DE1049868B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Aniliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen AnilidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Aniliden Es wurde gefunden, daß Anilide der allgemeinen Formel in welcher R, und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidin- oder Piperidinrest und R3 und Ra niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei der Benzolkern Y auch noch weiter substituiert sein kann, wertvolle anästhetische Eigenschaften aufweisen. Sie eignen sich besonders zur Oberflächenanästhesie, können aber auch in der Leitungsanästhesie verwendet werden. Sie sind dem DiäthyIaminoessigsäure-2,6-xylidid bezüglich lokalanästhetischer und oberflächenanästhetischer Wirkung überlegen. Die neuen Verbindungen können im besonderen in solchen Fällen, wo ein schneller Wirkungseintritt, aber auch eine sehr lang anhaltende NVirkung erwünscht ist (Großchirurgie), verwendet werden, kombiniert mit schnell, aber weniger lang anhaltend wirkenden Anästhetika, wie Pyrrolidinoessigsäure-(2-chlor-6-metliylanilid).
- Die neuen erfindungsgemäßen Stoffe kann man beispielsweise herstellen durch Umsetzen von Anilinen der Formel bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten mit Säuren der Formel HOOC-R, -0-RZ-Am III bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für die Amidbildung üblichen Methoden, wobei Rt, R.,, R, R, und Am die oben angegebene Pedt@titting haben.
- Man kann also beispielsweise Aniline der Formel 11 bzw. deren Salze mit Säuren der Formel III in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Pliosphortrichlorid, PhosphorpentachIorid, umsetzen. Weiter kann man auch die aus den Anilinen leicht lierstelibaren Isocyanate oder Citrbaminsäurchalogenide, die Phosphazoverbindungen, die Phosphor- bzw. Arsensätireanilide unter entsprechenden Bedingungen mit den Säuren der Formel 111 zur Reaktion bringen.
- An Stelle der freien Säuren 111 können auch deren funktionelle Derivate zur Anilidbildung herangezogen werden. So kann man beispielsweise die Halogenide, die Ester, die Anhydride, die gemischten Anhydride verwenden.
- 'fan gelangt so zu wertvollen Aniliden, wenn man 2,6 - Dimethylanilin, 2,4,6 - Trimethylanilin, 2 - Chlor-6 - methylanilin, 2 - Brom - 6 - methylanilin, 2,6 - Dichlor-4 - metliylanilin, 2,6 - Dimethoxyanilin mit Dimethylamino@itlioxy-cssigsäure, Diniethylaminoätlioxy-propionsäure, Dimethylaminoätlioxy-btittersäure oder den entsprechenden Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-alkox-#-verbindungen umsetzt.
- An Stelle der disubstituierten Aminoalkoxysäuren können auch monosubstituierte Aminoalkoxysäuren zum Aufbau verwendet werden, wie 1lonoät]iylamino@itliocyessigsäure, @tonoätliylamino-propoxyessigsäure, Monobtitylamino-propoxycssigsäure.
- Das vorstehend geschilderte Verfahren, das in einer Anilidbildung aus vorgebildeter Säure und einem Anilin besteht, kann nun auch stufenweise durchge@fülirt werden. So kann man beispielsweise nach den oingangs beschriebenen @letliotle,n Ar.ilide der Formel herstellen und anschließend mit Verbindungen der Formel X'-R,-Am \' weiter umsetzen; hierbei haben in beiden Formeln Rl, R2, R3, Ra und Am die bereits erwähnte Bedeutung, wvährcnd eines der Symbole 1 und X' einen reaktionsfähigen abspaltbaren Rest, wie Halogen, und das andere Sauerstoff zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem sonstigen leicht abspaltbaren Rest bedeuten.
- Gemäß diesem Verfahren kann man beispielsweise ein Halognpalaffincarlionsäureanilidnach den vorerwähnten @'crfah i-cn-herstcllen und dieses mit einem unsubstituierten oder substituierten Alninoalkanol oder einem Alkalisalz eines solchen zur Reaktion bringen. Andererseits kann man auch ein 0xyparaffincarbolisäurcanilid herstellen und diese: mit einem Aininoalk@#Ilialogeni<1 in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzen, um z_ u @-erbindungen des gleichen Typs zu gelangen.
- Die vorstehend beschriebenen Verfahren können auch in der Weise abgeändert werden, daß man zunächst Anilide herstellt, die an Stelle der Gruppe Am einen in diese Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, und dann diesen Rest nach bekannten Methoden in die Gruppe Am überführt.
- Ein solcher Rest kann beispielsweise in einem Halogenatom bestehen oder einem analog reagierenden Rest, wie- einem Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest. Diese können durch Umsetzen mit Aminen gegebenenfalls in Gegenwart basischer Kondensationsmittel in eine substituierte Aminogruppe übergeführt werden.
- Ein solcher Rest kann beispielsweise auch eine Carbonylgruppe sein, die mit Hilfe von Aminen und Reduktionsmitteln in eine substituierte Aminogruppe übergefühlt werden kann.
- Falls dieser Rest eine unsubstituierte oder nur einfach substituierte Aminogruppe ist, können noch ein bzw. zwei Substituenten durch Umsetzen des Anilides mit alkylierenden oder araIkylielenden Mitteln eingeführt werden. Unter alkylierenden Mitteln sollen sowohl reaktionsfähige Ester von Alkanolen, Alkenolen, Alkinolen und Aralkanolen als auch entsprechende Aldehyde bzw. Ketone und Reduktionsmittel verstanden werden.
- Dieser Rest kann im übrigen auch quaternär sein, wobei man dann die quaternäre Ammoniumgruppe durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines (hochsiedenden) Lösungsmittels entquateniisieren kann, wie man auch, falls einer oder mehrere der Substituenten durch Hydrierung abspaltbar (Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen) ist, die quaternäre Ammoniumgruppe durch katalytische Hydrierung in die. tertiäre oder sekundäre Aminogruppe überführen kann.
- Die so gebildeten Anilide der eingangs erwähnten Formel können bzw. werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden: Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure; als organische Säuren: Essigsäure, Glykolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioaymaleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroayäthansulfonsäure.
- Beispiel 1 350 ccm Diäthylaminoäthanol werden auf 50 bis 60°C erwärmt und darin 7,6 g Natrium unter Turbinieren aufgelöst. In diese Lösung werden 66 g Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid) langsam eingetragen und das Ganze 8 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Diäthylaminoäthanol abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, das Filtrat wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit N,crdünntcr Salzsäure ausgezogen. Nach dem Filtrieren wird wieder alkalisch gestellt, mit Äther ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und verdampft. Das InnteibIeibendr 01 wird im Hoclirakuum destilliert. Man erhält so 23 g des f-Diätli5-l;imino<itliox5-- essigsäure- (2,6-dimetliyIanilides) als schwach gelbliches 01, das unter 0,05 mm bei 142 bis 144`C siedet. Das Hydrochlorid des basisclicn Anilides schmilzt bei 143 bis 146'C. Beispiel 2 Das im Beispiel 1 beschriebene Anilid kann auch auf folgende Weise hergestellt werden 1 111o1 ß-Clilorätliox5,-essigsäureclilorid wird mit 1 Mol 2,6-Dinietli@lanilin in Aceton in Gegenwart von Pottasche zum fl-Cliloriitliox@-essigsäure-(2,6-dimetli,#-lanilid) umgesetzt. Die so erhaltene ß-Chlorverbindung wird mit 2 Mol Diäthylamin in Benzol im Autoklar erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Diäthylamin-hydrochlorids wird die Benzollösung im Vakuum verdampft und der Rückstand nach der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Beispiel 3 55g Chloressigsäure-(2-chlor-6-metliylanilid) werden mit 250 ccm Diäthylaminoäthanol, der 6 g Natrium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150 bis 160°C erwärmt. lach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen. Das sich abscheidende C51 wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther ausgezogen, der Äther getrocknet und verdampft. Der Rückstand ergibt im Hochvakuum ein unter 0,04 mm bei 135 bis 137°C siedendes 01, das leicht in Säuren löslich ist und das ß-Diäthylamino-äthoayessigsäure-(2-chlor-6-metliylanilid) darstellt. Das Hydrochlorid der Base wird in Äther mit ätherischer Salzsäure gewonnen und schmilzt bei 131,5 bis 133,5°C.
- In der gleichen Weise gewinnt man das unter 0,05 mm bei 139 bis 141°C siedende /3-Dimethylamino-äthoxyessigsäure-(2-brom-6-metliylanilid). Beispiel 4 60 g a - Chlorpropionsäure - (2 - chlor - 6 methylanilid) werden mit 250 ccm N-P3-rrolidinopropanol-(3), der 6 g Natrium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150 bis 160°C unter Turbinieren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen und das sich abscheidende Öl in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise (Aufnehmen in Äther, Ausziehen mit Salzsäure, Aufnehmen des alkalisch gemachten Salzsäureauszuges in Äther, Hochvakuumdestillation) gereinigt. 'Man erhält das a-(3-N-Pyrrolidinopropox5")-propionsäure-(2-chlor-6-methylanilid) als farbloses, unter 0,03 mm bei 140 bis 145`C siedendes C51.
- Beispiel 5 150g Chloressigsäure-(2,6-dimeth5#lanilid) werden mit 750 ccm 2-N-Piperidinoäthanol, der 20g Natrium enthält, 24 Stunden auf 150 bis 160°C unter Turbinieren erhitzt. ?Nach dem Aufarbeiten, wie im Beispie13 beschrieben, erhält man 150 bis 160g des unter 0,02 mm bei 130 bis 135°C siedenden ß-Piperidinoäthoxy-essigsäure-(2,6-dimethylanilides). Beispiel 6 24 g ß - Chloräthoxy - essigsäure - (2,6 - dimethylanilid) werden mit 25 g n-Butylamin in Xylol 15 Stunden im Autoklav auf 150°C erwärmt. Nach dem albkühlen wird das ausgefallene n-Butylamin-hydrochlorid abfiltriert, die Benzollösung eingedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Äther ausgezogen, dann alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält das ß-n-Butylaminoäthoxy-essigsäure-(2,6-dimethylanilid) als farbloses, unter 0,02 mm bei 130 bis 135'C übergehendes 01. Beispiel 7 Das ß-n-Butylaminoäthoxy-essigsäuie-(2,6-dimethylanilid) gewinnt man auch auf folgende Weise: '"',, 11 g ß-Aminoäthoxy-essigsäure-(2,6-dimethylanilid) werden mit 4 g n-Butyraldeliyd in Äthanol unter 2 at Wasserstoffdruck bei 20'C in Gegenwart von Raneynickel 6 Stunden lang geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Raneynickels wird die Alkohollösung eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
- In analoger Weise, wie in den Beispielen beschrieben, kann man weiter gewinnen: ß-N-n-Butylamino-äthoxyessigsäure-(2,4,6-trimethylanilid), Kp.a," 131 bis 133°C; ß-N-DiätliylaminoäthoxyessigSäure-(2,4-6-trimethylanilid), Kp.a,os 144 bis 145°C.
Claims (1)
- PATEVTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Aniliden der allgemeinen Formel worin R, und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidin- oder Piperidinrest und R3 und R, nieder es Alkyl, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei der Benzolkern Y auch noch weiter substituiert sein kann, sowie von Salzen solcher Anilide, dadurch gekennzeichnet, daß man Aniline der Formel in der R3 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, oder Salze bzw. reaktionsfähige Derivate solcher Aniline mit Säuren der Formel HOOC-R,-0-R2- Am III in der R,, R@ und Am die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für Amidbildungen üblichen Methoden umsetzt oder daß man Säureanilide von der allgemeinen Formel nach bekannten Methoden hergestellt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel Y'- Ra-Am V in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei in beiden Formeln R,, R2, R3, R; und Am die bereits erwähnte Bedeutung zukommt und eines der Symbole Y und Y' einen reaktionsfähigen, abspaltbaren Rest und das andere Sauerstoff zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem sonstigen, leicht abspaltbaren Rest bedeuten, oder daß man nach einem der beiden vorstehenden Verfahren zunächst Anilide herstellt, die an Stelle der Gruppe Am einen in diese Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, und dann diesen Rest nach bekannten Methoden in die Gruppe Am umwandelt und die gebildeten Anilide gewünschtenfalls in ihre Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschriften Nr. 706 409, 705 460,634 072; schweizerische Patentschriften Nr. 77 203, 76 373; Helv. chim. Acta, 36 A953, S. 1698 bis 1705. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Vergleichsversuch ausgelegt worden.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1049868B true DE1049868B (de) | 1959-02-05 |
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ID=590418
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH76373A (de) * | 1917-08-07 | 1917-12-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung von Glykolyl-p-phenetidid |
CH77203A (de) * | 1914-08-07 | 1918-03-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung von Glykolyl-p-anisidid |
GB634072A (en) * | 1943-07-15 | 1950-03-15 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of local anaesthetics |
GB705460A (en) * | 1951-02-26 | 1954-03-10 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of aminoacetyl-anilides having alkyl substituents at theamino nitrogen and products thereof |
GB706409A (en) * | 1950-11-09 | 1954-03-31 | May & Baker Ltd | Process for the preparation of diethylaminoaceto-2m-xylidide |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH77203A (de) * | 1914-08-07 | 1918-03-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung von Glykolyl-p-anisidid |
CH76373A (de) * | 1917-08-07 | 1917-12-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung von Glykolyl-p-phenetidid |
GB634072A (en) * | 1943-07-15 | 1950-03-15 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of local anaesthetics |
GB706409A (en) * | 1950-11-09 | 1954-03-31 | May & Baker Ltd | Process for the preparation of diethylaminoaceto-2m-xylidide |
GB705460A (en) * | 1951-02-26 | 1954-03-10 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of aminoacetyl-anilides having alkyl substituents at theamino nitrogen and products thereof |
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