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Verfahren zur Herstellung von Aneurinchloridhydrochlorid Die Erfindung
bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Umwandlung von Aneurinbromidhydrobromid
in das entsprechende Chloridhydrochlorid. Ein besonderes Ziel ist die wirtschaftliche
Gewinnung dieses Hydrochlorids in großer Reinheit.
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Bei der technischen Herstellung von Aneurinhydrochlorid (der üblichen
Bezeichnung für Aneurinchloridhydrochlorid) erhält man zuerst das Hydrobromid als
Zwischenprodukt. Da bei den meisten therapeutischen Verwendungsarten, Zusätzen zu
therapeutischen Mitteln usw. das Hydrochlorid die bevorzugte Form des Vitamins ist,
muß das Hydrobromid in diese Form umgewandelt werden. Das am meisten angewandte
Verfahren ist die Behandlung des Hydrobromids mit Silberchlorid in heißem Wasser.
Dieses Verfahren ist brauchbar, aber kostspielig. Während der Behandlung eintretender
Verlust an Silbersalz erhöht die Herstellungskosten des Vitamins, und bei etwaiger
Verknappung des Metalls wird die Produktion behindert. Ein anderes Verfahren ist
die Umwandlung des Hydrobromids über das Pikrat in das Hydrochlorid. Dies vermehrt
natürlich das Verfahren um eine weitere Verfahrensstufe mit der entsprechenden Folge
an Verlusten und Arbeitskosten.
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Es wurde nun gefunden, daß Aneurinbromidhydrobromid mit guter Ausbeute
in Aneurinchloridhydrochlorid umgewandelt werden kann, wenn man es in Anwesenheit
einer vorzugsweise Brom absorbierenden oder vorzugsweise mit Brom statt mit Chlor
reagierenden Verbindung mit Chlor behandelt. Insbesondere besteht die Erfindung
in der Behandlung einer wäßrigen Lösung des Aneurinhydrobromids, die ein Bromabsorptionsmittel
enthält,
mit Chlor, wobei die Chlorbehandlung am besten durch Einleiten von gasförmigem Chlor
bewirkt wird. Während der Reaktion wird- Brom frei. Das Absorptionsmittel bindet
das Brom, wird dabei bromiert und kann von dem Reaktionsprodukt leicht abgetrennt
werden.
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Eine Anzahl verschiedener Verbindungen kann als Bromabsorptionsmittel
verwendet werden. Besonders vorteilhaft sind Phenolverbindungen, wie Phenol; a-
oder ,B-Ketocarbonsäuren oder deren Ester, wie Acetessigsäure; heterocyclische Stickstoffverbindungen,
wie Pyridin; olefinische Kohlenwasserstoffe; aromatische Amine, wie Anilin, und
aromatische Kohlenwasserstoffe, die leicht bromiert werden können, z. B. Phenanthren.
Auch andere organische Stoffe, z. B. Ketone, können verwendet werden. Da jedoch
manche bromierten Ketone tränenreizende Wirkung haben, sind die- obengenannten Verbindungen
vorzuziehen. Im allgemeinen sollte das Bromabsorptionsmittel in Mengen verwendet
werden, die praktisch zur Bindung des gesamten während der Reaktion entstandenen
Broms ausreichen. Bromabsorptionsmittel, die wenigstens eine geringe Löslichkeit
in Wasser besitzen, z. B. Phenol, sind für die Chlorbehandlung in einem - wäßrigen
System besonders geeignet.
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Nach einer besonderen Ausführungsform des neuen Verfahrens wird Aneurinhydrobromid
in Wasser gelöst, so daß sich wenigstens eine einprozentige Lösung oder vorzugsweise
eine etwas höhere Konzentration ergibt. Dann wird ein organisches Bromabsorptionsmittel
zugesetzt. Das Gemisch kann zweckmäßig auf unterhalb Zimmertemperatur (etwa 5 bis-15°)
abgekühlt werden; es können aber auch Temperaturen bis zu etwa 5o° angewendet werden.
Dann wird feinverteiltes gasförmiges Chlor durch die Mischung geleitet, bis wenigstens
die zur Umwandlung des Vitaminhydrobromids in sein Hydrochlorid notwendige stöchiometrische
Menge vom Absorptionsmittel gebunden ist. Das Gemisch wird gerührt und kann während
der Chlorbehandlung gekühlt werden, wobei verschiedene Maßnahmen zur guten Absorption
des ('rares angewandt werden können. Wenn die Reaktion (nach verhältnismäßig kurzer
Zeit, höchstens einigen Stunden) ab= geschlossen ist, wird das bromierte Absorptionsmittel
mittels eines geeigneten Lösungsmittels extrahiert. Halogenisierte Kohlenwasserstoffe
sind im allgemeinen leicht zugänglich und für diesen Zweck gut geeignet, man kann
aber selbstverständlich auch viele andere organische, mit Wasser nicht mischbare
Lösungsmittel verwenden. Chloroform und- Tetrachlorkohlenstoff sind besonders gut
verwendbar. Es ist möglich, wenn auch nicht zweckmäßig, die Reaktion in einem Zweiphasensystem
durchzuführen, wobei gleichzeitig eine Wasserphase und eine Phase aus einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelverwendet wird. Während der Einführung
des Chlors wird kräftig gerührt. Manchmal besitzt auch die als Nebenprodukt entstandene
bromierte organische Verbindung eine nur geringe Löslichkeit in dem Reaktionsgemisch,
so daß man sie nach Abschluß der Reaktion einfach abfiltrieren kann, wenn kein Lösungsmittel
verwendet wird. Geringe Mengen, die auf diese Weise nicht entfernt worden sind,
können dann extrahiert werden.
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Nach Abschluß der Chlorbehandlung und der Extraktion des bromierten
organischen Absorptionsmittels kann man, falls notwendig, die wäßrige Phase klären
und bei mäßig erhöhten, im allgemeinen unter dem Siedepunkt des Wassers und nicht
höher als etwa go° liegenden Temperaturen unter Vakuum konzentrieren. Das Konzentrat
kann dann mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel behandelt «erden,
in dem das Aneurinhydrochlorid eine geringe Löslichkeit hat, z. B. Aceton, Dioxan
oder vorzugsweise Äthanol. Das Gemisch wird einige Stunden bei niedriger Temperatur
stehengelassen, und man erhält kristallines Aneurinhydrochlorid hoher Reinheit in
guter Ausbeute. Dieses kann abfiltriert, mit weiteren Mengen des kalten, wassermischbaren,
bei der Kristallisation verwendeten Lösungsmittels gewaschen und vorzugsweise unter
Vakuum bei mäßig erhöhten Temperaturen getrocknet werden. Bei Anwendung dieses Verfahrens
wurden gute Ausbeuten an Aneurinhydrochlorid hoher Reinheit erhalten.
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Beispiel
1 16o g (0,37 Mol) Aneurinbromidhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 22o bis 222°
und 35,3 g Phenol (Reinheit gemäß US-Pharmakopoe; 0,375M01 - entsprechend 5o °/o
Überschuß) wurden in 1875 cm' Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf zo° abgekühlt,
und unter Rühren wurde Chlor eingeblasen. Nach 43 Minuten waren 54 g Chlor (o,76
Mol - etwas mehr als die theoretisch erforderliche Menge) absorbiert, worauf
500 cm3 Chloroform zugesetzt und das Gemisch gründlich gerührt wurde. Man
ließ die organische und die wäßrige Phase sich entmischen, worauf die das bromierte
Phenol enthaltende Chloroformschicht entfernt wurde. Es wurde beobachtet, daß das
bromierte Phenol bei der Trennung dunkelfarbige Verunreinigungen mitzunehmen schien.
Die wäßrige Phase wurde noch dreimal mit je 500 em3 Chloroform extrahiert
und unter Vakuum bei 55 bis 85° konzentriert. Als ein Volumen von 18o cm3 erreicht
worden war, wurde die Konzentration unterbrochen, und es wurden 31 absolutes Äthanol
zugesetzt. Der sich bildende Kristallschlamm wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Das Produkt wurde dann filtriert, mit kaltem, absolutem Äthanol gewaschen und bei
7o bis 75° 4 bis 41/2 Stunden lang unter Vakuum getrocknet. Man erhielt eine
Ausbeute von 87,1°/o des theoretischen Wertes an Aneurinchloridhydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 242 bis 243° (berichtigt). Analyse: Berechnet für C12H"0N4SC"HC1:
C1=21,02°/0. Gefunden: Cl = 2o,960/,. Beispiel 2 8,5 g (0,o2 Mol) Aneurinbromidhydrobromid
mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 22o° und 5,z g
(0,04 Mol) Acetessigsäureäthylester
wurden in 85 em3
Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf 8 bis io°
gekühlt und Chlorgas eingeblasen, bis das Gewicht des Reaktionsgefäßes um 1,4 g
(0,o2 Mol Chlor) zugenommen hatte. Dies erforderte etwa 30 Minuten. Das Gemisch
wurde während der Chlorbehandlung schnell gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde
das bromierte Acetessigsäureäthylesternebenprodukt zweimal mit je 50 cm3
Chloroform extrahiert. Die zurückgebliebene wäßrige Phase wurde unter Vakuum auf
ein Volumen von etwa ii cm3 eingedampft, dann wurden Zoo cm3 absolutes Äthanol zugesetzt,
und das G;:misch wurde mehrere Stunden bei niedriger TemperaLur gehalten. Das kristalline
Aneurinchloridhydrochlorid wurde filtriert und getrocknet. Es wog 5 g (74,6 °/o
der Theorie), und sein Schmelzpunkt lag bei 245 bis 247°. Beispiel 3 8,59
(0,o2 Mol) Aneurinbromidhydrobromid und 1,6 cm3 (0,02 Mol) Pyridin wurden in 85
cm3 Wasser gegeben. Man rührte und kühlte das Gemisch und blies Chlorgas hindurch.
Die Chlorzufuhr wurde unterbrochen, als das Gewicht des Gemisches um 1,5 g (0,02z
Mol) zugenommen hatte. Ein dunlder Niederschlag, offensichtlich Pyridinperbromid,
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde dann viermal mit je 50 cm3 Chloroform
extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Vakuum auf ein Volumen von io cm3 konzentriert,
Zoo cm3 absoluter Alkohol wurden zugesetzt, und das sich bildende Kristallisat wurde
über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das Aneurinchloridhydrochlorid wurde
filtriert und, wie zuvor beschrieben, getrocknet. Sein Gewicht betrug
3,6g (53,71/, der Theorie), und sein Schmelzpunkt lag bei 242,8 bis 243,8°.
Nach Konzentration der Mutterlauge erhöhte sich die Ausbeute auf 58,2