DE2350680B2 - Verfahren zur herstellung von am ring substituierten derivaten der (-)-podocarpensaeure - Google Patents

Description

worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte

(1) die cis-Form der Ausgangsverbindung in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung

(I) umlagert,

(2) im Ring C eine 13-Methoxygruppe einfuhrt und von ihrem 12-Isomeren abtrennt, wobei

man die Reihenfolge der Stufen (1) und (2) auch vertauschen kann, und

(3) eine Birch-Reduktion durchführt, wobei man Derivate der allgemeinen Formel I erhält, die mindestens am Ring C in 13-Stellung eine

Carbonylgruppe enthalten.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von (—)-Podocarpensäurederivaten zu schaffen, die mindestens an dem Ring C eine α,β-ungesättigte Carbonylgruppe enthalten und die durch die allgemeine Formel (1)

(D

Pflanzenwachstum, als Arzneimittel oder als Süßstoffe Verwendung finden können. Es besteht daher Bedarf nach einem Verfahren, gemäß dem diese Verbindungen leicht synthetisiert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist das im vorstehenden Patentanspruch aufgezeigte Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der ( —)-Podocarpensäure der allgemeinen Formel

40

45

(16) R (15)

dargestellt werden können, worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11- oder 8(14)-Stellung stehen kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte, die mit Vorteil zur Synthese von bi- bis hepta-cyclischen Diterpenoiden verwendet werden können, die ein Grundgerüst enthalten, das spiegelbildlich zu dem Grundgerüst der natürlichen Steroidverbindungen angeordnet ist, bezogen auf die räumliche Konfiguralion des A/B-Ringes.

Beispiele für die zuvor erwähnten Diterpenoide bzw. Diterpene sind Gibberellin, Atisin, Kauren, Steviosid, die als physiologisch aktive Verbindungen Bedeutung besitzen und als Regulatoren für das

(16)

Man kann so Verbindungen der allgemeinen For mel I aus ( + )-Dehydroabietinsäure als Ausgangs· material herstellen, wenn man eine Retro-Ffiedel Crafts-Reaktion durchführt, wie bekannt, vgl. hierzi Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 5 (1957), S. 91 ff, unc anschließend auf erfindungsgemäße Weise arbeitet d. h. die folgenden drei Stufen durchführt: eine kata lytische Isomerisierung, wobei die sterische Konfi guration des A/B-Ringes von der eis- zur trans-Forn geändert wird, eine Substitutionsreaktion, um Sub stituenten in den Ring C einzuführen und eine Birch Reduktion.

Am Formelschema wird im folgenden das erfin dungsgemäße Verfahren näher dargestellt.

Retro-Friedel-Crafts-ReaktioH

(II)

(V)

(3)

14

(D

In den Formeln besitzt R die zuvor gegebene Bedeutung, d. h. R bedeutet eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe und R' bedeutet eine Nitro-, Nitroso-, Methoxy-, Acetyl- oder Hydroxygruppe.

In den Gleichungen bedeutet (1) die Umwandlung der sterischen Konfiguration des A/B-Ringes von der eis- in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung, (2) die Umsetzung, bei der in den C-Ring ein Substituent eingeführt wird, und (3) die Birch-Reduktion. Bei dem Verfahren kann man beispielsweise (+ )-Dehydroabietinsäure als Ausgangsmaterial verwenden. Dann bedeutet R in der Formel (I) eine Carboxylgruppe. Bei dem Verfahren kann die Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Methyl- oder Methylolgruppe überführt werden, bevor die obenerwähnten Umsetzungen (1), (2) oder (3) durchgeführt werden, je nachdem, welche Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll.

Einige der natürlich vorkommenden Diterpenoide bzw. Diterpene oder Sesquiterpenoide bzw. Sesquiterpene enthalten ein Skelett, das in spiegelbildlicher Beziehung zu dem Skelett der natürlichen Steroidverbindungen (beispielsweise 3 /?-Cholestanol), bezogen auf die räumliche Konfiguration des A/B-Ringes, steht. Die meisten dieser Verbindungen sind bi- bis hepta-cyclische Diterpene, beispielsweise Diterpenalkaloide, Gibberellin, Steviol oder Kauren. Viele dieser Verbindungen sind physiologisch aktiv Die sterische Konfiguration von einigen Beispielen wird im folgenden aufgeführt.

3/7-Cholestanol

COOH

Copalsäure

.Q

'5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Schlüsselzwischenprodukte. Die bis heute in der Literatur beschriebenen Verfahren zu ihrer Her-Stellung sind alle Laborverfahren und als Syntheseverfahren im industriellen Maßstab ungeeignet. Außerdem besitzen sie den Nachteil, daß eine große Anzahl von Stufen durchgeführt werden muß, und außerdem werden bei den bekannten Verfahren in den meisten Fällen racemische Mischungen aus den d- und 1-Verbindungen erhalten, und da die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, als Mischungen vorliegen, geht die Hälfte dieser Mischung bei der Synthese der wirklich wertvollen physio'ogisch aktiven Verbindungen verloren.

So wird beim Einleiten von Ozon in eine Lösung von Neoabietinsäure (13-Isopropyliden-podocarpen-(8(14))-säure-(15)) in Äthylchlorid bei -6O⁰C und Behandeln des danach isolierten Reaktionsproduktes mit heißem Wasser 13 - Oxo - podocarpen -(8(14))-säure-(15) erhalten (Harris, Sanderson, Am. Soc. 70 [1948], S. 339 u. 342, zitiert nach B e i 1 s t e i η E. III Band 10, S. 3115). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß man bei tiefen Temperaturen arbeiten muß und daß man Ozon verwenden muß. Das Arbeiten mit Ozon ist gefährlich und für großtechnische Ansätze ungeeignet.

Selbst wenn man optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, ist der Wert dieser synthetischen Verfahren industriell niedrig, da eine große Vielzahl von Verfahrensstufen durchgeführt werden muß (vergl. beispielsweise Y. Nakahara, K. Mori und M. M a t s u i, Agr. Biol. Chem. 35, 918 [1971], und A. Tahara, O. Hoshino und Y. Hamazaki, Chem. Pharm. Bull. Japan, 11, 1328 [1963]).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besitzt den Vorteil, daß die Ausbeuten wesentlich höher sind als bei den bekannten Verfahren, außerdem müssen wesentlich weniger Stufen durchgeführt werden, und ( + )-Dehydroabietinsäure kann zur Herstellung des Ausgangsfnaterials verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in industriellem Maßstab durchgeführt werden und die ( -J-Podocarpensäurederivale der allgemeinen Formel I werden in hohen Ausbeuten erhalten.

Verfahren, um die angulare Methylgruppe des o,/?-Ringes des natürlichen Steroid-GrundgerüFtes von der ß- in die α-Konfiguration durch Isomerisierung umzulagern, sind bekannt. Beispielsweise kann man, um die Umlagerung durchzuführen, mit ultraviolettem Licht bestrahlen, oder man kann Friedel-Crafts-Katalysatoren verwenden. M. O h t a und L. C h ο m ο r i, Chem. Pharm. Bull. Japan 5, 91 (1957) haben insbesondere ein Verfahren beschrieben, um (-j-)-Dehydroabietinsäure, deren angulare Methylgruppe in /^-Konfiguration vorliegt, in die Form zu überführen, bei der die angulare Methylgruppe in α-Konfiguration vorliegt. Bei diesem Verfahren wird wasserfreies Aluminiumchlorid als Katalysator verwendet. Bei dieser Umsetzung findet ebenfalls eine Abspaltung der Isopropylgruppe statt, dabei wird 5 α,ΙΟ α-Podocarpa-8,ll,13-trien-15-säure (Formel VII) in maximal 65%iger Ausbeute erhalten

, H
COOR

(Formel VIII)

Um die cis-Verbindung, die eine 5 α,ΙΟ α-Konfiguration besitzt, in die trans-Verbindung mit 5,9,10 a-Konfiguration (Formel VII) zu überführen, nimmt man an, daß die katalytische Isomerisierung das beste Verfahren ist. Die Carbonsäure selbst oder ihr Methylester oder die obengenannten anderen Derivate können in die S/J.lOa-Podocarpa-S.llJS-trien-lS-säure-Derivate fast quantitativ überführt werden, wobei die Ausbeuten höher als 85% liegen, indem man in irgendwelchen organischen Lösungsmitteln, die Siedepunkte im Bereich von 180 bis 280°C besitzen, erwärmt und indem man Palladiumkatalysatoren verwendet. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Triglym, N-Methylpyrrolidon und andere in Wasser lösliche, nichtprotonische Lösungsmittel verwenden, die Siedepunkte im Bereich von 200 bis 240⁰C besitzen. Diese Lösungsmittel sind besonders geeignet, da die Reaktionsmischungen nach Beendigung der Reaktion besonders leicht aufgearbeitet werden können. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden; man kann auch ohne Lösungsmitte) arbeiten. Bei einigen Lösungsmitteln kann es erforderlich sein, bei der hohen Reaktionstemperatur Inertgase zu verwenden, beispielsweise kann man durch die Reaktionsmischung Stickstoff leiten. Dadurch werden übliche Nebenreaktionen oder mögliche Oxydalionsreaktionen verhindert. Als Katalysator ist nicht nur Palladium opptotiAi moil 1 -

auch andere Metalle wie Chrom, Nickel, Kupfer, Eisen oder Edelmetalle wie Platin, Rhodium verwenden. Die Menge an Metallkätalysator, die verwendet wird, beträgt bevorzugt 1,0 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Material, das isorherisiert werden soll. Mengen außerhalb dieses Bereichs können ebenfalls verwendet werdenV Da die Isomerisierungsgeschwindigkeit mit fallenden, Kätalysatorrnengeriiabnimmt, sojltc die Katalysatormenge, die verwendet wird, so gewählt werden, daß man eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erhält und daß die Kosten des Verfahrens innerhalb gegebener Grenzen liegen.

Um in den aromatischen Ring C Substituenten einzuführen, stehen viele Verfahren zur Verfügung. Bei diesen Verfahren finden die Umsetzungen hauptsächlich in den 12- und 13-Stellungen statt. Die Einführung eines Substituenten in die 14-Stellung ist weniger häufig. Beispielsweise findet die Acylierung, bei der Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden, hauptsächlich in der 12-Stellung und nur manchmal in der 13-Stellung statt. Substituenten in der 7-Stellung besitzen eine induktive Wirkung und ermöglichen die Herstellung von Verbindungen, die den Substituenten in der 13-Stellung enthalten, als Hauptprodukt. Es ist ebenfalls möglich, direkt oder indirekt Methoxy-, Acetyl-, Nitro-, Nitroso-, Hydroxy- und andere Substituenten einzuführen, wenn man die Reaktionsbedingungen reguliert und Umsetzungen, bei denen freie Radikale auftreten, durchführt. Beispielsweise bringt die Verwendung von ultravioletter Strahlung und die Verwendung von Hydroperoxyden, Peroxyden die gewünschten Ergebnisse.

Die Reduktion des aromatischen Rings zu einer ungesättigten Verbindung wird nach dem Verfahren üblicherweise als Birch-Reduktion bezeichneten Verfahren durchgeführt. Bei der Birch-Reduktion werden als Metalle Alkali- und Erdalkalimetalle verwendet, bevorzugt wird Lithium eingesetzt. Man kann aber auch Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium verwenden. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Amine, die Ammoniak ergeben, wie Äthylamin, Äthylendiamin, Äthanolamin. Alkohole wie Äthylalkohol. Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol und Äther wie Diäthylather. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan vei v\ enden.

Die Stufen des obenerwähnten Verfahrens können auch in anderer Reihenfolge durchgeführt werden, abhängig von der Art der Substituenten und dem gewünschten Zweck. Beispielsweise kann man die cis-Form der Verbindungen, die am aromatischen Ring substituiert sind, zuerst synthetisieren und dann diese Verbindungen in Verbindungen der Irans-Form überführen.

Die α,/3-ungesättigten Carbonylderivate, die man auf diese Weise erhält, ergeben wertvolle bicyclische Verbindungen durch Zersetzung mit Ozon oder sie ergeben Verbindungen, die mehr als tetracyclisch sind, indem man die Reaktivität der α,/ί-ungesättigten Carbonylgruppen ausnutzt

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind somit wertvolle Zwischenprodukte.

*1rd

Beispiel 1

Synthese von 5

15-säuremethylester

1,00 gSoJOa-Podocarpa-8,11,13-trien-15-säuremethvlester werden in 100 ml frischdestilliertem Triglym gelöst, und diese Lösung wird 4 Stunden mit 10% Palladium und 500mg Aktivkohle am Rück-,,,'-¹ fiuß erwärmt. Die: Reaktionsmischung wird auf unler , V JOO⁰C abgekühlt und filtriert. Das abfiltriertc Palladium wird mit einer geringen Menge an heißem Triglym gewaschen. Das Filtral wird in Eiswasser gegossen, ^vdabei scheiden sich allmählich .Kristalle ab. Das '.' kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser ' gespült. Durch Umkristallisation' aus Methanol erhält man den 5/!,10«-Podocarpa-8,11,13-trien-15-säuremethylester als nadelförmige, farblose Kristalle. Ausbeute632 mg, Fp. 139,5bis 141,5°C, IR ν !"'(cm"¹) 1727(COOCH₃),[α] 'S = - 148,20,(C = 1,26EtOH).

Elementaranalysi; für C₁₈H₂₄O₂:
Berechnet ... C 79,37, H 8,88%;
gerunden .... C 79,86, H 8,22%.

Aus der Mutterlauge von der Methanolumkristallisation erhält man weitere 234 mg Rohprodukt, Fp. 135 bis 139°C. Dieses Rohprodukt war 5/9,10a-Podocarpa-8,11,13-trien-15-säuremethylester.

Beispiel 2

Synthese von n-Methoxy-S/UOa-podocarpa-8,11,13-trien-15-säuremethylester

1,50 g 5/UOa- Podocarpa- 8,11,13- trien-15-säuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 30 ml Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird gelöst, indem man Chloroform zufügt. Die Chioroformschicht wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, dann wird die Chloroformschicht dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach dem Trocknen wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zur Entfernung von Ausgangsmaterialien chromatographiert Die Mischung aus 655 mg 12-Acetyl- und 13-Acetyl-Derivaten wird in 30 ml tert-Butylalkohol gelöst, und diese Lösung wird mit 50 mg Cerdioxyd am Rückfluß erwärmt, wobei man tropfenweise 2 ml 60%iges Wassexstoffperoxyd zufügt. Nachdem man 6 Stunden am Rückfluß erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Dann fügt man Äthylacetat zu der Reaktionsmischung. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, die Eisen(II)-chlorid enthält, und dann nochmals mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Lösung wird bei vermindertem Druck destilliert, der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Natriumcarbonatlösung in Aceton gelöst und 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur fügt man 0,5 ml Dimethylsulfat zu der Reaktionsmischung, und dann wird weitere 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird bei vermindertem Druck konzentriert Zu dem Rückstand fügt man Äther und Wasser, dann wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und verdünntem Alkali gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet anschließend wird der

Äther entfernt und der Rückstand über Silikagel Chromatographien.

Durch dieses Verfahren werden die 12-Methoxy- und 13-Methoxy-Derivate getrennt. Der 12-Methoxy-5ß,10a-podocarpa-8,l l.B-trien-lS-säuremethylester wird in einer Ausbeute von 403 mg in Form farbloser, stäbchenförmiger Kristalle erhalten. Er wird aus Petroläther umkristalliisiert, Fp. 125 bis 127⁰C, mit ν S(Cm"¹) 1718 (COOCH₃). Der 13-Meth-SJlnilSähl

Synthese von B-Methoxy-SoJOa-podocarpa-8,11,13-trien-l 5-säuremethylester

- ίο

ester wird in einer Ausbeute von 112 mg erhalten. Das Produkt wird aus einer Mischung aus Äther und Petroläther umkristallisiert, Fp. 91 bis 93° C mit ,.K(Cm"¹) 1720(COOCH₃).

Elementaranalyse C₁₈H₂₄O₈: '⁵

Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,78, H 8,51%.

B e i s ρ i e 1 3

Synthese von H-Oxo-S/MOa-podocarpa-8( 14)-en-15-säuremethylester

400 mg 13 - Methoxy - 5/?,10a - podocarpa - 8,11,13-trien-l 5-säuremethylester, erhalten wie in Beispiel 2 beschrieben, werden mit 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Unter Rühren fügt man zu dieser Lösung 25 ml Äthylendiamin. Unter Kühlen werden 500 mg Lithiumdraht in Stücken nach und nach jeweils in Intervallen von 5 bis 10 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden werden 4 ml wasserfreies Äthanol tropfenweise im Verlauf von 20 bis 30 Minuten zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Nachdem man während ungefähr 1 Stunde auf einem heißen Wasserbad bei 60° C erwärmt hatte, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Äther und Wasser werden zu dem Rückstand zugefügt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die Wasserschicht wird erneut mit Äther extrahiert. Diese Lösung wird mit der zuerst erhaltenen Ätherlösung vereinigt, die vereinigten Ätherlösungen werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther abdestilliert.

Das Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man den D-Oxo-SftlOa-podocarpa-8( 14)-en-15-säuremethylester erhält, Fp. 114 bis 116° C, Ausbeute 363 mg, mit ν ™ (cm"¹) 1718 (COOCH₃).

Elementaranalyse C₁₈H₂₆O₃:

Berechnet ... C 74,44, H 9,03%;
gefunden .... C 74,63, H 8,92%.

Beispiel 4

55

1,00 gScUOa-Podocarpa-SJLU-trien- 15-säuremethylester werden in 20 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 20 ml Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen und dann wird die Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert hatte, wird der Rückstand in 10 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 2 ml 40%ige Peressigsäure, während man in einem heißen Wasserbad (70 bis 80°) erwärmt. Anschließend wird in dem Wasserbad noch weitere 5 Stunden erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und in einen großen Überschuß Eiswasser gegossen, dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Dieses wird abgetrennt, in Äther gelöst, die Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml acetonischer Natriumcarbonatlösung gelöst und hydrolysiert, indem man während 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und dann werden 0,5 ml Dimethylsulfat zugegeben, die Mischung wird dann 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird sie bei vermindertem Druck konzentriert, und Äther und Wasser werden zugegeben. Sie wird dann mit verdünnter Säure und verdünntem Alkali gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert, und der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen.

Auf diese Weise werden die 12-Methoxy- und 13-Methoxy-Verbindungen getrennt. Der 12-Methoxy-5n,10a-podocarpa-8,l 1,13-trien-l 5-säuremethylester wird in einer Ausbeute von 236 mg erhalten und liegt nach Umkristallisalion aus einer Petroläther-Äther-Mischung in Form farbloser Kristalle vor, Fp. 75 bis 77°C mit ν ™ (cm"¹) 1722 (COOCH₃). Der 13 - Methoxy - 5α,10α - podocarpa - 8,11,13 - trien-15-säuremethylester wird in einer Ausbeute von 62 mg erhalten, er \v^;rd aus Petroläther umkristallisiert, Fp. 53 bis 55°C mit ν ™' (cm"¹) 1725 (COOCH₃).

Element aranalyse:
Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,73, H 8,45%.

Beispiel 5

Synthese von lS-Methoxy-S/^lOa-podocarpa-8,11,13-trien-15-säuremethylesier

300 mg 13 - Methoxy - 5 α,ΙΟα - podocarpa - 8,11,13-trien-l 5-säuremethylester werden in 5 ml frischdestilliertem Triglym gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 300 mg 5%iges Palladium-auf-Aktivkohle, die Mischung wird 4 Stunden unter einem Stickstoffstrom am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen unter 100⁰C wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck filtriert. Das Palladium auf dem Filterpapier wird mehrere Male mit heißem Triglym gewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasser gestellt, dabei tritt Kristallisation auf. Die Kristalle werden abgetrennt und aus einer Mischung aus Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält den 13-Methoxy-5/?-10apodocarpa-SJlJS-trien-lS-säuremethylester, Fp. 90,5 bis 93°C, in einer Ausbeute von 262 mg. Aus der Mutterlauge der Umkristallisation erhält man noch 31 mg an rohem kristallinem Produkt

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren} zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der (—)-Podocarpensäure der allgemeinen Formel

   Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11 - oder 8( 14)-Stellung stehen kann, aus 5 α, 10 a-Podocarpatrien-(8,l l,13)-säure-(15) oder den entsprechenden Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise