DE1668534C3 - Verfahren zur Herstellung von alpha-6-Desoxytetracyclin,alpha-6-Desoxy-5-oxytetracyclin bzw.deren Saeureanlagerungssalzen - Google Patents

Description

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sich auf eine bekannte Klasse von Katalysatoren, wird dem Licht einer Infrarotlampe für die Dauer von

nämlich auf Azoverbindungen, wie \,tAzo-bisiso- etwa 3'Stunden ausgesetzt, wobei die Temperatur der

bulyronitril, ft,.*-Azo-bis-(2-methylbutyronitriI) oder Lösung auf etwa 70 C steigt. Anschließend wird die

l-Azo-bis-il-cyclohexancarbonitril). Man verwendet Mischung zur Trockne eingedampft; der Rückstand

als Katalysator eine Azoverbindung, wie χ,ΛΑζο-bis- 5 wild mit etwa 450 ml Äther versetzt und über Nacht

isohutyronitril, weil dieser Katalysator von ein*r gerührt. Danach wird das Produkt abfiltriert und mit

typischen Eigenschaft der Peroxide, nämlich Mer- weiterem Äther gewaschen; im" diese Weise erhält man

captane zu oxydieren, frei ist. Die zu verwendende 39,75g 6-Desoxy- 13-(acetyhnercapto)-5-oxytetra-

Menge an Katalysator liegt zwischen 0,1 und 1,0Ge- cyclin.

wichtsteilen Katalysator pro Gewichtsieil Mercaptan, ίο Die Verbindung zeigte ein I R-Absorptionsmaximum,

d. h. bei etwa 40 bis etwa 450 Molprozeit im Falle von das für die Thioacetylcarbonylgruppe charakteristisch

τι,α-Azo-bis-isobutyronitnI. ist, bei 5,94μ und UV-Maxima bei 267, 316 und

Aus den vorstehenden Ausführungen erkennt man, 348 ΐημ (0,01 N meihanolische HCI) und bei 238 und

daß bei dem crlindungsgemäßen Verfahren — im 373 ηιμ (0,01 N meihanolische NaC)H).

Gegensatz zu bisher bekannten Verfahren -- die Um- 15 Eine Mischung aus 20 g des Thioessigsäureadduktes,

setzung eines verhältnismäßig komplizierten Mer- 200 ml Methylalkohol und 20 ml konzentrierte!· Chlor-

ci-ntans vorgenommen wird und die Anwesenheit von wasserstoff säure wird unter Rühren etwa 2V₂ Stunden

außergewöhnlich großen Katalysatormengen erforder- zum Rückfluß erhitzt. Danach behandelt man mit

lieh ist. Obwohl beispielsweise mit kleinen Mengen, Aktivkohle (»Darco G-60«) und filtriert. Der Filter-

wie 0,1 oder 0,2 Gewichtsteilen -«,x-Azo-bis-iso- 20 kuchen wird mit Methanol gewaschen; das Fiitrat und

butyronitril eine Mercaptotetracyclinumwandlung er- die Waschwä\ser werden vereinigt und auf einem

reicht werden kann, ist die Ausbeute trotz verhältnis- Dampfbad zur Trockne eingedampft. Das auf diese

mäßig hoher Reaktionstemperatur und langer Reak- Weise gewonnene ge'be Produkt wird in 50 ml Methyl-

tionsdau-ir gering, wenn man unter Rückfluß siedendes alkohol gelöst, zu dieser Lösung gibt man 30 g Sulfo-

Dioxan als Reakiionsmedium und K-o-Desoxy-lS-mer- 25 salicylsäure. Diese Mischung wird dann erhitzt, wäh-

capto - 5 - oxytetPicyclinsulfosalicylat als Ausgangs- rend man 50 ml Wasser langsam zuset/t. Danach gibt

material verwendet. Die besten Ergebnisse lassen sich man o-Desoxy-n-lmercaptoj-S-oxy-tetracychnsulfo-

erzieien, wenn man unter Rückfluß siedendes Dioxan salicylat zum Impfen der Mischung zu, die über einem

und das genannt» Ausgangsmaterial zusammen mit Damnfbad heiß gehalten wird; es setzt eine rasche

etwa 0.4 bis etw 0,5 Gewichtsteilen \,\Azo-bis-iso- 30 Kristallisation ein. Im Anschluß an die Kristallisation

butyronitril verwendet. läßt man die Mischung unter Rühren auf Raum-

Die Reaktionszeit hängt von der Wahl und der temperatur abkühlen. Nach 3 Stunden wird die

Menge des Katalysators, der Temperatur und anderen Mischung eniedt auf dem Dampfbad erhitzt und mit

Faktoren ab. Ganz allgemein gilt, daß bei längerer weiteren 50 ml Wasser langsam versetzt. Im Anschluß

keaktionsdauer, insbesondere bei höheren Te· pera- 35 an die Kristall; ation, die über Nacht bei Raum-

turen, das Ausmaß der Zersetzung des eingesetzten temperatur eintritt, wird die entstandene Aufschläm-

Tetracyclins wie des Reaktionsproduktes steigt. Wie mung filtriert und mit einer Mischung aus Wasser und

bereits angegeben, ist die Anwesenheit großer Mengen Methanol im Verhältnis von 2:1 gewaschen. Die pe-

freier iiad^:ka!s notwendig, damit eine Umwandlung wonnene feste Substanz wird dann mit Aceton und

des Ausgangsmaterials in das gewünschte Λ-6-Desoxy- 40 anschließend mit Äther gewaschen; auf diese Weise

tetracyclin innerhalb einer annehmbaren Zeitspanne erhält mau 10,8 g 6-Desoxy-13-(mercapto)-5-oxy-

und bei annehmbarer Temperatur (d. h. bei Werten, tetracyclinsulfosalicylat.

bei denen sowohl eine Zerstt/upg der Ausgangs- Das UV-Spektrum dieser Verbindung zeigte Maxima

materialien als auch eine Zersetzung der Endprodukte bei 267, 315 und 350 ηιμ (0,01 N methanolische HCI)

vermieden wird) erreicht wird. 45 und bei 238 und 365 ηιμ (0,01 N methanolische NaOH),

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung könne·! während das IR-Spektrum eine schwache Bande bei

die 13-Mercaptotetracycline sowohl in Form der 5,98 μ zeigte.

freien Base als auch in Form der gebräuchlichen Diese Verbindung wird nun erfindungsgemäß in

Säureanlagerungssalze verwendet werden; Vorzugs- folgender Weise umgesetzt: Eine Mischung aus 0,5 g

WCIbC vciwciiuct man jcuucn αϊ» rxuagaiigsmaiciiai 3" ucä oiiiiusanvjriätS, iw! mg " ,",-AZG D5S !SCCUtyrC

13-MercaptotetracycIinsulfosalicylat, weil die Mer- nitril und 1,5 ml Trimethylphosphit wird bei Raum-

captotetracycline als Sulfosahcylate leicht hergestellt u nperatur etwa V₂ Stunde gerührt. Diese Mischung

und isoliert werden können. wird dann zusammen mit 3 ml Dioxan in einen

Die Herstellung von D-Mercaptotetratycline-:, die 3-HaJskolben gebracht und in Stickstoffatmosphäre

erfindungsgemäß als AusgangsmaMrialien verwendet 55 unter Rühren mit einem magnetischen Rührer zum

werden sollen, ist in der USA.-Patentschrift 3 165 351 Rückfluß erhitzt. Nach etwa 7 Minuten setzt man

beschrieben. In den nachfolgenden Beispielen ist die 25 mg «,«-Azo-bis-isobutyronitril zu und erhitzt weitere

vorliegende Erfindung im einzelnen erläutert. 5 Minuten zum Rückfluß. Danach setzt man 3 ml

. 11 Wasser zu, dann 0,5 g Sulfosalicylsäure und läßt die

^{b e} ' ^{s p} ' ' ¹ 60 Mischung etwa Va Stunde stehen. Dann setzt man

Das Ausgangsmate-ial wird wie folgt hergestellt: weitere 6 ml Wasser zu. Etwa 40 Minuten später

Eine Mischung ^us 30 g o-Desoxy-o-demethyl-o-me- werden noch weitere 3 ml Wasser zugesetzt. Schließ-

thyl-n-S-oxytetracyclin-hydrochlorid, 105 ml Methyl- lieh wird die Mischung filtriert; die abgetrennte feste

alkohol, 105 ml Wasser, 135 ml I hioessigsäure und Substanz wird mit einer K'/„igen wäßrigen Lösung 30 g ,*,ix-Azo bis-isobutyronitril wird unter einer 05 von Dioxan, danach mit Aceton und schließlich mit

Stickstoffatmosphäre schwach erwärmt, so daß sich Äther gewaschen, man erhält auf diese Weise 0,24 g eine Lösung bildet, die dann auf Raumtemperatu· iX-o-Desoxy-S-oxytetracyclinsulfosalicylat in Form abgekühlt wird. Die auf diese Weise erhaltene Lösung von gelben Kristallen.

Zur Bestimmung des Phosphorgehaltes wurden zwei Proben des rohen Sulfosalicylates analysiert. Es wurde gefunden, daß der Phosphorgehalt extrem niedrig war. Es wurden in den beiden Proben ein Phosphorgehait von 466 bzw. 986 ppm nachgewiesen.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 27 g 6-Desoxy-13-(mercapto)-5-oxytetracycIinsuüO· jlicyiat, 216 ml Dioxan, 135 ml TriisopropylphosphH ur' 13,5 "g .-x,ot-Azo-bis-isobutyronitril wird jnter _:..^stoff etwa 35 Minuten zum Rückfluß erh;t/i ^Λ ns>..iließend wird die Mischung in einem Eisba i ihg ' unit und in einen Scheidetrichter übergef·' ··!, in welchen noch 250 ml l,5n-Chiorwasse^rstt floäjre und 150 mi Äther gegeben werden. Nach dm Durchschütteln wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit weiteren wäßrigen Schichten vereinigt, die man durch dreimaliges Extrahieren der ursprünglichen Ätherschlcht mit je 50 ml Mengen an !,Sn-Chlorwasserstoff säure gewonnen hat. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Der auf diese Weise gewonnene wäßrige Extrakt wird auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft und dann zusammen mit 25 ml Waschwasser in einen Erlenmeyer-Kolben übergeführt. Die so gewonnene Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 50°C erwärmt und langsam mit 40,5 g Sulfosalicylsäure versetzt. Man läßt die Lösr.ng zum Kristallisieren über Nacht bei Raumtemperatur ίο stehen. Das erhaltene kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser, Aceton und Äther (in dieser Reihenfolge) gewaschen; man erhält auf diese Weise 18,1 g (7O°/o der theoretisch möglichen Menge) kristallines fX-o-Desoxy-S-oxytetracyclinsulfosalicylat.

Beispiel 3

Verwendet rra^ eine äquivalente Menge 6-Desoxy-13-mercaptotetracycIinsuifosalicylat an Stelle aes Sulfosalicylates gemäß Beispiel 1, so erhält man das enlao sprechende a-ö-DesoxytetracycIinsuIfosaiicyiat.

Claims (4)

I 668 534 1 2 lung substituierte o-Desoxytetracycline mit Hilfe von Patentansprüche: Raney-Nickel desulfuriert werden. Obwohl dieses Ver fahren eine außerordentlich wertvolle Methode dar-

1. Verfahren zur Herstellung von Λ-6-Desoxy- stellt, erfordert es umfangreiche und aufwendige Reinitetracyclin, .* - 6 - Desoxy - 5 - oxytetracyclin bzw. 5 gungsoperationen, um Spuren des Raney-Nickeldercn Säureanlagerungssalzen durch Entschwefe- Katalysators von dem gewünschten -v-6-Desoxytetra-I u ng von o-Desoxy-O-mercaplo-S-oxytetracyclin, cyclin abzutrennen.

6 - Desoxy -13- mercaptotetracyclin oder deren Es wurde jetzt gefunden, daß die genannten Schwie-Säureanlagerungssalzen bei einer Temperatur von rigkeiten, die bei der Desulfurierung mit Raney-50 bis 15CTC in Gegenwart eines inerten Lösungs- io Nickel auftreten, vermieden werden können, ohne daß mittels und übliches Abtrennen der gebildeten eine Verringerung der hohen Ausbeute eintritt, wenn Λ-6-Desoxytetracycline bzw. «-6-Desoxy-5-oxy- man bestimmte Phosphite zur Entschwefelung vertetracycline, dadurch gekennzeich- wendet. Die Desulfurierung bestimmter einfacher net, daß man die Entschwefelung mit wenigstens Mercaptane unter Verwendi ng von Trialkylphosphiten der äquivalenten Menge eines niederen Trialkyl- 15 ist zwar bekannt - vgl. hierzu J. Am. Chem. Soc, phosphits der Formel (RO)₃P, wobei R einer. Bd. 78 (1956), S. 6414 —, und dieses Verfahren ist Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch auf die Verwendung anderer Phosphite und entin Gegenwart von 0,1 bis 1,0 Gewichtsteilen, be- sprechender Phosphine ausgedehnt worden; das erfinzogen auf das Gewicht des Ausgangstetracyclins dungsgemäße Verfahren weicht jedoch in bestimmten und einer Azoverbindung als radikalbildenden 20 Punkien von den bekannten Verfahren ab ui.d führt in Katalysator durchführt. - unerwarteter Weise zu den gewünschten /%-Desoxy-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- tetracycline^

zeichnet, daß ft-Desoxy-D-mercapto-S-oxytetra- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

cyclinsulfosalicylal als Ausgangsmaterial verwendet Herstellung von A-o-DesoxytetracycIin, -v-6-Desoxywird. 25 S-oxytetracyclin bzw. deren Säureanlagerungssalzen

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, durch Entschwefelung von 6-Desoxy-13-mercaptodadurch gekennzeichnet, daß als radikalbildender 5-oxytetracyclin, 6-Desoxy- 13-mercaptotelracycIin Katalysator 't^-Azobisisobutyronitril verwendet oder deren Säureanlagerungssalzen bei einer Temperawird, tür von 50 bis 150"C in Gegenwart eines inerten

4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekenn- 3° Lösungsmittels und übliches Abtrennen der gebildeten zeichnet, daß als Lösungsmittel überschüssiges Λ-6-Desoxytetracycline bzw. \-6-Desoxy-5-oxytefraniedere=, Trialkylphosphit der Formel (RO)_CP, cycline, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Entschwefelung mit wenigstens der äquivalenten atomen bedeutet, verwendet wird. Menge eines niederen Trialkylphosphits der Formel

35 (KO)₃P, wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von 0.1 bis

1,0 Gewichtsteilen, bezogen auf das Gewicht dt Aus-

gangste«racyclins, einer Azoverbindung als radikalbildenden Katalysator durchführt.

ίπ der USA-Pätenischiffi 3 20G 149 ist unier ande- 40 obwohl die Umsetzung bei Verwendung von überrem eine neue Gruppe von Tetracyclinverbindungen schüssigem Trialkylphosphit in Abwesenheit von anbeschrieben, die ganz allgemein als Λ-6-Desoxytetra- deren Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, ist cycline bezeichnet werden. Die Bezeichnungen »6-epi* es vorzuziehen, ein Lösungsmittel zu verwenden. Die und »α« werden in der Patentschrift abwechselnd dazu Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Man kann benutzt, die gleiche räumliche Anordnung des 6-Με- 45 ein beliebiges unter den rteaktionsbedingungen inertes thyisubstituenten zu bezeichnen. In der USA.-Pt.tent- organisches Lösungsmittel vorwenden. Gute Ergjbschrift 3 165 531 wird die Bezeichnung »6-epi« in nisse· lassen sich mit folgenden Lösungsmitteln erziedemselben Sinn gebraucht wie in der USA.-Patent- Jen: Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Formamid, schrift 3 200 149; die Bezeichnung »6-Desoxytetra- Dimethylformamid, Dimethylacetamid und niedere

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der bisher bekannten Art verwiesen wird. Die zuletzt Weitere geeignete Lösungsmittel sind Glykoläther, genannten Verbindungen werden jetzt in der wissen- insbesondere niedere Aikylmonoäther von Äthjienschaftlichen Literatur genauer als /ϊ-6-Desoxytetra- glykol und Diäfhylenglykol, z. B. Äthylenglykolmin ■>cycline bezeichnet; im vorliegenden Zusammenhang äthyJäther cder DiäthyJenglykoJnonomethyläther. Im wird die »>*«- und »/?«-Terminologie im selben Sinn ge- 55 allgemeinen ist es günstig, ein Lösungsmittel zu wähbraucht. /en, das bei odei über der gewählten Reaktions-

Das Verfahren gemäß USA.-Patentschrift 3200149 temperatur siedet, wodurch sich der Nachteil eines zur Herstellung von a-o-Desoxytetracyclinen besteht Arbeitens unter erhöhtem Druck in einer geschlossenen in der katalytischen Hydrierung von o-Desoxy-o-des- Apparatur vermeiden läßt. Für das Arbeiten bei einer methy'-o-methyienietracycün. wobes eine Mischung So Temperatur vci etwa 100 bis 105⁰C wähit man voraus dim entsprechenden bekannten yJ-6-Desoxyletra- zugsweise Dioxan als Lösungsmittel,
cyclin und dem entsprechenden «-6-Desoxytetracyclin Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein-

crhaltcn wird. Dieses Reaktionsgemisch wi.d dann gesetzten 1 rialkylphosphite entsprechen der Formel getrennt, um das gewünschte ^-Isomere zu gewinnen. (RO)₃P, in welcher R einen beliebigen niederen Alky!- In der USA .-Patentschrift 3 531 ist unter anderem 65 rest bezeichnet, z. B. Methyl, Äthyl, Isopiopyl oder ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Butyl.

t-o-Desoxytetracyclinen in hohen Ausbeuten be- Der Ausdruck »radikalbildender Katalysator«, der

schrieben, gemäß weichem bestimmte neue in 13-Stel- im vorliegenden Zusammenhang benutzt wird, bezieht