Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclinen bzw. von a-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracydinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclinen bzw. von a-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclinen oder von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 200 149 ist u. a.
eine neue Gruppe von Tetracyclinverbindungen beschrieben, die ganz allgemein als a-6-Desoxytetracycline bezeichnet werden. Die Bezeichnungen 6-epi und a werden in der Patentschrift abwechselnd dazu benutzt, die gleiche räumliche Anordnung des 6-Methylsubstituenten zu bezeichnen. In der USA-Patentschrift Nummer 3 165 531 wird die Bezeichnung 6-epi in demselben Sinn gebraucht wie in der USA-Patentschrift Nr. 3 200 149; die Bezeichnung 6-Desoxytetracycline wird infolgedessen benutzt, wenn auf Isomere der bisher bekannten Art verwiesen wird. Die letztgenannten Verbindungen werden jetzt in der wissenschaftlichen Literatur genauer als p- 6-Desoxytetracycline bezeichnet; im vorliegenden Zusammenhang wird die a - und ss -Terminologie im selben Sinn gebraucht.
Das Verfahren gemäss USA-Patentschrift Nummer 3 200 149 zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclinen besteht in der katalytischen Hydrierung von
6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-tetracyclin, wobei eine Mischung aus dem entsprechenden bekannten ss-6-Desoxytetracyclin und dem entsprechenden a-6-Desoxytetracyclin erhalten wird. Dieses Reaktionsgemisch wird dann getrennt, um das gewünschte a-Isomere zu gewinnen. In der USA-Patentschrift Nr. 3 165 531 ist u. a. ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclinen in hohen Ausbeuten beschrieben, gemäss welchem bestimmte neue, in 13-Stellung substituierte 6-Desoxytetracycline mit Hilfe von Raney-Nickel desulfuriert werden.
Obwohl dieses Verfahren eine ausserordentlich wertvolle Methode darstellt, erfordert es umfangreiche Reinigungsoperationen, um Spuren des Raney-Nickel Katalysators von dem gewünschten a-6-Desoxytetracyclin abzutrennen.
Es wurde nun gefunden, dass die genannten Schwierigkeiten, die bei der Desulfurierung mit Raney-Nickel auftreten, vermieden werden können, ohne dass eine Verringerung der hohen Ausbeute eintritt, wenn man bestimmte Phosphite und Phosphine verwendet. Die Desulfurierung bestimmter einfacher Mercaptane unter Verwendung von Trialkylphosphiten ist zwar bekannt - vgl. hierzu Jacs 78; 6414 (1956) - und dieses Verfahren ist auch auf die Verwendung anderer Phosphite und entsprechender Phosphine ausgedehnt worden; das erfindungsgemässe Verfahren weicht jedoch in bestimmten kritischen Punkten in unerwarteter Weise von den bekannten Verfahren ab.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclin, bzw.
a-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin oder von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Desoxy-1 3-mercapto-5-hydroxy-tetracyclin,
6-Desoxy-13-mercapto-tetracyclin oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit wenigstens der äquivalenten Menge eines Niedertrialkylphosphits in Gegenwart von 0,1 bis 1,0 Gewichtsteilen, bezogen auf das Gewicht des Tetracyclins, eines radikalbildenden Katalysators bei einer Temperatur von 50 bis 1050 C umsetzt und das auf diese Weise hergestellte Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Obwohl die Umsetzung bei Verwendung von überschüssigem Trialkylphosphit in Abwesenheit von anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, ist es vorzuziehen, ein Lösungsmittel zu verwenden.
Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung. Man kann ein beliebiges, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verwenden, d. h. ein Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen weder die Reaktionsteilnehmer noch die entstehenden Produkte nachteilig beeinflusst. Gute Ergebnisse lassen sich mit folgenden Lösungsmitteln erzielen:
Dioxan, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Formamid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid und niedere Alkanole einschliesslich Äthanol, Methanol und Isopropanol. Weitere geeignete Lösungsmittel sind vor allem Glykol äther, insbesondere niedere Alkylmonoäther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, z. B.
Äthylenglykolmonoäthyläther,
Diäthylenglykolmonomethyläther u. ä.
Im allgemeinen ist es günstig, ein Lösungsmittel zu wählen, das bei oder über der gewählten Reaktionstemperatur siedet, wodurch sich der Nachteil eines Arbeitens unter erhöhtem Druck in einer geschlossenen Apparatur vermeiden lässt. Für das Arbeiten bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1050 C wählt man vorzugsweise Dioxan als Lösungsmittel.
Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzten Trialkylphosphite entsprechen der Formel (RO)3P, in welcher R einen beliebigen niederen Alkylrest bezeichnet, z. B. Methyl, Athyl, Isopropyl, Butyl usw. Darüber hinaus kann aus guten Gründen angenommen werden, dass Triarylphosphite wie Triphenylphosphit in der gleichen Weise wie niedere Trialkylphosphite für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Die entsprechenden Trialkyl- und Triarylphosphine sollten den Alkylphosphiten gemäss der Erfindung ebenfalls als gleichwertig erachtet werden.
Der Ausdruck radikalbildender Katalysator , der im vorliegenden Zusammenhang benutzt wird, bezieht sich auf eine bekannte Klasse von Katalysatoren, zu der anorganische Peroxyde wie Wasserstoffperoxyd u.ä. sowie organische Peroxyverbindungen, z. B. die folgenden gehören:
Dialkylperoxyde, z. B.
Diäthylperoxyd, Diisopropyl-,
Dilauryl-, Dioleyl-,
Distearyl-, Di-(tert.-butyl)-,
Di-(tert.-amyl)-, Dicumylperoxyd u. ä.;
Alkylwasserstoffperoxyde, wie tertiäres Butyl- und
Amylhydroperoxyd, Cumol-,
Tetralin-, Diisopropylbenzolhydroperoxyd u. ä.; symmetrische Diacylperoxyde, z. B.
Acetyl-, Propionyl-,
Lauroyl-, Stearoyl-,
Malonyl-, Succinoyl-,
Phthaloyl-, Benzoylperoxyd;
Ketonperoxyde, wie Methylätllylketonperoxyd,
Cyclohexanolperoxyd u. ä.; Ölfettsäureperoxyd wie
Kokosnussölsäureperoxyde u. ä.; unsymmetrische gemischte Diacylperoxyde, wie
Acetyl-benzoyl-,
Propionyl-benzoylperoxyd u. ä.;
Azoverbindungen wie a,a-Azobisisobutyronitril, a,a-Azobis-(2-methylbutyronitril), 1 -Azobis-(1 -cyclohexancarbonitril) u. ä.
sowie andere radikalbildende Katalysatoren, die dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise verwendet man als Katalysator eine Azoverbindung wie a, a-Azobisisobutyronitril, weil dieser Katalysator von einer typischen Eigenschaft der Peroxyde, nämlich Mercaptane zu oxydieren, frei ist. Die zu verwendende Menge an Katalysator liegt in der Regel zwischen 0,1 und 1,0 Gewichtsteilen Katalysator pro Gewichtsteil Mercaptan, d. h. bei etwa 40 bis etwa 450 Molprozent im Falle von a,a-Azobisisobutyronitril.
Aus den vorstehenden Ausführungen erkennt man, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren - im Gegensatz zu bisher bekannten Verfahren - insbesondere die Umsetzung eines verhältnismässig komplizierten Mercaptans vorgenommen wird und die Anwesenheit von aussergewöhnlich grossen Katalysatormengen erforderlich ist. Obwohl beispielsweise mit kleinen Mengen wie 0,1 oder 0,2 Gewichtsteilen a, a-Azobisisobutyronitril eine Mercaptotetracyclinumwandlung erreicht werden kann, ist die Ausbeute trotz verhältnismässig hoher Reaktionstemperatur und langer Reaktionsdauer gering, wenn man unter Rückfluss siedendes Dioxan als Reaktionsmedium und z. B.
a-6-Desoxy-13-mercapto-5-oxytetracyclin sulfosalicylat als Ausgangsmaterial verwendet. Die besten Ergebnisse lassen sich vor allem erzielen, wenn man unter Rückfluss siedendes Dioxan und das genannte Ausgangsmaterial zusammen mit etwa 0,4 bis etwa 0,5 Gewichtsteilen a,a-Azobisisobutyronitril verwendet.
Die Reaktionszeit hängt im allgemeinen von der Wahl und der Menge des Katalysators, der Temperatur und anderen Faktoren ab. Ganz allgemein gilt, dass bei längerer Reaktionsdauer, insbesondere bei höheren Temperaturen, das Ausmass der Zersetzung des eingesetzten Tetracyclins wie des Reaktionsproduktes steigt.
Wie bereits angegeben, ist vor allem die Anwesenheit grosser Mengen freier Radikale notwendig, damit eine Umwandlung des Ausgangsmateriales in das gewünschte a-6-Desoxytetracyclin innerhalb einer annehmbaren Zeitspanne und bei annehmbarer Temperatur (d. h. bei Werten, bei denen sowohl eine Zersetzung der Ausgangsmaterialien als auch eine Zersetzung der Endprodukte vermieden wird) erreicht wird.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden 13-Mercaptotetracycline sowohl in Form der freien Basen als auch in Form der gebräuchlichen Säureanlagerungssalze verwendet werden; vorzugsweise verwendet man jedoch als Ausgangsmaterial
13-Mercapto-tetracyclin-sulfosalicylat, weil die Mercaptotetracycline als Sulfosalicylate so leicht hergestellt und isoliert werden können.
Die als Ausgangsprodukte im erfindungsgemässen Verfahren venvendeten 13 -Mercaptoverbindungen können aus 5-Desoxy- 13 -(acetylthio)-5-hydroxy-tetracyclin der folgenden Formel
EMI3.1
hergestellt werden.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten
13-Mercaptotetracycline ist in der USA-Patentschrift Nr. 3 165 351 sowie in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 30 g 6-Desoxy-6-demethyl-6-methylen-5 -oxy-tetracyclin hydrochlorid, 105 ml Methylalkohol, 105 ml Wasser, 135 ml Thioessigsäure und 30 g a,a-Azobisisobutyronitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre schwach erwärmt, so dass sich eine Lösung bildet, die dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird dem Licht einer Infrarotlampe für die Dauer von etwa 3 Stunden ausgesetzt, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 700 C steigt. Anschliessend wird die Mischung zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird mit etwa 450 ml Äther versetzt und über Nacht gerührt. Danach wird das Produkt abfiltriert und mit weiterem Ather gewaschen; auf diese Weise erhält man 39,75 g
6-D esoxy- 13 -(acetylmercapto)-5-oxy-tetracyclin.
b) Eine Mischung aus 20 g des Thioessigsäureadduktes gemäss Beispiel 1, 200 ml Methylalkohol und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren etwa 21/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Danach behandelt man mit Aktivkohle ( Darco G-60) und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen; das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene gelbe Produkt wird in 50 ml Methylalkohol gelöst; zu dieser Lösung gibt man 30 g Sulfosalicylsäure. Diese Mischung wird dann erhitzt, während man 50 ml Wasser langsam zusetzt. Danach gibt man 6-Desoxy-13-mercapto-5-oxy-tetracyclin sulfosalicylat zum Impfen der Mischung zu, die über einem Dampfbad heiss gehalten wird; es setzt eine rasche Kristallisation ein. Im Anschluss an die Kristallisation lässt man die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 3 Stunden wird die Mischung erneut auf dem Dampfbad erhitzt und mit weiteren 50 ml Wasser langsam versetzt.
Im Anschluss an die Kristallisation, die über Nacht bei Raumtemperatur eintritt, wird die entstandene Aufschlämmung filtriert und mit einer Mischung aus Wasser und Methanol im Verhältnis von 2: 1 gewaschen. Die gewonnene feste Substanz wird dann mit Aceton und anschliessend mit Äther gewaschen; auf diese Weise erhält man 10,8 g 6-Desoxy-1 3-mercapto-5-oxy-tetracyclin- sulfosalicylat.
c) Eine Mischung aus 0,5 g des Mercaptanproduktes gemäss Beispiel 1, 100 mg a, a-Azobisisobutyronitril und 1,5 ml Trimethylphosphit wird bei Raumtemperatur etwa eine halbe Stunde gerührt. Diese Mischung wird dann zusammen mit 3 ml Dioxan in einen Dreihalskolben gegeben und unter einer Stickstoffdecke unter Bewegung mit einem magnetischen Rührer zum Rückfluss erhitzt. Nach etwa 7 Minuten unter Rückfluss setzt man 25 mg a, a-Azobisisobutyronitril zu und erhitzt weitere 5 Minuten zum Rückfluss. Danach setzt man 3 ml Wasser zu, dann 0,5 g Sulfosalicylsäure und lässt die Mischung etwa eine halbe Stunde stehen. Dann setzt man weitere 6 ml Wasser zu. Etwa 40 Minuten später wurden noch weitere 3 ml Wasser zugesetzt.
Schliesslich wurde die Mischung filtriert; die abgetrennte feste Substanz wurde mit einer 10 % eigen wässrigen Lösung von Dioxan, danach mit Aceton und schliesslich mit Äther gewaschen; man erhielt auf diese Weise 0,24 g a-6-Desoxy-5-oxy-tetracyclin-sulfosalicylat in Form von gelben Kristallen.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 27 g 6-Desoxy-13-mercapto-5-oxy-tetracyclin- sulfosalicylat, 216 ml Dioxan, 135 ml Triisopropylphosphit und 13,5 g a, a-Azobisisobutyronitril wurde unter Stickstoff etwa 35 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und in einen Scheidetrichter überführt, in welchen noch 250 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 150 ml Äther gegeben wurden. Nach dem Durchschütteln wurde die wässrige Schicht abgetrennt und mit weiteren wässrigen Schichten vereinigt, die man durch dreimaliges Extrahieren der ursprünglichen Ätherschicht mit je 50 ml Mengen an 1,5n Chlorwasserstoffsäure gewonnen hatte. Die vereinigten wässrigen Schichten werden zweimal mit je 150 ml Äther rückextrahiert.
Der auf diese Weise gewonnene wässrige Extrakt wird auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft und dann zusammen mit 25 ml Waschwasser in einen Erlenmeyer-Kolben überführt. Die so gewonnene Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 500 C erwärmt und langsam mit 40,5 g Sulfosalicylsäure versetzt. Man stellt zum Kristallisieren über Nacht bei Raumtemperatur ab; das danach vorliegende kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser, Aceton und Äther (in dieser Reihenfolge) gewaschen; man erhält auf diese Weise 18,1 g (70% der theoretisch möglichen Menge) kristallines a-6-Desoxy-5-oxy-tetracyclin-sulfos aiicylat.
Beispiel 3
Man arbeitet wiederum wie in Beispiel 2 angegeben, verwendet jedoch 3,0 g Benzoylperoxyd anstelle von a,a'-Azobisisobutyronitril als Katalysator; man erhält auf diese Weise kristallines a-6-Desoxy-5-oxy-tetracyclin-sulfosalicylat.
Beispiel 4
Verwendet man eine äquivalente Menge 6-Desoxy-1 3-mercapto-tetracyclin-sulfosalicylat anstelle des Sulfosalicylates gemäss Beispiel ic, so gewinnt man das entsprechende a-6-Desoxy-tetracyclin-sulfosalicylat.