NO118107B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksy-

tetracykliner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny og nyttig fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksytetracykliner.

US-patent 3 200 149 beskriver bl.a. en ny gruppe av tet-racyklinforbindelser som generelt er betegnet som a-6-deoksytetracykliner. Betegnelsen "6-epi" og " a" anvendes vekselvis i patent-skriftet for å betegne identisk rommelig orientering av 6-metyl-substituenten. US-patent 3 165 531 anvender betegnelsen "6-epi"

i den samme betydning som er anvendt i US-patent 3 200 149 og det anvendes for bekvemhets skyld "6-deoksytetracykliner" når det re-fereres til isomerer som er tidligere kjent. De sistnevnte forbin-delser er nu i den videnskapelige litteratur mer nøyaktig betegnet som "B-6-deoksytetracykliner" og foreliggende beskrivelse anvender " a" og "6" terminologien i den samme mening.

Fremgangsmåten etter US-patent 3 200 149 for fremstilling av a-6-deoksytetracykliner omfatter katalytisk hyd rogenering av et 6-deoksy-6-demetyl-6-metylentetracyklin for å fremstille en blanding som inneholder de tilsvarende tidligere kjente B-6-deok-sytetracyklin og det tilsvarende a-6-deoksytetracyklin. Denne re-aksjonsblanding fraskilles derpå for å få den ønskede a-isomer. US-patent 3 165 531 beskriver blandt annet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av høye utbytter av a-6-deoksytetracykliner ved Raney-nikkel-avsvovling av visse nye 13-substituerte 6-deoksytetracykliner. Skjønt denne fremgangsmåte er overordentlig verdi-full, krever den omfattende renseprosesser for å oppnå fraskillel-se av spor av Raney-nikkel-katalysatorkomponenten fra det ønskede

g-6-deoksytetracyklin.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det helt uven-tet blitt oppdaget at de ovennevnte vanskeligheter ved Raney-nikkel-avsvovlingen kan unngåes uten å gi avkall på nedsatt utbytte ved anvendelse av visse fosfitter og fosfiner. Skjønt desulfuri-seringen eller avsvovlingen av visse enkle merkaptaner ved anvendelse av et trialkylfosfitt er blitt beskrevet i litteraturen, f. eks. i JACS 78:6414 (1956), og denne fremgangsmåte er blitt utvi-det til anvendelsen av andre fosfitter og de tilsvarende fosfi-icr, omfatter fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse visse kritiske og uventede avvikelser fra den kjente prosess.

I overensstemmelse med det foran anførte går fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ut på fremstilling av a-6-deoksytetracykliner ved reduktiv avsvovling av 6-deoksy-13-merkapto-5-oksy-tetracyklin, 6-deoksy-13-merkaptotetracyklin eller et syreaddisjonssalt herav ved hjelp av et tri-(lavere alkyl)-fosfitt, og det karakteristiske ved fremgangsmåten er at reduksjonen utføres i nærvær av 0,1 til 1,0 vektdel, basert på vekten av tetracykli-et

net, av en katalysator som utvikler fritt radikal ved en temperatur av 50 til 150°C, hvorpå det dannede produkt isoleres fra re-aksjonsblandingen.

Andre trekk ved fremgangsmåten vil fremgå av den følgen-de beskrivelse.

Skjønt reaksjonen kan utføres i fravær av tilsatt opp-løsningsmiddel ved anvendelse av overskudd av tri-(lavere alkyl)-fosfitt, foretrekkes det å anvende et oppløsningsmiddel.Valget av oppløsningsmiddel er ikke av kritisk betydning. Et hvilket som helst reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel kan anvendes, dvs. et oppløsningsmiddel som er fritt for en skadelig innvirkning på de reagerende stoffer og produkter under betingelsene ved fremgangsmåten. Utmerkede resultater er oppnådd med oppløsningsmid-ler som dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, formamid, dimetyl-formamid, dimetylacetamid og lavere alkanoler innbefattet etanol, metanol og isopropanol. Andre hensiktsmessige oppløsningsmidler omfatter glykoletere, særlig de lavere alkylmonoetere av etylen-glykol og dietylenglykol, f.eks. etylenglykolmonoetyleter, diety-lenglykolmonometyleter og lignende. Det vil i alminnelighet være ønskelig å velge et oppløsningsmiddel som koker ved eller over den valgte reaksjonstemperatur, bare for å unngå det ubekvemme ar-beide under øket trykk i et lukket kar. Et foretrukket oppløsning-middelmedium er dioksan ved en temperatur av ca. 100-105°C

Trialkylfosfittene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse omfatter slike av formelen (ROj^P/hvor R er et hvilket som helst lavere alkylradikal, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, butyl osv. Det er videre all grunn til å anta at triarylfosfitter, som trifenylfosfitt, vil vise seg å være et fullverdig ekvivalentmid-del istedenfor de nevnte tri-(lavere alkyl)-fosfitter. Videre må de tilsvarende trialkyl- og triarylfosfiner ansees som ekvivalent med alkylfosfittene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse.

Uttrykket "katalysatorer som utvikler fritt radikal" som anvendes i denne beskrivelse, refererer seg til en alminnelig kjent klasse av katalysatorer innbefattet de anorganiske peroksyder, som hydrogenperoksyd og lignende. De organiske peroksyfor-bindelser, som dialkylperoksyder, f.eks. dietylperoksyd, diiso-propylperoksyd, dilaurylperoksyd, dioleylperoksyd, distearylper-oksyd, di(tertiært butyl)-peroksyd, di(tertiært amyl)-peroksyd, dikumylperoksyd og lignende; alkylhydrogenperoksydene som tertiært butylhydroperoksyd, tertiært amylhydroperoksyd, kumen(isopro-pylbenzen)hydroperoksyd, tetralinhydroperoksyd og diisopropylben-zenhydroperoksyd og lignende; de symmetriske diacylperoksyder, f. eks. acetylperoksyd, propionylperoksyd, lauroylperoksyd, stear-oylperoksyd, malonylperoksyd, succinoylperoksyd, ftaloylperoksyd, benzoylperoksyd, ketonperoksyder som f.eks. metyletylketonperok-syd, cykloheksanonperoksyd og lignende; fettoljesyreoksyder, som kokosnøttoljesyreperoksyder og lignende, de usymmetriske eller blandede diacylperoksyder, som acetylbenzoylperoksyd, propionyl-benzoylperoksyd og lignende; azoforbindelsene som f.eks. a,a-azo-bisisobutyronitril, a,a-azobis-(2-metylbutyronitril), 1-azobis-(1-cykloheksankarbonitril og lignende og andre katalysatorer som utvikler fritt radikal som er kjent for fagfolk på området. For-trinnsvis er katalysatoren en azoforbindelse som a,a-azobisiso-butyronitril, da det er fritt for en tendens til å oksydere merkaptaner, hvilket er typisk for peroksyder. Mengden av katalysator som anvendes, varierer fra 0,1 til 1,0 vektdel av katalysatoren for hver vektdel av merkaptanreagenset, f.eks. fra ca. 40 til ca. 450 molprosent i tilfelle av a,a-azobisisobutyronitril.

Basert på det foran anførte er det klart at foreliggende fremgangsmåte, i motsetning til tidligere kjente, omfatter re-aksjon av relativt komplekse merkaptaner og krever tilstedeværel-se av en overordentlig stor mengde av katalysator. Mens f.eks.

så lite som 0,1 eller 0,2 vektdeler av a,a-azobisisobutyronitril resulterer i merkaptotetracyklinomdannelse, er utbyttet relativt lavt til tross for relativt høy temperatur og lange reaksjonsti-der når det anvendes dioksan, under tilbakeløpskakning, som reak-sjonsmedium og ved anvendelse av a-6-deoksy-13-merkapto-5-oksy-tetracyklin-sulfosalicylat som utgangsmateriale. De beste resultater oppnåes med dioksan under tilbakeløp og dette utgangsmateriale med fra ca. 0,4 til ca. 0,5 vektdeler av a,a-azobisisobutyro-nitril.

Reaksjonstidene vil variere med valget og mengden av katalysator, temperatur og andre faktorer. Generelt gjelder at jo lenger reaksjonstiden er, særlig med høyere temperaturer, jo større er spaltningsgraden av tetracyklinreagenset og reaksjonspro-duktet. Som foran nevnt er tilstedeværelsen av store mengder av frie radikaler nødvendig for å oppnå omdannelse av utgangsmaterialet til det ønskede a-6-deoksytetracyklin innenfor en tidsgrense og temperaturer som er slik at man unngår nevneverdig spaltning av utgangsproduktene og sluttproduktene.

Skjønt det som utgangsmaterialet ved foreliggende oppfinnelse kan anvendes den frie base av 13-merkaptotetracyklin så vel som de vanlige syre-addisjonssalter herav, er et foretrukket utgangsmateriale et 13-merkaptotetracyklinsulfosalicylat, da merkap-totetracyklinene ikke fremstilles så lett og isolerer så lett som sulfosalicylatene.

Fremstillingen av 13-merkaptotetracyklinutgangsmateria-lene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er vist i US-patent 3 165 531 så vel som ved de i det følgende angitte eksempler.

De følgende eksempler skal tjene til å klargjøre oppfinnelsen.

De følgende eksempler 1 og 2 vedrører fremstillingen av utgangsmaterialene, mens eksemplene 3-6 vedrører fremstillingen av sluttproduktene som fåes i henhold til fremgangsmåten.

Eksempel 1

En blanding av 30 g 6-deoksy-6-demetyl-6-metylen-5-oksy-tetracyklinhydroklorid, 105 ml metylalkohol, 105 ml vann, 135 ml tioleddiksyre og 30 g a,a-azobisisobutyronitril oppvarmes svakt under en nitrogenatmosfære for å oppnå oppløsning og avkjøles derpå til romtemperatur. Den resulterende oppløsning utsettes for en infrarød sollampe i en periode av ca. 3 timer, og oppløsningens temperatur stiger herunder til omtrent 70°C i løpet av den tid oppløsningen utsettes for den infrarøde sollampe. Deretter inndampes blandingen til tørrhet og det tilsettes omtrent 450 ml eter til det resulterende faste stoff og man lar dette henstå over natten. Produktet filtreres derpå og vaskes medytterligere eter så at man får 39,75 g 6-deoksy-13-(acetylmerkapto)-5-oksytetracyklin.

Eksempel 2

En blanding av 20 g tioleddiksyreaddukt i henhold til eksempel 1, 200 ml metylalkohol og 20 ml konsentrert saltsyre opphetes under tilbakeløp og under omrøring i ca. 2\ time. Produktet behandles derpå med "Darco" G-60 aktivert karbon og filtreres. Filterkaken vaskes med metanol og det forenede filtrat og vaske-væsken inndampes til tørrhet over et dampbad. Det resulterende gule produkt oppløses i 50 ml metylalkohol til hvilket var tilsatt 30 g sulfosalicylsyre. Denne blanding opphetes derpå mens det langsomt tilsettes 50 ml vann. Det tilsettes smittekrystal-ler av 6-deoksy-13-(merkapto)-5-oksytetracyklinsulfosalicylat idet blandingen holdes varm over et dampbad og med resulterende hurtig krystallisering. Etter krystalliseringen får blandingen anledning til å avkjøle seg til romtemperatur under omrøring. Etter 3 timer opphetes blandingen påny på dampbadet og det tilsettes langsomt 50 ml ytterligere vann. Etter krystallisering over natten ved romtemperatur filtreres det resulterende slam og vaskes med en blanding av vann og metanol i forholdet 2:1. De faste stoffer vaskes derpå med aceton etterfulgt av eter så at man får 10,8 g av 6-deoksy-13-(merkapto)-5-oksytetracyklinsulfosalicylat.

Eksempel 3

En blanding av 0,5 g av merkaptanproduktet i henhold til eksempel 2, 100 g a,a-azobisisobutyronitril og 1,5 ml trimetylfos- fitt omrøres ved romtemperatur i ca. ^ time. Denne blanding over-føres derpå til en 3-halset kolbe, det tilsettes 3 ml dioksan og det hele behandles under tilbakeløp under nitrogen og med omrøring ved hjelp av en magnetisk rører. Etter omtrentlig 7 minutters opp-hetning under tilbakeløp tilsettes 25 mg a,a-azobisisobutyronitril og tilbakeløpsopphetningen fortsetter i ca. 5 minutter. Etter til-setningen av 3 ml vann tilsettes 0,5 g sulfasalicylsyre og blandingen får anledning til å henstå i ca. ^ time og derpå tilsettes ytterligere 6 ml vann. Omtrentlig 40 minutter senere tilsettes ytterligere 3 ml vann. Deretter filtreres blandingen og de erholdte faste stoffer vaskes med en 10%'s vandig oppløsning av dioksan etterfulgt av vaskning med aceton og eter og man får 0,24 g av et gult krystallinsk a-6-deoksy-5-oksytetracyklinsulfosalicylat.

Eksempel 4

En blanding av 27 g 6-deoksy-13-(merkapto)-5-oksytetra-cyklinsulfosalicylat, 216 ml dioksan, 135 ml triisopropylfosfitt og 13,5 g a,a-azobisisobutyronitril behandles under tilbakeløp under nitrogen i ca. 35 minutter. Deretter avkjøles blandingen i et isbad og overføres til en skilletrakt til hvilken tilsettes 250 ml av 1,5N saltsyre og 150 ml eter. Etter omrøring lar man det vandige lag skille seg ut, føres bort og forenes med de ytterligere vandige lag som fåes ved ekstrahering av det opprinnelige eterlag ytterligere tre ganger med 50 ml-mengder av 1,5N saltsyre. De forenede vandige lag ekstraheres med to 150 ml-deler av eter. Det resulterende vandige ekstrakt inndampes til et volum av ca. 150 ml og overføres derpå til en Erlenmeyer-kolbe sammen med 25 ml vaske-vann. Den resulterende oppløsning oppvarmes til en temperatur av ca. 50°C og det tilsettes langsomt 40,5 g sulfosalicylsyre. Etter krystallisering over natten ved romtemperatur, fjernes det utfel-

te krystallinske materiale ved filtrering, vaskes med vann, aceton og eter i denne rekkefølge, og man får 18,1 g (70% utbytte av teo-rien) av krystallinsk a-6-deoksy-5-oksytetracyklinsulfosalicylat.

Eksempel 5

Fremgangsmåten etter eksempel 4 gjentas under anvendelse av 3,0 g benzoylperoksyd som katalysator istedenfor a, a<->azobis-isobutyronitril for å få krystallinsk a-6-deoksy-5-oksytetracyk-linsulfosalicylat.

Eksempel 6

Ved erstatning av en ekvivalent mengde av 6-deoksy-13- merkaptotetracyklinsulfosalicylat istedenfor sulfosalicylatet et- - ter eksempel 3 får man det tilsvarende a-6-deoksytetracyklinsulfo-salicylat.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksytetracykliner ved reduktiv avsvovling av 6-deoksy-13-merkapto-5-oksytetra-cyklin, 6-deoksy-13-merkaptotetracyklin eller et syreaddisjonssalt herav ved hjelp av et tri-(lavere alkyl)-fosfitt, karakterisert ved at reduksjonen utføres i nærvær av 0,1 til 1,0 vektdel, basert på vekten av tetracyklinet, av en katalysator som utvikler fritt radikal ved en temperatur av 50 til 150°C, hvorpå det dannede produkt isoleres fra reaksjonsblan-dingen.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av dioksan ved en temperatur av 100 til 105°C

3. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at katalysatorene som utvikler fritt radikal, er a,a-azobisisobutyronitril.

4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert ved at 6-deoksy-13-merkapto-5-oksytetra-cyklinsulfosalicylat anvendes som syreaddisjonssalt.