JP2006503073A - 脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の治療に使用できる準安定性ベンゾキセピン誘導体、これら誘導体を含む医薬組成物及びこれらの製造方法 - Google Patents
脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の治療に使用できる準安定性ベンゾキセピン誘導体、これら誘導体を含む医薬組成物及びこれらの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
の該当するアルキルエステルから反応媒体のけん化、酸性化及び抽出、続いて酢酸エチルなどの有機溶媒からの晶出によって製造される。
実は、薬剤表示の見地から、特に高投与量の有効成分を含む薬剤の表示の場合、準安定な結晶形が著しく有利である。
a)式Iの化合物の該当する安定形を、カルボン酸塩を生成させることによって塩とする工程;
b)工程a)後に得られた塩の水溶液を、準安定形のカルボン酸の沈殿が得られるまで酸性化する工程。
‐ 2E,4E−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾキセピン−5−イル)−3−メチルペンタジエン−2,4−酸のアルキルエステルを、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの作用によって、50〜110℃、例えば60〜85℃の温度でけん化する工程;
‐ 得られた反応媒体を酸性化する工程;
‐ 水と混合しない溶媒、例えばエーテル、又は酢酸エチルなどのエステルを加えることによって得られた酸を抽出する工程;
‐ 溶媒を蒸発分離させる工程;
‐ 低級アルカノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びアセトンから選んだ溶媒から晶出させる工程。
工程a)において、式Iの酸の懸濁液又は水中のその誘導体に無機又は有機の塩基を加えることが有利である。
塩基添加開始時の酸濃度は、通常0.1〜5M、さらに好ましくは0.1〜1M、例えば0.5M〜1Mの範囲にある。
工程b)において、通常塩の形でカルボキシル機能を遊離させるため使用されるすべての酸が酸性化に使用できる。使用できる酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、スルホン酸、クエン酸、マレイン酸及びフマル酸である。
酸性化に使用する酸は塩酸又は硫酸が好ましい。
変形として、工程a)で得られた塩が単離され、次いで酸の添加前、例えば塩酸又は硫酸の添加前に実質的に水からなる水溶液中に再溶解される。
酸性化は通常50〜120℃、好ましくは70〜90℃の温度で実施される。
式Iのカルボン酸の濃度は、酸性化の終りで好ましくは0.05〜10M、より好ましくは0.1〜0.5Mの範囲にある。
言及してもよい好ましい準安定形は、式I中、n=1で、位置7のRがメトキシを表わす化合物のものである。
‐ 0.5℃/分の速度で40〜180℃の間を走査することにより示差熱分析で測定して151〜153℃の融点;示差熱分析によって得られた曲線は図1に示されている。
wは弱い強度を意味し、
sは強い強度を意味し、
mは中間強度を意味する。
m.p.は融点を示す。
粗製2E,4E−(メトキシ−7−ジメチル−3,3−ジヒドロ−2,3−ベンゾキセピン−1−イル−5)−5−メチル−3−ペンタジエン−2,4−酸エチル(フランス特許出願FR98 16 574の化合物16a)の1.9kgを8.8lのメタノール、8.8lの水に溶解させてから0.6lの苛性ソーダを加え、得られた不均一混合物を攪拌しながら2時間リフラックス(78℃)させる。次に、得られたオレンジ色の溶液を90℃の温度に達するまで蒸発させ、次いで約45℃に冷却して8lのt−ブチルメチルエーテルを加え、続いて0.7lの37.5%硫酸を加えた。この混合物を40〜45℃の温度で15分間攪拌し、次いで有機相を沈降によって分離し、この同じ温度で5lの水で2回洗浄してから濾過し、濾液を大気圧下で蒸留する。反応媒体が晶出し始めたら12lのアセトニトリルを加え、次いで大気圧での蒸留により6.5lのアセトニトリル/t−ブチルメチルエーテル抽出混合物を除去し、残りの混合物を約25℃まで1時間半かけて冷却し、次いで約10℃まで冷却してこの温度で2時間攪拌する。得られた結晶を吸引によって濾過分離し、1lの新しいアセトニトリルで2回、次いで2lの水で2回連続洗浄し、換気オーブン中で60℃で乾燥させる。
得られた質量:1.35kg(理論量:1.764kg)
収率=82.3%
m.p.=157.3℃(Buechi machineで測定して)
HPLC:99.89%の純度
示差熱分析法で測定した融点は156℃であった。融点は、20℃〜180℃の温度範囲で10℃/分の温度上昇速度で走査することによって測定した。
示差熱分析曲線が図4に示されている。
図5は得られた安定形のIRスペクトルを示す。
安定形のIR吸収スペクトルの波長特性が次の表IIに示されている:
s:強い強度を意味する
vs:非常に強い強度を意味する
安定形のX−線回折スペクトルが図6に示されている。
実施例1で製造し、4lの水に懸濁した2E,4E−(メトキシ−7−ジメチル−3,3−ジヒドロ−2,3−ベンゾキセピン−1−イル−5)−5−メチル−3−ペンタジエン−2,4−酸の安定形1kgの懸濁液に、0.335lの10N水酸化ナトリウム水溶液(NaOHの1.05当量)を15〜20℃の温度で攪拌しながら加え、このようにして得られた溶液を濾過してフィルターを0.5lの水でリンス後、濾液と一緒にする。次いで80〜85℃の温度に予熱した、水4l中37.5%硫酸の0.365lを含む溶液に濾液を加え、この混合物を25℃に冷却する。このようにして生成した結晶を吸引によって濾別する。次いで2lの水で3回洗浄後、換気オーブン中60℃で乾燥させた。
得られた質量:0.99kg
収率:99%
m.p.=155.4℃(Buechi machineで測定して)
HPLC分析:99.7%の純度
図2は得られた準安定形の赤外線スペクトルを示す。
示差熱分析によって得られた曲線が図1に示されている。
融解熱ΔfH=35.4kJ/モル。
準安定形が安定形よりも優れていることがこの実施例で実証されている。
Claims (14)
- 次のa)及びb)からなる工程を含む、請求項1又は2に記載の式I化合物の準安定形を得るための方法:
a)式Iの化合物の該当する安定形をカルボン酸塩を生成させることによって塩となす工程;
b)工程a)後に得られた塩の水溶液を準安定形のカルボン酸の沈殿が得られるまで酸性化する工程。 - 工程a)において、ナトリウム又はカリウムの塩が生成することを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 工程a)において、式Iの化合物の安定形が水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムと反応することを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 工程a)において、この方法が水性媒体中で実施され、式Iの化合物の安定形が最初は水に懸濁していること特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 工程b)において、酸性化が塩酸又は硫酸の作用により実施されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 工程b)の酸性化が塩酸又は硫酸を反応媒体に加えることによって実施されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 工程b)での酸濃度が0.05M〜10M、好ましくは0.1〜0.5Mの範囲にあることを特徴とする、請求項3ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、酸性化が50〜120℃の範囲で実施され、沈殿が反応媒体を冷却することによって行われることを特徴とする、請求項3ないし9のいずれか1項に記載の方法。
- 沈殿のため、反応媒体が15〜40℃の範囲に冷却されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 式Iの化合物の安定形が、該当するアルキルエステルのけん化、続いて酸性化の工程、エーテル又はエステルなどの水と混合しない溶媒による抽出工程、沈降による相分離の工程、次いで低級アルカノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びアセトンから選ばれる溶媒から晶出させる工程によって得られることを特徴とする、請求項3ないし11のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項1又は2に記載の式I化合物の準安定形を有効成分として含む、医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の式I化合物の準安定形を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の予防又は治療用薬剤の製造に使用すること。
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