DE4340272C1 - Arzneimittel zur optimierten Behandlung des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur optimierten Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung.

Die Alzheimersche Erkrankung ist eine etwa im 5.-6. Lebensjahrzehnt beginnende, präsenile, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Häufigkeit dieser Erkrankung an (zirka 0,5% der Population im Alter von 65 Jahren, 10% der Population im Alter von 85 Jahren; Breteler, M.M.B. et al., 1992). Bei einer weiteren Erhöhung des durchschnittlichen Lebensalters der Bevölkerung ist damit zu rechnen, daß auch die Anzahl der Alzheimer-Patienten wächst. Bisherige Behandlungsversuche zeigten keine zufriedenstellende Wirksamkeit.

Forschungen der letzten Jahre ergaben, daß es bei dieser Erkrankung zu einer Atrophie des Kortex und zu einem Zellverlust des Hippokampus, zu einer Reduktion cholinerger Zellen im basalen Vorderhirn sowie ihrer cholinergen Projektionen kommt, woraus ein globales cholinerges Defizit resultiert. Außerdem wurden extraneuronale Plaques, bestehend aus dem unlöslichen Amyloid-β-Protein (ABP), nachgewiesen. Vorstufe dieses ß-Amyloids ist das Amyloid-Präkursor-Protein (APP), dessen basale Freisetzung nach Aktivierung postsynaptischer M₁/M₃-Rezeptoren und über eine Aktivierung der Proteinkinase C erfolgt (Lambrecht, G. et al., 1993). Eine erhöhte Aktivität muskarinerger Rezeptoren wird diskutiert. Bisherige Therapieversuche schlossen Azetylcholin-Präkursoren, Stimulatoren der Azetylcholinfreisetzung und Azetylcholinesterasehemmer ein, wovon letztere am ehesten erfolgversprechend erschienen. Von Tacrin, einem reversiblen nicht-kompetetiven Azetylcholinesteraseinhibitor, wurde eine erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu Physostigmin bei Patienten mit Morbus Alzheimer beschrieben (Summers et al., 1986).

Wegen der nicht zufriedenstellenden Wirksamkeit von Azetylcholinesterasehemmern in Monotherapie hatte sich die Erfinderin die Aufgabe gestellt, ein Kombinationsarzneimittel zu schaffen, welches den therapeutischen Effekt der Azetylcholinesterasehemmer auf den M. Alzheimer in optimaler Weise ergänzt und verbessert.

Diese Aufgabe wurde durch das erfindungsgemäße Arzneimittel zur optimierten Behandlung des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einer fixen Kombination einer Lithiumverbindung mit einem Azetylcholinesterasehemmer sowie gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen besteht.

Die Optimierung der Wirksamkeit von Azetylcholinesterasehemmern durch Lithium wird durch folgende Fakten begründet:

• 1. Untersuchungen aus den späten 70er Jahren deuten darauf hin, daß Lithium zu einer Aktivierung des zentralen cholinergen Transmissionssystems führt (Übersicht bei Greil et al., 1983).
• 2. Außerdem wurden physostigminsynergistische Effekte von Lithium bis hin zur erhöhten Toxizität im Tierexperiment nachgewiesen, die durch Atropin antagonisierbar sind (Honchar, 1982 zit. bei van Calker, 1986).
• 3. Experimentell löste Tacrin nach Lithiumvorbehandlung eine erhöhte ZNS-Toxizität aus (Bagetta et al., 1992), wodurch der Synergismus zwischen Lithium und Azetylcholinesterasehemmern erhärtet wird.

Hinzu kommt, daß Lithium in therapeutisch relevanten Dosen über eine nicht-kompetitive Hemmung der Monophosphatase den Abbau von Inositphosphaten zu Inosit (Berridge, 1982; Nahorski, 1991) reduziert. Längerfristig resultiert aus dieser Lithiumwirkung eine Depletion von IP₃. Dadurch werden Folgereaktionen, wie eine anderweitig ausgelöste Aktivierung der Proteinkinase C (beispielsweise durch Aktivierung von M₁/M₃-Rezeptoren), die ihrerseits verantwortlich für die Freisetzung des Amyloid-Präkursor-Proteins (s. o.; rationale Antiamyloidtherapie) ist, günstig beeinflußt. Darüber hinaus wurden für Lithium stabilisierende Wirkungen auf Gi- und andere G-Proteinen nachgewiesen.

Außerdem traten nach systemischer Mehrfachapplikation von Lithium an Versuchstiere höhere Lithium-Konzentrationen im Kortex, Hippokampus und Striatum als in anderen Hirnregionen auf (Lehmann, 1975). Dies sind Regionen, in denen beim Patienten ein cholinerges Defizit nachgewiesen wurde (s. o.).

Dies ist die Grundlage für die erfindungsgemäße fixe Kombination einer Lithiumverbindung mit einem Azetylcholinesterasehemmer zur optimierten Behandlung des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung. Durch die synergistischen Effekte von Lithium wird die Wirksamkeit der Azetylcholinesterasehemmer ergänzt und verbessert und eine effiziente Behandlung von Patienten mit M. Alzheimer ermöglicht sowie das weitere Fortschreiten der Alzheimerschen Erkrankung bekämpft.

Bei Kombination beider Arzneimittel kann die übliche Dosierung der Komponenten gesenkt werden, wodurch die Verträglichkeit steigt.

In zweckmäßiger Weise übersteigt in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln die Dosierung der Komponenten die üblichen Tagesdosen nicht. Das Wirkverhältnis der Lithiumverbindungen zu den Azetylcholinesterasehemmern ist so abzustimmen, daß daraus eine Erhöhung der Wirksamkeit bei M. Alzheimer resultiert. Die synergistische Wirkung der Lithiumverbindungen wird auf den molaren Lithiumgehalt bezogen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden systemisch (oral, intravenös oder anders) verabreicht.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel läßt sich in üblicher pharmazeutischer Weise zu den gewünschten Darreichungsformen konfektionieren, wobei Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe eingesetzt werden können.

Quellen

Bagetta, G., Iannone, M., Scorsa, A.M., Nistico, G.: Tacrine-induced seizures and brain damage in Lithiumchlorid-treated rats can be prevented by N-omega-nitro-L-arginine methylester
Eur. J. Pharmacol. 213/2 : 301-304 (1992)
Berridge, M.J., Downes, C.P., Hanley, M.R.: Lithium amplifies agonist-dependent phophatidylinositol responses in brain and salivary glands
Biochem. J. 206: 587-595 (1982)
Breteler, M.M.B., Claus, J.J., van Duÿn, C.M., Launer, L.J., Hofman, A.: Epidemiol. Rev. 14: 59-82 (1992)
Greil, W., van Calker, D.: Lithium: Grundlagen und Therapie.
In Langer, G., Heimann, H. (Hrsg.) Psychopharmaka: 161-202 (1983); Springer-Verlag, Wien-New York
Lambrecht, G., Moser, U., Mutschler, E.: Medicinal chemistry approaches in Alzheimer′s disease: Focus on cholinergic mechanisms
Vortrag, Intern. Cong. Pharmac., Japan (1993)
Lehmann, K.: Die Kinetik von Lithium im Serum, in der Leber und im Gehirn der Ratte.
Acta Biol. Med. Germ. 34: 1043-1047 (1975)
Nahorski, St. R., Ragan, C.I., Challiss, R.A.J.: Lithium and the phospoinositide cycle: an example of uncompetitive inhibition and its pharmacological consequences
Trends in Pharmacol. Sci. 12/8: 297-303 (1991)
Summers, W.K., Majovski, L.V., Marsh, G.M., Tachiki, K., King, A.: Oral tetrahydroaminoacridine in long term treatment of senile dementia, Alzheimer type
New Engl. J. Med. 315: 1241-1245 (1986)
Van Calker, D., Greil, W.: Biochemische und zellphysiologische Effekte von Lithiumionen in "Die Lithiumtherapie", Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B. und W. Greil, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 5-34 (1986).

Claims (3)

1. Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Krankheit, enthaltend einen Acetylcholinesterasehemmer sowie ggf. übliche, pharmazeutische Träger, Verbindungsmittel und (oder) Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ferner eine Lithiumverbindung in fixer Kombination vorhanden ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Lithiumver­ bindungen aus Lithiumazetat, -adipinat, -aspartat, -hydrogenaspartat, -benzoat, -bromid, -chlorid, -glukonat, -karbonat, -orotat, -salizylat, -sulfat, -zitrat oder anderen Verbindungen bestehen.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Azetylcholin­ esterasehemmer aus Physostigmin, Tacrin oder anderen Azetylcholinesterasehemmern bestehen.