KR20190066608A - 소분자 치료제 화합물 조성물 - Google Patents

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KR20190066608A
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그레고리 에이. 왓킨스
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델포어, 인코포레이티드
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Abstract

소분자 (小分子) 치료제와 유기산을 포함하는 수성 현탁액으로 이루어진 조성물이 기재되어 있다. 상기 소분자 치료제는 상기 소분자 치료제는 염기이며 실온에서 물에 대한 용해도가 약 1.0 g/L미만이다. 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L 및 몰 질량이 500 g/몰 미만이며, 사용 환경에서 상기 현탁액의 pH를 3.0~6.5로 유지한다. 상기 유기산은 소분자 치료제의 용해도를 증가시키며, 화학량론적 과량으로 존재할 경우, 상기 유기산은 상기 소분자 치료제를 장기간, 예컨대 6개월 내지 1년간 완충된 사용 환경내로 방출한다. 상기 조성물을 포함하는 장치 및 치료 방법도 역시 기재되어 있다.

Description

소분자 치료제 화합물 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조 사항
[0001] 이 출원은 본 명세서에 참고로 포함시킨 2016년 9월 23일자 미국 가출원 제62/399,083호의 이익을 주장한다.
[0002] 본 발명에서 설명하는 주제는 소분자 (小分子) 치료제용 조성물 및 제제(製劑)와, 상기 소분자 치료제를 지속적으로 조절 전달하기 위한 상기 조성물 및 제제를 포함하는 약물 전달 장치에 관한 것이다.
[0003] 주요 부류의 소분자 약물들은 중성 pH에서 물에 대한 용해도가 낮다. 이러한 성질은 경구 흡수 및 조직 침투에 유리할 수도 있지만, 일차 약물 방출 메커니즘으로서 수동식(手動式) 확산법에 의존하는 주사 또는 삽입 가능한 지속형 전달계 (傳達系)의 개발을 복잡하게 만들게 되는데, 용해도가 낮으면, 예컨대 약물의 수성 현탁액을 함유하는 저장부로부터 적절히 유출시키는 데 충분한 농도 구배 (勾配)를 이루지 못한다. 다수의 불용성 약물들은 유기 약염기류 (즉, 일차, 이차 또는 삼차 아민, 아닐린 또는 아미딘과 같은 1개 이상의 기능기를 포함하는 분자류)이며, 이들의 물에 대한 용해도는 프로톤 첨가시, 즉 이들이 염류(鹽類)로 변환될 때에 높아진다.
그러나, 그러한 염류는 불안정하며 상기 프로톤 첨가 약물의 pKa에 근접하거나 이를 초과하는 pH값에서 가수 분해하기 쉽다. 상기 제제로부터의 약물의 유출은 생리학적 체액들로부터의 완충종 (緩衝種)의 일정한 유입과 결합되어야 하기 때문에, 이 과정은 삽입체 또는 저장물을 통한 확산 매개형 약물 전달계를 복잡하게 만든다. 유기 약염기류인 소분자 치료제의 지속적인 조절 전달과 관련된 이들 및 기타의 복잡성을 해결하는 조성물 및 장치가 요망되고 있다.
[0004] 이하에서 설명하고 예시하는 본 발명의 관점 및 실시 상태들은 예시적인 것이며, 범위를 한정하는 것이 아니다.
[0005] 한 가지 관점에 있어서, 수성 현탁액을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 수성 현탁액은, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만이고, (ii) 상기 수성 현탁액의 사용 환경에서 약 30일 이상 그의 pH를 3~6.5로 유지하는 화학양론적 과량의 유기산과 배합되는, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 1 g/L 미만이고, (ii) 약염기 (즉, pKa가 6 내지 9인 짝산 (conjugate acid)을 보유하는 것)인 소분자 치료제를 포함한다.
[0006] 또 하나의 관점에 있어서, 수성 현탁액을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 수성 현탁액은, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 0.1 내지 10 g/L 미만이고, (ii) 분자량이 500 g/몰 미만이며, (iii) 상기 수성 현탁액의 사용 환경에서 약 30일 이상 그의 pH를 3~6.5로 유지하는 화학양론적 과량의 유기산 및 상기 유기산과 배합된, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 1 g/L 미만이고, (ii) 약염기 (즉, pKa가 5 내지 9인 짝산을 보유하는 것)인 소분자 치료제를 포함한다.
[0007] 또 다른 관점에 있어서, 수성 현탁액을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 수성 현탁액은, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만이고, (ii) 상기 수성 현탁액의 사용 환경에서 약 30일 이상 그의 pH를 상기 프로톤 첨가 약물의 pKa 와 동등하게 또는 그 이하로 유지하는 화학양론적 과량의 유기산 및 상기 유기산과 배합된, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 1 g/L 미만이고, (ii) 프로톤 첨가시 더 가용성으로 되는 소분자 치료제를 포함한다.
[0008] 또 다른 관점에 있어서, 수성 현탁액을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 수성 현탁액은, (i) 물에 대한 용해도가 1 내지 10 g/L이고, (ii) 분자량이 500 g/몰 미만이며, (iii) 상기 수성 현탁액의 사용 환경에서 약 30일 이상 그의 pH를 상기 프로톤 첨가 약물의 pKa 와 동등하게 또는 그 이하로 유지하는 화학양론적 과량의 유기산과 배합시킨, (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 약 1 g/L 미만이고, (ii) 프로톤 첨가시 더 가용성으로 되는 소분자 치료제를 포함한다.
[0009] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 수성 현탁액은 소분자 치료제와 유기산을 포함하는 이종(heterogeneous) 혼합물인데, 여기서 상기 유기산은 충분히 용해하여 사용 환경에서 그 이종 용액의 pH를 일정 기간 동안 생리학적 pH (~7.4)로 유지한다. 하나의 실시 상태에 있어서, 사용 환경은 생체내 (生體內, in vivo)이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 사용 환경은 37℃에서 유지되는 방출 매질 중의 시험관내 (生體外, in vitro)이다.
[0010] 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 상기 기간의 말기에 그의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재한다.
[0011] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 상기 소분자 치료제에 대하여 약 105% 내지 1,000% 범위, 그러나 10,000% 정도의 화학량론적 (몰) 양으로 존재한다. 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 몰 기준으로 상기 조성물 중의 소분자 치료제의 몰량보다 110%, 125%, 150%, 175% 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500% 다량이다.
[0012] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 결정질이며, 융점이 약 37℃ 이상이다.
[0013] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자 치료제는 항정신병 약물이다.
[0014] 다른 실시 상태에 있어서, 상기 항정신병 약물은 리스페리돈 (risperidone), 올란자핀 (olanzapine), 팔리페리돈 (paliperidone), 아리피라졸 (aripiprazole), 브렉스피라졸 (brexpiprazole), 또는 아세나핀(asenapine)이다.
[0015] 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 수성 현탁액은 수성 완충 용액과 같이 수용액 중에 현탁시킨 유기산을 포함하거나 그에 의하여 조제된다.
[0016] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 수성 현탁액은 상기 소분자 치료제와 상기 유기산 사이에서 형성되는 예비염을 포함하거나 그에 의하여 조제되는데, 여기서 상기 유기산은 화학량론적 (몰) 과량으로 존재한다.
[0017] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자 치료제와 화학량론적 (몰) 양의 유기산은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온 또는 아세트산에틸 등의 극성 용매에 용해시킨 다음 그 중간 용액을 농축 건고 (乾固)시킴으로써 충분히 혼합된다.
[0018] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 방향족 카르복실산이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 그러한 산들의 예로서는 카르복실산 기(基)가 미치환 벤젠 또는 피리딘 고리에 결합된 것들이 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 카르복실산은 벤조산, 피콜린산, 니코틴산 및 이소니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0019] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 벤젠 고리와 1개의 전자 공여기를 가진 것이다. 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 항산화성이 있는 것이다.
[0020] 역시 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 o-아니스산, m-아니스산, p-아니스산, p-아미노벤조산 (PABA), o-아미노벤조산 (안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨루산 및 살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0021] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 벤젠 고리와 2개의 전자 공여기를 가진 것이다. 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 항산화성이 있는 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면, 상기 카르복실산은 바닐산이다.
[0022] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 벤젠 고리에 2개의 카르복실산이 결합된 것이다. 실시 상태에 있어서, 예를 들면, 상기 카르복실산은 프탈산이다
[0023] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 카르복실산 기가 1개 결합되어 있는 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산 및 8-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0024] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 히드록시기, 메톡시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 전자 공여기를 가진 방향족 고리를 포함하는 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 및8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0025] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 비페닐 고리계에 1개 또는 2개의 카르복실산 기가 직접 결합된 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 2-페닐벤조산, 3-페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0026] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 카르복실산 부위에 히드록실기 이외에 추가로1개의 전자 공여 치환체가 더 있는 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-비페닐카르복실산, 4'-메틸-4-비페닐카르복실산, 4'-메틸-2-비페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-비페닐카르복실산 및 4'-메톡시-2-비페닐카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0027] 역시 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 1~4개의 포화 탄소 원자 사슬에 의하여 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리 또는 퀴놀린 고리로부터 분리되는 1개의 카르복실산 기능기를 가진 것이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 페닐아세트산 또는 3-페닐프로피온산이다.
[0028] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 카르복실산을 분리하는 4~8개의 탄소 사슬을 가진 지방족 디카르복실산이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 아디프산 ((CH2)4(COOH)2), 피멜산 (HO2C(CH2)5CO2H), 수베르산 (HO2C(CH2)6CO2H), 아젤라산(HO2C(CH2)7CO2H) 및 세바스산 (HO2C(CH2)8CO2H)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0029] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 탄소 원자 수가 4~10개인 불포화 또는 다가불포화 디카르복실산이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 카르복실산은 푸마르산, trans,trans-무콘산, cis,trans-무콘산 및 cis,cis-무콘산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0030] 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 cis- 또는 trans-신남산이다. 한 가지 다른 실시 상태에 있어서, 상기 카르복실산은 히드록시기, 메톡시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 알킬기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 전자 공여기가 있는 trans-신남산이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 trans-신남산은 o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산, o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, p-메톡시신남산 및 페룰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0031] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 F, Cl, Br, I, CN및 NO2로부터 선택되는 약 2~5개의 전자 구인기 (求引基)에 의하여 치환된 페놀 또는 나프톨이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 유기산은 펜타플루오로페놀 또는 2,4-디니트로페놀이다.
[0032] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 산성 CH 결합을 가진 1,3-디카르보닐 화합물 (pKa<8)이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 유기산은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드룸산 (Meldrum's acid)), 시아누르산, 또는 바르비투르산이 있다.
[0033] 역시 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 이미드이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 유기산은 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 이미드는 프탈이미드 또는 치환 프탈이미드이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 치환 프탈이미드에는1개 이상의 전자 구인 (求引) 치환기가 존재한다
[0034] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 히드록삼산이다. 하나의 실시 상태에 있어서, 예를 들면 상기 히드록삼산은 1개의 히드록삼 기능기가 방향족 고리에 직접 결합된 방향족 히드록삼산이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 벤젠히드록삼산(benzhydroxamic acid)이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 1~4개의 sp 3 -혼성 탄소 원자 사슬에 의하여 방향족 고리로부터 분리되는 히드록삼 기능기를 포함하는 것이다.
[0035] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0036] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리계에 직접 결합된 히드록삼 기능기를 2개 이상 포함하는 디히드록삼산이다.
[0037] 다른 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자 공여 치환기를 가진 방향족 고리를 포함한다.
[0038] 다른 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 탄소 원자 수가 6~10개인 지방족 디히드록삼산이다.
[0039] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 수버로히드록삼산이다.
[0040] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 탄소 원자 수가 6~10개인 불포화 디히드록삼산이다.
[0041] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 방향족 카르복실산은 3-페닐프로피온산, 신남산, 신남산의 히드록시 유도체, 신남산의 메톡시 유도체, 니코틴산, 벤조산, 벤조산의 아미노 유도체, 벤조산의 메톡시 유도체 및 프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0042] 역시 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 신남산의 히드록시 유도체는 m-쿠마르산 또는 p-쿠마르산이다.
[0043] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 p-쿠마르산은 트란스-p-쿠마르산이다.
[0044] 다른 실시 상테에 있어서, 상기 신남산의 메톡시 유도체는 p-메톡시신남산 또는 m- 메톡시신남산이다.
[0045] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 벤조산의 아미노 유도체는o-아미노-벤조산 (안트라닐산) 또는 4-아미노벤조산 (파라-아미노벤조산; PABA)이다.
[0046] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 벤조산의 메톡시 유도체는 4-메톡시벤조산 (p-아니스산), o-아니스산, p-아니스산 또는 m-아니스산이다.
[0047] 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 건식 제형 (乾式劑形)이다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 건식 제형이며 그의 사용 환경 그 자리에서 수화(水和)한다.
[0048] 또 한 가지 관점에 있어서, 본 발명의 조성물을 함유하는 장치가 제공된다. 상기 장치는 포유 동물에 피하 삽입하기 위한 구성으로 되어 있다.
[0049] 또 한 가지 관점에 있어서, 삽입 가능한 장치가 제공된다. 상기 장치는 (i) 약 30일 이상의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하기 위한 속도로 실질적으로 영차 (零次) 방출시키기 위한 양의 소분자 치료제와, (ii) (a) 사용 환경에서 수화시 상기 전달 기간 동안 pH를 3.0~6.5로 유지하고, (b) 상기 치료제에 대하여 화학량론적 (몰) 과량으로 존재하며, (c) 전달 기간 말기에 수화시의 제제 중의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재하는 유기산을 포함하는, 소분자 치료제 제제를 함유하는 저장부를 포함한다.
[0050] 또 다른 관점에 있어서, 삽입 가능한 장치가 제공된다. 상기 장치는 소분자 치료제 제제를 함유하는 저장부를 포함하되, 상기 제제는 (i) 약 30일 이상의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하기 위한 속도로 실질적으로 영차 방출시키기 위한 양의 소분자 치료제와, (ii) (a) 사용 환경에서 수화시 상기 제제의 pH를 상기 전달 기간 동안 프로톤 첨가된 약물의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만으로 유지하고, (b) 상기 치료제에 대하여 화학량론적 (몰) 과량으로 존재하며, (c) 전달 말기에 수화시의 제제 중의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재하는 유기산을 포함하는 것이다.
[0051] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 제제는 건식 제형이다. 다수의 실시 상태에 있어서, 상기 제제는 예컨대 분제 (粉劑), 정제 (錠劑) 또는 필름제, 또는 2 이상의 분제, 정제 또는 필름제들의 혼합물이다.
[0052] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 제제는 수용액의 존재하에 수화하여 수성 현탁액을 생성한다. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 수용액은 생체내 유체이다.
[0053] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자 치료제는 상기 기간 중에 치료 효과를 제공하기 위한 양으로 상기 장치로부터 방출된다.
[0054] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만이다. 역시 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가0.1 내지 10 g/L이고 몰 질량은 500 g/몰 미만이다.
[0055] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 실온에 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만이고, pKa는 3 내지 6이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가0.1 내지 10 g/L이고, 몰 질량은 500 g/몰 미만이며, pKa는3 내지 6이다.
[0056] 또 다른 실시 상태에 있어서, 물에 대한 용해도가 각각 0.1 내지 g/L이고, 몰 질량이500 g/몰 미만이며, pKa는 3 내지 6인 2종 이상의 유기산이 조합하여 사용된다.
[0057] 역시 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 융점이 약 37℃ 이상이다.
[0058] 또 다른 관점에 있어서, 소분자 치료제의 지속적이며 제어된 전달 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 예컨대 피하 삽입술에 의하여 투여하는 것을 더 포함한다.
[0059] 또 하나의 관점에 있어서, 항전신병 약물의 지속적으로 조절 전달하기 위한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 본 발명의 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 예컨대 피하 삽입술에 의하여 투여하는 것을 더 포함한다.
[0060] 또 다른 관점에 있어서, 정신 분열증 또는 조울증을 치료하기 위한 유지 요법을 제공하기 위한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 본 발명의 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 예컨대 피하 삽입술에 의하여 투여하는 것을 더 포함한다.
[0061] 전술한 예시의 관점 및 실시 상태 이외에, 추가의 관점 및 실시 상태들은 첨부 도면을 참고하고 이하의 설명을 검토함으로써 분명하게 될 것이다.
[0062] 본 발명의 방법, 장치 및 조성물 등에 관한 추가의 실시 상태들은 후술하는 설명, 도면, 실시예 및 특허 청구의 범위로부터 분명하게 될 것이다. 전수한 설명 및 이하의 설명으로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 기재된 각각의 특징과 그러한 특징을 2 이상 조합한 것은 각각 그러한 조합에 포함된 특징들이 상호 불일치하지 않는 한 본 발명의 범위에 포함된다. 특히 실시예들 및 첨부 도면들과 관련하여 고려할 경우, 본 발명의 추가의 관점 및 이점들은 이하의 설명 및 특허 청구의 범위에 기재되어 있다.
[0063] 도 1A~1B는 약물 전달 장치의 조립 상태도 (도1A) 및 분해 상태도 (도1B)를 나타낸 것이다.
[0064] 도1C~1F는 약물 전달 장치의 제1예의 일부를 도시한 것으로서, 단부 캡 (end cap) 준조립체 (準組立體)의 조립 상태의 횡단면도 (도1C)와 분해 조립도 (도1D) 및 조립시의 등각 투영도 (1E)를 보여주고 있다. 상기 준조립체의 구성부 번호들은, 1=캡, 2=다공질막(多孔質膜), 3=밀봉체, 4=고정 링 (retention ring) 및 5=약물 전달 장치의 저장부이다.
[0065] 도 1G~1K는 약물 전달 장치의 제2예의 일부를 도시한 것으로서, 단부 캡 준조립체의 조립 상태의 횡단면도 (도1G)와 분해 조립도 (도1H) 및 조립시의 등각 투영도 (1I)를 보여주고 있다. 도 1J~1K는 캡 준조립체 단독의 조립 상태도 및 분해 조립도를 도시하고 있다. 상기 준조립체의 구성부 번호들은, 1=캡, 2=다공질막, 3=밀봉체, 4=고정 링 및 5=약물 전달 장치의 저장부이다.
[0066] 도 2는 리스페리돈 (risperidone)과 4-아미노벤조산 (PABA)을 리스페리돈/PABA의 몰비가 1:1 (마름모형), 1:1.5 (정사각형), 1:2 (색칠된 원형) 및 1:2 (리스페리돈/막표면적이 50% 감소된 PABA) (색칠되지 않은 원형)이 되도록 조성한 2성분 수용성 제제를 함유하는 약물 전달 장치로부터의 리스페리돈의 누적 방출량을 시간 함수로서 일수(日數)를 사용하여 mg으로 나타낸 것이다.
[0067] 도 3A는 올란자핀과 4-아미노벤조산 (PABA, 정사각형) 또는 p-톨루산 (마름모형)을 올란자핀/유기산의 몰비가 1:1.5로 되도록 조성한 2 성분 수성 제제를 함유하는 약물 전달 장치로부터의 올란자핀의 누적 방출량을 시간 함수로서 일수를 사용하여 mg으로 나타낸 것이다. 산을 함유하지 않은 수성 제제는 대조 제제 (원형)로서 나타낸다.
[0068] 도 3B는 올란자핀과 4-아미노벤조산 (PABA, *) 또는 p-톨루산 (삼각형)을 올라자핀/유기산의 몰비가 2:1로 되도록 조성한 2 성분 수성 제제를 저장부 내에 함유하는 약물 전달 장치로부터의 올란자핀의 누적 방출량을 시간 함수로서 일수를 사용하여 mg으로 나타낸 것이다. 산을 함유하지 않은 수성 제제는 대조 제제 (정사각형)로서 나타낸다.
[0069] 도 4는 저장부 내에 리스페리돈과 4-아미노벤조산 (PABA, 원) 또는 세바스산 (sebacic acid, 마름모형)을 포함하는 피하 삽입 약물 전달 장치로부터의 리스페리돈의 혈장 농도를 시간 함수로서 일수를 사용하여 ng/mL으로 나타낸 것이다.
[0070] 도 5는 각종 리스페리돈 염류 (PABA (정사각형), 테레프탈산 (마름모형), 세바스산 (개방 마름모형); 바닐라산염 (삼각형), 히푸르산염 (x표), 히드록시페닐프로피온산염, (개방형 원형), 요산염 (색칠된 원형))에 대한 시험관내 누적 방출량을 나타낸 그래프이다.
[0071] 도 6은 실시예 5 (도 5)의 연구에 있어서 제15일차에 방출된 리스페린의 백분율을 조성물에 사용된 유기산들인 테레프탈산, 요산, 세바스산, 바닐산, 히드록시페닐프로피온산, 히푸르산 및 PABA의 물에 대한 용해도 (mg/mL) 함수로서 나타낸 그래프이다.
[0072] 도 7은 실시예 5 (도 5)의 연구에 있어서 제15일차에 방출된 리스페린의 백분율을 조성물에 사용된 유기산들인 테레프탈산, 요산, 세바스산, 바닐산, 히드록시페닐프로피온산, 히푸르산 및 PABA의 pH 함수로서 나타낸 그래프인데, 상기 pH는 수용액 중의 포화 농도에서의 값이다.
I. 정의
[0073] 이제, 이하에서는 다양한 관점들에 관하여 더욱 충분히 설명하겠다. 그러나, 그러한 관점들은 상이한 여러 가지 형식으로 실현될 수 있으며 본 발명의 실시 상태들에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 이들 실시 상태들은 본 발명의 명세서가 철저하고도 완전하게 되고, 또한 당해 기술 분야에 숙련된 사람들에게 그 발명의 범위를 충분히 전달하게 되도록 제공되는 것이다.
[0074] 어떤 값들의 범위가 주어지는 경우, 그것은 상기 범위와 기타 언급된 범위의 상한과 하한 사이의 각 중개 값 또는 전술한 값 중의 중개 값을 본 명세서에 포함시키려는 것이다. 예를 들면, 1 mg 내지 8 mg이라고 한다면, 1 mg 초과 값 또는 이에 동등한 값 및 8 mg이하의 값 또는 이에 동등한 값뿐만 아니라, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg 및 7 mg도 역시 명시(明示)하고자 하는 것이다.
[0075] 맥락상 달리 명시되지 아니 하는 한, 단수형인 부정관사 ("a," "an") 및 정관사 ("the")는 복수형 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "폴리머"라고 한다면, 단일 폴리머 뿐만 아니라 동일 또는 상이한 폴리머 2종 이상을 포함하고, "부형제"라고 한다면, 단일 부형제 뿐만 아니라 동일 또는 상이한 부형제 2종 이상을 포함하는 등의 방식이다.
[0076] 수치 직전의 "약"이라는 용어는 그 수치의 ±10%의 범위를 의미한다. 예컨대, 달리 명시되어 있지 아니 하거나 그러한 해석과 모순되지 아니하는 한, “약 50”은 45 내지 55를 의미하고, “약 25,000”은 22500 내지 27500을 의미한다는 등이다, 예를 들어 말하자면, “약 49, 약 50, 약 55”와 같은 수치의 목록에 있어서, “약 50”은 그 앞의 값 및 뒤의 값 사이의 반구간 (半區間) 미만까지 연장되는 값, 예컨대 49.5 초과 내지 52.5 미만을 의미한다. 나아가, 어떤 값의 “약 ~ 미만” 또는 “약 ~ 초과”라는 어구(語句)는 본 명세서에 제시된 “약”이라는 용어에 관한 정의의 견지에서 이해되어야 한다.
[0077] 본 발명의 조성물은 개시된 성분들을 포함 (comprise)하거나, 또는 주로 포함 (consist essentially of)하거나, 또는 그 성분들로 구성 (consist of)될 수 있다.
[0078] 백분율, 부(部) 및 비(比)는 모두 조성물의 총중량에 기준한 것이며, 달리 명시하지 않는 한, 모든 측정은 약 25 ℃에서 수행된다.
[0079] 본 명세서에 채용한 "제약상 허용될 수 있는"이라는 어구는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제점이나 합병증을 일으키는 일이 없이 합리적인 이익/위험의 비율과 어울리는, 인간 및/또는 다른 포유류의 조직과 (건전한 의학적 판단의 범위 내에서) 접촉 사용하기에 적합한 화합물, 염, 조성물, 투여형 등을 이르고자 하는 것이다. 일부의 관점에서 보면, "제약상 허용될 수 있는"은 연방 정부나 주정부의 감독 기관, 또는 미합중국 약전(藥典) 또는 포유류 (예컨대, 동물), 더 상세하게 말하자면, 인간에 사용하는 데에 일반적으로 인정되는 기타의 약전에 등재되어 있는 감독 기관에 의하여 허가되는 것임을 의미한다.
[0080] 본 명세서 중의 "처리"라는 용어는 화합물 또는 조성물을 수용하지 않는 객체와 관련된 객체 내의 질병 증세 (예컨대, 정신 분열증, 조울증)의 주기를 감소시키거나 또는 그 증세를 지연시키는 소분자의 투여 방법에 관하여 사용된다. 여기에는 객체의 상태를 개선 또는 안정화하기 위한 방식 (예컨대, 정신 분열 증세를 조절하는 것)으로 어떤 질병의 증세, 임상학적 증후 및 기저 병변(基底病變)을 반전 또는 경감시키거나, 그 진행을 방지하는 것이 포함된다.
[0081] 범위에 따라 또는 유사한 방식으로 주장할 수 있는 어떤 기(基) 내의 하위 범위 또는 하위 범위들의 결합체를 비롯한 상기 기들의 임의의 각개 구성 요소들을 배제할 권리를 유보함으로써, 어떠한 이유로든지 본 명세서의 전체 범위보다 좁은 범위를 주장할 수 있다. 나아가, 치환체, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이들의 기, 또는 주장된 기의 임의의 구성 요소를 배제할 권리를 유보함으로써, 어떠한 이유로든지 본 명세서의 전체 범위보다 좁은 범위를 주장할 수 있다.
[0082] 본 명세서 전체에 걸쳐, 다수의 특허, 특허 출원 및 공보가 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 특허 공보의 기재 내용들은 그 전체를 본 명세서에 참고로 포함시키는 것은, 본 명세서의 작성 일자 현재 당해 기술 분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 바의 기술 수준을 더욱 충분히 설명하려는 것이다. 본 명세서와 인용되는 상기 특허, 특허 출원 및 특허 공보의 기재 내용들 사이에 어떤 불일치가 있을 경우에는, 본 발명의 명세서가 우선한다.
[0083] 편의상, 발명의 설명, 실시예 및 특허 청구항에서 채용하는 일정의 용어들은 여기에 정리되어 있다. 달리 정의하지 않는 한, 본 발명에서 사용한 기술적학술적 용어들에 대한 의미는 전부 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 사람이 일반적으로 이해하는 것과 동일하다.
II. 소분자 치료제의 용해도를 증진시키기 위한 제제
[0084] 한 가지 관점에 있어서, 부분적으로 가용성인 유기산의 사용에 의하여 소분자 치료제를 가용화시키는 조성물 또는 제제는 지속된 시간 동안에 일정의 장치 또는 약물 전달 플렛폼으로부터 소분자 치료제의 전달을 개선하는 데 사용된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 수성 현탁액 또는 슬러리이다. 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 이종 또는 불균일 혼합물 또는 용액이다. 일부의 실시 상태에 있어서, 상기 혼합물 또는 용액은 수성 혼합물 또는 수성 이종 혼합물일 수 있다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 건식형 (乾式形) (감압 동결 건조형, 분무 건조형, 탈수 건조형, 기타 등등)이다. 이들 각종 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 브뢴스테드 (Bronsted) 또는 루이스 (Lewis) 염기 및 다음의 성질, 즉 (i) 실온 (예컨대, 대략 25℃)에서 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만 또는 0.1 내지 10 g/L이고, (ii) 몰 질량 (mole mass)이 500 g/몰이며, (iii) 상기 치료제에 대하여 화학양론적 (몰) 과량으로 존재하고, (iv) 약 30일 이상의 기간 동안 사용 환경에서의 상기 현탁액 (또는 용액)의 pH를 상기 프로톤 첨가 치료제의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만으로 유지하는 성질 중의 한 가지 이상의 성질을 가진 유기산으로서 작용할 수 있는 소분자 치료제를 포함한다. 상기 조성물은 수성 유체, 예컨대 물 완충제 또는 물-용매 혼합물을 추가로 포함하여도 좋다. 상기 조성물이 건식형인 실시 상태의 경우에는, 상기 수성 유체는 그의 사용 환경의 현장에서 수화 (水和)한다.
[0085] 앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명에서 설명하는 제제는 지속되는 기간 동안 전달되게 할 수 있도록 하는 소분자 치료제의 용해도를 제공한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 지속 기간은 약 2주 이상 또는 약 3주 이상, 또는 약 4주 이상 내지 약 6개월이나 약 4개월 또는 약 3개월의 기간을 의미한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 지속 기간은 약 15일 이상, 또는 약 21 이상, 또는 약 30일 이상, 또는 약 45일 이상, 또는 약 60일 이상의 기간을 의미한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 지속 기간은 약 6개월 이상, 또는 9개월 또는 12개월을 의미한다.
[0086] 역시 앞에서 지적한 바와 같이, 본 발명에서 설명하는 제제는 상기 지속 기간 중의 사용 환경에서 상기 제제의 특정의 pH범위를 유지함으로써 상기 소분자 치료제의 용해도를 일부 증진시킨다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 사용 환경이란 생체내 환경이다. 예를 들면, 상기 제제는 생체내에 삽입되는 약물 전달 장치의 일부일 수 있는데, 그러한 장치의 여러 가지 예에 대하여는 후술한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 사용 환경이란 약 37℃에서 유지되는 방출 매질 중의 시험관내 환경이다.
[0087] 이제, 본 발명의 조성물의 조성 성분, 즉 소분자 치료제 및 유기산에 대하여 설명한다.
A. 소분자 치료제
[0088] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 (i) 실온에서의 물에 대한 용해도가 1.0 g/L 미만이고, (ii) 유기 염기인 소분자 치료제를 포함한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, “소분자”라 함은 분자량이 2,000 달톤 미만이거나 이에 동등하며, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 치료제로부터 구별되는 소분자 약물 (치료제)의 상태로 일반적으로 사용되는 생리 활성 분자를 일컫는 것이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자는 분자량이 1,000 달톤 미만이거나 이에 동등하고, 또는 500 달톤 미만이거나 이에 동등하다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자의 분자량은 10~2,000 달톤, 10~1,000 달톤, 10~500 달톤, 50~2,000 달톤, 50~1,000 달톤, 50~500 달톤, 100~2,000 달톤, 100~1,000 달톤, 또는 100~500 달톤이다.
[0089] 고려되는 소분자 치료제는 유기 약염기류 (즉, pKa가 6 내지 9 또는 5 내지 9인 짝산을 가진 것)인 약제들 (이에 한정되는 것은 아님)과 역가를 포함하고 있어서, 인체에 삽입되는 전달 장치에 30~60일분의 투여량을 넣을 수 있다.
[0090] 예로서, 일차, 이차 또는 삼차 또는 사차 아민, 아닐린이나 아닐린 유도체, 또는 아미딘 기능기들이, 유기 염기류인 소분자 치료제로서 고려하고 있다. 이들 기능기들 중 1개 이상을 포함하는 구조를 가진 치료제를 의도하고 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 아닐린 유도체의 예로서는, 패닐기가, 예컨대 메틸기 (톨루이딘), 염소와 같은 할로겐 (2-클로로아닐린, 3-클로로아닐린, 또는4-클로로아닐린), 아미노기 (4-아미노벤조산, 또는 2-아미노벤조, 또는 3-아미노벤조산), 니트로기 (예컨대, 2-, 3-, 또는 4-니트로아닐린) 및 기타 다수의 기로 치환된 아닐린 유사체들을 들 수 있다.
[0091] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 소분자 치료제는 비전형적 항정신병 약물을 비롯한 항전신병 약물이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 소분자 치료제는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 활성이 있다. 전형적인 약물로서는 리스페리돈, 올라자핀, 아세나핀 (asenapine), 아리피프라졸 (aripiprazole), 또는 브렉스피라졸 (brexpiprazole)이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0092] 한 가지 실시 상태에 있어서, 소분자 약물은 i) 생리학적 pH (~7.4)에서 물에 대한 용해도가 낮고, ii) 브뢴스테드 또는 루이스 염기로서 기능한다. 후술하게 되는 바와 같이, 수성 유체와, i) 25℃에서의 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L 또는 20 g/L 미만이거나 이와 동등하고, ii) 상기 약물 및 생리학적 완충제 존재하에 최소한 부분적으로 용해되는 화학양론적 과량의 유기산의 존재하에, (수성 부분 내에서의) pH가 전술한 프로톤 첨가 약물의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 현탁액 또는 슬러리가 생성된다.
B. 유기산
[0093] 상기 소분자 치료제 외에, 상기 조성물은 유기산 또는 유기산들의 혼화물을 포함한다. 상기 유기산은 다음의 특징, 즉 (i) 실온에서 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L 또는 20 g/L 미만이고, (ii) 몰 질량이 500 g/몰 미만이며, (iii) 상기 치료제에 대하여 화학양론적 과량으로 존재하고, (iv) 사용 환경에서 그 현탁액 또는 용액이 프로톤 첨가 소분자 치료제의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 pH를 약 30일 이상 유지하는 특징 중의 한 가지 이상을 가진 것이다. 전술한 바와 같이, 상기 조성물은 상기 소분자 치료제의 용해도를 증진시킴으로써, 장기간 동안 지속 방출되게 하는 약물 전달 플렛폼 내에서 그 조성물의 사용이 가능하도록 해준다. 과량 (상기 치료제에 대하여 화학양론적량에 근거하여)의 산은 그렇지 않으면 약리학적으로 활성인 염을 가수 분해시키게 되는 생리학적 완충제류를 봉쇄해 버린다. 이제, 상기 조성물에 사용하기 위한 유기산들의 예를 설명한다.
[0094] 제1의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 카르복실산이다. 예로서는, 카르복실산기가 방향족 고리에 직접 결합된 방향족 카르복실산류가 있다. 예컨대, 상기 방향족 카르복실산에는 미치환 벤젠 또는 피리딘 고리에 1개의 카르복실기가 결합되어 있다. 예로서는, 벤조산, 피콜린산, 니코틴산, 또는 이소니코틴산이 있다. 다른 예에 있어서, 상기 방향족 카르복실산은 1개의 벤젠 고리와 1개의 항산화성 전자 공여기를 가진 산이다. 특정한 예로서는 o-아니스산, m-아니스산, p-아니스산, p-아미노벤조산 (PABA), o-아미노벤조산 (안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨루산 및 살리실산이 있다.
[0095] 또 다른 예에 있어서, 상기 방향족 카르복실산은 1개의 벤젠 고리와 2개의 항산화성 전자 공여기를 가진 산이다. 특정의 예로서는 바닐산이 있다. 또 다른 예에 있어서, 상기 방향족 카르복실산은 벤젠 고리에 카르복실산기가 2개 이상 결합된 산이다. 특정의 예로서는 프탈산이 있다.
[0096] 또 다른 예에 있어서, 상기 카르복실산은 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 1개의 카르복실산기가 결합된 산이다. 그 예로서는 1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7- 퀴놀린카르복실산 및 8-퀴놀린카르복실산이 있다. 1개의 카르복실산기가 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합되어 있는 이러한 종류의 산을 더 모아 보면, 히드록시기, 메톡시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 알킬기와 같은 전자 공여기를 더 포함하고 있는 것들이 있다. 이러한 종류의 산의 예로서는 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산, 8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산 및 이들 각각의 이성체들이 있다.
[0097] 또 다른 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 카르복실기가 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합되어 있고, 상기 카르복실산 부위에 카르복실기 이외에 1개의 전자 공여 치환체가 더 있는 산이다. 그 예로서는 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-비페닐카르복실산, 4'-메틸-4-비페닐카르복실산, 4'-메틸-2-비페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-비페닐카르복실산, 및 4'-메톡시-2-비페닐카르복실산이 있다.
[0098] 또 다른 실시 상태의 예에 있어서, 상기 산은 2 또는 3개의 카르복실산기가 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 디- 또는 트리-카르복실산이다. 그 예로서는 1,4-나프탈렌디카르복실산 및 2,6-나프탈렌디카르복실산이 있다.
[0099] 또 다른 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 1개 또는 2개의 카르복실기가 비페닐 고리계에 직접 결합된 산이다. 그 예로서는 2-페닐벤조산, 3- 페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산이 있다.
[0100] 또 다른 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 카르복실산 기능기가 1~4개의 포화 탄소 원자의 사슬에 의하여 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리 또는 퀴놀린 고리로부터 분리되어 있는 산이다. 이러한 실시 상태의 산들의 예로서는 페닐아세트산 및 3-페닐프로피온산이 있다.
[0101] 또 다른 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 아디프산 ((CH2)4(COOH)2), 피멜산 (HO2C(CH2)5CO2H), 수베르산 (HO2C(CH2)6CO2H), 아젤라산(HO2C(CH2)7CO2H) 및 세바스산 (HO2C(CH2)8CO2H)과 같은 탄소 원자수 6~10개의 지방족 디카르복실산이다.
[0102] 또 하나의 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 탄소 원자 수가 4~10개인 불포화 또는 다가불포화 디카르복실산이다. 이 실시 상태의 산으로서는 푸마르산, trans,trans-무콘산, cis,trans-무콘산 및 cis,cis-무콘산을 예거할 수 있다.
[0103] 또 하나의 실시 상태의 예에 있어서, 상기 카르복실산은 cis- 또는 trans-신남산이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 trans-신남산은 히드록시기, 메톡시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 알킬기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 전자 공여기를 갖는다. 예를 들면, o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산, o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, p-메톡시신남산 및 페룰산을 들 수 있다.
[0104] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO (알데히드), -COR (케톤) 및 NO2로부터 선택되는 약 2~5개의 전자 구인기에 의하여 치환된 페놀 또는 나프톨이다. 예를 들면, 2,4-디니트로페놀이 있다.
[0105] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 산성 CH 결합 가진 1,3-디카르보닐 화합물 (pKa<8)이다. 예컨대, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드룸산, 시아누르산, 또는 바르비투르산이 있다.
[0106] 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 프탈이미드와 같은 이미드이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 프탈이미드는 1개 이상의 전자 구인 치환기에 의하여 치환된다.
[0107] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 히드록삼산이다. 일부 실시 상태에 있어서, 상기 히드록삼산은 1개의 히드록삼 기능기가 방향족 고리에 직접 결합된 방향족 히드록삼산이다. 상기 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선팩된다. 예로서는 벤즈히드록삼산이 있다. 히드록삼산 역시 1~4개의 sp3-혼성 탄소 원자 사슬에 의하여 방향족 고리로부터 분리된 히드록삼 기능기를 포함하고 있는 것일 수 있다. 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 퀴놀린 또는 비페닐 고리계에 직접 결합된 히드록삼 기능기를 2개 이상 포함하는 디히드록삼산도 역시 고려된다. 그밖에, 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬기 등의 전자 공여 치환기가 들어 있는 전술한 히드록삼산의 치환 유도체가 고려된다. 수버로히드록삼산과 같이 탄소 원자 수가 6~10개인 지방족 디히드록삼산과, 탄소 원자 수가 6~10개인 불포화 디히드록삼산도 역시 고려된다.
[0108] 본 발명에서 설명하는 조성물에 사용하기 위한 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L, 또는 그렇지 않으면 약 20 g/L 미만인 것이 좋다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명에서 설명하는 조성물에 사용하기 위한 유기산은 몰 질량이 500 g/몰 미만이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명에서 설명하는 조성물에 사용하기 위한 유기산은 비폴리머성 (non-polymeric) 또는 비올리고머성 (non-oligomeric)이다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명에서 설명하는 조성물에 사용하기 위한 유기산은 폴리머 또는 올리고머 골격(骨格)이 없고/없거나 폴리머 또는 올리고머 골격에 부착되지도 않는다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가 약 20 g/L 미만이고, pKa 값이 약 3 내지 6, 더 좋기로는 pKa 값이 약 3~5.5. 또는 약 3.5~5.5이다. 기타의 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 결정질이며, 융점이 약 37℃ 이상이다.
[0109] 몰 과량의 유기산 및 소분자 치료제를 포함하는 조성물들은 상기 유기산과 상기 고분자 치료제를 적당한 용매 중에서 함께 혼합시킴으로써 조제된다. 일부의 실시 상태에 있어서, 상기 용매는 완충제이거나 물-유기 용매 혼합물과 같은 수성 유체이다. 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은, 약물 전달 기간의 종료시에 사용 환경에서의 그의 포화 농도 또는 그 이상의 포화 농도로 잔류하게 되는 양으로 존재한다.
[0110] 표 1에 기재되어 있는 다음의 유기산들을 사용하여 조성물들을 조제하고, pH를 측정하였다.
Figure pct00001
[0111] 상기 조성물이 약물 전달 장치의 저장부에 들어 있는 실시 상태에 있어서, 사용 환경에 놓일 때 상기 약물 전달 장치는 사용 환경에 개방된다. 즉, 사용 환경과 상기 장치에 들어 있는 조성물은 그 장치 내의 세공막 또는 다공질막을 통하여 유체 전달 상태에 놓인다. 물에 대한 제한된 용해도를 감안하면, 전술한 조성물들은 유기산을 현탁액 또는 슬러리 상태로 함유한다. 상기 조성물 내에서 상기 유기산은 그의 포화 농도 이상의 양으로 존재하며, 또 다른 실시 상태에 따르면, 상기 유기산은 약물 전달 기간의 종료시에 그의 포화 농도 또는 그 이상의 포화 농도의 양으로 존재한다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은 그 현탁 또는 이종 용액의 pH를 3.0~6.5, 좋기로는 2.75-5.75, 더 좋기로는 2.8~5.6, 좋기로는 2.9-5.6, 좋기로는 3.1-5.5, 3.2-5.5, 3.3-5.5, 3.4-5.5, 3.5-5.5, 3.1-5.4, 3.2-5.4, 3.3-5.4, 3.4-5.4, 3.5-5.4, 3.1-5.3, 3.2-5.3, 3.3-5.3, 3.4-5.3, 3.5-5.3, 3.1-5.2, 3.2-5.2, 3.3-5.2, 3.4-5.2, 3.5-5.2, 3.1-5.1, 3.2-5.1, 3.3-5.1, 3.4-5.1, 3.5-5.1, 3.1-5.0, 3.2-5.0, 3.3-5.0, 3.4-5.0, 3.5-5.0, 3.5-5.5 또는 3.5-6.0 범위로 유지한다.
[0102] 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 유기산은 결정질이며, 융점이 약 37℃를 초과한다. 그러한 산들은 생체 사용 환경에서 고체 상태로 잔류하므로 약물 전달 기간 동안에 상기 조성물 중에 유기산의 균질한 혼합물 또는 현탁액이 제공된다.
[0113] 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 유기산의 몰 과량의 범위는101%~900%, 101%~800%, 101%~700%, 101%~600%, 101%~500%, 101%~400%, 101%~300%, 101%~200%, 150%~1000%, 150%~900%, 150%~800%, 150%~700%, 150%~600%, 150%~500%, 150%~400%, 150%~300%, 150%~200%. 200%~1000%, 200%~900%, 200%~800%, 200%~700%, 200%~600%, 200%~500%, 200%~400%, 200%~300%, 150%~10,000%, 또는 200%~10,000%이다.
약물 전달 장치
[0114] 또 한 가지 관점에 있어서, 본 발명에 설명된 조성물 또는 수성 현탁액을 투여하기 위한 약물 전달 장치가 제공된다. 상기 약물 전달 장치는, 예컨대 확산 시스템, 삼투 펌프, 전기 확산 시스템, 전기 삼투 시스템, 전기 기게 시스템 및 동종류의 시스템 등의, 확산 시스템, 침식 시스템 또는 대류 시스템에 기반한 임의의 삽입 가능한 장치일 수 있다. 하나의 실시 상태에 있어서는, 일정 기간 동안에 상기 조성물의 전달을 제어 및 연장하기 위한 제어식 약물 전달 장치가 이용된다. 상기 “제어식 약물 전달 장치”라는 용어는 그 내부에 들어 있는 약물이나 목적 물질의 방출 (예컨대, 속도, 방출 시기, 투여 기간)이 사용 환경 단독에 의한 것이 아니라 그 장치 자체 (전적으로 또는 부분적으로)에 의하여 제어되고 결정되는 장치를 포함시키고자 하는 의미이다. 몇 가지 들이 설명되는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0115] 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 상기 조성물 또는 수성 현탁액을 보유하는 저장부를 구성하는 하우징 부재를 구비한 것이다. 상기 하우징 부재는 인체에 삽입하기에 적합한 규격과 형상으로 되어 있다. 배관 (排管) 또는 투관침 (套管針)을 사용하는 피하 삽입술에는 원통형 형상이 좋다. 원통형 하우징 부재는 외경 2 mm 내지 6 mm 및 길이 약 10 mm 내지 약50 mm인 것이 좋다. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 조성물 또는 수성 현탁액은 처음에는 상기 장치의 수용기 내에 건식 형태로 존재한다. 예를 들면, 상기 소분자 치료제 및 상기 유기산을 포함하는 수성 현탁액을 조제하고, 이어서 이를 분무 건조, 분쇄 또는 동결 건조하여, 건식 형태의 수성 현탁액을 얻는다. 별법으로서는, 차후에 수화시키면 목적하는 현탁액이 제공되도록, 건식형의 각개 성분들 (즉, 건식 고체 상태의 상기 치료제 및 건식 고체상의 상기 유기산)을 정확한 비율로 혼합한다. 별법으로서, 상기 소분자 치료제 및 상기 유기산은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 또는 아세트산에틸 등의 적당한 유기 용매 중에 동시에 용해시킨 다음 농축시켜서, 수성 매질 내로 재현탁시키는 데 적합한 건식 분말을 얻을 수도 있다. 상기 건식형의 조성물은 정제 또는 과립제로 만들어 상기 장치 내에 장입(裝入)하여 그 건식 조성물이 들어있는 장치의 피하 삽입시 그 자리 (현장)에서 수화시킬 수 있으며, 또는 상기 조성물은 액제 (예컨대, 생리 완충액, 등장 식염수, 인산 완충 식염수 또는 수성 프로필렌 글리콜)를 상기 조성물의 수용기 또는 기질(基質)에 도입하는 임상의(臨床醫)에 의하여 피하 삽입시에 수화를 일으킬 수 있다. 상기 액제는 상기 약물 전달 장치와, 수화액이 들어 있는 바이알을 포함하는 키트의 일부로서 제공될 수 있다.
[0116] 상기 약물 전달 장치의 예는 도 1A~1B에 제시되어 있다. 도 1A는 피하 또는 복강(腹腔)과 같은 객체의 해부학적 공간 내에 조립 및 삽입하기 위한 준비가 되어 있는 장치 10을 도시하고 있다. 이 장치는 내부 격실 또는 수용기 14를 이루는 비침식성 하우징 부재 12로 구성된다. 상기 수용기 내에 담겨 있는 것이 본 발명에서 설명하는 조성물 또는 제제이다. 하우징 부재 12에는 제1단부 16 및 제2 단부 18이 있다. 제1 단부 16은 미조립 상태의 장치 10을 도시하고 있는 도 1B에 양호하게 나타낸 액밀 (液密) 단부 캡 20에 의하여 밀봉된다. 단부 캡 20은 필요에 따라 다공질막 또는 반투과막 또는 다공질 격벽 22를 포함할 수도 있다. 제2 단부 18에는 다공질막, 반투과막 또는 다공질 격벽 24가 부착된다.
[0117] 도 1C~1K는 상기 단부 캡들과 상기 예시된 약물 전달 장치의 단부의 준조립체 부분들을 도시하고 있다. 도 1C~1F에 도시된 준조립체의 상기 준조립체의 구성부 번호들은, 1=캡, 2=다공질막, 3=밀봉체, 4=고정 링 및 5=약물 전달 장치 저장부이다. 도 1G~1K에 도시된 준조립체의 구성부 번호들은, 1=캡, 2=다공질막, 3=밀봉체, 4=약물 전달 장치의 저장부 및 5=고정링이다.
[0118] 상기 약물 장치의 내부에는 i) 생리학적 pH (~7.4)에서 물에 대한 용해도가 낮고, ii) 브뢴스테드 또는 루이스 염기로 기능하는 소분자 치료제를 포함하는 제제가 함유된다. 상기 약물은, i) 25℃에서의 물에 대한 용해도가 0.1~10 g/L 또는 20 g/L와 동등하거나 그 미만이고, ii) 상기 약물 및 생리 완충제의 존재하에 최소한 부분적으로 용해하는 화학량론적 과량의 유기산과 혼합시, pH (수성 분획 중에서)가 상기 프로톤 첨가 약물의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 현탁액 또는 슬러리를 생성한다.
[0119] 본 발명에서 사용되는 “다공질막” 및 “다공질 격벽”이라는 용어는 나노미터 또는 마이크로미터 (㎛) 범위, 좋기로는 0.1~100 ㎛ 또는 0.1~200 ㎛ 범위의 다수의 세공을 가진 구성 부재를 의미하려는 것이다. 상기 다공질 격벽은 상기 치료제를 상기 저장부에 들어 있는 제제로부터 가용성 상태로 통과시킨다. 상기 다공질 격벽은 상기 제제 성분의 일부인 유기산도 역시 가용 상태로 통과시킬 수 있다. 양호한 실시 상테에 있어서, 상기 다공질 격벽은 상기 치료제 및/또는 상기 유시산을 불용성 상태로 보유한다. 즉, 불용성 상태의 상기 치료제 및/또는 상기 유기산은 상기 다공질 격벽의 세공을 통과하지 못하는 것이 좋다. 상기 약물 전달 장치는 본 명세서에 참고로 포함시킨 U.S. 2011/0106006에 상세하게 기재되어 있다.
[0120] 저장부 내에 소분자 치료제 및 유기산으로 이루어진 조성물이 들어 있는 약물 전달 장치로부터 방출 속도 및 동력학적 차수(次數)를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 실시예 1 및 2에 기재되어 있는 바와 같이, 리스페리돈 및 다양한 유기산으로 이루진 조성물과 또는 올란자핀 및 상이한 2종의 유기산으로 이루어진 조성물을 조제하였다. 리스페리돈은 그의 역가와 중성 유리 염기로서 물에 대한 불용성 (20~25℃에서 약물의 부피당 물의 부피 > 10,000) 때문에 모델로 삼는 치료제로서 선택되었다. 리스페리돈을 사용한 연구에 있어서, p-아미노벤조산 (PABA)을 상기 약물과 1:1, 1.5:1 또는 2:1의 비율 (몰비)로 혼화시켜서 각 제제 중에 화학량론적 과량의 유기산을 제공하였다. 상기 건식 제제를 약물 전달 장치의 저장부에 장입하고, 묽은 인산 완충 식염수 중에서 수화 및 품온(品溫)시켰다. 30일에 걸쳐 리스페리돈의 방출량을 평가하였는데, 그 결과는 도 2에 나타나 있다.
[0121] 도 2는 리스페리돈과 4-아미노벤조산 (PABA)을 리스페리돈/PABA의 몰비가 1:1 (마름모형), 1:1.5 (정사각형), 1:2 (색칠된 원형)이 되도록 조성한 이종 수성 제제를 함유하는 약물 전달 장치로부터의 리스페리돈의 누적 방출량을 시간 함수로서 일수를 사용하여 mg으로 나타낸 것이다. 1:2 리스페리돈/PABA 제제를 함유하는 하나의 장치 세트에서는, 막 표면적을 약 50% 감소시켰다 (색칠되지 않은 원형). 상기 제제에 유기산 PABA를 첨가하면, 치료제의 방출 속도가 증가하며, 대조 제제에 비하여 전달 기간 중에 영차(零次) 동력학에 근접하는 더욱 일정한 방출 속도를 나타내었다. 1.5:1 또는 2:1의 PABA/리스페리돈으로 이루어진 조성물들을 함유하는 장치들은, 장치의 막 표면적이 일정하게 유지됨을 전제로, 서로 유사한 특성을 출력하였다. 막의 표면적을 약 50% 감소시키자, 2:1 PABA/리스페리돈 제제가 장입된 계(系)에서 대응하는 출력 속도 감소가 일어났다. 몰비 1:2의 리스페리돈/PABA가 장입된 장치는 그 장치에 약물이 모두 없어지는 약 32일차에서 정체(停滯) 상태를 유지한다는 점을 유의하여야 한다.
[0122] 요약하자면, 대조 제제 (리스페리돈/PABA염, 과량의 산은 무함유, 마름모형)는 최대 막표면적이 적용된 장치로부터 시간 경과에 따라 감소하는 느린 방출 속도 (즉, 비선형(非線形) 방출 동력학)를 야기하였다. 산:약물의 몰비가 1.5:1 또는 2:1인 제제 (각각 정사각형과 색칠된 원형)는 유기산이 화학량론적 과량이 아닌 제제에 비하여 더 높은 약물 방출 속도를 나타내었다. 2:1 유기산/리스페리돈 제제를 포함하고 막표면적이 약 절반인 장치는 100%의 가용 표면적과 동일한 제제가 적용된 장치의 대략 절반의 출력 속도를 나타내었다.
[0123] 올란자핀을 사용하여 수행한 유사한 연구 (실시예 2)의 결과들은 도 3A에 나타나 있는데, 여기서 도 3A는 올란자핀과 4-아미노벤조산 (PABA, 정사각형) 또는 p-톨루산 (마름모형)을 올라자핀/유기산의 몰비가 1:1.5로 되도록 조성한 이종 수성 제제를 함유하는 약물 전달 장치로부터의 올란자핀의 누적 방출량을 시간 함수로서 일수를 사용하여 mg으로 나타낸 것이다. 산을 함유하지 않은 수성 제제는 대조 제제 (원형)로서 나타나 있다. 올란자핀은 수용성이 빈약한 염기이다. 화학량론적 과량의 유기산 (PABA 또는 톨루산)과 제제시 (몰비1.5:1), 증가 방출량 및 일정 방출량이 관찰되었다. 상이한 유기산들은 실질적으로 상이한 방출량을 나타내었는데, 이는 아마도 이중으로 프로톤 첨가된 올란자핀의 보고된 pKa 값 (pKa1=5.0; pKa2=7.4)에 대한 상기 제제의 pH 값 (4.5~5.0)들의 근사성을 반영하는 것일 것이다.
[0124] 도 3B는, 약물 전달 장치들이 올란자핀과 4-아미노벤조산 (PABA, *) 또는 p-톨루산 (삼각형)을 올란자핀/유기산의 몰비가 2:1로 되도록 조성한 이종 수성 제제로 채워진다는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재한 것과 같은 또 다른 연구 결과를 나타내고 있다. 도 3B에는 약물 전달 장치로부터의 올란자핀의 시험관내 누적 방출량을 시간 함수로서 일수를 사용하여 mg으로 나타내고 있는데, 여기서 올란자핀과 PABA (* 기호)를 포함하는 약물 전달 장치들이 톨루산을 함유하는 제제 (삼각형)들보다 방출 속도가 더 빠르다. 산을 함유하지 않은 제제, 즉 올란자핀 단독 성분만을 포함하는 대조 장치들은 15일의 시험 기간에 걸쳐 약물을 서서히 방출하였다 (정사각형).
[0125] 요컨대, 상기 연구 또는 치료 기간에 걸쳐 올란자핀 유리 염기 (총량, <1 mg)는 대조 장치로부터 거의 방출되지 아니하였다. 약물:유기산 (PABA (정사각형) 또는 p-톨루산 (마름모형))의 몰비가 1:1.5 또는 1:2인 제제를 함유하는 장치들은 선형(線形) 방출 동력학 뿐만 아니라 대조 장치들에 비하여 훨씬 큰 방출 속도를 달성하였다. 올란자핀의 경우, 상이한 산 첨가제들은 실질적으로 상이한 방출 속도를 나타내었다. 예컨대, PABA가 p-톨루산에 비하여 더 빠른 방출 속도를 나타내었다. 이 데이터에 비추어, 숙련된 기술자라면, 상기 제제 중의 약물:유기산의 몰비 뿐만 아니라 유기산의 선택에 의하여 상기 방출 속도를 적응시킬 수 있다는 사실을 이해할 수 있다.
[0126] 한 가지 실시 상태에 있어서, 소분자 치료제와 화학량론적양 또는 화학량론적 과량의 유기산을 포함하는 제제는 상기 소분자 치료제 외에 유기산을 함유하지 않거나 또는 화학량론적양 미만의 유기산을 포함하는 제제에 비하여 소분자 치료제의 방출 속도를 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50% 이상 증가시킨다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 증가된 방출 속도는 14일 이상, 2주 이상, 30일 이상, 또는 45일 이상, 또는 45일 이상, 또는 60일 이상, 또는 90일 이상, 또는 180일 이상이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 증가된 방출 속도는 그 기간 중에 영차 동력학적 방출에 근접한다.
[0127] 또 다른 연구는 실시예 3~4에서 설명되는데, 여기서는 약물 전달 장치를 그 장치 저장부 내에 리스페리돈 염기의 건식 정제와 PABA (실시예 3) 또는 세바스산 (실시예 4)이 포함되도록 제작하였다. 리스페리돈 염기와 유기산을 1.5: 1의 중량비 또는 1:1의 중량비로 포함하는 건식 정제는 상기 약물과 유기산을 용매에 함께 용해한 다음 용매를 건조ㆍ제거하여 조제하였다. 상기 건조된 약물-유기산 혼합물을 분쇄하고, 그 결과 얻은 분말을 결합제 (폴리비닐페롤리돈) 및 활제(滑劑) (스테아르산)와 혼합하여 타정 (打錠)하였다. 얻은 정제를 약물 전달 장치에 장입하였다. 생체에 삽입하기 직전에, 각 장치를 멸균 인산염 완충 식염수 (PBS)로 채워서 수화시켰다. 이들 장치를 삽입하여 혈액 시료를 얻어 약동학 (藥動學, PK) 분석을 행하고, 6개월간 국소 (局所) 안정성을 평가하였다. 결과들은 도 4에 나타나 있는데, 여기서 리스페리돈과 4-아미노벤조산 (PABA, 원형)으로 이루어진 수성 제제로 채운 장치 및 리스페리돈과 세바스산 (마름모형)으로 이루어진 수성 제제로 채운 장치에 대한 리스페리돈의 혈장 농도는 시간 함수로서 일수를 사용하여 ng/mL로 나타나 있다. 리스페리돈과 PABA (도 4, 원형)로 채운 장치들에 대하여, 리스페리돈 활성 부분 (리스페리돈 및 그의 활성 대사산물 (代謝産物)인 9-OH 리스페리돈)의 혈장 농도는 처음 수일 중에 정점에 도달한 다음, 6개월의 삽입 기간 중에 비교적 안정된 상태의 혈장 농도인 약 50 ng/mL에 도달하였다. 물질 수지 분석 결과에 의하면, 6개월 후 떼어낸 장치들은 평균 0.70 mg/일의 양으로 약물을 방출하였으며, 미방출 리스페리돈을 평균 약 108 mg 함유하고 있음이 나타났다. 이들 발견은 장치가 생체내에서 154일간 더 작동하여 총 337일의 작동 기간을 나타낼 것임을 시사하는 것이다. 작동 시간을 늘리기 위하여, 그 장치의 약물 저장부의 규격을 약물 전달 기간 중에 소망하는 속도로 충분한 약물 및 유기산으로 채울 수 있도록 만들 수 있다. 예를 들면, 12개월용 시스템을 만들려면, 상기 저장부의 길이를 40.0 mm에서 44.0 mm로 10% 증가시킨다. 이에 따라, 장치의 직경을 늘리거나 또는 대상체에 두 개 이상의 장치를 삽입함으로써 투여 속도를 조절한다.
[0128] 리스페리돈과 세바스산 (도 4, 마름모형)으로 채운 장치들에 대하여, 리스페리돈 활성 부분 (리스페리돈 및 그의 활성 대사산물인 9-OH 리스페리돈)의 혈장 농도는 처음 수일 중에 정점에 도달한 다음, 6개월간 약 50~60 ng/mL 의 혈장 농도를 유지하는 비교적 안정된 상태에 도달하였다. 물질 수지 분석 결과에 의하면, 6개월 후에 떼어낸 장치들은 평균 0.80 mg/일의 양으로 약물을 방출하였으며, 미방출 리스페리돈을 평균 약 26 mg 함유하고 있음이 나타났다. 이들 발견은 장치가 생체내에서 32일간 더 작동하여 총 7개월간의 작동 기간을 나타낼 것임을 시사하는 것이다.
[0129] 실시예 5는 각종 리스페리돈 염류와 2배 몰 과량의 선택된 유기산을 메탄올 중에 용해시킴으로써 상기 약물로 조성된 조성물을 조제하는 연구에 대하여 설명하고 있다. 용매를 제거하여 건조시킨 케이크를 더 건조ㆍ분쇄하고, 경우에 따라 타정하였다. 상기 건식 약물의 염을 약물 전달 장치의 저장부에 넣었다. 약물이 장입된 상기 장치를 수화시키고37℃ 의 PBS 100 mL중에 투입하였다. 받아내는 완충제의 분액 (分液, receiving aliquot)들을 취하여 리스페리돈 농도에 대한 분석을 행하여 리스페리돈의 방출량을 측정하였다. 도 5는 각종 리스페리돈 염류 [PABA (정사각형), 테레프탈산 (마름모형), 세바스산 (개방 마름모형), 바닐라산염 (삼각형), 히푸르산염 (x 기호), 히드록시페닐 프로피온산염 (색칠되지 않은 원형), 요산염 (색칠된 원형)]에 대한 시험관내 누적 방출량을 나타내고 있다. 보다시피, 곡선들의 상이한 기울기는 상이한 방출량을 나타낸다. 테레프탈산 (마름모형)과 요산 (색칠된 원형) 부가염들은 15일 동안 단지 2.6% 및 16%의 방출량에 이르는 부적합한 방출량을 나타내었다. 히푸르산의 리스페리딘 염류 (x 기호) 및 히드록시페닐 프로피온산 (색칠되지 않은 원형)은 15일 후에 각각 94% 및 92%의 리스페리돈 방출량을 달성하였다. 세바스산 (색칠되지 않은 원형), 바닐산 (삼각형) 및 PABA (정사각형)의 리스페리돈염류는 약 15일 후에 방출된 약물 총장입량의 약 40~60% 범위로 리스페리돈의 중간 방출 속도를 나타내었다. 이에 따라, 한 가지 실시 상태에 있어서는, 소분자 치료제 및 유기산으로 조성된 조성물은 약 15만에 상기 치료제를 시험관내에서 약 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상 방출시킨다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 치료제와 유기산으로 조성된 조성물은 약 15일 동안 치료제를 약 30% 이하 또는 약 40% 이하로 시험관내 방출시킨다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 치료제와 유기산으로 조성된 조성물은 약 15일만에 상기 치료제를 시험관내에서 40~50% 방출시킨다.
[0130] 실시예 5에 기재되고 도 5에 도시된 리스페리돈 염류의 시험관내 방출 속도는 그 산의 물에 대한 고유의 용해도에 관련된다. 실시예 5에서 사용된 산들의 물에 대한 용해도와 이들 각 산의 약물 전달 장치로부터 완충액 내부로 리스페리돈을 방출하는 속도 (37℃에서 15일간 품온 후의 리스페리돈의 총방출량을 누적 백분율로 표시) 를 표 2에 나타낸다. 이들 데이터를 도 6에 나타내었다. 리스페리돈의 최고 방출 속도는, 상기 약물을, 물에 대한 고유의 용해도가 약 1.0 내지 6.0 mg/mL인 산과 조합시킨 경우 일어난다. 최대 방출 속도는 25℃에서 물에 대한 용해도가 약 2.5 내지 4.0 mg/mL인 3-(4-히드록시페닐)프로피온산 및 히푸르산과의 리스페리돈 염들에서 관찰된다. 이러한 데이터는 물에 대한 용해도가 약 1 g/L 미만인 산들은 장치 내에서 충분히 낮은 pH를 유지하지 못하는 반면, 물에 대한 용해도가 실질적으로 6 g/L를 초과하는 산들은 장치로부터 너무 빨리 방출됨에 따라, 약물 출력을 장시간 동안 지속할 수 없음을 시사하는 것이다.
Figure pct00002
[0131] 실시예 5에 기재되어 있는 리스페리돈 염류의 시험관내 방출 속도는 상기 산의 포화 수용액의 pH에도 역시 일부 관련된다. 실시예 5에서 사용된 산들의 포화 농도에서의 pH와 이들 각각의 리스페리돈 방출 속도 (37℃에서 15일간 품온 후의 리스페리돈의 총방출량을 누적 백분율로 표시)은 도 7에 나타나 있다. 리스페리돈의 최대 방출은 약물이 포화 농도에서의 pH가 2.0 내지 3.7인 산과 혼화될 때에 일어난다. 최대 방출은 pH 값이 각각 2.6 및 3.0인 히푸르산 및 3-(4-히드록시페닐)프로피온산에 대하여 나타난다. 그러므로, 한 가지 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 치료제와 수용액 중에서 포화시의 pH가 약 2.0~3.7, 또는 약 2.1~3.6, 약 2.1~3.5, 약 2.2~3.5, 약 2.2~3.4, 약 2.3~3.4, 약 2.4~3.3, 약 2.5~3.2, 약 2.5~3.1, 약 2.5~3.0, 약 2.6~3.2, 약 2.6~3.1, 또는 약 2.6~3.0인 유기산으로 조성된다.
[0132] 기타의 약물 전달 장치들은 당해 기술 분야에 알려져 있다. 본 발명에서 설명하는 조성물은 소분자 치료제와 유기산 제제를 보유하기 위한 약물 저장부를 포함하는 것들과, 그러한 제제를 유지 또는 함유할 수 있는 물질 또는 기질을 갖는 것들을 비롯한 다양한 장치에 유용하다. 본 발명에 사용하는 데 적합한 조절형 약물 방출 장치는 일반적으로 그 장치로부터 객체의 선택된 부위에 약물을 선택 또는 양식화된 양 및/또는 속도로 전달할 수 있다. 상기 약물 전달 장치는 치료 기간 동안에 치료학적 유효량의 소분자를 제공하기 위한 상기 제제의 양을 함유할 수 있어야 한다. 약물 전달 기간은 치료제, 치료할 질환 및 환자 개개인에 따라 달라지게 될 것이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 명세서에서 지속 기간이라고도 부르는 약물 전달 기간은 약 2주 이상 내지 6개월의 기간을 의미한다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 지속 기간은 약 2주 이상, 또는 약 3주 이상, 또는 약 4주 이상 내지 약 6개월을 의미한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 지속 기간은 약 15일 이상, 또는 약 21 이상, 또는 약 30일 이상, 또는 약 45일 이상, 또는 약 60일 이상을 의미한다. 기타의 실시 상태에 있어서, 상기 기간은 약 2 시간 내지 약 72 시간, 약 4 시간 내지 약 36 시간, 약 12 시간 내지 약 24 시간, 약 2 일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 20일, 약 7일 이상, 약 10일 이상, 약 100일 이상, 약 1주일 내지 약 4주일, 약 1개월 내지 약 24개월, 약 2개월 내지 약 12개월, 3 개월 내지 약 9 개, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 또는 약 6개월 이상이다.
[0133] 따라서, 또 다른 관점에 있어서, 한 가지 삽입 가능한 장치가 제공된다. 상기 장치는 (i) 약 30일 이상의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하기 위한 속도로 치료제를 실질적으로 영차 방출시키기 위한 양의 소분자 치료제와, (ii) (a) 사용 환경에서 수화시 상기 전달 기간 동안 제제의 pH를 3.0~6.0으로 유지하고, (b) 상기 치료제에 대하여 화학량론적 (몰) 과량으로 존재하며, (c) 전달 말기에 수화시의 제제 중의 그의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재하는 유기산으로 조성되는, 소분자 치료제 제제를 함유하는 저장부를 포함한다.
[0134] 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 삽입 가능한 장치가 제공된다. 상기 장치는 (i) 약 30일 이상의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하기 위한 속도로 치료제를 실질적으로 영차 방출시키기 위한 양의 소분자 치료제와, (ii) (a) 사용 환경에서 수화시 상기 전달 기간 동안 프로톤 첨가 약물의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 제제의 pH를 유지하고, (b) 상기 치료제에 대하여 화학량론적 (몰) 과량으로 존재하며, (c) 전달 말기에 수화시의 제제 중의 그의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재하는 유기산으로 조성되는, 소분자 치료제 제제를 함유하는 저장부를 포함한다.
[0135] 상기 제제는 소분자 치료제와 화학양론적 과량의 유기산을 포함하는 제제는 건식 제제이다, 예를 들면, 상기 건식 제제는 약물 전달 장치의 저장부에 분제, 정제 또는 필름제로 존재할 수 있다. 시험관내 또는 생체내 사용시에, 상기 장치는 주변 환경으로부터 유체를 흡수하여 상기 건식 제제를 수화시키므로, 상기 소분자 치료제와 과량의 미용해된 산의 양쪽을 모두 염형태의 입자로 함유하는 수성 현택액이 그 자리 (현장)에서 형성된다.
[0136] 상기 약물 전달 장치는 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법과 장치를 사용하여 임의의 적당한 부위에 삽입시킬 수 있다. 후술하는 바와 같이, 삽입 부위는 상기 약물 전달 장치가 도입 및 배치하게 되는 객체의 신체 부위이다. 삽입 부위로서는 객체 신체 중의 피하, 근육내 또는 기타 부위를 들 수 있으나, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다. 약물 전달 장치의 삽입 및 제거시의 편리성 때문에 피하 삽입이 좋다. 피하 전달 부위의 예로서는 팔, 어깨, 목, 등 또는 다리의 피하를 들 수 있다. 체강(體腔) 부위들도 역시 적절한 삽입 부위들이다. 약물의 피하 전달을 위하여 약물 전달 장치를 삽입 또는 배치하는 방법들은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 일반적으로, 상기 약물 장치의 배치는 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법 및 도구를 사용하여 달성되며, 객체에 투여된 적어도 약간의 국소 또는 전신 마취와 함께 무균 조건하에 수행하게 된다.
치료 방법
[0137] 다른 관점에 있어서, 본 발명의 조성물 및 장치를 사용하는 치료 방법이 고려된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 이 조성물을 함유하는 전달 장치가 제공되는, 중추 신경계 치료 약물의 지속적이고 조절된 전달 방법이 고려된다.
[0138] 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명에 기재된 조성물 또는 이 조성물을 함유하는 전달 장치가 제공되는, 항전신병 약물의 지속적이고 조절된 전달 방법이 고려된다.
[0139] 또 다른 실시 상태에 있어서, 항정신병 치료 약물의 혈장 농도를 유지하는 방법을 고려함으로써, 이미 약물 치료받은 안정한 환자의 재발병을 최소한 4개월 지연시키는 방법이 고려된다.
[0140] 이상에 근거하여, 소분자 치료제 및 유기산으로 조성되는 본 발명의 상기 조성물은 장기간 (약 14일 이상, 또는 약 30일 이상)에 영차 방출 동력학에 근접하는 일정한 속도로 상기 기간 동안에 상기 소분자 치료제를 방출한다. 상기 조성물은 상기 기간에 치료 투여에 충분한 양의 소분자 치료제와, (i) 상기 프로톤 첨가 치료제의 농도를 상기 기간 동안 수화된 상기 조성물에서 포화 농도 또는 이에 근접하는 농도로 유지하기 위한 양 및/또는 (ii) 약물 전달 종료 시점에 상기 수화된 조성물 중의 포화 농도와 동등하거나 그 이상의 농도로 유지하기 위한 양의 유기산을 포함한다. 상기 근접 포화 농도의 약물은 상기 조성물의 수성상 (水性相)에 관한 것이다. 몇 가지 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 약물 전달 시스템 (또는 장치)에 보유되며, 사용 환경 (피하 삽입 부위, 예컨대 pH가 ~7.4로 일정한 혈장 또는 간질 (間質) 유체)에 놓일 경우, 상기 약물 전달 장치 내부와 사용 환경 사이에 일정한 농도 구배를 생성하게 되는데, 이는 상기 치료제의 시간 경과에 따른 방출 속도 (거의 영차 동력학)가 일정하도록 도와준다.
III. 실시예
[0141] 이하의 실시예들은 사실상 예시를 위한 것이며 어떠한 방식이으로든 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
소분자 치료제로서 리스페리돈과 유기산을 포함하는 제제
[0142] 리스페리돈을 산:약물비를 1:1, 1.5:1 또는 2:1 (몰 기준)로 하여 p-파라아미노 벤조산 (PABA)과 혼합하고, 락토스 결합제 (13%)를 사용하여 타정하여, 0.1 마이크론의 플루오르화폴리비닐리덴 (DURAPORE®) 막이 부착된 약물 전달 장치들에 장입하였다. 일부의 장치에서는, 출력 속도에 미치는 표면적의 영향을 측정하기 위하여 가용막 (可用膜) 표면적의 대략 50%를 차단시켰다. 모든 약물 전달 장치들을 인산염 완충제로 진공에서 다시 충전하고 (back-filled), 일정 용량 (~100 mL)의 동일한 완충제가 들어 있는 각 용기에 옮겼다. 이어서, 밀봉된 용기들을 37℃에서 품온하고, 선택된 시점에서 받아내는 완충제의 분액 (~500 μL)을 취하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 방출된 약물을 정량하였다. 리스페리돈의 방출량은 도 2에 나타나 있다.
실시예 2
소분자 치료제로서 올란자핀과 유기산을 포함하는 제제
[0143] 올란자핀을 산:약물비를 1.5:1 (몰 기준)로 하여 p-아미노벤조산 (PABA) 또는 p-톨루산과 혼합하고, 락토스 결합제 (13%)를 사용하여 타정하여, 0.1 마이크론의 플루오르화폴리비닐리덴 (DURAPORE®) 막이 부착된 약물 전달 장치들에 장입하였다. 이들 약물 전달 장치를 인산염 완충제로 진공에서 다시 충전 하고, 일정 용량 (~100 mL)의 동일한 완충제가 함유되어 있는 각 용기에 옮겼다. 이어서, 밀봉된 용기들을 37℃에서 품온시키고, 선택된 시점에서 받아내는 완충제의 분액 (~500 μL)을 취하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 방출된 약물을 정량하였다. 올란자핀의 방출량은 도 3에 나타나 있다.
실시예 3
리스페리돈 및 p-아미노벤조산을 포함하는 제제가 장입된 12개월 삽입 장치의 생체내 약동학
[0144] 리스페리돈 염기 (75,00 g, 0.1827 몰)를 칭량하여 교반봉이 들어 있는 1.0 L용 멸균병에 옮겼다. PABA (50.00 g, 0.3646 몰)를 칭량하여 리스페리돈이 들어 있는 상기 멸균병에 첨가하였다. 이어서, 메탄올 약 750 mL를 첨가하였다. 상기 제제가 들어 있는 멸균병을 밀봉하여 자석식 믹서에 의하여 혼합하였다. 상기 약물과 유기산의 완전 용해 여부에 대하여 상기 혼합물을 시각적으로 검사ㆍ확인하고 교반봉을 꺼내었다. 이어서, 그 용액을 직접 회전 증발기 안으로 여과 (0.45 μ DURAPORE®)하여, 출발 및 종료 시간을 기록하면서 대부분의 용매가 증발될 때까지 일차 진공 건조 단계를 행하였다. 회전 (일차) 건조 작업을 종료한 후에, 진공을 풀고, 그 결과 얻은 발포성 물질을 고진공하의 이차 건조에 들어가기 전에 간단히 손으로 축소시켰다.
[0145] 이차 건조에 이어서, 모든 혼합물을 분쇄용 글로브 박스 (glove box)에 옮겨놓았다. 제제들을 건식 재료들의 분쇄용 칼날이 장비된 분쇄실로 옮겨서 20,000 rpm 블렌더 베이스 (blender base)를 사용하여 분쇄하였다. 상기 제제의 과열을 예방하기 위하여, 맞춤형 제품인 폴리프로필렌 슬리브를 사용하여 드라이 아이스로 상기 분쇄실 주변을 둘러샀다. 상기 혼합물을 5회 분쇄하였다. 그 결과 생성되는 분말을 결합제인 폴리비닐페롤리돈 (PVK ~40K, Sigma Aldrich) 12 중량% 및 윤활제인 스테아르산 (최종 분말 질량의 1%, Sigma Aldrich) 1 중량%와 혼합하였다. 뱅가드 파마슈티컬 마쉬너리 (Vangguard Pharmaceutical Macinery; Spring, Texas)로부터 구득한 타정기 및 맞춤형 다이 세트들을 사용하여 정제를 조제하였다. 타정에 사용한 다이들의 직경은 약물 전달 장치의 내경 (4.30 mm)과 일치하였다.
[0146] 길이가 40.0 mm로 측정되고 내부 저장부를 갖춘 약물 전달 장치를 티탄으로 제작하였다. 캡 예비 조립체 (도 1C~1K 참조)는 DURAPORE® 다공질막 (0.1 마이크론; Milipore Corp.)을 포함하였다. 조립된 캡을 약물 전달 장치 저장부에 장착하여 또 하나의 조립된 캡과 함께 칭량함으로써 장치의 공중량 (空重量)을 구하였다. 제2 캡 준조립체로 닫기 전에 각 저장부 준조립체 (저장부 + 일단부의 캡)에 겸자 (鉗子)를 사용하여 수동식으로 정제들을 장입하고 다시 칭량하여 정제 충전 (充塡) 중량을 구하였다. 각 장치의 평균 충전 중량은 460 mg (유리 염기인 리스페리돈 230 mg에 해당함)이었다.
[0147] 칭량 후에, 조립시킨 장치들을 개별적으로 20 mL 동결 건조 바이알들에 투입하였다. 이들 바이알을 이글루형 (igloo-style)의 고무 중격막 (中膈膜)으로 느슨하게 마개를 하고 스토퍼링 트레이 시스템 (stoppering tray system)이 장착된 동결 건조기에 투입하였다. 각 장치 및 바이알 내부의 공기 공간을 밀봉 전에 30분 이하 동안 진공 배기시켜서 <1 토르의 진공압에 이르도록 하였다.
[0148] 상기 제작 과정 도중에, 혼화, 장치 조립 및 투관침 조립 공정 중에 바이오버든 (bioburden)이 낮게 유지되도록 하기 위한 노력을 기울였다. 충전된 장치들과 이들의 삽입기 도구들은 모두 분리 선량이 25 kGy인 전자 빔 멸균법을 사용하여 최종적인 종결 멸균 (terminal sterilization)을 수행하였다.
[0149] 생체 삽입 직전에 각 장치를 무딘 충전 바늘이 달린 20 mL 주사기를 사용하여 멸균 인산 완충 식염수 (PBS)로 다시 충전하였다. 상기 고무 중격막을 통하여 상기 바늘을 삽입하면, 플런저에 수동으로 힘을 가하지 않아도 바이알 내부의 진공이 급격히 그 수화 용액을 바이알 및 장치 내로 끌어들였다. 수화 후에, 상기 바늘을 상기 중격막으로부터 떼어내고, 그 장치를 약 10분간 방치하였다. 이어서, 각 장치를 그의 바이알로부터 회수하여 티슈로 임의의 외부 유체를 흡수시켜 닦아내고 칭량하였다. 동물들을 등 [背]에 있는 중심선의 한 쪽에 맞춤 제작한 삽입기 도구를 사용하여 피하 삽입하고, 절개부를 봉합사 또는 의료용 접착제로 봉합하였다. 약동학 (PK) 분석용 전혈 (全血) 시료를 얻고 6개월 동안 국소 안정성을 평가하였다. 동물들은 모두 삽입체에 잘 적응하였다. 처음 6개월간의 PK 결과는 도 4에 나타나 있다. 리스페리돈 부분 (리스페리돈 및 그의 활성 대사산물인 9-OH 리스페리돈)의 혈장 농도는 처음 수일만에 정점에 도달하였으며, 이어서 총6개월의 삽입 기간 동안에 안정된 상태의 혈장 농도 50 ng/L 에 도달하였다. 물질 수지 분석 결과, 6개월 후에 제거한 장치들은 평균 0.70 mg/일의 약물을 방출하고, 평균 108 mg의 미방출 리스페리돈을 함유하고 있음을 보여주었다. 이들 발견은 장치가 생체내에서 154일간 더 작동하여 총 337일의 작동 기간을 나타낼 것임을 시사하는 것이다. 작동 기간 연장을 위해, 장치의 저장부의 크기를 조절하여 전달 기간 동안 소망되는 속도로 방출하는데 충분한 양의 약물과 유기산을 충전시킬 수 있다. 예컨대, 12개월용 시스템을 만들려면, 저장부 길이는 40.0 mm에서 44.0 mm로 10% 증가시킨다. 따라서, 투여량은 약물 전달 장치의 직경을 증가시키거나, 또는 각 대상체에 두 개 이상의 약물 전달 장치를 삽입함으로써 조정된다.
실시예 4
리스페리돈 및 세바스산을 포함하는 제제가 장입된 7개월용 삽입 장치의 생체내 약동학
[0150] 리스페리돈 염기 (75.00 g, 0.1827 몰)를 칭량하여 교반봉이 들어 있는 1.0 L용 멸균병에 옮겼다. 세바스산 (74.91g, 0.3704 몰)을 칭량하여 리스페리돈이 들어 있는 상기 멸균병에 첨가하였다. 이어서, 메탄올 약 750 mL를 첨가하였다. 상기 제제가 들어 있는 병을 밀봉하고 자석식 혼합기로 혼합하였다. 상기 약물과 유기산의 완전 용해 여부에 대하여 상기 혼합물을 시각적으로 검사ㆍ확인하고 교반봉을 꺼내었다. 상기 혼합물을 건조, 과립화 및 타정 후 약물 전달 장치에 장입하여 실시예 3에 기재한 바와 같이 종결 멸균시켰다. 상기 장치의 저장부의 규격은 길이 41.4 mm, 내경 3.6 mm 및 외경 5.21 mm 이었다. 5개의 장치를 평균 약 400 mg (리스페리돈 염기 167 mg 당량에 해당) 의 정제로 충전시켰다.
[0151] 이어서, 각 장치를 그의 바이알로부터 회수하여 티슈로 임의의 외부 유체를 흡수시켜 닦아내고 칭량하였다. 동물들의 등에 있는 중심선의 한쪽에 맞춤 제품인 삽입기 도구를 사용하여 장치를 피하 삽입하고, 절개부를 봉합사 또는 의료용 접착제로 봉합하였다. 약동학 (PK) 분석용 전혈 (全血) 시료를 얻고 6개월 동안 국소 안정성을 평가하였다. 동물들은 모두 삽입체에 잘 적응하였다. PK 결과들은 도 4에 나타나 있다.
실시예 5
리스페리돈의 각종 부가염이 장입된 장치로부터의 리스페리돈의 시험관내 방출
[0152] 리스페리돈의 각종염은 상기 약물과 2배 몰 과량의 선택된 산을 메탄올에 용해하여 제조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 건식 케이크를 더 건조ㆍ분쇄하고, (경우에 따라) 타정하여 저장부에 채우고, 캡을 닫아서 실시예 3에서 설명한 바와 같이 바이알이 진공으로 되게 하였다. 약물이 장입된 장치를 수화시켜 유성 연동식 회전기 (50 rpm)에서 37℃의 PBS 100 mL에 투입하였다. 받아내는 완충제 분액을 분석 (스펙트로포토미터 또는 HPLC)하여 리스페리돈 농도를 구하였다. 도 5는 각종 리스페리돈염에 대한 시험관내 누적 방출량 (수용 매질 내로 방출된 약물의 총장입량에 대한 백분율로 표시)을 보여주고 있다.

Claims (76)

  1. (i) 실온에서 물에 대한 용해도가 1.0 g/L 미만이고, (ii) 유기 염기인 치료제와, (i) 실온에서 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L이고, (ii) 몰 질량이 500 g/몰 미만이며, (iii) 상기 치료제에 대하여 화학량론적 (몰) 과량으로 존재하고, (iv) 사용 환경에서 약 30일 이상의 기간 중에 3.0~6.5의 현탁액 pH를 유지하는 유기산을 포함하는 수성 현탁액을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 그의 포화 수용액의 pH값이 프로톤 첨가 치료제의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기산은 상기 기간의 말기에 그의 포화 농도와 거의 동등하거나 그 이상의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 치료제에 대해 105% 내지 1,000%의 화학량론적 과량으로 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 결정질이며 융점이 37℃보다 높은 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제는 중추신경계 질환의 치료에 사용되는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료제는 항정신병 약물인 것인 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 치료제는 리스페리돈 (risperidone), 올란자핀 (olanzapine), 아세나핀 (asenapine), 아리프라졸(aripiprazole) 또는 브렉스피라졸 (brexpiprazole) 인 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수성 현탁액은 완충제를 포함하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 완충제는 인산 완충 식염수인 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 방향족 카르복실산인 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 25℃ 내지 37℃ 의 온도에서 물에 대한 용해도가 약 2 mg/mL 내지 8 mg/mL인 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 온도 25℃ 내지 37℃ 의 포화 농도에서 pH가 약 2.0 내지 3.7인 카르복실산인 것인 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 카르복실산은 카르복실산 기가 미치환 벤젠 또는 피리딘 고리에 결합된 것인 조성물.
  15. 제14 항에 있어서, 상기 카르복실산은 벤조산, 피콜린산, 니코틴산, 및 이소니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  16. 제14 항에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 벤젠 고리와 1개의 항산화성 전자 공여기를 가진 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 카르복실산은o-아니스산, m-아니스산, p-아니스산, p-아미노벤조산 (PABA), o-아미노벤조산 (안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨룰산 및 살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 1개의 벤젠 고리와 2개의 항산화성 전자 공여기를 가진 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 카르복실산은 바닐산인 것인 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 적어도 2개의 카르복실산 기가 벤젠 고리에 결합된 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 카르복실산은 프탈산인 것인 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 카르복실산 기가 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 것인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 카르복실산은1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산 및8-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  24. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자 공여기를 가진 것인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 카르복실산은 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 및8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  26. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 1개 또는 2개의 카르복실산 기가 비페닐 고리계에 직접 결합된 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 카르복실산은 2-페닐벤조산, 3-페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  28. 제14항에 있어서, 상기 카르복실산은 카르복실산 부위에 히드록실기 이외에 1개의 전자 공여 치환기를 더 가진 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 카르복실산은 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-비페닐카르복실산, 4'-메틸-4-비페닐카르복실산, 4'-메틸-2-비페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-비페닐카르복실산, 및 4'-메톡시-2-비페닐카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  30. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 1~4개의 sp 3 -혼성 탄소 원자 사슬에 의하여 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리로부터 분리되는 카르복실산 기능기를 가진 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 카르복실산은 페닐아세트산 또는 3-페닐프로피온산인 것인 조성물.
  32. 제1항 내지 제10항 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 상기 카르복실산기들간의 탄소 원자수가 4~8개인 지방족 디카르복실산인 것인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 카르복실산은 아디프산 ((CH2)4(COOH)2), 피멜산 (HO2C(CH2)5CO2H), 수베르산 (HO2C(CH2)6CO2H), 아젤라산 (HO2C(CH2)7CO2H) 및 세바스산 (HO2C(CH2)8CO2H)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  34. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 탄소 원자수가 4~10개인 미치환 또는 폴리미치환 디카르복실산인 것인 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 카르복실산은 푸마르산, trans,trans-무콘산, cis,trans-무콘산 및 cis,cis-무콘산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  36. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 cis-신남산 또는 trans-신남산인 것인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 카르복실산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 전자 공여기를 가진 trans-신남산인 것인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 trans-신남산은 o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산, o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, p-메톡시신남산 및 페룰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  39. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 산성 CH 결합 (pKa<8)을 가진1,3-디카르보닐 화합물인 것인 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 유기산은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드룸산 (Meldrum's acid)), 시아누르산 또는 바르비투르산인 것인 조성물.
  41. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 이미드인 것인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 이미드는 프탈이미드 또는 치환 프탈이미드인 것인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 치환 프탈이미드는 1개 이상의 전자 구인(求引) 치환기를 가진 것인 조성물.
  44. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 히드록삼산인 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 히드록삼산은 방향족 고리에 1개의 히드록삼 기능기가 직접 결합된 방향족 히드록삼산인 것인 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 히드록삼산은 벤젠히드록삼산 (benzhydroxamic acid)인 것인 조성물.
  48. 제44항에 있어서, 상기 히드록삼산은 1~4개의 포화 탄소 원자에 의하여 방향족 고리로부터 분리되는 히드록삼 기능기를 포함하는 것인 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 비페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  50. 제44항에 있어서, 상기 히드록삼산은 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 또는 비페닐 고리계에 2개 이상의 히드록삼 기능기가 직접 결합된 디히드록삼산인 것인 조성물.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히드록삼산은 히드록시기, 메톡시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 알킬기로부터 선택되는 전자 공여 치환기로 치환되는 것인 조성물.
  52. 제44항에 있어서, 상기 히드록삼산은 탄소 원자수가 6~10개인 지방족 디히드록삼산인 것인 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 히드록삼산은 수베로히드록삼산인 것인 조성물.
  54. 제44항에 있어서, 상기 히드록삼산은 탄소 원자수가 6~10개인 불포화 디히드록삼산인 것인 조성물.
  55. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기산은 방향족 고리와 카르복실산 기능기를 포함하는 것인 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 카르복실산은3-페닐프로피온산, 신남산, 신남산의 히드록시 유도체, 신남산의 메톡시 유도체, 니코틴산, 벤조산, 벤조산의 아미노 유도체, 벤조산의 메톡시 유도체 및 프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택는 것인 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 신남산의 히드록시 유도체는 m-쿠마르산 또는 p-쿠마르산인 것인 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 p-쿠마르산은 트란스-p-쿠마르산인 것인 조성물.
  59. 제56항에 있어서, 상기 신남산의 메톡시 유도체는 p-메톡시신남산 또는 m-메톡시신남산인 것인 조성물.
  60. 제56항에 있어서, 상기 밴조산의 아미노 유도체는 2-아미노벤조산 (안트라닐산) 또는 4-아미노벤조산 (파라-아미노벤조산; PABA)인 것인 조성물.
  61. 제56항에 있어서, 상기 벤조산의 메톡시 유도체는 4-메톡시벤조산 (p-아니스산), o-마니스산 또는m-아니스산인 것인 조성물.
  62. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소분자 치료제의 양은 30일 이상의 치료 효과를 제공하기에 충분한 것인 조성물.
  63. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 건식 제형 (乾式劑形)인 것인 조성물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 포함하고, 포유 동물에 피하 삽입하기 위한 구성을 가진 장치.
  65. 소분자 치료 제제를 함유하는 저장부를 포함하는 삽입 장치로서, 상기 제제는 i) 약 30일 이상의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 데 충분한 양의 소분자 치료제와, (ii) 사용 환경에서 수화 (水和)될 때에 상기 전달 기간 동안 제제의 pH를 3,0~6.5로 유지하는 유기산 및 (iii) 상기 전달 기간 동안 상기 치료제의 치료 투여량을 제공하는 방출 속도를 포함하는 것인, 소분자 치료 제제를 함유하는 저장부를 포함하는 삽입 장치.
  66. 제63항에 있어서, 상기 유기산은 그의 포화 수용액의 pH값이 프로톤 첨가 치료제의 pKa와 거의 동등하거나 그 미만인 것인 장치.
  67. 제65항에 있어서, 상기 제제는 건식 제형인 것인 장치.
  68. 제66항에 있어서, 상기 제제는 분제, 정제 또는 필름제인 것인 장치.
  69. 제66항 또는 제68항에 있어서, 상기 제제는 수용액 존재하애 수화하여 수성 현탁액을 생성하는 것인 장치.
  70. 제65항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소분자 치료제는 약물 전달 기간 동안 상기 장치로부터 유효 치료 효과를 제공하는 양으로 방출되는 것인 장치.
  71. 제65항 내지 제70항에 있어서, 상기 유기산은 실온에서 물에 대한 용해도가 0.1 내지 10 g/L이고, pKa가 3 내지 6인 것인 장치.
  72. 제65항 내지 제71항에 있어서, 상기 유기산은 융점이 약 37℃ 보다 높은 것인 장치.
  73. 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제64항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 따른 장치를 제공하는 것을 포함하는 소분자 치료제의 지속적 및 제어된 전달 방법.
  74. 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제64항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 따른 장치를 제공하는 것을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료에 사용되는 소분자 치료제의 지속적 및 제어된 전달 방법.
  75. 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제64항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 따른 장치를 제공하는 것을 포함하는 정신 질환의 치료 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 방법은 정신 분열증을 치료하기 위한 것인 방법.
KR1020197011224A 2016-09-23 2017-09-22 소분자 치료제 화합물 조성물 KR20190066608A (ko)

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