JP2019529564A - 小分子治療剤化合物のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
I.定義
多様な態様を以降により詳細に示す。しかしながら、このような態様は多くの異なる形態で具現化されてよく、本明細書において説明される実施態様を限定するものとして理解されるべきではなく;むしろ、これらの実施態様は本開示が詳細かつ完全であるように提供され、当業者にその範囲を十分に伝達する。
ある態様において、組成物または製剤であって、小分子治療剤が一部可溶性の有機酸の使用により可溶化され、長時間、デバイスまたは薬物送達プラットホームからの治療剤の送達が改善される組成物または製剤である。ある実施態様において、組成物は水性懸濁液またはスラリーである。別の実施態様において、組成物は不均一性もしくは非画一性混合物または溶液である。いくつかの実施態様において、溶液または混合物は水性混合物または水性不均一混合物であり得る。別の実施態様において、組成物は乾燥形態(例えば、凍結乾燥、スプレードライ、乾燥など)である。これらの種々の実施態様において、組成物は次の:(i)室温(例えば、約25℃)で約20g/L未満または約0.1〜10g/Lの水溶解度;(ii)1モルあたり500グラム未満のモル質量;(iii)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在すること;および(iv)少なくとも約30日の期間、プロトン化された治療剤のpKaとほぼ同等またはそれ未満の使用環境における懸濁液(または溶液)のpHを維持することの1以上を有するブレンステッド塩基またはルイス塩基および有機酸として機能し得る小分子治療剤を含む。組成物は水性液体、例えば水、緩衝液または水溶媒混合物をさらに含み得る。組成物が乾燥形態である実施態様において、水性液体は、その使用環境において、イン・サイチュで組成物を水和する。
ある実施態様において、組成物室温で1.0g/L未満の水溶解度を有し、(ii)有機塩基である小分子治療剤を含む。ある実施態様において「小分子」との記載は2,000ダルトン以下の分子量を有する生物学的に活性な分子に対するものであり、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド治療剤と区別して小分子薬物(治療剤)の文脈において一般に使用される。別の実施態様において、小分子は1,000ダルトン以下または500ダルトン以下の分子量を有する。他の実施態様において、小分子の分子量は10〜2000ダルトン、10〜1000ダルトン、10〜500ダルトン、50〜2000ダルトン、50〜1000ダルトン、50〜500ダルトン、100〜2000ダルトン、100〜1000ダルトンまたは100〜500ダルトンである。
小分子治療剤に加えて、組成物は有機酸または有機酸の組合せを含む。有機酸は1以上の次の特徴:(i)室温で0.1〜10g/Lの間約20g/L未満の水溶解度;(ii)1モルあたり500グラム未満のモル質量;(iii)治療剤と比較して化学量論過剰量で存在する;および(iv)少なくとも約30日の期間、その使用環境における懸濁液または溶液のpHをプロトン化された小分子治療剤のpKaとほぼ同等またはそれ未満に維持する、を有するものである。上記のように、組成物は小分子治療剤の溶解度を向上させ、長期間の持続放出を提供する薬物送達プラットホームにおける組成物の使用を可能にする。過剰(治療剤と比較して化学量論ベースで)の酸は、薬理学的に活性な塩の加水分解を他の方法で引き起こす生理学的緩衝種を妨害する。組成物における使用のための有機酸の例を、以降に記載する。
別の態様において、本明細書に記載の組成物または水性懸濁液の投与のための薬物送達デバイスが提供される。該薬物送達デバイスは、例えば、拡散、浸食または対流系、例えば、拡散系、浸透圧ポンプ、電気拡散系、電気浸透圧系、電気機械系などに基づく、何らかの埋め込み型デバイスであり得る。ある実施態様において、一定期間の、組成物の制御された、長期送達のために、制御薬物送達デバイスが利用され得る。用語「制御薬物送達デバイス」は、デバイスに含まれる薬物または他の所望の物質の放出(例えば、速度、放出のタイミング、投与期間)が、使用環境単独ではなく、デバイス自体により(完全にまたは一部)制御されまたは決定される、何らかのデバイスを包含することを意味する。いくつかの非限定的例を記載する。
他の態様において、本明細書に記載の組成物およびデバイスを用いた処置方法が企図される。ある実施態様において、中枢神経系薬物の持続送達、制御送達のための方法が企図され、本明細書に記載の組成物またはその組成物を含む送達デバイスが提供される。
次の実施例は、本来理解を助けるものであり、限定することを意図するものではない。
小分子治療剤としてのリスペリドンおよび有機酸を含む製剤
1:1、1.5:1または2:1(モル基準)の酸:薬物比でp−アミノ安息香酸(PABA)とリスペリドンを配合し、ラクトース結合剤(13%)と共に打錠し、0.1ミクロンのポリビニリデンフルオライド(DURAPORE(登録商標))膜を備えた送達デバイスに充填した。いくつかのデバイスにおいて、放出速度による表面領域の影響を測定するために、利用可能な膜表面領域の約50%をブロックした。全てのデバイスをリン酸緩衝液で減圧充填し、同体積(約100mL)の緩衝液を含む瓶に移した。密封した瓶をその後37℃でインキュベートし、小分量(約500μL)の受容緩衝液を、選択した時点で抜き出し、放出された薬物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した。リスペリドンの放出を図2に示す。
小分子治療剤としてのオランザピン有機酸を含む製剤
1.5:1(モル基準)の酸:薬物比でp−アミノ安息香酸(PABA)またはp−トルイル酸とオランザピンを配合し、ラクトース結合剤(13%)と共に打錠し、0.1ミクロンのポリビニリデンフルオライド(DURAPORE(登録商標))膜を備えた送達デバイスに充填した。全てのデバイスをリン酸緩衝液で減圧充填し、同体積(約100mL)の緩衝液を含む瓶に移した。密封した瓶をその後37℃でインキュベートし、小分量(約500μL)の受容緩衝液を、選択した時点で抜き出し、放出された薬物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した。オランザピンの放出を図3Aに示す。
リスペリドンおよびパラ−アミノ安息香酸を含む製剤で充填した12か月埋め込み型デバイスのインビボ薬物動態
リスペリドン塩基(75.00g、0.1827mol)を計量し、スターラーバーを含む1.0Lのメジューム瓶に移した。PABA(50.00g、0.3646mol)を計量し、リスペリドンを含むその瓶に添加した。約750mLのメタノールをその後添加した。製剤を含む瓶を密封し、磁気攪拌機により混合した。薬物および酸の完全な溶解について混合物を目視により検査し、スターラーバーを除去した。溶液をその後ロータリーエバポレーターに直接ろ過し(0.45μ DURAPORE(登録商標))、溶媒の大部分が蒸発するまで真空下で一次乾燥工程に供し、開始時間および終了時間を記録した。回転(一次)乾燥の完了後、真空を開放し、高真空下の二次乾燥に供する前に、得られた泡状物質を手短に手で減らした。
リスペリドンおよびセバシン酸を含む製剤で充填された7か月埋め込み型デバイスのインビボ薬物動態
リスペリドン塩基(75.00g、0.1827mol)を計量し、スターラーバーを含む1.0Lのメディアボトルに移した。セバシン酸(74.91g、0.3704mol)を計量し、リスペリドンを含むそのボトルに添加した。約75mLのメタノールをその後添加した。製剤を含むボトルを密封し、磁気攪拌機により混合した。薬物および酸の完全な溶解について混合物を視覚的に点検し、スターラーバーを除去した。混合物を実施例3に記載のように乾燥させ、顆粒化し、打錠し、デバイスリザーバーに充填し、最終滅菌した。デバイスリザーバーサイズは内径3.6mmおよび外径5.21mmであり、41.4mmの長さであった。5個のデバイスを平均400mgの錠剤(167mg当量のリスペリドン塩基に相当する)で充填した。
種々のリスペリドン付加塩で充填されたデバイスからのリスペリドンのインビトロ放出
薬物および2倍モル過剰量の選択された酸をメタノールに溶解することにより、種々のリスペリドン塩を製造した。減圧下で溶媒を除去した。実施例3に記載のように、乾燥させたケーキをさらに乾燥させ、粉砕し、(いくつかの場合)打錠し、リザーバーに充填し、キャッピングし、真空バイアルとした。充填されたデバイスを水和し、軌道回転子(50rpm)上で100mLのPBS中に37℃で静置した。リスペリドン濃度について、受容緩衝液の一部を分析した(分光光度計またはHPLC)。図5は種々のリスペリドン塩についての累積インビトロ放出(受容媒体中に放出された全充填薬物のパーセントとして表す)を表す。
Claims (76)
- (i)室温で1.0g/L未満の水溶解度を有し、(ii)有機塩基である治療剤および(i)室温で0.1〜10g/Lの水溶解度を有し、(ii)1モルあたり500グラム未満のモル質量を有し、(iii)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在し、(iv)少なくとも約30日の期間、pH 3.0〜6.5のその使用環境で懸濁液のpHを維持する有機酸を含む水性懸濁液を含む、組成物。
- 有機酸の飽和水溶液がプロトン化された治療剤pKaのpHとほぼ同等またはそれ未満のpH値を有する、請求項1に記載の組成物。
- 期間の最後に、有機酸がその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する、請求項1または2に記載の組成物
- 有機酸が治療剤と比較して105%〜1000%の化学量論過剰量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 有機酸が結晶であり、約37℃を超える融点を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が中枢神経系の疾患を処置するために使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が抗精神病薬物である、請求項6に記載の組成物。
- 治療剤がリスペリドン、オランザピン、アセナピン、アリピプラゾールまたはブレクスピプラゾールである、請求項6または7に記載の組成物。
- 水性懸濁液が緩衝液を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液がリン酸緩衝食塩水である、請求項9に記載の組成物。
- 有機酸が芳香族カルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 有機酸が、25℃〜37℃の温度で約2mg/mL〜8mg/mLの水溶解度を有するカルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 有機酸が、25℃〜37℃の温度で、飽和濃度で約2.0〜3.7のpHを有するカルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボン酸が、非置換ベンゼン環またはピリジン環に結合したカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 安息香酸、ピコリン酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸から成る群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸が、ベンゼン環および抗酸化特性を有する1個の電子供与基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸がo−アニス酸、m−アニス酸,p−アニス酸;p−アミノ安息香酸(PABA)、o−アミノ安息香酸(アントラニル酸)、o−トルイル酸、m−トルイル酸、p−トルイル酸およびサリチル酸から成る群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- カルボン酸が、1個のベンゼン環および抗酸化特性を有する2個の電子供与基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸がバニリン酸である、請求項18に記載の組成物。
- カルボン酸が、ベンゼン環に結合した少なくとも2個のカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸がフタル酸である、請求項20に記載の組成物。
- カルボン酸が、ナフタレン環またはキノリン環に結合したカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸が1−ナフトエ酸、2−ナフトエ酸、キナルジン酸、3−キノリンカルボン酸、4−キノリンカルボン酸、5−キノリンカルボン酸、6−キノリンカルボン酸、7−キノリンカルボン酸および8−キノリンカルボン酸から成る群から選択される、請求項22に記載の組成物。
- カルボン酸が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルから成る群から選択される電子供与基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸が6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、6−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸、8−ヒドロキシ−2−キノリンカルボン酸および8−ヒドロキシ−7−キノリンカルボン酸から成る群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- カルボン酸が、ビフェニル環系に直接結合した1個または2個のカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸が2−フェニル安息香酸、3−フェニル安息香酸、4−フェニル安息香酸およびジフェン酸から成る群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- カルボン酸が、カルボン酸部分のヒドロキシル基に加えて1個のさらなる電子供与置換基を有するカルボン酸である、請求項14に記載の組成物。
- カルボン酸が4’−ヒドロキシ−4−ビフェニルカルボン酸、4’−ヒドロキシ−2−ビフェニルカルボン酸、4’−メチル−4−ビフェニルカルボン酸、4’−メチル−2−ビフェニルカルボン酸、4’−メトキシ−4−ビフェニルカルボン酸および4’−メトキシ−2−ビフェニルカルボン酸から成る群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 有機酸が、1〜4個のsp3混成炭素の鎖によりベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環またはキノリン環から分離したカルボン酸官能基を含む有機酸である、請求項1〜10のいずれか一項の組成物。
- カルボン酸がフェニル酢酸または3−フェニルプロピオン酸である、請求項30に記載の組成物。
- 有機酸がカルボン酸基の間に4〜8個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボン酸がアジピン酸(CH2)4(COOH)2)、ピメリン酸(HO2C(CH2)5CO2H)、スベリン酸(HO2C(CH2)6CO2H)、アゼライン酸(HO2C(CH2)7CO2H)およびセバシン酸(HO2C(CH2)8CO2H)から成る群から選択される、請求項32に記載の組成物。
- 有機酸が4〜10個の炭素を含む不飽和または多不飽和ジカルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボン酸がフマル酸、trans,trans−ムコン酸、cis,trans−ムコン酸およびcis,cis−ムコン酸から成る群から選択される、請求項34に記載の組成物。
- 有機酸がcis−ケイ皮酸またはtrans−ケイ皮酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボン酸がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキル基から選択される1個または2個の電子供与基を有するtrans−ケイ皮酸である、請求項36に記載の組成物。
- trans−ケイ皮がo−クマル酸、m−クマル酸、p−クマル酸、o−メチルケイ皮酸、m−メチルケイ皮酸、p−メチルケイ皮酸;o−メトキシケイ皮酸、m−メトキシケイ皮酸およびp−メトキシケイ皮酸およびフェルラ酸から成る群から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 有機酸が酸性(pKa<8)CH結合を含む1,3−ジカルボニル化合物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 有機酸が2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸)、シアヌル酸またはバルビツール酸である、請求項39に記載の組成物。
- 有機酸がイミドである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- イミドがフタルイミドまたは置換フタルイミドである、請求項41に記載の組成物。
- 置換フタルイミドが少なくとも1個の電子吸引置換基を有する、請求項42に記載の組成物。
- 有機酸がヒドロキサム酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸が芳香環に直接結合した1個のヒドロキサム官能基を含む芳香族ヒドロキサム酸である、請求項44に記載の組成物。
- 芳香環がベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される、請求項45に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸がベンズヒドロキサム酸である、請求項45または46に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸が、1〜4個の飽和炭素原子の鎖により芳香環から分離した少なくとも1個のヒドロキサム官能基を含むヒドロキサム酸である、請求項44に記載の組成物。
- 芳香環がベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される、請求項48に記載の組成物。
- ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環またはビフェニル環系に直接結合した2以上のヒドロキサム酸官能基を含むジヒドロキサム酸である、請求項44に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキル基から選択される電子供与置換基で置換されたヒドロキサム酸である、請求項44〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸が6〜10個の炭素原子を含む脂肪族ジヒドロキサム酸である、請求項44に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸がスベロヒドロキサム酸である、請求項52に記載の組成物。
- ヒドロキサム酸が6〜10個の炭素原子を含む不飽和ジヒドロキサム酸である、請求項44に記載の組成物。
- 有機酸が芳香環およびカルボン酸官能基を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボン酸が3−フェニルプロピオン酸、ケイ皮酸、ケイ皮酸のヒドロキシ誘導体、ケイ皮酸のメトキシ誘導体、ニコチン酸、安息香酸、安息香酸のアミノ誘導体、安息香酸のメトキシ誘導体およびフタル酸。から成る群から選択される、請求項55に記載の組成物。
- ケイ酸のヒドロキシ誘導体がm−クマル酸またはp−クマル酸である、請求項56に記載の組成物。
- p−クマル酸がtrans−p−クマル酸である、請求項57に記載の組成物。
- ケイ酸のメトキシ誘導体がp−メトキシケイ皮酸またはm−メトキシケイ皮酸である、請求項56に記載の組成物。
- 安息香酸のアミノ誘導体が2−アミノ安息香酸(アントラニル酸)または4−アミノ安息香酸(パラ−アミノ安息香酸;PABA)である、請求項56に記載の組成物。
- 安息香酸のメトキシ誘導体が4−メトキシ安息香酸(p−アニス酸)、o−アニス酸またはm−アニス酸である、請求項56に記載の組成物。
- 小分子治療剤の量が、少なくとも30日間、治療を提供するのに十分である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が乾燥形態である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物の皮下埋め込みのために設計される、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物を含むデバイス。
- (i)少なくとも約30日の期間、治療効果を提供するために十分な量の小分子治療剤、(ii)送達期間中、水和されたとき、pH 3.0〜6.5のその使用環境において製剤のpHを維持する有機酸および(iii)期間中、治療用量の薬剤を提供する放出速度を含む、小分子治療剤の製剤を含むリザーバーを含む埋め込み型デバイス。
- 有機酸の飽和水溶液がプロトン化された治療剤のpKaとほぼ同等またはそれ未満のpH値を有する、請求項63に記載のデバイス。
- 製剤が乾燥形態である、請求項65に記載のデバイス。
- 製剤が粉剤、錠剤またはフィルム剤である、請求項66に記載のデバイス。
- 製剤が水溶液の存在下で水和されて水性懸濁液を形成する、請求項66または請求項68に記載のデバイス。
- 期間中、小分子治療剤が治療的に有効な効果を提供する速度でデバイスから放出される、請求項65〜69のいずれか一項に記載のデバイス。
- 有機酸が0.1〜10g/Lの水溶解度および3〜6のpKaを有する、請求項65〜70のいずれか一項に記載のデバイス。
- 有機酸が約37℃を超える融点を有する、請求項65〜71のいずれか一項に記載のデバイス。
- 請求項1〜64のいずれか一項に記載の組成物または請求項64〜72のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、小分子治療剤の持続送達、制御送達のための方法。
- 請求項1〜64のいずれか一項に記載の組成物または請求項64〜72のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、中枢神経系の疾患を処置するために使用される小分子治療剤の持続送達、制御送達のための方法。
- 請求項1〜64のいずれか一項に記載の組成物または請求項64〜72のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、精神疾患を処置するための方法。
- 統合失調症を処置するための、請求項75に記載の方法。
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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