KR101493370B1 - 트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물 - Google Patents
트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101493370B1 KR101493370B1 KR1020107002151A KR20107002151A KR101493370B1 KR 101493370 B1 KR101493370 B1 KR 101493370B1 KR 1020107002151 A KR1020107002151 A KR 1020107002151A KR 20107002151 A KR20107002151 A KR 20107002151A KR 101493370 B1 KR101493370 B1 KR 101493370B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- peg
- trazodone
- polyethylene glycol
- rti
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 10
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113125 polyethylene glycol 3000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229960002301 trazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 31
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 5
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 5
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 트라조돈의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 수용액을 포함하는 안정한 액체 약학적 조성물로서, 이 약학적 조성물은 5.0 내지 6.0의 pH 값을 가지며, 글리콜 및 폴리글리콜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 보조 용매를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 pH 범위가 5.0 내지 6.0인 트라조돈을 기초로 한 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것이다.
트라조돈, 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라진일프로필]-1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온은 비록 세로토닌 수용체들에 현저한 효과를 갖지만, 신경자극제 또는 MAO 억제제 또는 3환(tricyclic) 항우울제가 아닌 항우울제이다. 또한, 트라조돈은 진통 효과를 가진다.
트라조돈은 특징적인 우울 증상, 특히, 불안, 신체화(somatization), 정신운동 지연, 히포콘드리증, 감정기복, 과민, 불면, 무감동, 피곤 및 기력 부족의 느낌, 우울한 기분을 완화한다.
트라조돈은 아마도, 세로토닌성 작용 때문에, 현저한 수전증을 제어하는데 효과적인 것으로 증명되었다.
게다가, 트라조돈의 항우울 및 항불안 특성은 코카인, 벤조다이아제핀 및 알콜로부터의 금단 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 증명되었다.
상기한 작용들 이외에, 트라조돈의 수면-유도 작용은 매우 인상적이다.
우울증의 치료에서, 트라조돈은 하루당 100-150mg의 최초 복용량으로 하이드로클로라이드(hydorchloride)로서 경구 경로에 의해 투여되며, 매일 3-4일 50mg씩 하루당 300-400mg까지 증가할 수 있다. 하루 복용량은 식사 시간과 맞추도록 하루 동안 나뉠 수 있거나 취침시간에 1회 복용량으로 투여될 수 있다. 심각한 우울증의 경우, 하루당 800mg까지 투여될 수 있다.
트라조돈은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 형태 및 더욱 바람직하게는 하이드로클로라이드의 형태로 의학적으로 사용된다.
가장 일반적인 용매들에서 실온에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 용해도는 다음과 같다:
물 : 1.8g/100ml
95% 에탄올 : 1.6g/100ml
메탄올 : 2.5g/100ml
클로로포름 : 3.6g/100ml
벤젠 : 실질적으로 불용성
에틸 에테르 : 실질적으로 불용성
옥탄올 : 0.1g/100ml 미만
올리브 오일 : 0.1g/100ml 미만
트라조돈 하이드로클로라이드의 1%(w/v) 수용액의 pH는 대략 3.90이다.
물에서, 트라조돈 하이드로클로라이드의 용해도는 수성 매질의 산도가 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 수성 매질의 산도가 증가함에 따라, 트라조돈 하이드로클로라이드의 열화는 증가한다.
이 열화는 N-산화물, 즉 4-(3-클로로페닐)-1-[3-(3-옥사-2,3-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-α]피리딘-2-일)-프로필]-피페라진 N1-옥사이드의 형성을 통한 산화성 메카니즘에 의해 발생하는 것으로 보인다.
현재 상업적으로 구입할 수 있는 경구 제형은 고체 또는 액체이다.
고체 제형은 즉시 방출 또는 변형-방출 정제로 구입할 수 있다.
경구 낙하(oral drops)로 투여하기 위한, 액체 제형은 치료량의 더 큰 모듈화(modularity) 및 개인화(personalization)를 허용한다는 장점을 가진다.
경구용(방울, 시럽) 또는 비경구용(주사용 약병)으로, 대략 1%(w/v)와 동일한 트라조돈 하이드로클로라이드의 농도를 가진 다양한 액체 제제가 판매되고 있다. 현재 널리 사용되는 경구용 액체 약학적 조성물은 2.5%(w/v)의 트라조돈 하이드로클로라이드의 최대 농도를 가지며, 보조 용매로서 에탄올과 글리세롤을 포함하고, pH는 4.3 내지 4.7 범위이다.
그러나, 이 액체 약학적 조성물은 약간의 단점들을 가진다.
첫 번째 단점은 트라조돈의 농도가 낮아서, 필요한 치료 복용량은 많은 수의 방울을 계산하는 것이 필요하다는 것이다.
두 번째 단점은 트라조돈은 에탄올과 같이 사용할 수 없다는 것이다. 따라서 비록 경구 사용을 위한 상기 액체 약학적 조성물을 사용하여 환자가 섭취한 양이 현재 거의 무시할 수 있을지라도, 보조 용매로서 에탄올을 사용하는 것을 피하는 것이 바람직할 수 있다.
세 번째 단점은 시간이 지남에 따라 물리적 외관이 변하며, 주로 산화 메커니즘에 의한, 트라조논 하이드로클로라이드의 열화 생성물의 형성 때문에 용액이 노란색으로 변한다는 것이다.
따라서, 1% 또는 이상의 트라조돈 하이드로클로라이드의 양이 안정하게 용해될 수 있고, 용매 또는 보조 용매로서 에탄올을 함유하지 않고 시간이 지남에 따라 노란색으로 변하지 않는 경구 투여용 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물에 대한 많은 요구가 존재하고 있다.
본 상세한 설명과 청구항에서, "안정한 조성물"이란 표현은 4℃의 온도에서 30일 저장한 후 침전되지 않고 트라조돈 하이드로클로라이드의 개개의 열화 생성물이 40℃에서 3개월 후 0.2%를 초과하지 않는 트라조돈 하이드로클로라이드의 용액을 의미한다.
본 발명의 목적은 pH 값이 5.0 내지 6.0이고 글리콜 및 폴리글리콜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 보조 용매를 함유하는 트라조돈의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 수용액을 포함하는 액체 약학적 조성물로 성취된다는 것을 놀랍게 발견하였다.
바람직하게는, 트라조돈의 산 첨가 염은 하이드로클로라이드이다.
바람직하게는, pH 값은 5.0 내지 5.5이다.
상기 액체 약학적 조성물에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 농도는 바람직하게는 1% 내지 15%(w/v), 더욱 바람직하게는 3% 내지 10%(w/v) 및 더욱더 바람직하게는 4% 내지 8%(w/v)이다. 유리하게는, 상기 액체 약학적 조성물에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 농도는 대략 6%(w/v)이다.
놀랍게도, 글리콜 및 폴리글리콜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 보조 용매들을 사용하면 3% 이상의 농도(w/v) 및 바람직하게는 심지어 6% 이상의 농도(w/v)에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 안정한 액체 조성물을 얻는 것이 가능하다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따른 보조 용매들의 혼합물의 존재하에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 용해도는 약 10-15%의 농도 수준에 도달할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 보조 용매들의 총량은 20 내지 90%(w/v)의 범위이다. 바람직하게는, 상기 총량은 30 내지 85%(w/v) 및 더욱 바람직하게는 40 내지 80%(w/v)이다.
바람직하게는, 본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 2개의 보조 용매를 포함하고, 각각은 독립적으로 5% 내지 50%(w/v), 바람직하게는 15% 내지 45%(w/v)의 범위의 양이다.
선택적으로, 본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 3개의 보조 용매를 포함하고, 각각은 독립적으로 5% 내지 40%(w/v), 바람직하게는 10% 내지 30%(w/v)의 범위의 양이다.
본 발명에 따른 둘 이상의 보조 용매들의 혼합물의 효과는, 상기한 대로, 트라조돈 하이드로클로라이드의 용해도는 수성 매질의 산도가 감소함에 따라 감소한다는 것을 염두에 둔다면 가장 놀랍다. 따라서, pH가 4.3-4.7로부터 pH 5.0-5.5로 증가함에 따라 2.5%로부터 6%(w/v)로 트라조돈 하이드로클로라이드의 농도가 증가할 가능성은 전혀 예상하지 못했다. 증가량은 사실상 140%이다.
또한, 본 발명에 따른 둘 이상의 보조 용매들의 혼합물의 효과는 단독으로 검사된 보조 용매들은 6%(w/v)에서 트라조돈 하이드로클로라이드의 안정한 조성물을 제공할 수 없다는 사실을 고려하면 더욱더 더 놀랍다. 따라서, 둘 이상의 보조 용매들의 조합은 트라조돈 하이드로클로라이드의 용해도에 대한 예상치 못한 상승효과를 갖는다.
일반적으로, 본 발명에 따른 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 경구 경로로 투여되나, 다른 경로, 예를 들어, 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 방울로 투여하기 위한 수용액 형태, 시럽 형태 또는 주사 약병을 위한 수용액 형태와 같은 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
통상적으로, 본 발명에 따른 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 방울 형태로 조제된다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, pH는 5.0 내지 5.5이다.
본 발명에서 유리하게 사용된 글리콜의 전형적인 예는 프로필렌 글리콜이다.
본 발명에서 바람직하게 사용된 폴리글리콜의 전형적인 예들은 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400), 폴리에틸렌 글리콜 600(PEG 600), 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG 1000), 폴리에틸렌 글리콜 1500(PEG 1500), 폴리에틸렌 글리콜 3000(PEG 3000), 폴리에틸렌 글리콜 3350(PEG 3350), 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG 4000) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)이다.
본 발명에 따른 글리콜 및 폴리글리콜의 혼합물의 전형적인 예들은 프로필렌 글리콜 + PEG 200, 프로필렌 글리콜 + PEG 400, 프로필렌 글리콜 + PEG 6000, 프로필렌 글리콜 + PEG 200 + PEG 6000, 프로필렌 글리콜 + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000 및 PEG 400 + PEG 6000이다.
유리하게는, 본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 공지된 용액의 황색화의 주요 원인으로 생각되는 트라조돈의 산화성 열화를 예방하기 위한 항산화제를 포함한다.
유리하게는, 항산화제는 비타민 C 및 이의 염, 비타민 E, 갈산 및 프로필 갈레이트와 같은 이의 유도체, 말산 및 이의 유도체, 아황산 나트륨 또는 아황산 칼륨, 중아황산 나트륨 또는 중아황산 칼륨, 메타중아황산 나트륨 또는 메타중아황산 칼륨, 뷰틸화 하이드록시애니솔(BHA) 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항산화제는 갈산 및 이의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 킬레이트제, 버퍼, pH 교정제, 계면활성제, 사이클로덱스트린, 착색제, 스위트너, 방부제 등과 같은 약학적 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 성분들을 포함한다.
바람직하게는, 킬레이트제는 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA) 및 예를 들어, 에틸렌다이아민 테트라아세테이트 이칼륨, 에틸렌다이아민 테트라아세테이트 칼슘 이나트륨, 에틸렌다이아민 테트라아세테이트 사나트륨, 에틸렌다이아민 테트라아세테이트 삼나트륨과 같은 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 용해, 혼합, 여과 등을 포함하는 통상적인 기술에 의해 제조된다.
유리하게는, 본 발명의 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물은 제조시에 용액에 기체 질소를 발생시킴으로써 질소 기체 분위기에서 제조된다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 설명할 것이다.
본 발명은 1% 또는 이상의 트라조돈 하이드로클로라이드의 양이 안정하게 용해될 수 있고, 용매 또는 보조 용매로서 에탄올을 함유하지 않고 시간이 지남에 따라 노란색으로 변하지 않는 경구 투여용 트라조돈 하이드로클로라이드의 액체 약학적 조성물을 제공한다.
실시예 1
(비교예)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 40g
C. 정제수 : qsf. 100ml
B 및 90%의 C를 250ml 비커에 넣고 용액을 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 50℃로 가열하였다.
용액이 50℃에 도달했을 때, A 및 C의 나머지를 첨가하고, 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하였다.
첨가한 후, pH를 대략 18g의 1% NaOH 수용액으로 3.38로부터 5.20으로 교정하였다.
그런 후에 상기 용액을 25℃로 냉각하고, 500rev/min의 속도로 일정하게 자석으로 교반하였다.
실시예 2
(비교예)
프로필렌 글리콜을 동일한 양의 PEG 400으로 대체하여, 실시예 1의 절차를 반복하였다.
실시예 3
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 20g
C. PEG 400 : 30g
D. 정제수 : qsf. 100ml
B, C 및 90%의 D를 250ml 비커에 넣고 용액을 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 50℃로 가열하였다.
용액이 50℃에 도달했을 때, A 및 D의 나머지를 첨가하고, 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하였다.
첨가한 후, pH를 대략 18g의 1% NaOH 수용액으로 4.50으로부터 5.20으로 교정하였다.
그런 후에 상기 용액을 25℃로 냉각하고, 500rev/min의 속도로 일정하게 자석으로 교반하였다.
실시예 4
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 30g
C. PEG 400 : 35g
D. 메타중아황산 나트륨 : 0.1g
E. EDTA 이나트륨 : 0.1g
F. 정제수 : qsf. 100ml
D 및 E를 250ml 비커에 넣고 50%의 F에서, 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다.
그런 후에, 25℃ 및 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서, B, C 및 45%의 F를 첨가하였다.
마지막으로, 25℃ 및 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서, A 및 F의 나머지 5%를 첨가하고 pH를 대략 15g의 1% NaOH 수용액으로 4.80으로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 5
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 30g
C. PEG 400 : 35g
D. 프로필 갈산염 : 0.1g
E. EDTA 이나트륨 : 0.1g
F. 정제수 : qsf. 100ml
D를 250ml 비커에 넣고 B에서, 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다.
E를 50%의 F에서 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다.
두 용액을 혼합하고 C 및 45%의 F를 첨가하고, 25℃ 및 400-500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였다.
마지막으로, A와 F의 나머지 5%를 첨가하고, 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였고, pH를 대략 15g의 1% NaOH 수용액으로 4.66으로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 6
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 40g
C. PEG 6000 : 5g
D. 프로필 갈산염 : 0.1g
E. EDTA 이나트륨 : 0.1g
F. 정제수 : qsf. 100ml
D를 250ml 비커에 넣고 B 및 C에서 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다.
E를 50%의 F에서 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 개별적으로 용해하였다.
두 용액을 혼합하고 45%의 F를 첨가하고, 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였다.
마지막으로, A와 F의 나머지 5%를 첨가하고, 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였고, pH를 대략 18g의 1% NaOH 수용액으로 4.25으로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 7
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. 프로필렌 글리콜 : 30g
C. PEG 400 : 35g
D. 프로필 갈산염 : 0.1g
E. EDTA 이나트륨 : 0.1g
F. 수크라로스 : 0.05g
G. 정제수 : qsf. 100ml
D를 터빈 교반기가 장착된 용해기에 넣고 B에서 실온에서 용해하였다.
E를 50%의 G에서 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 개별적으로 용해하였다.
두 용액을 혼합하고 C, F와 45%의 G를 첨가하고, 25℃ 및 400-500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였다.
마지막으로, A와 F의 나머지 5%를 첨가하고, 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하였고, pH를 대략 18g의 1% NaOH 수용액으로 4.61로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 8
(본 발명)
시럽
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 1g
B. PEG 400 : 20g
C. 프로필렌 글리콜 : 10g
D. PEG 6000 : 10g
E. 소듐 사카린 : 0.08g
F. 아로마 : 0.1g
G. 벤조산 : 0.1g
H. 정제수 : qsf. 100ml
B, C 및 D를 250ml 비커에 넣고 60%의 H에서 500 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다. 그런 후에, 500 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서, A를 첨가하였다.
G를 40%의 H에서 500 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서, 개별적으로 용해하였다.
두 용액을 혼합하고 E 및 F를 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하면서 첨가하였다.
그런 후에 pH를 대략 1g의 10% NaOH 수용액으로 4.35로부터 5.40으로 교정하였다.
실시예 9
(본 발명)
주사 약병용 수용액
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 1g
B. PEG 400 : 30g
C. 프로필렌 글리콜 : 10g
D. 정제수 : qsf. 100ml
B 및 C를 250ml 비커에 넣고 90%의 D에서 500rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다. 그런 후에, 500 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서, A를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
마지막으로, 나머지 10%의 D를 첨가하고 pH를 대략 1g의 10% NaOH 수용액으로 4.60으로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 10
(본 발명)
방울
A. 트라조돈 하이드로클로라이드 : 6g
B. PEG 400 : 35g
C. 프로필렌 글리콜 : 30g
D. EDTA 이나트륨 : 0.1g
E. 수크라로스 : 0.15g
F. 무수 시트르산 : 0.5g
G. 프로필 갈산염 : 0.1g
H. 정제수 : qsf. 100ml
G를 250ml 비커에 넣고 C에서 500 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 용해하였다.
D를 150ml 비커 속에서, 50%의 H에서 300-400 rev/min의 속도로 자석으로 교반하면서 25℃에서 개별적으로 용해하였다.
두 용액을 혼합하고 A, B, E 및 F를 25℃ 및 500rev/min의 속도에서 자석으로 교반하면서 첨가하였다.
마지막으로, H의 나머지 50%를 첨가하고 pH를 대략 15g의 1% NaOH 수용액으로 4.80으로부터 5.20으로 교정하였다.
실시예 11
(안정성 검사)
실시예 1 내지 10의 제제를 30일 동안 실온에서 저장하였고 30일 동안 4℃에서 냉장고에 저장하였다. 모든 제제는 실온에서 저장하기에 안정하다고 증명되었고, 깨끗하고 침전이 생기지 않았다. 제제 1 및 2를 4℃에서 냉장고에 저장할 때 침전물을 생산되었다. 제제 3 내지 10을 냉장고에 저장할 때 안정하게 보존되어, 깨끗하고 침전이 생기지 않았다. 실시예 3의 제제를 4달 동안 4℃에서 냉장고에서 추가로 저장하였고 침전을 형성하지 않았다.
실시예 3, 5, 6, 및 7의 제제를 40℃와 75% 상대 습도에서, 아래 표 1과 2에 나타낸 다양한 시간 동안 저장하였다.
저장의 각 기간의 마지막에서, 제제를 약학적 분석하여, 제제의 외형 및 어떠한 침전의 존재를 확인하였고, 화학적 분석하여, 트라조돈 열화 생성물의 존재를 확인하였다. 결과는 동일한 표 1 및 2에 제공된다.
|
|
40℃및 75% RH에서 아래 기간 동안 저장 | |||
| 1개월 | 2개월 | 3개월 | 4개월 | |
| 실시예 3 | - | 용액이 약간 노란색이 됨 침전 없음 pH 5.10 |
용액이 약간 노란색이 됨 침전 없음 |
용액이 노란색으로 됨 pH 5.04 |
| 실시예 5 | - | 깨끗한, 무색 용액 침전 없음 |
- | 깨끗한, 무색 용액 침전 없음 |
| 실시예 6 | 깨끗한, 무색 용액 침전 없음 |
- | - | - |
| 실시예 7 | 깨끗한, 무색 용액 침전 없음 pH 5.27 |
- | 깨끗한, 무색 용액 침전 없음 pH 5.10 |
- |
|
|
40℃및 75% RH에서 아래 기간 동안 저장 | |||
| 1개월 | 2개월 | 3개월 | 4개월 | |
| 실시예 3 | - | - | N-산화물 0.11% 기타 0.09% |
- |
| 실시예 5 | N-산화물 0.05% 기타 0.01% |
N-산화물 0.05% 기타 0.01% |
- | N-산화물 0.05% 기타 0.02% |
| 실시예 7 | N-산화물 0.03% 기타 <0.02% |
- | N-산화물 0.04% 기타 <0.02% |
- |
Claims (17)
- 5.0 내지 6.0의 pH 값을 가지며, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400), 폴리에틸렌 글리콜 600(PEG 600), 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG 1000), 폴리에틸렌 글리콜 1500(PEG 1500), 폴리에틸렌 글리콜 3000(PEG 3000), 폴리에틸렌 글리콜 3350(PEG 3350), 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG 4000) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 보조 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 트라조돈의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 수용액을 포함하는 안정한 액체 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
5.0 내지 5.5의 pH 값을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
20% 내지 90%(w/v)의 범위로 상기 보조 용매의 총량을 포함하는 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 3 항에 있어서,
30% 내지 85%(w/v)의 범위로 상기 보조 용매의 총량을 포함하는 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 4 항에 있어서,
40% 내지 80%(w/v)의 범위로 상기 보조 용매의 총량을 포함하는 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
각각 독립적으로 5% 내지 50%(w/v)의 범위의 양이나, 총량이 90%(w/v)보다 크지 않은 2개의 보조 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
각각 독립적으로 5% 내지 40%(w/v)의 범위의 양이나, 총량이 90%(w/v)보다 크지 않은 3개의 보조 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
1% 내지 15%(w/v)의 트라조돈의 상기 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 8 항에 있어서,
3% 내지 10%(w/v)의 트라조돈의 상기 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 8 항에 있어서,
4% 내지 8%(w/v)의 트라조돈의 상기 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
트라조돈의 상기 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 트라조돈 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 2개의 보조 용매는 프로필렌 글리콜 + PEG 200, 프로필렌 글리콜 + PEG 400, 프로필렌 글리콜 + PEG 6000, 프로필렌 글리콜 + PEG 200 + PEG 6000, 프로필렌 글리콜 + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000 및 PEG 400 + PEG 6000의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
비타민 C 및 이의 염, 비타민 E, 갈산, 말산, 아황산 나트륨, 아황산 칼륨, 중아황산 나트륨, 중아황산 칼륨, 메타중아황산 나트륨, 메타중아황산 칼륨, 뷰틸화 하이드록시애니솔(BHA) 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
킬레이트제, 버퍼, pH 교정제, 계면활성제, 사이클로덱스트린, 착색제, 스위트너, 방부제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제 14 항에 있어서,
상기 킬레이트제는 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA) 및 이의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2007A001573 | 2007-07-31 | ||
| IT001573A ITMI20071573A1 (it) | 2007-07-31 | 2007-07-31 | Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone |
| PCT/EP2008/059605 WO2009016069A2 (en) | 2007-07-31 | 2008-07-22 | Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100038112A KR20100038112A (ko) | 2010-04-12 |
| KR101493370B1 true KR101493370B1 (ko) | 2015-02-13 |
Family
ID=38858941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107002151A KR101493370B1 (ko) | 2007-07-31 | 2008-07-22 | 트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10292931B2 (ko) |
| EP (2) | EP2182920B1 (ko) |
| JP (1) | JP5426548B2 (ko) |
| KR (1) | KR101493370B1 (ko) |
| CN (1) | CN101784257B (ko) |
| AR (1) | AR068327A1 (ko) |
| AU (1) | AU2008281858B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0814658A2 (ko) |
| CA (1) | CA2692975C (ko) |
| CY (1) | CY1116189T1 (ko) |
| DK (2) | DK2182920T3 (ko) |
| EA (1) | EA016822B1 (ko) |
| ES (2) | ES2531241T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20125525B (ko) |
| HK (2) | HK1176280A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20150349T1 (ko) |
| IL (1) | IL203167A (ko) |
| IT (1) | ITMI20071573A1 (ko) |
| MX (1) | MX2010001092A (ko) |
| PL (2) | PL2182920T3 (ko) |
| PT (2) | PT2182920E (ko) |
| SG (1) | SG183659A1 (ko) |
| SI (2) | SI2182920T1 (ko) |
| UA (1) | UA102376C2 (ko) |
| WO (1) | WO2009016069A2 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20071603A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Acraf | Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| RU2706700C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
| MX2022003442A (es) * | 2019-09-26 | 2022-07-11 | Angelini S P A | Composiciones de trazodona pediatrica y metodo de tratamiento con las mismas. |
| CN111568861A (zh) * | 2020-05-25 | 2020-08-25 | 河北科星药业有限公司 | 畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004875A2 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| WO2005004855A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Worldwide Pe Patent Holdco Pty Ltd | Treatment of premature ejaculation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4154832A (en) * | 1974-08-26 | 1979-05-15 | Bruno Silvestrini | Novel treatment for acute organic cerebral syndromes (strokes) |
| IT1233412B (it) * | 1987-12-02 | 1992-03-30 | Acraf | Uso del trazodone |
| ITMI20071603A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Acraf | Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata |
-
2007
- 2007-07-31 IT IT001573A patent/ITMI20071573A1/it unknown
-
2008
- 2008-07-22 GE GEAP200811704A patent/GEP20125525B/en unknown
- 2008-07-22 DK DK08775278.8T patent/DK2182920T3/da active
- 2008-07-22 CA CA2692975A patent/CA2692975C/en active Active
- 2008-07-22 ES ES12170235T patent/ES2531241T3/es active Active
- 2008-07-22 MX MX2010001092A patent/MX2010001092A/es active IP Right Grant
- 2008-07-22 PT PT87752788T patent/PT2182920E/pt unknown
- 2008-07-22 EA EA201070194A patent/EA016822B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-22 KR KR1020107002151A patent/KR101493370B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-22 CN CN2008801012992A patent/CN101784257B/zh active Active
- 2008-07-22 SG SG2012055679A patent/SG183659A1/en unknown
- 2008-07-22 SI SI200830897T patent/SI2182920T1/sl unknown
- 2008-07-22 EP EP08775278A patent/EP2182920B1/en active Active
- 2008-07-22 US US12/667,694 patent/US10292931B2/en active Active
- 2008-07-22 DK DK12170235T patent/DK2494955T3/en active
- 2008-07-22 AU AU2008281858A patent/AU2008281858B2/en active Active
- 2008-07-22 UA UAA201000864A patent/UA102376C2/ru unknown
- 2008-07-22 ES ES08775278T patent/ES2399569T3/es active Active
- 2008-07-22 PL PL08775278T patent/PL2182920T3/pl unknown
- 2008-07-22 PT PT12170235T patent/PT2494955E/pt unknown
- 2008-07-22 BR BRPI0814658-6A2A patent/BRPI0814658A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-22 PL PL12170235T patent/PL2494955T3/pl unknown
- 2008-07-22 EP EP12170235.1A patent/EP2494955B1/en active Active
- 2008-07-22 JP JP2010518618A patent/JP5426548B2/ja active Active
- 2008-07-22 WO PCT/EP2008/059605 patent/WO2009016069A2/en active Application Filing
- 2008-07-22 SI SI200831393T patent/SI2494955T1/sl unknown
- 2008-07-30 AR ARP080103285A patent/AR068327A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-06 IL IL203167A patent/IL203167A/en active IP Right Grant
- 2010-05-19 HK HK13102337.3A patent/HK1176280A1/xx unknown
- 2010-05-19 HK HK10104941.0A patent/HK1138207A1/xx unknown
-
2015
- 2015-03-27 HR HRP20150349TT patent/HRP20150349T1/hr unknown
- 2015-04-09 CY CY20151100342T patent/CY1116189T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004875A2 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| WO2005004855A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Worldwide Pe Patent Holdco Pty Ltd | Treatment of premature ejaculation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101493370B1 (ko) | 트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물 | |
| FI116510B (fi) | Vesipitoisia risperidonikoostumuksia | |
| WO2006126214A2 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
| ATE231501T1 (de) | Phenyldihydrobenzofurane | |
| TWI280880B (en) | Medicament with a protective effect against oxidative-toxic substances, particularly against cardiotoxic substances | |
| JP2014503542A (ja) | アンブロキソールの水溶液 | |
| DK0828727T3 (da) | Cyclohexyldihydrobenzofuraner | |
| KR20080055804A (ko) | 프로포폴을 포함하는 수성 마취 조성물 | |
| EA006939B1 (ru) | Парентеральная композиция парацетамола | |
| CN104873461A (zh) | 一种拉莫三嗪口服溶液的制备方法 | |
| KR20020059592A (ko) | 에스트라무스틴 포스페이트와 아미노산을 포함하는비경구용 조성물 | |
| JP6609637B2 (ja) | ＴＧＦ−β１遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子を安定に含有する組成物 | |
| EP4218721A1 (en) | Rapamycin (rapa) self-microemulsifying injection and preparation method and use thereof | |
| JP2007169232A (ja) | 眼科用組成物 | |
| US8044104B2 (en) | Prostaglandin derivative-containing aqueous liquid preparation | |
| JPH08193023A (ja) | 安定な水性医薬組成物 | |
| EP1228757A1 (en) | Stable pharmaceutical solutions of nimesulide | |
| JP2008174467A (ja) | マレイン酸イルソグラジンの安定な水溶液製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180115 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190131 Year of fee payment: 5 |