CN104349780A - 含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体药学组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐(非甾体消炎镇痛药)和透明质酸或其药学上可接受的盐(用于治疗退行性关节炎)的新型液体组合物。更具体地，本发明提供一种含有吡罗昔康和透明质酸作为活性成分以及β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇类作为添加剂以增强物理化学稳定性的高物理化学稳定的液体注射剂及其制造方法。因此，利用本发明提供的新型组合物及其制造方法可以用于提供吡罗昔康和透明质酸的液体注射剂组合物。

Description

含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体药学组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及在物理化学上使难溶于水的吡罗昔康(piroxicam)或其药学上可接受的盐和氧化还原不稳定的透明质酸(hyaluronic acid)或其药学上可接受的盐稳定的新型药学液体组合物及其制造方法。
背景技术
采用高分子透明质酸或其药学上可接受的盐对退行性关节炎、风湿性关节炎等进行治疗。通常将透明质酸或其盐制造成液体注射剂而直接注入患处关节如膝盖、肩膀等。据报道，将粘弹性的高分子物质直接注入关节炎患者的关节腔内，以缓和关节运动时由于软骨组织的损伤而造成的冲击感，并辅助润滑作用，这样不仅减轻了关节痛症，恢复机能，还能改善关节炎造成的机能障碍及抑制痛症(Jeung Tak Suh,Clinical importance and application ofhyaluronic acid(透明质酸的临床重要性和应用).Korean Journal of FamilyMedicine(韩国家庭医学会期刊)2002；23(9):1071-1079；Dong Chul Lee,Seung Hee Back,Wook Jin Sohn et al.Effect of the hyaluronic acid onosteoarthritis of the knee(透明质酸在退行性膝关节炎中的效果).Journal ofKorean Knee Society(韩国膝关节学会期刊)2002；14(2):213-221；YeongWook Song.Pharmacological therapy in osteoarthritis(退行性关节炎的药物治疗).Journal of Korean Medical Association(韩国医生协会期刊)2003；46(11):958-964；Seung Sook No,Jae Jun Lee,Sung Mi Hwang et al.Efficacy ofintra-articular sodium hyaluronate in patients with osteoarthritis of the knee(透明质酸钠对退行性膝关节炎的治疗效果).The Korean Journal of Pain(韩国痛症学会期刊)2004；17(2):170-174)。
根据文献报告，表明将透明质酸与一些非甾体抗炎药(Nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAID)一起直接注入关节腔时，可以改善透明质酸的效果(SC Lee,DW Rha.WH Chang.Rapid analgesic onset of intra-articularhyaluronic acid with ketorolac in osteoarthritis of the knee(透明质酸与酮咯酸一起关节腔给药对膝骨关节炎的快速镇痛作用).J Back MuscuskeletalRehabilitation 2011；24:31-38)。
吡罗昔康，作为苯并噻嗪衍生物类的非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素的合成来产生抗炎作用，并且由于其具有显著的镇痛和消炎作用以及血浆半衰期长，目前还用于治疗退行性关节炎。并已证实吡罗昔康具有优秀的局部抗炎和镇痛作用，进一步地，据报道该药物通过直接关节腔注射能够有效地消除炎症(Izdes S,Orhun S,Turanli S,Erkilic E,Kanbak O.The effects ofpreoperative inflammation on the analgesic efficacy of intraarticular piroxicamfor outpatient knee arthroscopy(对门诊病人膝盖关节镜检查使用关节腔吡罗昔康对术前炎症的镇痛效果).Anesth Analg 2003；97(4):1016-1019)。
目前市销的吡罗昔康注射剂(例如：Felaxicam Injection,DreamPharma co.,Ltd.,用于肌肉注射)或其盐的注射剂(例如：Rheoma Injection,Sam SungPharmaceutical Ind.Co.,Ltd.,用于肌肉注射)是pH为8.5以上的碱性水溶液，从而存在在碱性水溶液以外的pH范围容易析出结晶或混浊的问题(由于它们在这样的环境中并不稳定)。而且，将含有吡罗昔康或其盐的pH 8.5以上的碱性水溶液直接注入包括关节、肩膀的患部时，可能会引起如痛症、炎症、及浮肿等的组织内刺激。
另外，据报道，由于透明质酸在氧化还原反应及链水解反应下会使得其的分子尺寸和粘度下降，因此需要遮光冷藏保存。尤其在强酸或强碱水溶液中透明质酸可能加速分解。而且粘度将直接影响透明质酸或其盐的治疗作用，因此报道称粘度的减小将引起其药理作用的快速降低。
基于这些原因，简单地将透明质酸或其盐加入到含有吡罗昔康或其盐的注射剂中然后将该产品直接给药存在许多药学上的问题。因此，为了制造吡罗昔康或其盐和透明质酸或其盐的组合的水溶液，需要一种对透明质酸和吡罗昔康两种成分都具有高度的兼容性(compatibility)的药学组合物，并且该组合物能改善透明质酸和吡罗昔康的物理化学稳定性。
韩国专利申请号1992-12790公开了一种可注射药学组合物，其含有吡罗昔康钾、利多卡因、三甘醇及无菌注射用水。根据所述专利申请的记载(实施例2)，经过溶剂中含有40重量％的组合物，该药物仅在pH 8.5以上的碱性条件下溶解，而且在pH 7.4以下将引起吡罗昔康钾形成沉淀的问题。尤其是，还指出混合透明质酸钠将降低透明质酸的稳定性。
韩国专利申请号1986-4782公开了制造注射剂的方法，该方法通过将吡罗昔康碱金属盐溶解在水中，并添加每主药30-80重量％的丙二醇、聚乙二醇和二甲基乙酰胺。然而，上述专利申请中包含的二甲基乙酰胺一种高毒性溶剂，每日暴露限值仅为10.9mg，现在已限制使用，对患部的给药视为存在隐患。
韩国专利申请号1989-8200公开了一种可注射组合物，该组合物含有吡罗昔康以及相对于每1摩尔吡罗昔康还含有1.1-1.2摩尔的L-精氨酸或L-赖氨酸、丙二醇和聚维酮的溶解辅助剂。其实施例1-5仅在pH 8.0以上的条件下才能溶解，并在pH 7.4以下的条件下存在物理稳定性降低的问题。而且混合透明质酸钠时存在透明质酸的稳定性严重降低的问题。
美国专利号4434163及欧洲专利号66458记载将吡罗昔康与L-精氨酸反应制得吡罗昔康的精氨酸盐后，与磷酸氢二钠(Na2HPO4)混合以制得填充有粉针剂(injectable powder)的药瓶。然而，这种粉针剂一旦溶解到水溶液中后，在常温下保管2天以上时析出结晶沉淀。这种现象使得该粉针剂无法在溶解状态下长时间保管，因此具有制造需要立即使用的缺陷。
韩国专利申请号1985-1074揭示通过添加环糊精将成功地增加吡罗昔康的溶解度。然而，所述技术涉及喷雾干燥(spray-drying)或冷冻干燥(freeze-drying)过程，从而使得制造过程复杂化。而且，这些技术是用于吡罗昔康的口服给药，包括片剂，并且存在水溶液中长期保存将析出沉淀物的缺陷，而且稳定性不足。
美国专利号5646131和美国专利申请号2005-594740曾采用环糊精并结合羟基羧酸(hydroxy-carboxylic acid)或精氨酸成功地增加吡罗昔康的溶解度。然而，所述技术是用于吡罗昔康的口服给药包括片剂，而存在在水溶液中长期保存将析出沉淀物的缺陷，且稳定性不足。
如上所示，本发明的发明人已确认，通过已存的现有技术，无法制造以组合吡罗昔康和透明质酸以作为活性成分的复合组合物。由此，为了开发含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体组合物，发明人已试验了多种药学上可接受的普通的助溶剂(solubilizing agents)、稳定剂、溶剂等，最终完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供在物理化学上使难溶于水的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和氧化还原不稳定的透明质酸或其药学上可接受的盐稳定的新型药学液体组合物及其制造方法。
技术方案
为了完成所述目的，本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的药学液体组合物及其制造方法。
以下对本发明进行详细地说明。
本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的药学液体组合物。
根据本发明的新型的药学液体组合物含有具有消炎镇痛的吡罗昔康和透明质酸以作为活性成分，以及β-环糊精和聚乙二醇以作为稳定剂。
在本发明并无特别限定的情况下，吡罗昔康、透明质酸、β-环糊精及聚乙二醇定义如下。
在本发明，吡罗昔康是指吡罗昔康或吡罗昔康的药学上可接受的盐，吡罗昔康的药学上可接受的盐是指以对患者相对无毒、无害并具有有效作用的浓度的吡罗昔康有机或无机加成盐，并且该加成盐的副作用不会降低吡罗昔康盐的有益效果。这些盐可以使用无机酸和有机酸作为游离酸，可接受的无机酸包括盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸和磷酸；这样的有机酸包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甘油酸(glyconic acid)、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸(embonic acid)、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、D-苹果酸或L-苹果酸、甲基磺酸、乙基磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸和丙二酸。这样的盐包括碱金属盐(如钠盐、钾盐等)及碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)等。例如，酸加成盐可以包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙石黄酸盐(esylate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二酸(naphthalate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、铝、精氨酸、苄星(benzatine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、锌的盐以及它们的类似物。优选地，可以使用碱金属盐、胺类以及氨基酸的盐如精氨酸或赖氨酸。
将由上述可接受的盐所得的吡罗昔康的盐用于开始制造上述组合物。或者，将上述可接受的盐在制造过程中加入，即在将吡罗昔康与β-环糊精和聚乙二醇一起溶解于溶剂中时加入，然后充分搅拌，以形成吡罗昔康的盐。
在本发明中，将“透明质酸”定义为包括透明质酸本身以及它的药学上可接受的盐。换句话说，在本发明中所指的“透明质酸”包括透明质酸、透明质酸盐以及透明质酸和透明质酸盐的混合物。例如，透明质酸盐包括如透明质酸钠、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴的无机盐，以及如四丁基铵的透明质酸盐(tetrabutylammonium hyaluronate)的有机盐。如果需要，可以使用上述化合物中的2种以上。虽然本发明中对透明质酸分子量没有特别限定，优选为500000-10000000的范围内。
本发明的注射剂的组合物中的稳定剂，可以使用β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇，并且其用量可以根据活性成分的重量、注射剂的pH以及两种稀释剂(diluting agents)的比率进行调整。
令人惊讶的是，除了β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇以外，采用其他稳定剂都不能获得有益效果，无论是单独使用或与β-环糊精或其衍生物混合使用。此外，在这种情况下，可能产生透明质酸的相分离和吡罗昔康的稳定性降低。经过评价的稀释剂包括丙二醇，聚山梨酯20、60或80，聚氧乙烯氢化蓖麻油类(RH40、RH60、EL)，苄泽类(Brij-58、Brij-52、Brij-700、Brij-76)，饱和聚乙二醇化甘油酯(saturated polyglycolyzedglyceride)(专利商标名44/14、53/10、50/13、42/12或35/10)，聚氧乙烯-聚氧丙烯(polyoxyethylene-polyoxypropylene)共聚物或嵌段共聚物(商标名称，普流尼克()或泊洛沙姆(Poloxamer)，泊洛沙姆188)，乙氧基胆固醇类(ethoxylated cholesterins)(SolulanTM)(例如SolulanC24)，维生素衍生物(维生素E衍生物如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS))，十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)，胆汁酸或胆盐(bilesalts)(例如胆酸、乙醇酸或胆酸钠)，卵磷脂，甘油，三甘醇，四甘醇，醇类(乙醇、丁醇)，HS15，山梨糖醇，N-甲基吡咯烷酮，12/17 PF。
另外，将本发明中的“β-环糊精”定义作包括β-环糊精醚衍生物，这样的例子正如美国专利号3459731和其他中所描述的。典型的，这种醚或混合的醚的衍生物包括β–环糊精的一个以上的羟基被C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷基和/或C1-6烷氧基羰基取代的β-环糊精。优选地，这种取代的β-环糊精可以包括一个以上的羟基且该羟基的氢被C1-3-烷基、羟基-C2-4-烷基、羧基-C1-2-烷基所取代，或是更优选地，被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基所取代。
上述β-环糊精衍生物具有的DS值(取代度，或者指每葡萄糖单元上被取代的羟基官能团的平均数)在0.125-3的范围内，优选为0.3-2。另外，MS(摩尔取代度，或者指每葡萄糖单元上取代基的平均摩尔数)的范围为0.125-10，优选为0.3-3。另外，一个以上的羟基可能被糖类基团(sugar groups)所取代，例如麦芽糖基、葡萄糖基和麦芽三糖基基团。可以将磺烷基C1-4-醚取代物加入到所述β-环糊精中。在这种情况下，无论是磺丙基醚-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精都是合适的。
适合于本发明的β-环糊精取代物的例子包括2,6-二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精和磺丁基醚(7)β-环糊精，其中最为适合的是羟丙基-β-环糊精。
上述聚乙二醇是指平均分子量在200-100000范围内的且其结构包括在一个末端为羟基另一个末端为活化基团(例如胺基、羧基、羟基和巯基)作为官能团的这些聚乙二醇。可以采用这些高分子的任何分子量，优选使用平均分子量为400-10000的高分子。可以使用支链型高分子(Branchedpolymers)，亦可以使用线性高分子(liner polymer)。
作为根据本发明的新药学活性成分，吡罗昔康和透明质酸分别构成所述组合物的0.5～10.0重量％和0.5～5.0重量％。作为药物添加剂，β-环糊精和聚乙二醇合适的总重量为所述注射剂溶液中的吡罗昔康的总重量的5-50倍。
吡罗昔康或其盐构成整个注射剂液体的0.5～10.0重量％(作为吡罗昔康游离碱的浓度)。当在0.5重量％以下时其治疗效果很微小；当在10.0重量％以上时需要过量的助溶剂，这可能导致助溶剂的堆积或吡罗昔康的沉淀。此外，液体组合物中的透明质酸或其盐可以为整个水溶液的0.5～5.0重量％(作为透明质酸的浓度)。当在0.5重量％以下时透明质酸的治疗效果很微小；当在5.0重量％以上时，将导致所述组合物的粘性急速增加，难于填充入预填充注射器(pre-filled syringe)或安瓿瓶(ampoule container)中，而且注入患者的患部时可能引起刺激。
另外，根据本发明的稳定剂可以采用β-环糊精和聚乙二醇的组合，其重量为吡罗昔康或其盐的重量的5-50倍。若使用更小的量在冷藏保存时，可能产生吡罗昔康或其盐的沉淀。若使用更大的量，可能使得上述稀释剂很难溶于介质中，而且因向人体用了过量的稀释剂而出现副作用。优选地，可以采用相对于吡罗昔康的重量10-45倍的β-环糊精和聚乙二醇。在本发明中，β-环糊精和聚乙二醇类的比率可以为以30:1-1:20，优选为15:1-1:10。通过前述比率，可以得到具有卓越的物理化学稳定性且可使稀释剂的用量最小化的上述组合物。
另外，所述液体组合物的pH优选是5.5-8.5。在pH为5以下进行冷藏或室温保存时，吡罗昔康的物理稳定性可能会降低并析出沉淀物。在pH为8.5以上将使得透明质酸不稳定，而且在这种状态下将所述液体组合物进行关节内注射，可能通过局部刺激引起痛症、浮肿、炎症和其他的副作用。
根据本发明的液体组合物可以根据其给药途径或剂型的需要，含有适合的悬浮剂(suspending agents)、助溶剂、稳定剂、等渗剂(isotonizing agents)、防腐剂、吸附抑制剂(adhesion-preventing agents)、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、局部麻醉剂(local anesthetics)、缓冲剂、含硫还原剂、抗氧化剂以及这样的添加剂的组合。例如，其可以含有无菌水、生理盐水、常用的缓冲剂(如磷酸、柠檬酸、其他有机酸)、稳定剂、盐、抗氧化剂(如抗坏血酸)、表面活性剂、悬浮剂、等渗剂和防腐剂。所述组合物的可注射用水溶液可以含有，例如，生理盐水、包含葡萄糖或其他佐药的等渗溶液(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化钠)以及缓冲剂(例如有磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液)、局部麻醉剂(例如普鲁卡因盐酸盐)、稳定剂(例如苯甲醇、苯酚、抗氧化剂)。适用于本发明的药学上可接受载体和制剂将详细地记载在以下文献中：Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,1995。
另外，本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的新药学液体组合物的制造方法。即，将吡罗昔康或其药学上可接受的盐与β-环糊精和聚乙二醇一起溶解在溶剂中并充分搅拌至溶解，接着根据常规的注射液体的制造方法来制造所述可注射液体组合物。对于制造本发明的液体组合物所采用的溶剂，所使用的溶剂优选是生理盐水或注射用无菌水。
有益效果
利用本发明提供的新型药学液体组合物及其制造方法，可以制得含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐且物理化学稳定的液体注射剂。
具体实施方式
为了更深入的理解本发明，以下将结合实施例进行更为详细的说明。然而，根据本发明的实施例可以进行多种修改和变换，而且本发明的范围不应解释为受限于下述的实施例。本发明的实施例是为使本技术领域中具有通常知识的技术人员更完整的理解本发明而提供的。
实施例1-2、根据本发明的液体组合物(1)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将11.15g吡罗昔康钾(10g的吡罗昔康)、100g羟丙基-β-环糊精和45g的聚乙二醇4000加入到约350ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。并在30℃下搅拌1个小时至该混合物溶解，以氢氧化钾或1N盐酸调节pH为8.0(实施例1)或pH为7.0(实施例2)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为500ml。将所得产品利用针头式过滤器(syringe filter)除菌后，加入5.0g透明质酸钠。然后利用顶置式混合器(overhead mixer)在30-40℃的温度搅拌12小时制得液体组合物。
【表1】
％：重量％
HA：透明质酸钠
HPBCD：羟丙基-β-环糊精
实施例3-4、根据本发明的液体组合物(2)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将11.5g吡罗昔康钾(10g的吡罗昔康)、100g羟丙基-β-环糊精和45g的聚乙二醇4000加入到约350ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。并在30℃下搅拌1个小时至混合物溶解，加入缓冲生理盐水(实施例3)或以氢氧化钾调节pH为8.0后加入无菌水(实施例4)使得总体积为500ml。将所得产品利用针头式过滤器除菌后，加入5.0g透明质酸钠。然后利用顶置式混合器在30-40℃的温度搅拌12小时制得液体组合物。
【表2】
实施例5-9、根据本发明的液体组合物(3)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将根据下表3所记载的成分加入到约350ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.4)中。按照实施例1中描述的方法制造液体组合物，并分别制得实施例5-9的液体组合物。
【表3】
实施例10、根据本发明的液体组合物(4)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将5.0g吡罗昔康和下表4所记载的成分加入到约350ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。该混合物按照实施例1中所描述的方法进行添加以制得液体组合物。
【表4】
吡罗昔康 HA HPBCD PEG 4000 溶液pH
实施例10 5.0(1％) 5.0(1％) 150.0(30％) 75.0(15％) 8.0
实施例11-12、根据本发明的液体组合物(5)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将20g吡罗昔康、12.0g的L-精氨酸、200g羟丙基-β-环糊精和90g聚乙二醇4000加入到约700ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。并在30℃下搅拌1个小时至混合物溶解，以氢氧化钾或1N盐酸调节pH为8.0(实施例11)或pH为7.0(实施例12)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为1000ml后充分搅拌。将所得产品利用针头式过滤器除菌后，加入10.0g透明质酸钠，并利用顶置式混合器在30-40℃的温度内搅拌12小时制得液体组合物。
【表5】
吡罗昔康(g) L-精氨酸(g) HA(g) HPBCD(g) PEG4000(g) 溶液pH
实施例11 20.0(2％) 12.0(1.2％) 10.0(1％) 200.0(20％) 90.0(9％) 8.0
实施例12 20.0(2％) 12.0(1.2％) 10.0(1％) 200.0(20％) 90.0(9％) 7.0
实施例13-14、根据本发明的液体组合物(6)，其含有羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂
将200.0g吡罗昔康的精氨酸盐(20.0g的吡罗昔康)、200.0g羟丙基-β-环糊精和90g聚乙二醇4000加入到约700ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中，并在30℃搅拌1个小时后溶解。以氢氧化钾或1N盐酸调节该混合物pH为8.0(实施例13)或pH为7.0(实施例14)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为1000ml，充分搅拌，利用针头式过滤器除菌，然后加入5.0g透明质酸钠。利用顶置式混合器将该溶液在30-40℃的温度内搅拌12小时以制得液体组合物。
【表6】
吡罗昔康精氨酸盐(g) HA(g) HPBCD(g) PEG4000(g) 溶液pH
实施例13 30.6(吡罗昔康2％) 10.0(1％) 200.0(20％) 90(9％) 8.0
实施例14 30.6(吡罗昔康2％) 10.0(1％) 200.0(20％) 90(9％) 7.0
对比例1、不含稳定剂的液体组合物
将5g透明质酸钠和11.15g吡罗昔康钾加入到500ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。利用顶置式混合器将该混合物在30-40℃的温度内搅拌12小时以制得液体组合物。
【表7】
吡罗昔康钾(g) HA(g) 溶液pH
对比例1 11.15(吡罗昔康2％) 5.0(1％) 7.4
对比例2-3、含有丙二醇和聚维酮作为稳定剂的液体组合物
将20g吡罗昔康、12g的L-精氨酸及200g丙二醇加入到70℃的700ml注射用无菌水中。将该混合物搅拌30分钟后溶解，添加10g聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮K-30)和10g苯甲醇。接着搅拌10分钟，将所得混合物冷却至室温，以氢氧化钾或1N盐酸调节pH为8.3(对比例1)或pH为7.0(对比例2)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为到1000ml，再充分搅拌。将所得产品进行过滤除菌后，加入10.0g透明质酸钠，并利用顶置式混合器在30-40℃的温度内搅拌12小时以制得液体组合物。
【表8】
对比例4-5、含有三甘醇作为稳定剂的液体组合物
将22.3g吡罗昔康钾加入到并完全溶解于400ml注射用无菌水中。另外，将10g利多卡因加入到并完全溶解于400ml三甘醇中。将所得的吡罗昔康钾溶液逐渐地搅拌下混入溶解有利多卡因的三甘醇溶液中，且用少量的注射用无菌水冲洗容器后加入到混合物中。以氢氧化钾或1N盐酸调节将所得混合溶液pH为8.5(对比例3)或pH为7.0(对比例4)，接着通过加入注射用无菌水精确地至1000ml。然后根据大韩药典(Korean Pharmacopoeia)制剂总则中方法进行制造。加入10.0g透明质酸钠，利用顶置式混合器在30-40℃的温度内搅拌12小时以制得液体组合物。
【表9】
吡罗昔康钾(g) HA(g) 利多卡因(g) 三甘醇(ml) 溶液pH
对比例4 22.3(2％) 10.0(1％) 10.0(1％) 400.0(40％) 8.5
对比例5 22.3(2％) 10.0(1％) 10.0(1％) 400.0(40％) 7.0
对比例6、只含β-环糊精作为稳定剂的液体组合物
将500mg的吡罗昔康和4.26g的β-环糊精溶解于60℃的1000ml水中。将该混合物在室温搅拌3小时并冷却至3℃。通过结晶分离所得产物以得到吡罗昔康-β-环糊精的复合物。将制造的复合物加入到磷酸盐缓冲生理盐水中并搅拌以制得吡罗昔康浓度为20mg/ml的吡罗昔康水溶液。溶解透明质酸钠(根据1％的溶液浓度进行计量)以制得液体组合物。
【表10】
吡罗昔康(g) HA(g) β-环糊精(g) 溶液pH
对比例6 0.5(吡罗昔康2％) 0.25(1％) 4.26(17.04％) 7.4
对比例7-8、只含羟丙基-β-环糊精作为稳定剂的液体组合物
将22.3g吡罗昔康钾(20.0g的吡罗昔康)和200g羟丙基-β-环糊精加入到约700ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。将该混合物在30℃搅拌1个小时至完全溶解，以氢氧化钾或1N盐酸调节pH为8.0(对比例7)或pH为7.0(对比例8)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为1000ml，并充分搅拌。利用针头式过滤器除菌，然后加入10.0g透明质酸钠，并利用顶置式混合器在30-40℃的温度搅拌12小时以制得液体组合物。
【表11】
对比例9-10、只含聚乙二醇作为稳定剂的液体组合物
将22.3g吡罗昔康钾(20.0g的吡罗昔康)和200g的聚乙二醇4000加入到约700ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。将该混合物在30℃搅拌1个小时至完全溶解，以氢氧化钾或1N盐酸调节pH为8.0(对比例9)或pH为7.0(对比例10)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为1000ml，然后充分搅拌。在将所得产物利用针头式过滤器除菌后，加入10.0g透明质酸钠，并利用顶置式混合器在30-40℃的温度内搅拌12小时以制得液体组合物。
【表12】
对比例11-30、含有其他稀释剂作为稳定剂的液体组合物
将11.15g吡罗昔康钾(10.0g的吡罗昔康)和200g在下表13中记载的各个稀释剂加入到约700ml的磷酸盐缓冲生理盐水(pH 7.4)中。将所得混合物在30℃搅拌1个小时后，调节pH为7.4，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为1000ml。待所得产物充分搅拌后，利用针头式过滤器除菌，加入10.0g透明质酸钠。利用顶置式混合器在30-40℃的温度搅拌12小时分别制得对比例11-30的液体组合物。
【表13】
实验实施例1、冷藏稳定性测试
将实施例1-14和对比例1-30制造的各个液体组合物30ml分别填充于50ml棕色瓶中，在冷藏条件(2-7℃以下)下保存，对其结晶、pH变化、均匀性进行了检测。其结果记载在表14中。
如表14所示，不含稳定剂的对比例1进行冷藏后立即显示出稳定性的明显降低，产生沉淀。含有本发明中的β-环糊精或者含有聚乙二醇作为单一稳定剂的对比例6-10，则产生有沉淀物且pH有变化。
令人惊讶的是，根据本发明的含有适当比率的β-环糊精和聚乙二醇作为稳定剂的实施例1-14，尽管冷藏了3个月也没有观察到沉淀析出或pH变化的迹象。
相反地，含有不同于根据本发明的稳定剂的对比例2-5，也即使用丙二醇和聚维酮制备的液体组合物(对比例2和3)以及由三甘醇制备的液体组合物(对比例4和5)则具有pH-依赖沉淀(pH-dependent precipitation)，这也表明了现有专利发明，它们的物理稳定性对pH的变化非常敏感。使得难以在生理学稳定条件下制得稳定的吡罗昔康的液体组合物。
而且，通过测试其他稳定剂的结果，可以看出采用泊洛沙姆188(对比例12)，泊洛沙姆407(对比例13)，聚氧乙烯氢化蓖麻油EL(对比例14)，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(对比例15)，Brij 35(对比例16)及生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(对比例19)作为稳定剂的情况下，均出现分层现象，使得难以制得含有吡罗昔康和透明质酸的液体组合物。而且对于采用其他稳定剂的情况，与不含稳定剂的对比例1同样，由于进行冷藏后立即形成沉淀使得稳定性明显降低。
【表14】冷藏下的稳定性的测试结果
实验实施例2、在80℃的稳定性测试
将实施例1-2和对比例1-10的各个液体组合物30ml分别填充于50ml棕色瓶中，并在苛刻条件(stress condition)(80℃)下进行保存以对它们的性状的变化、吡罗昔康的含量变化和组合物的粘度变化进行检测。吡罗昔康的含量是以高效液相色谱法测定，组合物的粘度变化是根据由EP订立的规定采用透明质酸钠制剂毛细管粘度计(Viscosystem AVS470 model)进行检测。在80℃保存条件下经过一定时间保存后对它们进行检测，其结果记载在表15中。
如表15所示的，不含稳定剂的对比例1在苛刻条件下的透明质酸钠的粘度减小程度似乎与实施例相同，但经过72小时后开始沉淀。
另外，对于含有β-环糊精作为单一稳定剂的对比例6-8，它们中每个都表现出吡罗昔康含量的变化，而对于含有聚乙二醇作为单一稳定剂的对比例9和10，对比例9吡罗昔康的稳定性得到了改善，而对比例10中产生了沉淀。
与此相对，根据本发明含有β-环糊精和聚乙二醇的实施例1和2，在苛刻条件下显示最优秀的稳定性，且透明质酸钠的粘度减小程度非常令人满意。
另一方面，含有不同于根据本发明的稳定剂的对比例2-5，当采用丙二醇作为稳定剂(对比例2和3)时，观察到10％以上的吡罗昔康含量的变化。尤其是，含有三甘醇的液体组合物(对比例4及5)存在吡罗昔康本身不溶解于溶剂的问题。
【表15】在80℃对稳定性的测试结果
因此，对于一种含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐作为活性成分的消炎镇痛药学组合物，含有β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇的液体组合物可以提供物理化学稳定的液体注射剂。

Claims (14)

1.一种用于消炎镇痛的药学组合物，该组合物含有：(1)吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐以作为活性成分；以及(2)β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇以作为稳定剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的浓度分别是0.5～10.0重量％和0.5～5.0重量％。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的浓度分别是1.0～3.0重量％和1.0～3.0重量％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，β-环糊精或其衍生物选自由2,6-二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精和磺丁基醚-7-β-环糊精组成的组中。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，β-环糊精或其衍生物是2-羟丙基-β-环糊精。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，聚乙二醇的平均分子量是200-100000。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂的含量是吡罗昔康或其药学上可接受的盐的重量的5-50倍。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述稳定剂的含量是吡罗昔康或其药学上可接受的盐的重量的10-45倍。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，β-环糊精和聚乙二醇的比率是30:1-1:20。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，β-环糊精和聚乙二醇的比率是15:1-1:10。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物的pH是5.5-8.5。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物的pH是7.0-8.5。
13.一种组合物的制造方法，该方法包括：
a)将吡罗昔康或其药学上可接受的盐与β-环糊精和聚乙二醇一起溶解在溶剂中以制得含有吡罗昔康的溶液；以及，
b)向该含有吡罗昔康的溶液中加入透明质酸或其药学上可接受的盐，
其中，所述组合物为权利要求1所述的药学组合物。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，所述吡罗昔康的药学上可接受的盐由向吡罗昔康溶液中加入盐而形成。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112584868A (zh) * 2018-07-31 2021-03-30 阿尔特贡股份公司 有助于软组织增大/增强的协同合作组合物、药物递送及相关领域

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
US10849923B1 (en) * 2013-10-23 2020-12-01 Donald Wayne Jessup Hyaluronic acid formulation
IT201600075246A1 (it) 2016-07-19 2018-01-19 Jointherapeutics S R L Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi.
KR101947145B1 (ko) 2017-05-22 2019-02-13 동국제약 주식회사 히알루론산과 진통소염제를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20220280555A1 (en) * 2019-08-01 2022-09-08 Yoo Jin Ha Composition Comprising Hyaluronic Acid and Pluronic for Preventing or Treating Articular and Cartilage Injury
CN115381931A (zh) * 2022-08-30 2022-11-25 重庆医科大学 一种融合膜包裹尿酸酶和过氧化氢酶的仿生纳米粒及其制备方法
CN116288787B (zh) * 2023-02-03 2024-06-14 百事基材料（青岛）股份有限公司 一种含生物活性成分的锦纶大生物纤维的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7563824B2 (en) * 2000-03-10 2009-07-21 Italian Joint Stock Company Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4569881A (en) 1983-05-17 1986-02-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multi-layer amorphous magneto optical recording medium
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
IT1196033B (it) * 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
US4845183A (en) 1987-11-24 1989-07-04 Hoechst Celanese Corporation Heat resistant polyamide and polybenzoxazole from bis-((amino-hydroxyphenyl)hexafluoroisopropyl)diphenyl ethers
JP2788340B2 (ja) * 1989-12-21 1998-08-20 株式会社ニッショー 炎症治療剤
JPH0418022A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法
KR920012790A (ko) 1990-12-06 1992-07-27 원본미기재 오일 불침투성 표면을 갖는 엔진 개스킷
US6017900A (en) * 1991-07-03 2000-01-25 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US5646131A (en) 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
CA2166155C (en) * 1995-12-27 2008-02-05 Eva Anne Turley Agents binding to hyaluronic acid binding domains and the use thereof
IT1283252B1 (it) 1996-03-15 1998-04-16 Pulitzer Italiana Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale
RU2382654C2 (ru) 2004-04-01 2010-02-27 Пьер Фабр Медикаман Комплексы включения, полученные способом с использованием co2 в сверхкритическом состоянии и агента взаимодействия с комплексом
AU2005244059A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Stabilized hyaluronan preparations and related methods

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7563824B2 (en) * 2000-03-10 2009-07-21 Italian Joint Stock Company Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KYU HYUN CHOI ET AL: "Hyaluronic acid gel formulation containing Piroxicam :Hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex for intra-articular delivery", 《BIOMATERIALS RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112584868A (zh) * 2018-07-31 2021-03-30 阿尔特贡股份公司 有助于软组织增大/增强的协同合作组合物、药物递送及相关领域
US12226549B2 (en) 2018-07-31 2025-02-18 Altergon S.A. Synergistically cooperative compositions useful for soft tissue augmentation, drug delivery and related fields

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Publication number Publication date
JP2015509528A (ja) 2015-03-30
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KR101383941B1 (ko) 2014-04-10
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KR20130103167A (ko) 2013-09-23

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