JP5635401B2 - 精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩 - Google Patents

Description

本発明は、精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩、およびその製造方法に関する。

特に本発明は、遺伝毒性が証明乃至疑われているアルキル化物質を１５ｐｐｍ未満含む、精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩に関する。

トラゾドン、乃至２−[３−[４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニルプロピル]−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３（２Ｈ）−オンは、セロトニン受容体に大きな影響を及ぼすものの、中枢神経刺激薬でも、ＭＡＯ素阻害薬でも、三環系抗うつ薬でもない抗うつ薬である。さらに、トラゾドンは、鎮痛作用を備えている。

トラゾドンは、特には、不安神経症、身体化、精神運動遅滞、心気症、気分変動、いらいら、不眠症、無関力症、疲労感やエネルギー欠乏、優うつ症状といったうつ症状の特徴を軽減する。

また、トラゾドンは、おそらくはそのセロトニン活性化が理由で、顕著な本態性振戦を制御するのに効果的であることが判っている。

さらに、トラゾドンの抗うつ剤および不安除去特性は、コカイン、ベンゾダイアゼピンおよびアルコールによる禁断症状の治療において役立つことが判っている。上述の活性の他に、睡眠導入活性も、非常に興味深いものである。

トラゾドンは、好ましくは、医薬として許容できる酸付加塩の形態で医学的に使用されている。好ましい形態は、塩酸で遊離塩基を処理することで得られる塩酸塩の形態である。

トラゾドン塩酸塩は、以下の構造式：

によって表される。

経済的に有利なトラゾドン塩酸塩の調製法の幾つかが、米国特許第３，３８１，００９号および欧州特許第１，１０８，７２２号に記載されている。

第１の方法は、構造式（Ｉ）のｓ−トリアゾロ−[４，３−ａ]−ピリジン−３−オンと構造式（ＩＩ）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンを反応させる工程を含む。

第２の方法は、構造式（ＩＩＩ）の２−(３−クロロプロピル)−ｓ−トリアゾロ−[４，３−ａ]−ピリジン−３−オンと構造式（ＩＶ）のＮ−（３−クロロフェニル）−ピペラジンを反応させることを含む。

第３の方法は、構造式（Ｖ）の２−(γ−モルフォリノ−プロピル)−ｓ−トリアゾロ−[４，３−ａ]−ピリジン−３−オンと構造式（ＶＩ）の３−クロロアニリンを反応させることを含む。

第４の方法は、構造式（ＶＩＩ）の２−（３−アミノプロピル）−ｓ−トリアゾロ[４，３−ａ]−ピリジン−３−オンと構造式（ＶＩＩＩ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジクロロエチルアニリンを反応させることを含む。

第５の方法は、構造式（ＩＸ）の２−{３−[ビス−(２−クロロエチル)−アミノ]−プロピル}２Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３−オンと構造式（ＶＩ）の３−クロロアニリンを反応させることを含む。

一旦、トラゾドンが得られたら、トラゾドン塩酸塩は塩酸と反応させることで容易に得られ、例えば、欧州特許第１，１０８，７２２号に記載されているように、トラゾドンの有機溶液を塩酸水溶液で処理することで得られる。

構造式（Ｉ）から構造式（ＩＸ）の上述した中間体の製造には、例えば、化合物ＶＩと反応させて化合物ＩＶを得るために使用される２，２−ジクロロエチルアミンや、化合物ＩＶと反応させて化合成ＩＩを得るために使用される１−ブロモ−３−クロロプロパンなどの遺伝毒性が証明されているアルキル化物質の使用が必要である。

化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）もまた、アルキル化物質であり、それゆえ、潜在的に遺伝子毒性がある。上述したアルキル化物質以外にも、他のトラゾドンの製造方法において、２，２−ジブロモエチルアミン、または１，３−ジクロロプロパンの様な、類似したアルキル化物質を使用することもありうる。

米国特許第３，３８１，００９号明細書 欧州特許第１，１０８，７２２号明細書

トラゾドン、及びトラゾドン塩酸塩によって代表される、最終製品における前記アルキル化物質の含有量を最少量に低減すべきである。特に、これらアルキル化物質の摂取に対する毒性閾値は、１日につき１．５μｇと定められている。

従って、1日のトラゾドン塩酸塩の服用量が１００ｍｇだとすると、不純物として混入しているアルキル化物質の量は、１５ｐｐｍ未満でなければならない。しかしながら、仮に１日に最大６００ｍｇのトラゾドン塩酸塩を服用することを考慮した場合、製品の不純物として混入しているアルキル化物質の量は２．５ｐｐｍ未満でなければならない。

残念なことに、上述した米国特許第３，３８１，００９号および欧州特許第１，１０８，７２２号に記載されている製造方法では、これらのアルキル化物質の含有量を１５ｐｐｍ未満に低減することができず、ましてや２．５ｐｐｍ以下とすることはできない。

従って、出願人は、最終製品中のアルキル化物質の含有量を１５ｐｐｍ未満に低減することを可能とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造方法を考案する課題に取り組んだ。さらに、前記製造方法は、経済的に有利でなければならなくて、最終製品を高い効率で得なければならない。

（定義）
本明細書、及び後記の請求項で、”トラゾドン”という表現は遊離塩基の形態のトラゾドンを意味するのに対して、”トラゾドン塩酸塩”という表現はトラゾドンに塩酸を付加させる事によって生成される塩を意味する。

さらに、本明細書、及び、後記の請求項で、”アルキル化物質”という表現は、トラゾドンまたはその中間体の合成で使用する化合物にアルキル基を導入できる物質を示すために用いる。

（本発明の説明）
驚くべきことに、出願人は、トラゾドンの有機溶媒溶液に塩基性化合物を含む水溶液を加えることで、最終製品中のアルキル化物質の量を１５ｐｐｍ未満に低減できることを見出した。

従って、本発明は、
（ａ）少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、
（ｂ）少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、
（ｃ）前記水相と前記有機相とを混合する工程と、
（ｄ）４０℃以上の温度で、少なくとも３０分間加熱する工程と、
（ｅ）前記トラゾドンを回収する工程と、
を含み、
任意に
（ｆ）前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程、
を含む、トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩を製造方法に関する。

本発明の製造方法により、トラゾドンあるいはトラゾドン塩酸塩によって代表される、最終製品中のアルキル化物質の量を１５ｐｐｍ未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満、さらに好ましくは２．５ｐｐｍ未満まで減らすことができる。

有利には、本発明の好適態様によれば、本発明の製造方法は、最終製品中のアルキル化物質の量を１ｐｐｍ未満に下げることを可能にする。

本発明の方法は、８５％を超える、好ましくは９０％を超える最終製品の収率を維持しており、経済的に有利であることが示されている。

好ましくは、前記有機相は、トラゾドンの前記有機溶媒溶液で代表される。

有利には、前記有機溶媒は、トラゾドンに不活性で、さらに、トラゾドンを溶解できる任意の有機溶媒から選択できる。

好ましくは、前記有機溶媒は、アルコール類、例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコールおよびベンジルアルコール；エーテル類、例えば、エチルエーテル、プロピルエーテル；炭化水素類、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン；エステル類、例えば、酢酸エチルを含む群から選択される。有機相の調製に好適な有機溶媒は、イソブチルアルコールである。

好ましくは、前記有機相は、１００グラムの有機相につき１０ｇから５０ｇの範囲の量のトラゾドンを含み、さらに好ましくは、１００グラムの有機相につき２０ｇから３５ｇ、より一層好ましくは、１００グラムの有機相につき２５ｇから３０ｇの範囲の量のトラゾドンを含む。

好ましくは、前記水相は、塩基性化合物の水溶液で代表される。

有利には、前記水相は、一種類以上の無機塩基、一種類以上の有機塩基、またはこれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一種の塩基性化合物を含む。

無機塩基の有用な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンである。

有機塩基の有用な例は、脂肪族アミン、又は芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチジン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ベンジルアミン、及びシクロヘキシルアミンである。

好ましくは、前記塩基性化合物を、トラゾドン１モル当り０．０５から１モルの範囲の量で、さらに望ましくは、トラゾドン１モル当り０．２から０．８モルの範囲の量で、より一層好ましくはトラゾドン１モル当り０．４から０．６モルの範囲の量で加える。

有利には、前記水相を、１００ｇの有機相につき３０ｇから１００ｇの範囲の量で、より好ましくは、１００ｇの有機相につき４０ｇから９０ｇの範囲の量で、より一層好ましくは１００ｇの有機相につき５０ｇから８０ｇの範囲の量で加える。

好ましくは、前記水相は、相間移動触媒を含む。

有利には、前記相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩類および第四級ホスホニウム塩類を含む群から選択される。

好ましくは、前記第四級アンモニウム塩類は、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリカプリリルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウム過塩素酸塩、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリドを含む群から選択される。

有利には、前記第四級アンモニウム塩類は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリドを含む群から選択される。

アリゾナ州トゥーソンにあるコグニス社で製造され、市場に出回っている、相間移動触媒、Aliquat（登録商標）シリーズが、本発明の製造工程において有利に使用することができる。好ましい例は、Aliquat（登録商標）100、Aliquat（登録商標）134、Aliquat（登録商標）175、およびAliquat（登録商標）336である。

好ましくは、前記第四級ホスホニウム塩類は、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エチルトリフェニルホスホニウム酢酸塩、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、及びテトラフェニルホスホニウムブロミドを含む群から選択される。

好ましくは、前記水相は、１００グラムの水相につき０．０５ｇから０．５ｇの範囲の量の相間移動触媒、より好ましくは、１００グラムの水相につき０．１ｇから０．３ｇ、より一層好ましくは、１００グラムの水相につき０．１５ｇから０．２ｇの範囲の量の相間移動触媒を含む。

好ましくは、前記加熱工程（ｄ）は、４０℃から有機相と水相の混合物の沸点の間の温度で、３０分から３００分、好ましくは６０から２４０分、さらに好ましくは９０から１８０分の間の時間、実施される。

好ましくは、前記回収工程（ｅ）は、水相とトラゾドンを含む有機相とを分離し、その後、３０℃未満、好ましくは２０℃未満、より一層好ましくは１０℃未満の温度に冷却してトラゾドンの結晶化および沈殿を促進し、濾過などで最終的に分離することにより、実施される。

有利には、最終処理工程（ｆ）で、好ましくは、トラゾドンを、適切な有機溶媒、例えば、上記有機相の調製に対して前述した溶媒から選択される有機溶媒に溶かす。この工程に好ましい溶媒は、アセトンである。このようにして得られた溶液は、欧州特許第１，１０８，７２２号の記載に従って、塩酸の水溶液で処理される。その後、トラゾドン塩酸塩の沈殿物を、当業者に公知の従来の技術に従って、濾過し、洗浄し、乾燥する。

本発明の方法によって得られたトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩は、遺伝毒性が証明乃至疑われているアルキル化物質の含有量が１５ｐｐｍ未満であることを特徴とする。

トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造に対して選択される製造方法にもよるが、不純物のアルキル化物質は、例えば、２，２−ジクロロエチルアミン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、Ｎ−（３−クロロフェニル)−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（式II）、２−（３−クロロプロピル）−s−トリアゾロ−[４，３−ａ]−ピリジン−３−オン（式III）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジクロロエチルアニリン（式VIII）、２−｛３−[ビス−（２−クロロエチル）−アミノ]−プロピル｝−２Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３−オン（式IX）、２，２−ジブロモエチルアミン、および１，３−ジクロロプロパンである。

特に、最も頻繁に遭遇するアルキル化物質は、２，２−ジクロロエチルアミン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、およびＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンである。

２，２−ジクロロエチルアミン（ＣＡＳ番号３３４−２２−５）、及び１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（ＣＡＳ番号１０９−７０−６）は、ＴＯＸＮＥＴ、即ち、ウェブサイトhttp://toxnet.nlm.nih.gov/上で米国の国立医学図書館から発行されているデータベースにおいて報告されているように、遺伝子毒性物質であることが知られている。

Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−(３−クロロプロピル)−ピペラジンの遺伝毒性作用は、サルモネラ属ネズミチフス菌のヒスチジンに依存した栄養要求株の突然変異体、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７、ＴＡ９８、およびＴＡ１００、そして、大腸菌のトリプトファンに依存した栄養要求株突然変異体、ＷＰ２ｕｖｒＡ（ｐＫＭ１０１）を、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液にさらし、ネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを用いて、評価した。フェノバルビタール、並びに、５，６−ベンゾフラボンでネズミを処理した、肝臓ミクロソーム部分（Ｓ９ミックス）の有無によって、２つの独立した突然変異体実験を行なった。実験は、通常のプレートを用いた分析で、最新の調整ガイドラインに従って実行した。原栄養株への隔世遺伝がＳ９混合物の存在するＴＡ１５３５株では、かなり増加していた。２つの分析において、増加は濃度依存的で、１プレート当り１５００μｇのＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンにさらすと、コントロール値の６．４および５．１倍だった。従って、前記細菌システムの代謝活性において、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンは遺伝毒性作用を呈すると結論付けられた。

驚くべきことに、本発明の方法を用いて得られたトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩中の前記アルキル化物質の総含有量は１５ｐｐｍ未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満で、より一層好ましくは２．５ｐｐｍ未満であった。好ましい実施態様においては、本発明の方法を用いて得られたトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩のそれぞれの前記アルキル化物質の含有量は、１ｐｐｍ未満であった。

従って、本発明は、また、アルキル化物質を１５ｐｐｍ未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満、より一層好ましくは２．５ｐｐｍ未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、また、各々のアルキル化物質を１ｐｐｍ未満、好ましくは０．５ｐｐｍ未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関する。

好ましくは、前記アルキル化物質は、２，２−ジクロロエチルアミン、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン；そして、Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（式II）、２−（３−クロロプロピル）−ｓ−トリアゾロ−[４，３−ａ]−ピリジン−３−オン（式III）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジクロロエチル−アニリン（式VIII）２−｛３−[ビス−（２−クロロエチル）−アミノ]−プロピル｝−２Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３−オン（式IX）、２，２−ジブロモエチルアミン、および１，３−ジクロロプロパンを含む群から選択される。

より一層好ましくは、前記アルキル化物質は、２，２−ジクロロ−エチルアミン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、およびＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンを含む群から選択される。

本発明のトラゾドン塩酸塩は、一種類以上の医薬として許容できる医薬品賦形剤と混ぜ合わせた医薬品組成物の調製において、有利に使用することができる。

この様に、本発明は、また、前記のような本発明によるトラゾドン塩酸塩を、一種類以上の医薬として許容できる賦形剤と共に含む医薬品組成物に関する。

「医薬として許容できる賦形剤」とは、特に制限されることなく、生き物に投与される医薬品組成物の調製に適した任意の材料を意味する。

当業者に公知のこの種の材料は、例えば、抗接着剤、結合材、崩壊剤、充填材、希釈剤、香料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、防腐剤、湿潤剤、吸収剤、および甘味料である。

医薬として許容できる賦形剤の有用な例は、ラクトース、ブドウ糖または蔗糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ポテトデンプンなどの澱粉類；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導剤；トラガカントゴム、モルト、ゼラチン、滑石、カカオ脂、ワックス類；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、および大豆油などの油類、プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセロール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝溶液；アルギン酸、水、等張液、エタノール、緩衝溶液、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリ酸無水物等である。

本発明の医薬品組成物は、本発明のトラゾドン塩酸塩の投与に使用できる任意の組成物で代表され、好ましくは、経口、又は、非経口投与向けの組成物であり、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル、溶液、懸濁液、分散液、シロップである。

以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。

例１
強塩基（ＮａＯＨ）の存在下での調製
米国特許第３，３８１，００９号の例１に従って得られた、３７．１ｇのトラゾドン（約０．１００モルに等しい）を、１４０ｍｌのイソブチルアルコールと共に５００ｍｌのフラスコに入れた。その後、１００ｍｌの２％ＮａＯＨ水溶液を加え、そして、得られた混合物を約８０℃まで加熱し、撹拌しながら、該温度で約３時間保持した。

その後、有機相を水相から分離した後、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を沈殿させ、該結晶を濾過して分離した。

湿った生成物（約４０ｇ）を約２７０ｍｌのアセトンに溶かし、溶解するまで加熱し、その後、１２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ値が３から４の間になるまで溶液に加えトラゾドン塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。

生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥終了後、３５．５ｇのトラゾドン塩酸塩（約０．０８７モルに等しい）が得られ、生成物の収率は約８７％であった。

例２
弱塩基（Ｎａ ₂ ＣＯ ₃ ）の存在下での調製
米国特許第３，３８１，００９号の例１に従って得られた３７．１ｇのトラゾドン（約０．１００モルに等しい）を１４０ｍｌのイソブチルアルコールと共に５００ｍｌのフラスコに入れた。その後、５．３ｇＮａ₂ＣＯ₃を含んだ１００ｍｌの水溶液を加え、得られた混合物を約８０℃まで加熱し、かき混ぜながら、該温度のまま、約４時間保持した。

その後、有機相を水相から分離し、その後水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を沈殿させ、濾過で分離した。

湿った生成物（約４２ｇ）を約２７０ｍｌのアセトンに溶かし、溶解するまで加熱し、１２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ値が３から４の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。

生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、３７．０ｇのトラゾドン塩酸塩（約０．０９１モルに等しい）が得られ、生成物の収率は約９１％であった。

例３
弱塩基（Ｎａ ₂ ＣＯ ₃ ）および相間移動触媒（ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド）の存在下での調製
米国特許第３，３８１，００９号の例1に従って得られた３７．１ｇのトラゾドン（約０．１００モルに等しい）を１４０ｍｌのイソブチルアルコールと共に５００ｍｌのフラスコに入れた。その後、５．３ｇのＮａ₂ＣＯ₃、及び、１５０ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを含んだ１００ｍｌの水溶液を加え、そして、結果として生じた混合物を約８０℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約２時間保持した。

その後、有機相を水相から分離し、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を沈殿させ、濾過で分離した。

湿った生成物（約３８．５ｇ）を約２７０ｍｌのアセトンで溶かし、溶解するまで加熱し、１２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ値が３から４の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。

生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、３６．７ｇのトラゾドン塩酸塩（約０．０９０モルに等しい）が得られ、生成物の収率は約９０％であった。

例４
強塩基（ＫＯＨ）の存在下での調製
米国特許第３，３８１，００９号の例１に従って得られた３７．１ｇのトラゾドン（約０．１００モルに等しい）を１４０ｍｌのメチルイソブチルケトンと共に５００ｍｌのフラスコに入れた。その後、２．８ｇのＫＯＨを含んだ１００ｍｌの水溶液を加え、生成した混合物を約８０℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約３時間保持した。

その後、有機相を水相から分離し、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を５℃まで冷やしてトラゾドン塩基の結晶を沈殿させ、濾過で分離した。

湿った生成物（約３８ｇ）を約２７０ｍｌのアセトンで溶かし、溶解するまで加熱し、１２ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ値が３から４の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。

生成した溶液を５℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、３５．５ｇのトラゾドン塩酸塩（約０．０８７モルに等しい）が得られ、生成物の収率は約８７％であった。

上記の表１〜４に示したアルキル化物質の初期及び最終含有量は、以下の手順に従って決定した。

ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度法によるトラゾドン塩酸塩中の２，２−ジクロロエチルアミンの決定検査
分析は、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３３，９０６−９１０，１９６１，「水性媒体中のナイトロジェンマスタードの比色評価」にて記載された、修正フリードマン・ボージャー手順に従い、４−（４−ニトロベンジル）−ピリジンと２，２−ジクロロエチルアミンを反応させることに基づく。

簡潔には、４−（４−ニトロベンジル）ピリジンのアセトン溶液を、トラゾドン塩酸塩（０．２５ｇ／ｍｌ）に加えた。生成した混合物を、１００℃で２０分間加熱した後、氷浴で急速に冷却した。１ｍｌのアセトンおよび３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを溶液に加えた。着色した誘導体を、その後クロロホルム（３ｍｌ）で抽出した。５４４ナノメートルの吸光度値で試料ブランクを計測し、得られた値から、第２導関数（δ）を算出した。ｐｐｍで、トラゾドン塩酸塩中に含まれた２，２−ジクロロエチルアミンの含有量を、外部標準法を用いて見いだした。

着色した誘導体が１−ブロモ−３−クロロプロパンやＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジンのような他のアルキル化物質に対して記載された条件では得られなかったことから、反応は２，２−ジクロロエチルアミンに特有であった。

直線性は、１から１０ｐｐｍの２，２−ジクロロエチルアミンで検証された。校正器の正確度は、常に理論上の値の８５から１１５％の間であった。

定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、以下のように、ブランクの精度（標準偏差σとして測定される）の値に基づいて、１ｐｐｍでセットした：
δ_ＬＬＯＱ＝δ_{ｂｌａｎｋ}＋１０＊σ＝０．０００４８＋１０＊０．０００２４＝０．００２８８は１．１ｐｐｍに対応する。

検出限界（ＬＯＤ）は、以下のように、ブランクの精度（標準偏差σとして測定される）の値に基づいて、０．４６ｐｐｍでセットした：
δ_ＬＬＯＱ＝δ_{ｂｌａｎｋ}＋３＊σ＝０．０００４８＋１０＊０．０００２４＝０．００２８８は０．４６ｐｐｍに対応する。

精度は、６回の測定の変動係数（ＣＶ％）を算出することによって評価した。５ｐｐｍでのＣＶ％は１２．２％に等しく、１０ｐｐｍでのＣＶ％は１１．２％に等しかった。

ヘッドスペース技術によるトラゾドン塩酸塩の１−ブロモ−３−クロロプロパンの決定検査
トラゾドン塩酸塩を水／メタノール溶液に溶かした。完全に溶解した後、溶液をヘッドスペースオートサンプラー中に置き、１−ブロモ−３−クロロプロパンの含有量を、中程度の極性のキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーで測定した。カラムからの留出物を、水素炎イオン化検出器を用いて測定した。１−ブロモ−３−クロロプロパンの含有量は、公知の含有量（２ｐｐｍ）を有する標準試料と比較した分析制限で測定した。

１００ｍｇトラゾドン塩酸塩を正確に２２ｍｌ試験管に量り、その後、０．０２５％（ｖ／ｖ）のメタノール水溶液を加えた。試験管をアルミニウム圧着キャップ及びＰＴＦＥで被覆されたブチルゴム隔壁で封止し、その後、ヘッドスペースオートサンプラー中に置いた。

直線性は０．２から９．３ｐｐｍの１−ブロモ−３−クロロプロパンで検証し、相関係数０．９９２（最小二乗法回帰分析による）を得た。

検出限界（ＬＯＤ）および定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、以下のように、シグナル／ノイズ比（Ｓ／Ｎ）より得た：
ＬＯＤ＝３×Ｓ／Ｎ＝０．２ｐｐｍ
ＬＬＯＱ＝１０×Ｓ／Ｎ＝０．５ｐｐｍ

６回の繰り返し測定を基に決定した精度は、０．５ｐｐｍで３．６％（ＣＶ）に等しいことが分かった。

正確度を、回収％として決定した。直線性の範囲内では、正確度は、理論上の濃度を基準として、常に１００％であった。

直列型の質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）に連結した高性能液状クロマトグラフィーによるトラゾドン塩酸塩中の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（ＣＣＰ）の判定検査
トラゾドン塩酸塩を水に溶かし、分析機器に注入した。アルキルアミドタイプの逆相分析カラムを用いて、クロマトグラフィー分離を得た。

カラムからの溶出液は、「多重反応モニタリング」（ＭＲＭ）技術を用いた陽イオン質量分析法によってモニターした。

直線性は、０．４から８ｐｐｍの１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンで検査し、０．９９８７の相関係数を得た（最小二乗法回帰分析より）。

正確度は、常に理論上の値の８５％から１１５％の間であった。

定量化（ＬＬＯＱ）の下限は、６回の測定から得た正確度の値（８５％）および精度の値（ＣＶ＝６．７％）に基づいて、０．４ｐｐｍにセットした。

検出限界（ＬＯＤ）は、シグナル／ノイズ比（Ｓ／Ｎ）の値に基づいて、０．０４ｐｐｍにセットした：
ＬＯＤ＝３×Ｓ／Ｎ＝０．０４ｐｐｍ

Claims (20)

1. トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩を製造する方法において、前記方法は、
   （ａ）少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、
   （ｂ）少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、
   （ｃ）前記水相と前記有機相とを混合する工程と、
   （ｄ）４０℃以上の温度で、少なくとも３０分間加熱する工程と、
   （ｅ）前記トラゾドンを回収する工程と、
   を含み、
   任意に、
   （ｆ）前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程、
   を含むことを特徴とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造方法。
2. 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を１５ｐｐｍ未満含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を１０ｐｐｍ未満含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
4. 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を２．５ｐｐｍ未満含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
5. 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を１ｐｐｍ未満含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
6. 前記有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、及びエステル類を含む群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 前記有機溶媒が、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコール、ベンジルアルコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及び酢酸エチルを含む群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
8. 前記有機相が、１００グラムの有機相につき１０グラムから５０グラムの範囲の量のトラゾドンを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 前記水相が、一種類以上の無機塩基、一種類以上の有機塩基、又はそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一種の塩基性化合物を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
10. 前記無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンを含む群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
11. 前記有機塩基が、脂肪族アミン類及び芳香族アミン類を含む群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
12. 前記塩基性化合物を、トラゾドン１モル当り０．０５から１モルの範囲の量で加えることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
13. 前記水相を、有機相１００グラム当り３０グラムから１００グラムの範囲の量で加えることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
14. 前記水相が、相間移動触媒を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
15. 前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩類および第四級ホスホニウム塩類を含む群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の製造の製造方法。
16. 前記第四級アンモニウム塩類が、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリカプリリルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウム過塩素酸塩、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリドを含む群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
17. 前記第四級アンモニウム塩類が、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリドを含む群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
18. 前記第四級ホスホニウム塩類が、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エチルトリフェニルホスホニウム酢酸塩、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、及びテトラフェニルホスホニウムブロミドを含む群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
19. 前記水相が、水相１００グラム当り０．０５グラムから０．５グラムの範囲の量の相間移動触媒を含むことを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の製造方法。
20. 前記加熱工程（ｄ）を、４０℃から有機相と水相の混合物の沸点の間の温度で、３０分から３００分の間の時間、実行することを特徴とする請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。