EA017019B1 - Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме - Google Patents

Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме Download PDF

Info

Publication number
EA017019B1
EA017019B1 EA201070228A EA201070228A EA017019B1 EA 017019 B1 EA017019 B1 EA 017019B1 EA 201070228 A EA201070228 A EA 201070228A EA 201070228 A EA201070228 A EA 201070228A EA 017019 B1 EA017019 B1 EA 017019B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trazodone
ppm
production method
hydrochloride
aqueous phase
Prior art date
Application number
EA201070228A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070228A1 (ru
Inventor
Марчелло Маркетти
Томмазо Иакоанджелли
Джованни Баттиста Чоттоли
Джузеппе Бьонди
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39064326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017019(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201070228A1 publication Critical patent/EA201070228A1/ru
Publication of EA017019B1 publication Critical patent/EA017019B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения тразодона и гидрохлорида тразодона, который включает: (а) приготовление органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе; (b) приготовление водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение; (с) смешение указанной водной фазы с указанной органической фазой; (d) нагревание при температуре по меньшей мере 40°С в течение по меньшей мере 30 мин; (е) извлечение указанного тразодона и, необязательно, (f) обработку указанного тразодона хлористо-водородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона. Изобретение также раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую тразодон и гидрохлорид тразодона, которые включают менее 15 ppm алкилирующих веществ и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый формообразующий.

Description

Настоящее изобретение относится к очищенной форме тразодона и гидрохлорида тразодона и способу ее получения.
В частности, изобретение относится к очищенной форме тразодона и гидрохлорида тразодона, включающей менее 15 ррт (частей на миллион) алкилирующих веществ с доказанной или предполагаемой генотоксичностью.
Уровень техники
Тразодон, или 2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилпропил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-(2Н)он, представляет собой антидепрессант, который, хотя и оказывает значительное воздействие на серотониновые рецепторы, не является ни психостимулятором, ни ингибитором МАО, ни трициклическим антидепрессантом. Более того, тразодон обладает анальгетическими свойствами.
Тразодон облегчает характерные симптомы депрессии, в частности беспокойство, соматизацию, задержку психомоторной активности, ипохондрию, перепады настроения, раздражительность, бессонницу, апатию, чувство усталости и упадок сил, депрессивное настроение.
Тразодон также оказался эффективным для купирования выраженного эссенциального дрожания, вероятно, благодаря его серотонинергической активности.
Более того, антидепрессантные и анксиолитические свойства тразодона оказались полезными для лечения симптомов отмены кокаина, бензодиазепинов и алкоголя. Кроме вышеупомянутых видов активности, весьма интересной является также снотворная активность тразодона.
Тразодон предпочтительно используют в виде лекарственного средства в форме фармацевтически приемлемой соли, получаемой присоединением кислоты. Предпочтительной формой является гидрохлоридная форма, получаемая обработкой свободного основания соляной кислотой.
Гидрохлорид тразодона представлен следующей структурной формулой:
Некоторые экономически выгодные способы получения гидрохлорида тразодона описаны в патентах США 3381009 и ЕР 1108722.
Первый способ включает взаимодействие 8-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы I с N-(3хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазином формулы II
Второй способ включает взаимодействие 2-(3-хлорпропил)-8-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она фор-
Третий способ включает взаимодействие 2-(у-морфолинопропил)-8-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы V с 3-хлоранилином формулы VI
Четвертый способ включает взаимодействие 2-(3-аминопропил)-8-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-она формулы VII с 3-хлор-^№-дихлорэтиланилином формулы VIII
- 1 017019
Пятый способ включает взаимодействие 2-{3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил}-2Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-она формулы IX с 3-хлоранилином формулы VI
С1
(IX) (VI)
Как только получен тразодон, гидрохлорид тразодона легко получается реакцией с хлористоводородной кислотой, например обработкой органического раствора тразодона водным раствором соляной кислоты, как описано, например, в патенте ЕР 1108722.
Получение вышеупомянутых интермедиатов с I по IX требует применения алкилирующих веществ с доказанной генотоксичностью, таких как 2,2-дихлорэтиламин, использованного для получения соединения IV реакцией с соединением VI; 1-бром-3-хлорпропана, использованного для получения соединения II реакцией с соединением IV.
Соединения II, III, VIII и IX также являются алкилирующими веществами и, следовательно, потенциально генотоксичными. Кроме вышеупомянутых алкилирующих веществ в альтернативных способах получения тразодона имеется возможность применения похожих алкилирующих веществ, например 2,2дибромэтиламина или 1,3-дихлорпропана.
Содержание указанных алкилирующих веществ в конечном продукте, представленном тразодоном и гидрохлоридом тразодона, должно быть понижено до наименьшего возможного количества. В частности, токсикологический порог для приема внутрь данных алкилирующих веществ определен как 1,5 мкг в сутки.
Следовательно, допуская, что суточная доза гидрохлорида тразодона составляет 100 мг, количество алкилирующих веществ, присутствующих в качестве примесей в продукте, должно составлять менее 15 ррт. Если, однако, рассматривать максимальную суточную дозу гидрохлорида тразодона 600 мг, количество алкилирующих веществ, присутствующих в качестве примесей в продукте, должно составлять даже менее 2,5 ррт.
К сожалению, способы получения, описанные в вышеупомянутых патентах США 3381009 и ЕР 1108722, не позволяют уменьшить содержание данных алкилирующих веществ ниже 15 ррт, не говоря о снижении ниже 2,5 ррт.
Следовательно, авторы приступили к решению проблемы разработки способа получения тразодона и гидрохлорида тразодона, который предоставляет возможность снизить содержание данных алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 15 ррт. Более того, указанный способ получения должен являться экономически выгодным и должен давать высокие выходы конечного продукта.
Определения
В настоящем описании и в формуле изобретения, приведенной далее, выражение тразодон означает тразодон в форме свободного основания, тогда как выражение гидрохлорид тразодона означает соль, образованную присоединением хлористо-водородной кислоты к тразодону.
Кроме того, в настоящем описании и в формуле изобретения, приведенной далее, выражение алкилирующие вещества использовано для обозначения веществ, которые способны вводить алкильную группу в соединение, использованное в синтезе тразодона или в синтезе его интермедиата.
Описание изобретения
Неожиданно, заявители обнаружили, что добавление водного раствора, включающего основное соединение, к раствору тразодона в органическом растворителе уменьшает количество алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 15 ррт.
Следовательно, настоящее изобретение относится к способу получения тразодона или гидрохлорида тразодона, который включает стадии:
(a) приготовления органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе;
(b) приготовления водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение;
(c) смешения указанной водной фазы с указанной органической фазой;
(б) нагревания при температуре по меньшей мере 40°С в течение по меньшей мере 30 мин;
(е) извлечения указанного тразодона и, необязательно,
- 2 017019 (ί) обработки указанного тразодона хлористо-водородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона.
Способ получения настоящего изобретения предоставляет возможность уменьшить количество алкилирующих веществ в конечном продукте, представленном тразодоном и гидрохлоридом тразодона, ниже 15 ррт, предпочтительно ниже 10 ррт и более предпочтительно ниже 2,5 ррт.
Предпочтительно согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения способ получения настоящего изобретения предоставляет возможность уменьшить количество алкилирующих веществ в конечном продукте ниже 1 ррт.
Было показано, что способ настоящего изобретения является экономически выгодным, поддерживая выход конечного продукта выше 85% и предпочтительно выше 90%.
Предпочтительно указанная органическая фаза представлена раствором тразодона в указанном органическом растворителе.
Предпочтительно указанный органический растворитель может быть выбран из любых органических растворителей, которые инертны по отношению к тразодону и которые способны растворять тразодон.
Предпочтительно указанный органический растворитель выбран из группы, включающей спирты, например этиловый спирт, пропиловый спирт, изобутиловый спирт, гексиловый спирт и бензиловый спирт; простые эфиры, например этиловый эфир, пропиловый эфир; углеводороды, например толуол, бензол, ксилол; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; сложные эфиры, например этилацетат. Предпочтительным органическим растворителем для приготовления органической фазы является изобутиловый спирт.
Предпочтительно указанная органическая фаза включает количество тразодона в диапазоне от 10 до 50 г на 100 г органической фазы, более предпочтительно от 20 до 35 г на 100 г органической фазы и еще более предпочтительно от 25 до 30 г на 100 г органической фазы.
Предпочтительно указанная водная фаза представлена раствором основного соединения в воде.
Предпочтительно указанная водная фаза включает по меньшей мере одно основное соединение, выбранное из группы, включающей по меньшей мере одно неорганическое основание, по меньшей мере одно органическое основание или их смеси.
Подходящими примерами неорганических оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид аммония, оксид магния, гидразин и гидроксиламин.
Подходящими примерами органических оснований являются алифатические или ароматические амины, например метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, Ν-метилэтаноламин, этилендиамин, пиперидин, хинолин, имидазол, бензимидазол, гистидин, пиридин, пиколин, лутидин, коллидин, морфолин, Ν-метилморфолин, бензиламин и циклогексиламин.
Предпочтительно указанное основное соединение добавляют в количестве в диапазоне от 0,05 до 1 моль на 1 моль тразодона, более предпочтительно от 0,2 до 0,8 моль на 1 моль тразодона и еще более предпочтительно от 0,4 до 0,6 моль на 1 моль тразодона.
Предпочтительно указанную водную фазу добавляют в количестве в диапазоне от 30 до 100 г на 100 г органической фазы, более предпочтительно от 40 до 90 г на 100 г органической фазы и еще более предпочтительно от 50 до 80 г на 100 г органической фазы.
Предпочтительно указанная водная фаза включает катализатор межфазного переноса.
Предпочтительно указанный катализатор межфазного переноса выбирают из группы, включающей четвертичные соли аммония и четвертичные соли фосфония.
Предпочтительно указанные четвертичные соли аммония выбирают из группы, включающей бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийбромид, цетилпиридинийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, дидецилдиметиламмонийхлорид, додецилтриметиламмонийбромид, додецилтриметиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийхлорид, метилтрибутиламмонийгидросульфат, метилтрикаприлиламмонийхлорид, метилтриоктиламмонийхлорид, фенилтриметиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийборгидрид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмонийгидросульфат, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийиодид, тетрабутиламмонийперхлорат, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийгидроксид, тетрагексиламмонийбромид, тетрагексиламмонийиодид, тетраметиламмонийбромид, тетраметиламмонийхлорид, тетраметиламмонийфторид, тетраметиламмонийгидроксид, тетраметиламмонийиодид, тетраоктиламмонийбромид, тетрапропиламмонийбромид, тетрапропиламмонийхлорид, тетрапропиламмонийгидроксид, трибутилметиламмонийхлорид, триэтилбензиламмонийхлорид.
Предпочтительно указанные четвертичные соли аммония выбирают из группы, включающей тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийбромид и бензилтрибутиламмонийхлорид.
- 3 017019
Серия катализаторов межфазного переноса Αΐκμιηΐ®. производимых и сбываемых компанией СодИ18 Согр.. Тусон. Аризона. может быть предпочтительно использована в способе получения настоящего изобретения. Предпочтительными примерами являются Αΐκμιηΐ® 100. Αΐκμιηΐ® 134. Αΐκμιηΐ® 175 и Αΐίτμ.ιηΐ® 336.
Предпочтительно указанные четвертичные соли фосфония выбирают из группы. включающей бензилтрифенилфосфонийбромид. бензилтрифенилфосфонийхлорид. бутилтрифенилфосфонийбромид. бутилтрифенилфосфонийхлорид. этилтрифенилфосфонийацетат. этилтрифенилфосфонийбромид. этилтрифенилфосфонийиодид. гексадецилтрибутилфосфонийбромид. метилтрифенилфосфонийбромид. тетрабутилфосфонийбромид и тетрафенилфосфонийбромид.
Предпочтительно указанная водная фаза включает количество катализатора межфазного переноса в диапазоне от 0.05 до 0.5 г на 100 г водной фазы. более предпочтительно от 0.1 до 0.3 г на 100 г водной фазы и еще более предпочтительно от 0.15 до 0.2 г на 100 г водной фазы.
Предпочтительно указанную стадию нагревания (б) проводят при температуре от 40°С до температуры кипения смеси органической фазы и водной фазы в течение периода времени от 30 до 300 мин. предпочтительно от 60 до 240 мин. более предпочтительно от 90 до 180 мин.
Предпочтительно стадию извлечения (с) проводят отделением водной фазы от органической фазы. включающей тразодон. и охлаждением последней до температуры ниже 30°С. предпочтительно ниже 20°С и еще более предпочтительно ниже 10°С. чтобы содействовать кристаллизации и осаждению тразодона. который в конечном счете отделяют. например. фильтрованием.
Предпочтительно на стадии (1) конечной обработки тразодон предпочтительно растворяют в подходящем органическом растворителе. выбранном. например. из растворителей. указанных ранее для приготовления органической фазы. Предпочтительным растворителем на данной стадии является ацетон. Полученный таким образом раствор обрабатывают водным раствором хлористо-водородной кислоты. как описано в патенте ЕР 1108722. Затем осадок гидрохлорида тразодона отфильтровывают. промывают и высушивают согласно общепринятой методике. известной специалисту в данной области.
Полученные способом настоящего изобретения тразодон и гидрохлорид тразодона отличаются содержанием алкилирующих веществ с доказанной или предполагаемой токсичностью ниже 15 ррт.
В зависимости от способа получения. выбранного для получения тразодона и гидрохлорида тразодона. алкилирующими веществами. присутствующими в качестве примесей. являются. например. 2.2дихлорэтиламин. 1-бром-3-хлорпропан. №(3-хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазин (формула II). 2-(3хлорпропил)-8-триазоло-[4.3-а]пиридин-3-он (формула III). 3-хлор-Н.Ы'-дихлорэтиланилин (формула VIII). 2-{3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил}-2Н-[1.2.4]триазоло[4.3-а]пиридин-3-он (формула IX). 2.2дибромэтиламин и 1.3-дихлорпропан.
В частности. наиболее часто встречаемые алкилирующие вещества представлены 2.2дихлорэтиламином. 1-бром-3-хлорпропаном и Ы-(3-хлорфенил)-Н'-(3-хлорпропил)пиперазином.
2.2-Дихлорэтиламин (СА8 № 334-22-5) и 1-бром-3-хлорпропан (СА8 № 109-70-6) представляют собой известные генотоксичные вещества. как сообщается в ΤΟΧΝΕΤ. базе данных. опубликованной Национальной медицинской библиотекой США на веб-сайте Й11р://1охие1.и1т.шй.доу/.
Генотоксичная активность №(3-хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазина была определена на гистидин-зависимых ауксотрофных мутантах штаммов 8а1тоие11а 1урЫтцгшт ΤΑ1535. ТА1537. ТА98 и ТА100 и на триптофан-зависимых мутантах штамма ЕбейепсЫа сой \УР2 иугА (рКМ101). подвергнутых воздействию раствора №(3-хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазина в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο). и используя ΌΜ8Ο в качестве негативного контроля. Проводили два независимых теста на мутацию. оба в присутствии и в отсутствие печеночной микросомной фракции (смесь 89) крысы. подвергнутой воздействию фенобарбитала и 5.6-бензофлавона. Тесты представляли собой стандартные тесты Эймса и проводились согласно текущим нормативным рекомендациям. Существенное возрастание реверсии к прототрофности получали на штамме ТА1535 в присутствии смеси 89. В двух анализах возрастание являлось зависимым от концентрации и. вслед за воздействием 1500 мкг на планшет №(3-хлорфенил)-№-(3хлорпропил)пиперазина. достигало значений в 6.4 и 5.1 раз больших контрольного значения. На основании этого. следовательно. заключали. что №(3-хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазин проявлял генотоксичную активность в указанной бактериальной системе вслед за метаболической активацией.
Неожиданно суммарное содержание указанных алкилирующих веществ в тразодоне и гидрохлориде тразодона. полученных с использованием способа настоящего изобретения. составляло менее 15 ррт. предпочтительно менее 10 ррт и еще более предпочтительно менее 2.5 ррт. В предпочтительном варианте осуществления содержание каждого из указанных алкилирующих веществ в тразодоне или в гидрохлориде тразодона. полученных с использованием способа настоящего изобретения. составляло менее 1 ррт.
Следовательно. настоящее изобретение также относится к тразодону или к гидрохлориду тразодона. включающим менее 15 ррт алкилирующих веществ. предпочтительно менее 10 ррт и еще более предпочтительно менее 2.5 ррт.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к тразодону
- 4 017019 или к гидрохлориду тразодона, включающему менее 1 ррт и предпочтительно менее 0,5 ррт каждого алкилирующего вещества.
Предпочтительно указанные алкилирующие вещества выбирают из группы, включающей 2,2дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и Ы-(3-хлорфенил)-Ы'-(3-хлорпропил)пиперазин (формула II), 2(3-хлорпропил)-з-триазоло-[4,3-а]пиридин-3-он (формула III), 3-хлор-Ы,Ы'-дихлорэтиланилин (формула VIII), 2-{3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил}-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-он (формула IX), 2,2дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан.
Еще более предпочтительно указанные алкилирующие вещества выбирают из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и Ы-(3-хлорфенил)-Ы'-(3-хлорпропил)пиперазин.
Гидрохлорид тразодона настоящего изобретения может быть предпочтительно использован для получения фармацевтических композиций, смешанных по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым формообразующим.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид тразодона настоящего изобретения, как описано выше, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым формообразующим.
Термин фармацевтически приемлемое формообразующее означает, без ограничений, любой материал, подходящий для получения фармацевтической композиции, которая подлежит введению живому организму.
Такие материалы, известные специалисту в данной области, представляют собой, например, антиадгезивы, связующие, дезинтеграторы, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, разжижители, смазывающие, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители.
Подходящими примерами фармацевтически приемлемых формообразующих являются сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, такие как маисовый крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, трагакантовая камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, маисовое масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар, буферы, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, альгиновая кислота, вода, изотонические растворы, этанол, буферные растворы, сложные полиэфиры, поликарбонаты, полиангидриды и т. д.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена любой композицией, которая может быть использована для введения гидрохлорида тразодона настоящего изобретения, предпочтительно композициями для перорального или парентерального введения, например таблетками, пастилками, капсулами, растворами, суспензиями, дисперсиями и сиропами.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают его.
Пример 1. Получение в присутствии сильного основания (ЫаОН).
37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл 2% водного раствора ЫаОН и полученную смесь нагревали до примерно 80°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение примерно 3 ч.
Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду, присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием.
Влажный продукт (примерно 40 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12н. водный раствор НС1 до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид.
Таблица 1
Алкилирующие зещества
2,2~ дихлорэтиламин 1-бром-З- хлорпропан Ν-(3-хлорфенил)-Ν'- (3- хлорпропил)пиперазин
Начальное содержание (ррт) 10 15 50
Конечное содержание (ррт) <0,46 <0,2 <0,04
Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 35,5 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,087 моль) с выходом продукта, равным примерно 87%.
- 5 017019
Пример 2. Получение в присутствии слабого основания (Ыа2СО3).
37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г Ыа2СО3, полученную смесь нагревали до примерно 80°С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 4 ч.
Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду, присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием.
Влажный продукт (примерно 42 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12н. водный раствор НС1 до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид.
Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 37,0 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,091 моль) с выходом продукта, равным примерно 91%.
Таблица 2
Алкилирующие вещества
2,2- ' дихл ор э тила мин 1-бром-З- хлорпрспан Ν-(3-хлорфенил)- N'-(3-хлорпропил) пиперазин
Начальное содержание (ррт) 5 20 35
Конечное содержание (ррт) <0,46 <0,2 <0,4
Пример 3. Получение в присутствии слабого основания (Ыа2СО3) и катализатора межфазного переноса (бензилтриэтиламмонийхлорид).
37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл изобутилового спирта. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г Ыа2СО3 и 150 мг бензилтриэтиламмонийхлорида, полученную смесь нагревали до примерно 80°С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 2 ч.
Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду, присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием.
Влажный продукт (примерно 38,5 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12н. водный раствор НС1 до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид.
Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 36,7 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,090 моль) с выходом продукта, равным примерно 90%.
Таблица 3
Алкилирующие вещества
2,2- дихлорэтиламин 1-бром-З- хлорпропан Ν-(3-хлорфенил)- Ν' - (3-хлорпролил) пиперазин
Начальное содержание (ррт) 5 20 35
Конечное содержание (ррт) <0, 46 <0,2 <0,04
Пример 4. Получение в присутствии сильного основания (КОН).
37,1 г тразодона (что эквивалентно примерно 0,100 моль), полученного согласно примеру 1 патента США 3381009, помещали в колбу на 500 мл вместе со 140 мл метилизобутилкетона. Затем прибавляли 100 мл водного раствора, содержащего 2,8 г КОН, и полученную смесь нагревали до примерно 80°С и оставляли при этой температуре при перемешивании в течение примерно 3 ч.
Затем органическую фазу отделяли от водной фазы и затем промывали водой. Остаточную воду, присутствующую в органической фазе, удаляли азеотропной отгонкой. Полученный раствор охлаждали
- 6 017019 до 5°С, чтобы осадить кристаллы основания тразодона, которые отделяли фильтрованием.
Влажный продукт (примерно 38 г) растворяли в примерно 270 мл ацетона, нагревали до растворения и затем к раствору прибавляли 12н. водный раствор НС1 до получения рН в диапазоне от 3 до 4, чтобы перевести в соль основание тразодона и получить соответствующий гидрохлорид.
Полученный раствор охлаждали до 5°С, чтобы осадить кристаллы гидрохлорида тразодона. Полученный таким образом гидрохлорид тразодона отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при пониженном давлении. По окончании высушивания получали 35,5 г гидрохлорида тразодона (что эквивалентно примерно 0,087 моль) с выходом продукта, равным примерно 87%.
Таблица 4
Алкилирующие вещества
2, 2- дихлорэтиламин 1-Ором-З- хлорпропан Ν- (3--хлорфенил) -Ν' - (3~-хлорпропил) пиперазин
Начальное содержание (ррт) 7 10 50
Конечное содержание (ррт) <0,46 <0,2 <0,4
Начальное и конечное содержание алкилирующих веществ, показанное выше в табл. 1-4, определяли в соответствии со следующими методиками.
Анализ для определения 2,2-дихлорэтиламина в гидрохлориде тразодона методом УФ/видимой спектрофотометрии.
Анализ основан на реакции 2,2-дихлорэтиламина с 4-(4-нитробензил)пиридином согласно модифицированной методике Рпебшаи-Водег, как описано в Апа1. Сйеш. 33, 906-910, 1961, Со1оптс1пс езбшабои οί ийгодеи ши81агб8 ίη асщеош шефа.
Вкратце, раствор 4-(4-нитробензил)пиридина в ацетоне прибавляли к водному раствору гидрохлорида тразодона (0,25 г/мл). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин, а затем быстро охлаждали в ледяной бане. 1 мл ацетона и 3 мл 1н. гидроксида натрия прибавляли к раствору. Затем окрашенное производное экстрагировали в хлороформ (3 мл). Величину поглощения при 544 нм регистрировали относительно образца сравнения и из полученного значения рассчитывали вторую производную (δ). Содержание в ррш 2,2-дихлорэтиламина в гидрохлориде тразодона находили, применяя способ внешнего стандарта.
Реакция являлась специфичной для 2,2-дихлорэтиламина, поскольку в описанных условиях не получали окрашенного производного для других алкилирующих агентов, таких как 1-бром-3-хлорпропан и Ы-(3-хлорфенил)-Н'-(3-хлорпропил)пиперазин.
Линейность подтверждали для содержания 2,2-дихлорэтиламина от 1 до 10 ррш. Точность калибраторов также составляла от 85 до 115% теоретического значения.
Нижний предел количественного определения (ЬТОО) был установлен равным 1 ррш, основываясь на значениях сходимости (измеренной как стандартное отклонение, σ) контрольной пробы, следующим образом:
δΣΣΟρ = δ контрольной пробы + 10·σ = 0,00048 + 10-0,00024 = 0,00288, что соответствует 1,1 ррш.
Предел обнаружения (ЬОП) был установлен равным 0,46 ррш, основываясь на значениях сходимости (измеренной как стандартное отклонение, σ) контрольной пробы, следующим образом: δΣαο = δ контрольной пробы + 3·σ = 0,00048 + 10-0,00024 = 0,00288, что соответствует 0,46 ррш.
Сходимость оценивали, рассчитывая коэффициент вариации (СУ%) шести определений. СУ% при 5 ррш был равен 12,2%, а при 10 ррш он был равен 11,2%.
Анализ для определения 1-бром-3-хлорпропана в гидрохлориде тразодона с помощью методики определения в свободном пространстве над продуктом.
Гидрохлорид тразодона растворяли в растворе вода/метанол. После завершения растворения раствор помещали в парофазный автодозатор, и содержание 1-бром-3-хлорпропана определяли с помощью газовой хроматографии, используя капиллярную колонку средней полярности. Мониторинг эффлюента колонки осуществляли, используя пламенно-ионизационный детектор. Содержание 1-бром-3хлорпропана определяли также, как и предел обнаружения анализа относительно стандартного образца с известным содержанием (2 ррш).
- 7 017019
Условия хроматографии
Газовый хроматограф Тгасе и1Ъга
Аналитическая колонка Капиллярная колонка, Ь = 30 м, внутренний диаметр 0,53 мм, 3 мкм (КТХ 1301 или эквивалент)
Неподвижная фаза 6% цианопропилфенил, 94% диметилполисилоксан
Температура печи 90“С в течение 2 мин, затем увеличение до 130 °С со скоростью Ю’С/мин и выдерживание при 130’С в течение 1 мин
Подвижная фаза (давление) Азот (1.00 кПа)
Детектор ПС (воздух 350 кПа, водород 35 кПа)
Время удерживания Приблизительно 3,5 мин для 1бром-3-хлорпропана
Время прогона 7 мин
Температура инжектора 250°С
Температура детектора 250°С
Давление водорода 35 кПа
Давление воздуха 350 кПа
Условия для автодозатора
Парофазный автодозатор Регкхп Е1гпег ТигЬоМабг1х 40
Рабочий режим непрерывный
Диаметр транспортирующей трубки 0,25 мм
Температура образца 90°С
Температура иглы 150°С
Температура транспортирующей трубки 170°С
Время термостатического 15 минут
контроля
Время воздействия давления минута
100 мг гидрохлорида тразодона точно отвешивали в пробирку на 22 мл, затем прибавляли водный раствор метанола с концентрацией 0,025% (об./об.). Пробирку герметично закрывали алюминиевой обжимной крышкой и септой из бутилкаучука, покрытой РТРЕ, и затем помещали в парофазный автодозатор.
Линейность подтверждали для содержания 1-бром-3-хлорпропана от 0,2 до 9,3 ррт, получая коэффициент корреляции 0,992 (анализ методом наименьшей квадратичной регрессии).
Пределы обнаружения (ЬОО) и нижний предел количественного определения (ЕЬОф) получали из отношения сигнал/шум (8/Ν) следующим образом:
ΕΟΌ=3χδ/Ν=0,2 ррт
ΕΕΟΟ=10χ8/Ν=0.5 ррт
Сходимость, определенная на основе шести повторных определений, была найдена равной 3,6% (СУ) при 0,5 ррт.
Точность определяли как процент извлечения. В пределах диапазона линейности она всегда составляла 100% относительно теоретической концентрации.
Анализ для определения 1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)пиперазин (ССР) в гидрохлориде тразодона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной массспектрометрией (НРЬС/М8/М8).
Гидрохлорид тразодона растворяли в воде и впрыскивали в анализатор. Хроматографическое разделение получали, используя аналитическую колонку с обращенной фазой алкиламидного типа.
Мониторинг элюата из колонки осуществляли с помощью масс-спектрометрии положительных ионов, используя методику мониторинга множественных реакций (МКМ).
Условия хроматографии
Система НРДС ;.·.<· Ад;11епД вегхез 1200 (или эквивалент)
Аналитическая колонка ΑΒΖ Р1из, 75x4,6 мм, 3 мкм (ЗиреГсо)
- 8 017019
Температура печи 40°С
Растворитель А Метанол
Растворитель В Ацетат аммония 5мМ+0,1% (об/об) муравьиной кислоты
Рабочая скорость потока 2 мл/мин, использовали щель, чтобы уменьшить поток на источнике ионов до 0,3 мл/мин
Элюирование Изокра тиче с кий растворитель А/В-12/88 (об/об), 3 мин
Промывка Изокра тиче с кий растворитель А/В-80/20 (об/об/, 5 мин
Инжектируемый объем 5 мкл
Время удерживания Приблизительно 2,5 мин для ССР
Время прогона 10,0 мин
Условия масс-спектрометрии
Масс-спектрометр , £с!ех ΑΡΙ3000 ЬС/МЗ/МЗ
Источник ТцгЬо Ιοη 5ргауф
Режим Положительные ионы
Детектирование Мониторинг множественных реакций (МВМ)
Разрешение 51 низкое разрешение (масса = 273,1 а.е.м.), 03 одиночное разрешение (масса = 154,1 а.е.м.)
Линейность подтверждали для содержания 1-(3-хлорфенил)4-(3-хлорпропил)пиперазина от 0,4 до 8 ррт, получая коэффициент корреляции 0,9987 (анализ методом наименьшей квадратичной регрессии).
Точность всегда составляла от 85 до 115% теоретического значения.
Нижний предел количественного определения (ЕЬОб) был установлен равным 0,4 ррт на основе значений точности (85%) и сходимости (СУ=6,7%), полученных из шести определений.
Предел обнаружения (БОЭ) был установлен равным 0,04 ррт на основе значения отношения сигнал/шум (8/Ν): Ε0Ό=3χδ/Ν=0,04 ррт.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения тразодона и гидрохлорида тразодона, отличающийся тем, что он включает стадии:
    (a) приготовления органической фазы, включающей тразодон, по меньшей мере в одном органическом растворителе;
    (b) приготовления водной фазы, включающей по меньшей мере одно основное соединение;
    (c) смешения указанной водной фазы с указанной органической фазой;
    (б) нагревания при температуре по меньшей мере 40°С в течение по меньшей мере 30 мин;
    (е) извлечения указанного тразодона и, необязательно, (1) обработки указанного тразодона хлористо-водородной кислотой для получения гидрохлорида тразодона.
  2. 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 15 ррт алкилирующих веществ.
  3. 3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 10 ррт алкилирующих веществ.
  4. 4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 2,5 ррт алкилирующих веществ.
  5. 5. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанные тразодон или гидрохлорид тразодона включают менее 1 ррт алкилирующих веществ.
  6. 6. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная органическая фаза включает количество тразодона в диапазоне от 10 до 50 г на 100 г органической фазы.
  7. 7. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает по меньшей мере одно основное соединение, выбранное из группы, включающей по меньшей мере одно неорганическое основание, по меньшей мере одно органическое основание или их смеси.
    - 9 017019
  8. 8. Способ получения по п.7, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид аммония, оксид магния, гидразин и гидроксиламин.
  9. 9. Способ получения по п.7, отличающийся тем, что указанное органическое основание выбрано из группы, включающей алифатические амины и ароматические амины.
  10. 10. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное основное соединение добавлено в количестве в диапазоне от 0,05 до 1 моль на 1 моль тразодона.
  11. 11. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза добавлена в количестве в диапазоне от 30 до 100 г на 100 г органической фазы.
  12. 12. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает катализатор межфазного переноса.
  13. 13. Способ получения по п.12, отличающийся тем, что указанная водная фаза включает количество катализатора межфазного переноса в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на 100 г водной фазы.
  14. 14. Способ получения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанную стадию нагревания (б) проводят при температуре от 40°С до температуры кипения смеси органической фазы и водной фазы в течение периода времени от 30 до 300 мин.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая тразодон и гидрохлорид тразодона, которые включают менее 15 ррт алкилирующих веществ и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 10 ррт алкилирующих веществ.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 2,5 ррт алкилирующих веществ.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанные алки- лирующие вещества выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан, N-(3хлорфенил)-И'-(3-хлорпропил)пиперазин, 2-(3-хлорпропил)-к-триазоло-[4,3-а]пнрндин-3-он, 3-хлор-^№дихлорэтиланилин, 2-{3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил}-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пирндин-3-он, 2,2дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-18, отличающаяся тем, что указанная композиция включает менее 1 ррт каждого из указанных алкилирующих веществ.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанные алкилирующие веще- ства выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан, №(3-хлорфенил)-№(3-хлорпропил)пиперазин, 2-(3-хлорпропил)-5-триазоло-[4,3-а]пнрндин-3-он, 3-хлор-^№дихлорэтиланилин, 2-{3-[бис-(2-хлорэтил)амино]пропил}-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пирндин-3-он, 2,2дибромэтиламин и 1,3-дихлорпропан.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19 или 20, отличающаяся тем, что указанные алкилирующие вещества выбраны из группы, включающей 2,2-дихлорэтиламин, 1-бром-3-хлорпропан и №(3-хлорфенил)-№-(3-хлорпропил)пиперазин.
    4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070228A 2007-08-03 2008-07-23 Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме EA017019B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001603A ITMI20071603A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
US97653507P 2007-10-01 2007-10-01
PCT/EP2008/059640 WO2009019133A1 (en) 2007-08-03 2008-07-23 Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070228A1 EA201070228A1 (ru) 2010-06-30
EA017019B1 true EA017019B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=39064326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070228A EA017019B1 (ru) 2007-08-03 2008-07-23 Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме

Country Status (23)

Country Link
US (19) US8133893B2 (ru)
EP (1) EP2178850B1 (ru)
JP (3) JP5635401B2 (ru)
KR (2) KR20140133901A (ru)
CN (1) CN101772490B (ru)
AR (1) AR067773A1 (ru)
BR (1) BRPI0814448B8 (ru)
CA (1) CA2693095C (ru)
CY (1) CY1115666T1 (ru)
DK (1) DK2178850T3 (ru)
EA (1) EA017019B1 (ru)
ES (1) ES2517871T3 (ru)
GE (2) GEP20135926B (ru)
HK (1) HK1139405A1 (ru)
HR (1) HRP20140978T1 (ru)
IL (2) IL203294A (ru)
IT (1) ITMI20071603A1 (ru)
MX (1) MX2010001094A (ru)
PL (1) PL2178850T3 (ru)
PT (1) PT2178850E (ru)
SI (1) SI2178850T1 (ru)
UA (1) UA103597C2 (ru)
WO (1) WO2009019133A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021061006A1 (ru) 2019-09-24 2021-04-01 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Композиция для коррекции поведения кошек и собак

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2009-02-01 Acraf Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
CN103853790B (zh) * 2012-12-06 2016-04-06 腾讯科技（深圳）有限公司 移动终端浏览器的上传信息处理方法及装置
JP2017505302A (ja) * 2014-01-21 2017-02-16 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド トラゾドンおよびその塩酸塩を製造するための改良法
CN105777745A (zh) * 2016-03-29 2016-07-20 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种盐酸曲唑酮的制备方法
CN111886235B (zh) * 2018-02-07 2023-06-30 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 用于制备曲唑酮的连续方法
CN117517545A (zh) * 2023-12-08 2024-02-06 重庆锐恩医药有限公司 一种盐酸曲唑酮有关物质检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381009A (en) * 1965-12-15 1968-04-30 Acraf Triazole-(4,3-a)-pyridines
GB1117068A (en) * 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
FR8135M (ru) * 1968-12-31 1970-08-10
EP1108722A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-20 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Trazodone hydrochloride and process for its preparation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8135E (ru)
IT1047702B (it) * 1975-07-24 1980-10-20 Acraf Nuova sintesi degli psicofarmaci denominati trazodone ed eteroperidone
US4465683A (en) * 1979-09-14 1984-08-14 Mead Johnson & Company Anti-psychotic agents
US4254124A (en) * 1979-09-24 1981-03-03 Mead Johnson & Company Antidepressant agent
US4252806A (en) * 1979-09-24 1981-02-24 Mead Johnson & Company Triazoloquinolones
IT1211095B (it) * 1981-08-17 1989-09-29 Roma Aziende Chimiche Riunite Impiego del trazodone nel trattamento delle ulcere gastroduodenali.
IT1233412B (it) * 1987-12-02 1992-03-30 Acraf Uso del trazodone
AU2004230915B2 (en) * 2003-04-08 2008-08-07 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Preparation and purification of synthetic capsaicin
UA94916C2 (ru) * 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2009-02-01 Acraf Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381009A (en) * 1965-12-15 1968-04-30 Acraf Triazole-(4,3-a)-pyridines
GB1117068A (en) * 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
FR8135M (ru) * 1968-12-31 1970-08-10
EP1108722A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-20 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Trazodone hydrochloride and process for its preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021061006A1 (ru) 2019-09-24 2021-04-01 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Композиция для коррекции поведения кошек и собак

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017141246A (ja) 2017-08-17
US20140296250A1 (en) 2014-10-02
BRPI0814448B1 (pt) 2019-04-02
US20180161323A1 (en) 2018-06-14
UA103597C2 (en) 2013-11-11
US20150105402A1 (en) 2015-04-16
US20160113926A1 (en) 2016-04-28
KR20100046245A (ko) 2010-05-06
US8314236B2 (en) 2012-11-20
IL225873A0 (en) 2013-06-27
US20120142699A1 (en) 2012-06-07
US20130012520A1 (en) 2013-01-10
IL225873A (en) 2016-10-31
GEP20135915B (en) 2013-08-26
US20100056539A1 (en) 2010-03-04
JP2010535170A (ja) 2010-11-18
US8133893B2 (en) 2012-03-13
KR20140133901A (ko) 2014-11-20
EA201070228A1 (ru) 2010-06-30
CN101772490A (zh) 2010-07-07
CA2693095C (en) 2015-11-24
EP2178850B1 (en) 2014-09-03
US20150297589A1 (en) 2015-10-22
US20140057922A1 (en) 2014-02-27
SI2178850T1 (sl) 2014-12-31
US20130203771A1 (en) 2013-08-08
BRPI0814448A2 (pt) 2016-07-26
US20190231774A1 (en) 2019-08-01
HK1139405A1 (en) 2010-09-17
EP2178850A1 (en) 2010-04-28
CY1115666T1 (el) 2017-01-25
US20200253965A1 (en) 2020-08-13
US20160324853A1 (en) 2016-11-10
IL203294A (en) 2013-05-30
KR101505522B1 (ko) 2015-03-30
US20210052577A1 (en) 2021-02-25
PT2178850E (pt) 2014-10-07
ES2517871T3 (es) 2014-11-04
US20240139179A1 (en) 2024-05-02
US20170128442A1 (en) 2017-05-11
JP6513911B2 (ja) 2019-05-15
US20180353503A1 (en) 2018-12-13
GEP20135926B (en) 2013-10-10
US20200038396A1 (en) 2020-02-06
WO2009019133A1 (en) 2009-02-12
JP2014221788A (ja) 2014-11-27
CA2693095A1 (en) 2009-02-12
JP5635401B2 (ja) 2014-12-03
BRPI0814448B8 (pt) 2021-05-25
AR067773A1 (es) 2009-10-21
US20170333425A1 (en) 2017-11-23
DK2178850T3 (en) 2014-11-17
HRP20140978T1 (hr) 2014-12-05
PL2178850T3 (pl) 2015-03-31
MX2010001094A (es) 2010-03-01
ITMI20071603A1 (it) 2009-02-04
AU2008285779A1 (en) 2009-02-12
CN101772490B (zh) 2013-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017019B1 (ru) Тразодон и гидрохлорид тразодона в очищенной форме
WO2018030463A1 (ja) 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
US11434210B2 (en) Method for synthesizing valsartan
AU2008285779B2 (en) Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form
Liu et al. Identification and quantification of five impurities in cloperastine hydrochloride
JPS625158B2 (ru)
EP2766343A1 (fr) Composés piégeurs d&#39;alpha-oxoaldéhydes et d&#39;aldéhydes alpha, béta-insaturés, compositions les contenant et leurs utilisations dans des traitements de maladies liées à l&#39;accumulation des age et ale

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM