JP2017141246A - 精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩 - Google Patents
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Abstract
【課題】遺伝毒性が証明乃至疑われているアルキル化物質を15ppm未満含む、精製された形態の下記式で表されるトラゾドン及びトラゾドン塩酸塩の提供。【解決手段】(a)少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、(b)少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、(c)前記水相と前記有機相とを混合する工程と、(d)40℃以上の温度で、少なくとも30分間加熱する工程と、(e)前記トラゾドンを回収する工程とを含み、任意に(f)前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程を含むトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩の製造方法。アルキル化物質を15ppm未満含むトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩、及び該トラゾドン塩酸塩を含む医薬品組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩、およびその製造方法
に関する。
に関する。
特に本発明は、遺伝毒性が証明乃至疑われているアルキル化物質を15ppm未満含む
、精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩に関する。
、精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩に関する。
トラゾドン、乃至2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニルプロピル
]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オンは、セロトニン受
容体に大きな影響を及ぼすものの、中枢神経刺激薬でも、MAO素阻害薬でも、三環系抗
うつ薬でもない抗うつ薬である。さらに、トラゾドンは、鎮痛作用を備えている。
]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オンは、セロトニン受
容体に大きな影響を及ぼすものの、中枢神経刺激薬でも、MAO素阻害薬でも、三環系抗
うつ薬でもない抗うつ薬である。さらに、トラゾドンは、鎮痛作用を備えている。
トラゾドンは、特には、不安神経症、身体化、精神運動遅滞、心気症、気分変動、いら
いら、不眠症、無関力症、疲労感やエネルギー欠乏、優うつ症状といったうつ症状の特徴
を軽減する。
いら、不眠症、無関力症、疲労感やエネルギー欠乏、優うつ症状といったうつ症状の特徴
を軽減する。
また、トラゾドンは、おそらくはそのセロトニン活性化が理由で、顕著な本態性振戦を
制御するのに効果的であることが判っている。
制御するのに効果的であることが判っている。
さらに、トラゾドンの抗うつ剤および不安除去特性は、コカイン、ベンゾダイアゼピン
およびアルコールによる禁断症状の治療において役立つことが判っている。上述の活性の
他に、睡眠導入活性も、非常に興味深いものである。
およびアルコールによる禁断症状の治療において役立つことが判っている。上述の活性の
他に、睡眠導入活性も、非常に興味深いものである。
トラゾドンは、好ましくは、医薬として許容できる酸付加塩の形態で医学的に使用され
ている。好ましい形態は、塩酸で遊離塩基を処理することで得られる塩酸塩の形態である
。
ている。好ましい形態は、塩酸で遊離塩基を処理することで得られる塩酸塩の形態である
。
トラゾドン塩酸塩は、以下の構造式:
によって表される。
によって表される。
経済的に有利なトラゾドン塩酸塩の調製法の幾つかが、米国特許第3,381,009
号および欧州特許第1,108,722号に記載されている。
号および欧州特許第1,108,722号に記載されている。
第1の方法は、構造式(I)のs−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−3−オンと
構造式(II)のN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラ
ジンを反応させる工程を含む。
構造式(II)のN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラ
ジンを反応させる工程を含む。
第2の方法は、構造式(III)の2−(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4
,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(IV)のN−(3−クロロフェニル)−ピペ
ラジンを反応させることを含む。
,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(IV)のN−(3−クロロフェニル)−ピペ
ラジンを反応させることを含む。
第3の方法は、構造式(V)の2−(γ−モルフォリノ−プロピル)−s−トリアゾロ−
[4,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(VI)の3−クロロアニリンを反応させる
ことを含む。
[4,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(VI)の3−クロロアニリンを反応させる
ことを含む。
第4の方法は、構造式(VII)の2−(3−アミノプロピル)−s−トリアゾロ[4
,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(VIII)の3−クロロ−N,N’−ジクロ
ロエチルアニリンを反応させることを含む。
,3−a]−ピリジン−3−オンと構造式(VIII)の3−クロロ−N,N’−ジクロ
ロエチルアニリンを反応させることを含む。
第5の方法は、構造式(IX)の2−{3−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−プ
ロピル}2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンと構造式(VI
)の3−クロロアニリンを反応させることを含む。
ロピル}2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンと構造式(VI
)の3−クロロアニリンを反応させることを含む。
一旦、トラゾドンが得られたら、トラゾドン塩酸塩は塩酸と反応させることで容易に得
られ、例えば、欧州特許第1,108,722号に記載されているように、トラゾドンの
有機溶液を塩酸水溶液で処理することで得られる。
られ、例えば、欧州特許第1,108,722号に記載されているように、トラゾドンの
有機溶液を塩酸水溶液で処理することで得られる。
構造式(I)から構造式(IX)の上述した中間体の製造には、例えば、化合物VIと
反応させて化合物IVを得るために使用される2,2−ジクロロエチルアミンや、化合物
IVと反応させて化合成IIを得るために使用される1−ブロモ−3−クロロプロパンな
どの遺伝毒性が証明されているアルキル化物質の使用が必要である。
反応させて化合物IVを得るために使用される2,2−ジクロロエチルアミンや、化合物
IVと反応させて化合成IIを得るために使用される1−ブロモ−3−クロロプロパンな
どの遺伝毒性が証明されているアルキル化物質の使用が必要である。
化合物(II)、(III)、(VIII)、及び(IX)もまた、アルキル化物質で
あり、それゆえ、潜在的に遺伝子毒性がある。上述したアルキル化物質以外にも、他のト
ラゾドンの製造方法において、2,2−ジブロモエチルアミン、または1,3−ジクロロ
プロパンの様な、類似したアルキル化物質を使用することもありうる。
あり、それゆえ、潜在的に遺伝子毒性がある。上述したアルキル化物質以外にも、他のト
ラゾドンの製造方法において、2,2−ジブロモエチルアミン、または1,3−ジクロロ
プロパンの様な、類似したアルキル化物質を使用することもありうる。
トラゾドン、及びトラゾドン塩酸塩によって代表される、最終製品における前記アルキ
ル化物質の含有量を最少量に低減すべきである。特に、これらアルキル化物質の摂取に対
する毒性閾値は、1日につき1.5μgと定められている。
ル化物質の含有量を最少量に低減すべきである。特に、これらアルキル化物質の摂取に対
する毒性閾値は、1日につき1.5μgと定められている。
従って、1日のトラゾドン塩酸塩の服用量が100mgだとすると、不純物として混入
しているアルキル化物質の量は、15ppm未満でなければならない。しかしながら、仮
に1日に最大600mgのトラゾドン塩酸塩を服用することを考慮した場合、製品の不純
物として混入しているアルキル化物質の量は2.5ppm未満でなければならない。
しているアルキル化物質の量は、15ppm未満でなければならない。しかしながら、仮
に1日に最大600mgのトラゾドン塩酸塩を服用することを考慮した場合、製品の不純
物として混入しているアルキル化物質の量は2.5ppm未満でなければならない。
残念なことに、上述した米国特許第3,381,009号および欧州特許第1,108
,722号に記載されている製造方法では、これらのアルキル化物質の含有量を15pp
m未満に低減することができず、ましてや2.5ppm以下とすることはできない。
,722号に記載されている製造方法では、これらのアルキル化物質の含有量を15pp
m未満に低減することができず、ましてや2.5ppm以下とすることはできない。
従って、出願人は、最終製品中のアルキル化物質の含有量を15ppm未満に低減する
ことを可能とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造方法を考案する課題に取り組
んだ。さらに、前記製造方法は、経済的に有利でなければならなくて、最終製品を高い効
率で得なければならない。
ことを可能とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造方法を考案する課題に取り組
んだ。さらに、前記製造方法は、経済的に有利でなければならなくて、最終製品を高い効
率で得なければならない。
(定義)
本明細書、及び後記の請求項で、”トラゾドン”という表現は遊離塩基の形態のトラゾ
ドンを意味するのに対して、”トラゾドン塩酸塩”という表現はトラゾドンに塩酸を付加
させる事によって生成される塩を意味する。
本明細書、及び後記の請求項で、”トラゾドン”という表現は遊離塩基の形態のトラゾ
ドンを意味するのに対して、”トラゾドン塩酸塩”という表現はトラゾドンに塩酸を付加
させる事によって生成される塩を意味する。
さらに、本明細書、及び、後記の請求項で、”アルキル化物質”という表現は、トラゾ
ドンまたはその中間体の合成で使用する化合物にアルキル基を導入できる物質を示すため
に用いる。
ドンまたはその中間体の合成で使用する化合物にアルキル基を導入できる物質を示すため
に用いる。
(本発明の説明)
驚くべきことに、出願人は、トラゾドンの有機溶媒溶液に塩基性化合物を含む水溶液を
加えることで、最終製品中のアルキル化物質の量を15ppm未満に低減できることを見
出した。
驚くべきことに、出願人は、トラゾドンの有機溶媒溶液に塩基性化合物を含む水溶液を
加えることで、最終製品中のアルキル化物質の量を15ppm未満に低減できることを見
出した。
従って、本発明は、
(a)少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、
(b)少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、
(c)前記水相と前記有機相とを混合する工程と、
(d)40℃以上の温度で、少なくとも30分間加熱する工程と、
(e)前記トラゾドンを回収する工程と、
を含み、
任意に(f)前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程、を含む
、トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩を製造方法に関する。
(a)少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、
(b)少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、
(c)前記水相と前記有機相とを混合する工程と、
(d)40℃以上の温度で、少なくとも30分間加熱する工程と、
(e)前記トラゾドンを回収する工程と、
を含み、
任意に(f)前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程、を含む
、トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩を製造方法に関する。
本発明の製造方法により、トラゾドンあるいはトラゾドン塩酸塩によって代表される、
最終製品中のアルキル化物質の量を15ppm未満、好ましくは10ppm未満、さらに
好ましくは2.5ppm未満まで減らすことができる。
最終製品中のアルキル化物質の量を15ppm未満、好ましくは10ppm未満、さらに
好ましくは2.5ppm未満まで減らすことができる。
有利には、本発明の好適態様によれば、本発明の製造方法は、最終製品中のアルキル化
物質の量を1ppm未満に下げることを可能にする。
物質の量を1ppm未満に下げることを可能にする。
本発明の方法は、85%を超える、好ましくは90%を超える最終製品の収率を維持し
ており、経済的に有利であることが示されている。
ており、経済的に有利であることが示されている。
好ましくは、前記有機相は、トラゾドンの前記有機溶媒溶液で代表される。
有利には、前記有機溶媒は、トラゾドンに不活性で、さらに、トラゾドンを溶解できる
任意の有機溶媒から選択できる。
任意の有機溶媒から選択できる。
好ましくは、前記有機溶媒は、アルコール類、例えば、エチルアルコール、プロピルア
ルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコールおよびベンジルアルコール;エー
テル類、例えば、エチルエーテル、プロピルエーテル;炭化水素類、例えば、トルエン、
ベンゼン、キシレン;ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン;エステル類、例えば、酢酸エチルを含む群から選択される。有機相の調製に
好適な有機溶媒は、イソブチルアルコールである。
ルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコールおよびベンジルアルコール;エー
テル類、例えば、エチルエーテル、プロピルエーテル;炭化水素類、例えば、トルエン、
ベンゼン、キシレン;ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン;エステル類、例えば、酢酸エチルを含む群から選択される。有機相の調製に
好適な有機溶媒は、イソブチルアルコールである。
好ましくは、前記有機相は、100グラムの有機相につき10gから50gの範囲の量
のトラゾドンを含み、さらに好ましくは、100グラムの有機相につき20gから35g
、より一層好ましくは、100グラムの有機相につき25gから30gの範囲の量のトラ
ゾドンを含む。
のトラゾドンを含み、さらに好ましくは、100グラムの有機相につき20gから35g
、より一層好ましくは、100グラムの有機相につき25gから30gの範囲の量のトラ
ゾドンを含む。
好ましくは、前記水相は、塩基性化合物の水溶液で代表される。
有利には、前記水相は、一種類以上の無機塩基、一種類以上の有機塩基、またはこれら
の混合物を含む群から選択される少なくとも一種の塩基性化合物を含む。
の混合物を含む群から選択される少なくとも一種の塩基性化合物を含む。
無機塩基の有用な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸
化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンである。
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸
化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンである。
有機塩基の有用な例は、脂肪族アミン、又は芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N,N
−ジメチルエタノールアミン、N−メチルエタノールアミン、エチレンジアミン、ピペリ
ジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチジン、ピリジン、ピコリン
、ルチジン、コリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ベンジルアミン、及びシク
ロヘキシルアミンである。
チルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N,N
−ジメチルエタノールアミン、N−メチルエタノールアミン、エチレンジアミン、ピペリ
ジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチジン、ピリジン、ピコリン
、ルチジン、コリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ベンジルアミン、及びシク
ロヘキシルアミンである。
好ましくは、前記塩基性化合物を、トラゾドン1モル当り0.05から1モルの範囲の
量で、さらに望ましくは、トラゾドン1モル当り0.2から0.8モルの範囲の量で、よ
り一層好ましくはトラゾドン1モル当り0.4から0.6モルの範囲の量で加える。
量で、さらに望ましくは、トラゾドン1モル当り0.2から0.8モルの範囲の量で、よ
り一層好ましくはトラゾドン1モル当り0.4から0.6モルの範囲の量で加える。
有利には、前記水相を、100gの有機相につき30gから100gの範囲の量で、よ
り好ましくは、100gの有機相につき40gから90gの範囲の量で、より一層好まし
くは100gの有機相につき50gから80gの範囲の量で加える。
り好ましくは、100gの有機相につき40gから90gの範囲の量で、より一層好まし
くは100gの有機相につき50gから80gの範囲の量で加える。
好ましくは、前記水相は、相間移動触媒を含む。
有利には、前記相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩類および第四級ホスホニウム塩
類を含む群から選択される。
類を含む群から選択される。
好ましくは、前記第四級アンモニウム塩類は、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミ
ド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアン
モニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモ
ニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニ
ウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリカプリリルアンモ
ニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモ
ニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムブ
ロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テ
トラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブ
チルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウム過塩素酸塩、テトラエチルアンモ
ニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロ
キシド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、
テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチル
アンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモ
ニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブ
ロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシ
ド、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロ
リドを含む群から選択される。
ド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアン
モニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモ
ニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニ
ウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリカプリリルアンモ
ニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモ
ニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムブ
ロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テ
トラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブ
チルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウム過塩素酸塩、テトラエチルアンモ
ニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロ
キシド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、
テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチル
アンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモ
ニウムヨージド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブ
ロミド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシ
ド、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロ
リドを含む群から選択される。
有利には、前記第四級アンモニウム塩類は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テト
ラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、及びベンジ
ルトリブチルアンモニウムクロリドを含む群から選択される。
ラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、及びベンジ
ルトリブチルアンモニウムクロリドを含む群から選択される。
アリゾナ州トゥーソンにあるコグニス社で製造され、市場に出回っている、相間移動触
媒、Aliquat(登録商標)シリーズが、本発明の製造工程において有利に使用することが
できる。好ましい例は、Aliquat(登録商標)100、Aliquat(登録商標)134、Aliquat(
登録商標)175、およびAliquat(登録商標)336である。
媒、Aliquat(登録商標)シリーズが、本発明の製造工程において有利に使用することが
できる。好ましい例は、Aliquat(登録商標)100、Aliquat(登録商標)134、Aliquat(
登録商標)175、およびAliquat(登録商標)336である。
好ましくは、前記第四級ホスホニウム塩類は、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エチルトリフェニルホスホニウム酢
酸塩、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウム
ブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、及びテトラフェニルホスホニウムブロミ
ドを含む群から選択される。
ミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エチルトリフェニルホスホニウム酢
酸塩、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウム
ブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、及びテトラフェニルホスホニウムブロミ
ドを含む群から選択される。
好ましくは、前記水相は、100グラムの水相につき0.05gから0.5gの範囲の
量の相間移動触媒、より好ましくは、100グラムの水相につき0.1gから0.3g、
より一層好ましくは、100グラムの水相につき0.15gから0.2gの範囲の量の相
間移動触媒を含む。
量の相間移動触媒、より好ましくは、100グラムの水相につき0.1gから0.3g、
より一層好ましくは、100グラムの水相につき0.15gから0.2gの範囲の量の相
間移動触媒を含む。
好ましくは、前記加熱工程(d)は、40℃から有機相と水相の混合物の沸点の間の温
度で、30分から300分、好ましくは60から240分、さらに好ましくは90から1
80分の間の時間、実施される。
度で、30分から300分、好ましくは60から240分、さらに好ましくは90から1
80分の間の時間、実施される。
好ましくは、前記回収工程(e)は、水相とトラゾドンを含む有機相とを分離し、その
後、30℃未満、好ましくは20℃未満、より一層好ましくは10℃未満の温度に冷却し
てトラゾドンの結晶化および沈殿を促進し、濾過などで最終的に分離することにより、実
施される。
後、30℃未満、好ましくは20℃未満、より一層好ましくは10℃未満の温度に冷却し
てトラゾドンの結晶化および沈殿を促進し、濾過などで最終的に分離することにより、実
施される。
有利には、最終処理工程(f)で、好ましくは、トラゾドンを、適切な有機溶媒、例え
ば、上記有機相の調製に対して前述した溶媒から選択される有機溶媒に溶かす。この工程
に好ましい溶媒は、アセトンである。このようにして得られた溶液は、欧州特許第1,1
08,722号の記載に従って、塩酸の水溶液で処理される。その後、トラゾドン塩酸塩
の沈殿物を、当業者に公知の従来の技術に従って、濾過し、洗浄し、乾燥する。
ば、上記有機相の調製に対して前述した溶媒から選択される有機溶媒に溶かす。この工程
に好ましい溶媒は、アセトンである。このようにして得られた溶液は、欧州特許第1,1
08,722号の記載に従って、塩酸の水溶液で処理される。その後、トラゾドン塩酸塩
の沈殿物を、当業者に公知の従来の技術に従って、濾過し、洗浄し、乾燥する。
本発明の方法によって得られたトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩は、遺伝毒性が証明
乃至疑われているアルキル化物質の含有量が15ppm未満であることを特徴とする。
乃至疑われているアルキル化物質の含有量が15ppm未満であることを特徴とする。
トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造に対して選択される製造方法にもよるが、不
純物のアルキル化物質は、例えば、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3−ク
ロロプロパン、N−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジ
ン(式II)、2−(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−
3−オン(式III)、3−クロロ−N,N’−ジクロロエチルアニリン(式VIII)、2−
{3−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−プロピル}−2H−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(式IX)、2,2−ジブロモエチルアミン、および
1,3−ジクロロプロパンである。
純物のアルキル化物質は、例えば、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3−ク
ロロプロパン、N−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジ
ン(式II)、2−(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−
3−オン(式III)、3−クロロ−N,N’−ジクロロエチルアニリン(式VIII)、2−
{3−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−プロピル}−2H−[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(式IX)、2,2−ジブロモエチルアミン、および
1,3−ジクロロプロパンである。
特に、最も頻繁に遭遇するアルキル化物質は、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブ
ロモ−3−クロロプロパン、およびN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプ
ロピル)−ピペラジンである。
ロモ−3−クロロプロパン、およびN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプ
ロピル)−ピペラジンである。
2,2−ジクロロエチルアミン(CAS番号334−22−5)、及び1−ブロモ−3
−クロロ−プロパン(CAS番号109−70−6)は、TOXNET、即ち、ウェブサ
イトhttp://toxnet.nlm.nih.gov/上で米国の国立医学図書館から発行されているデータベ
ースにおいて報告されているように、遺伝子毒性物質であることが知られている。
−クロロ−プロパン(CAS番号109−70−6)は、TOXNET、即ち、ウェブサ
イトhttp://toxnet.nlm.nih.gov/上で米国の国立医学図書館から発行されているデータベ
ースにおいて報告されているように、遺伝子毒性物質であることが知られている。
N−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンの遺伝毒性作用
は、サルモネラ属ネズミチフス菌のヒスチジンに依存した栄養要求株の突然変異体、TA
1535、TA1537、TA98、およびTA100、そして、大腸菌のトリプトファ
ンに依存した栄養要求株突然変異体、WP2uvrA(pKM101)を、N−(3−ク
ロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンのジメチルスルホキシド(
DMSO)溶液にさらし、ネガティブコントロールとしてDMSOを用いて、評価した。
フェノバルビタール、並びに、5,6−ベンゾフラボンでネズミを処理した、肝臓ミクロ
ソーム部分(S9ミックス)の有無によって、2つの独立した突然変異体実験を行なった
。実験は、通常のプレートを用いた分析で、最新の調整ガイドラインに従って実行した。
原栄養株への隔世遺伝がS9混合物の存在するTA1535株では、かなり増加していた
。2つの分析において、増加は濃度依存的で、1プレート当り1500μgのN−(3−
クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンにさらすと、コントロー
ル値の6.4および5.1倍だった。従って、前記細菌システムの代謝活性において、N
−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンは遺伝毒性作用
を呈すると結論付けられた。
は、サルモネラ属ネズミチフス菌のヒスチジンに依存した栄養要求株の突然変異体、TA
1535、TA1537、TA98、およびTA100、そして、大腸菌のトリプトファ
ンに依存した栄養要求株突然変異体、WP2uvrA(pKM101)を、N−(3−ク
ロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンのジメチルスルホキシド(
DMSO)溶液にさらし、ネガティブコントロールとしてDMSOを用いて、評価した。
フェノバルビタール、並びに、5,6−ベンゾフラボンでネズミを処理した、肝臓ミクロ
ソーム部分(S9ミックス)の有無によって、2つの独立した突然変異体実験を行なった
。実験は、通常のプレートを用いた分析で、最新の調整ガイドラインに従って実行した。
原栄養株への隔世遺伝がS9混合物の存在するTA1535株では、かなり増加していた
。2つの分析において、増加は濃度依存的で、1プレート当り1500μgのN−(3−
クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンにさらすと、コントロー
ル値の6.4および5.1倍だった。従って、前記細菌システムの代謝活性において、N
−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンは遺伝毒性作用
を呈すると結論付けられた。
驚くべきことに、本発明の方法を用いて得られたトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩中の
前記アルキル化物質の総含有量は15ppm未満、好ましくは10ppm未満で、より一
層好ましくは2.5ppm未満であった。好ましい実施態様においては、本発明の方法を
用いて得られたトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩のそれぞれの前記アルキル化物質の含有
量は、1ppm未満であった。
前記アルキル化物質の総含有量は15ppm未満、好ましくは10ppm未満で、より一
層好ましくは2.5ppm未満であった。好ましい実施態様においては、本発明の方法を
用いて得られたトラゾドン又はトラゾドン塩酸塩のそれぞれの前記アルキル化物質の含有
量は、1ppm未満であった。
従って、本発明は、また、アルキル化物質を15ppm未満、好ましくは10ppm未
満、より一層好ましくは2.5ppm未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関す
る。
満、より一層好ましくは2.5ppm未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関す
る。
好ましい実施態様において、本発明は、また、各々のアルキル化物質を1ppm未満、
好ましくは0.5ppm未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関する。
好ましくは0.5ppm未満含むトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩に関する。
好ましくは、前記アルキル化物質は、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3
−クロロ−プロパン;そして、N−(3−クロロ−フェニル)−N’−(3−クロロプロ
ピル)−ピペラジン(式II)、2−(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3
−a]−ピリジン−3−オン(式III)、3−クロロ−N,N’−ジクロロエチル−アニリ
ン(式VIII)2−{3−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−プロピル}−2H−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(式IX)、2,2−ジブロモエ
チルアミン、および1,3−ジクロロプロパンを含む群から選択される。
−クロロ−プロパン;そして、N−(3−クロロ−フェニル)−N’−(3−クロロプロ
ピル)−ピペラジン(式II)、2−(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3
−a]−ピリジン−3−オン(式III)、3−クロロ−N,N’−ジクロロエチル−アニリ
ン(式VIII)2−{3−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−プロピル}−2H−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(式IX)、2,2−ジブロモエ
チルアミン、および1,3−ジクロロプロパンを含む群から選択される。
より一層好ましくは、前記アルキル化物質は、2,2−ジクロロ−エチルアミン、1−
ブロモ−3−クロロプロパン、およびN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロ
プロピル)−ピペラジンを含む群から選択される。
ブロモ−3−クロロプロパン、およびN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロ
プロピル)−ピペラジンを含む群から選択される。
本発明のトラゾドン塩酸塩は、一種類以上の医薬として許容できる医薬品賦形剤と混ぜ
合わせた医薬品組成物の調製において、有利に使用することができる。
合わせた医薬品組成物の調製において、有利に使用することができる。
この様に、本発明は、また、前記のような本発明によるトラゾドン塩酸塩を、一種類以
上の医薬として許容できる賦形剤と共に含む医薬品組成物に関する。
上の医薬として許容できる賦形剤と共に含む医薬品組成物に関する。
「医薬として許容できる賦形剤」とは、特に制限されることなく、生き物に投与される
医薬品組成物の調製に適した任意の材料を意味する。
医薬品組成物の調製に適した任意の材料を意味する。
当業者に公知のこの種の材料は、例えば、抗接着剤、結合材、崩壊剤、充填材、希釈剤
、香料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、防腐剤、湿潤剤、吸収剤、および甘味料である。
、香料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、防腐剤、湿潤剤、吸収剤、および甘味料である。
医薬として許容できる賦形剤の有用な例は、ラクトース、ブドウ糖または蔗糖などの糖
類;トウモロコシデンプン、ポテトデンプンなどの澱粉類;カルボキシルメチルセルロー
スナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその
誘導剤;トラガカントゴム、モルト、ゼラチン、滑石、カカオ脂、ワックス類;落花生油
、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、および大豆油などの
油類、プロピレングリコールなどのグリコール類;グリセロール、ソルビトール、マンニ
トールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類;オレイン酸エチル、ラウリン
酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝
溶液;アルギン酸、水、等張液、エタノール、緩衝溶液、ポリエステル類、ポリカーボネ
ート類、ポリ酸無水物等である。
類;トウモロコシデンプン、ポテトデンプンなどの澱粉類;カルボキシルメチルセルロー
スナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその
誘導剤;トラガカントゴム、モルト、ゼラチン、滑石、カカオ脂、ワックス類;落花生油
、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、および大豆油などの
油類、プロピレングリコールなどのグリコール類;グリセロール、ソルビトール、マンニ
トールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類;オレイン酸エチル、ラウリン
酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝
溶液;アルギン酸、水、等張液、エタノール、緩衝溶液、ポリエステル類、ポリカーボネ
ート類、ポリ酸無水物等である。
本発明の医薬品組成物は、本発明のトラゾドン塩酸塩の投与に使用できる任意の組成物
で代表され、好ましくは、経口、又は、非経口投与向けの組成物であり、例えば、錠剤、
トローチ剤、カプセル、溶液、懸濁液、分散液、シロップである。
で代表され、好ましくは、経口、又は、非経口投与向けの組成物であり、例えば、錠剤、
トローチ剤、カプセル、溶液、懸濁液、分散液、シロップである。
以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。
例1
強塩基(NaOH)の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた、37.1gのトラゾドン(
約0.100モルに等しい)を、140mlのイソブチルアルコールと共に500mlの
フラスコに入れた。その後、100mlの2%NaOH水溶液を加え、そして、得られた
混合物を約80℃まで加熱し、撹拌しながら、該温度で約3時間保持した。
強塩基(NaOH)の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた、37.1gのトラゾドン(
約0.100モルに等しい)を、140mlのイソブチルアルコールと共に500mlの
フラスコに入れた。その後、100mlの2%NaOH水溶液を加え、そして、得られた
混合物を約80℃まで加熱し、撹拌しながら、該温度で約3時間保持した。
その後、有機相を水相から分離した後、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、
共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を
沈殿させ、該結晶を濾過して分離した。
共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を
沈殿させ、該結晶を濾過して分離した。
湿った生成物(約40g)を約270mlのアセトンに溶かし、溶解するまで加熱し、
その後、12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加えトラゾドン
塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。
その後、12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加えトラゾドン
塩基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。
生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥終了後、
35.5gのトラゾドン塩酸塩(約0.087モルに等しい)が得られ、生成物の収率は
約87%であった。
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥終了後、
35.5gのトラゾドン塩酸塩(約0.087モルに等しい)が得られ、生成物の収率は
約87%であった。
例2
弱塩基(Na 2 CO 3 )の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのイソブチルアルコールと共に500mlのフラ
スコに入れた。その後、5.3gNa2CO3を含んだ100mlの水溶液を加え、得られ
た混合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、該温度のまま、約4時間保持した。
弱塩基(Na 2 CO 3 )の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのイソブチルアルコールと共に500mlのフラ
スコに入れた。その後、5.3gNa2CO3を含んだ100mlの水溶液を加え、得られ
た混合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、該温度のまま、約4時間保持した。
その後、有機相を水相から分離し、その後水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を
、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶
を沈殿させ、濾過で分離した。
、共沸蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶
を沈殿させ、濾過で分離した。
湿った生成物(約42g)を約270mlのアセトンに溶かし、溶解するまで加熱し、
12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を
塩にして、対応する塩酸塩を得た。
12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を
塩にして、対応する塩酸塩を得た。
生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、37
.0gのトラゾドン塩酸塩(約0.091モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約9
1%であった。
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、37
.0gのトラゾドン塩酸塩(約0.091モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約9
1%であった。
例3
弱塩基(Na 2 CO 3 )および相間移動触媒(ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド)
の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのイソブチルアルコールと共に500mlのフラ
スコに入れた。その後、5.3gのNa2CO3、及び、150mgのベンジルトリエチル
アンモニウムクロリドを含んだ100mlの水溶液を加え、そして、結果として生じた混
合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約2時間保持した。
弱塩基(Na 2 CO 3 )および相間移動触媒(ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド)
の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのイソブチルアルコールと共に500mlのフラ
スコに入れた。その後、5.3gのNa2CO3、及び、150mgのベンジルトリエチル
アンモニウムクロリドを含んだ100mlの水溶液を加え、そして、結果として生じた混
合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約2時間保持した。
その後、有機相を水相から分離し、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸
蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を沈殿
させ、濾過で分離した。
蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩基の結晶を沈殿
させ、濾過で分離した。
湿った生成物(約38.5g)を約270mlのアセトンで溶かし、溶解するまで加熱
し、12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩
基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。
し、12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩
基を塩にして、対応する塩酸塩を得た。
生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、36
.7gのトラゾドン塩酸塩(約0.090モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約9
0%であった。
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、36
.7gのトラゾドン塩酸塩(約0.090モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約9
0%であった。
例4
強塩基(KOH)の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのメチルイソブチルケトンと共に500mlのフ
ラスコに入れた。その後、2.8gのKOHを含んだ100mlの水溶液を加え、生成し
た混合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約3時間保持した。
強塩基(KOH)の存在下での調製
米国特許第3,381,009号の例1に従って得られた37.1gのトラゾドン(約
0.100モルに等しい)を140mlのメチルイソブチルケトンと共に500mlのフ
ラスコに入れた。その後、2.8gのKOHを含んだ100mlの水溶液を加え、生成し
た混合物を約80℃まで加熱し、かき混ぜながら、この温度で約3時間保持した。
その後、有機相を水相から分離し、水で洗浄した。有機相中に存在する残存水を、共沸
蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やしてトラゾドン塩基の結晶を沈殿
させ、濾過で分離した。
蒸留によって取り除いた。生成した溶液を5℃まで冷やしてトラゾドン塩基の結晶を沈殿
させ、濾過で分離した。
湿った生成物(約38g)を約270mlのアセトンで溶かし、溶解するまで加熱し、
12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を
塩にして、対応する塩酸塩を得た。
12NのHCl水溶液をpH値が3から4の間になるまで溶液に加え、トラゾドン塩基を
塩にして、対応する塩酸塩を得た。
生成した溶液を5℃まで冷やし、トラゾドン塩酸塩の結晶を沈殿させた。このように得
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、35
.5gのトラゾドン塩酸塩(約0.087モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約8
7%であった。
られたトラゾドン塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥後、35
.5gのトラゾドン塩酸塩(約0.087モルに等しい)が得られ、生成物の収率は約8
7%であった。
上記の表1〜4に示したアルキル化物質の初期及び最終含有量は、以下の手順に従って
決定した。
決定した。
UV/Vis分光光度法によるトラゾドン塩酸塩中の2,2−ジクロロエチルアミンの決
定検査
分析は、Anal.Chem.33,906−910,1961,「水性媒体中のナイ
トロジェンマスタードの比色評価」にて記載された、修正フリードマン・ボージャー手順
に従い、4−(4−ニトロベンジル)−ピリジンと2,2−ジクロロエチルアミンを反応
させることに基づく。
定検査
分析は、Anal.Chem.33,906−910,1961,「水性媒体中のナイ
トロジェンマスタードの比色評価」にて記載された、修正フリードマン・ボージャー手順
に従い、4−(4−ニトロベンジル)−ピリジンと2,2−ジクロロエチルアミンを反応
させることに基づく。
簡潔には、4−(4−ニトロベンジル)ピリジンのアセトン溶液を、トラゾドン塩酸塩
(0.25g/ml)に加えた。生成した混合物を、100℃で20分間加熱した後、氷
浴で急速に冷却した。1mlのアセトンおよび3mlの1N水酸化ナトリウムを溶液に加
えた。着色した誘導体を、その後クロロホルム(3ml)で抽出した。544ナノメート
ルの吸光度値で試料ブランクを計測し、得られた値から、第2導関数(δ)を算出した。
ppmで、トラゾドン塩酸塩中に含まれた2,2−ジクロロエチルアミンの含有量を、外
部標準法を用いて見いだした。
(0.25g/ml)に加えた。生成した混合物を、100℃で20分間加熱した後、氷
浴で急速に冷却した。1mlのアセトンおよび3mlの1N水酸化ナトリウムを溶液に加
えた。着色した誘導体を、その後クロロホルム(3ml)で抽出した。544ナノメート
ルの吸光度値で試料ブランクを計測し、得られた値から、第2導関数(δ)を算出した。
ppmで、トラゾドン塩酸塩中に含まれた2,2−ジクロロエチルアミンの含有量を、外
部標準法を用いて見いだした。
着色した誘導体が1−ブロモ−3−クロロプロパンやN−(3−クロロフェニル)−N
’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンのような他のアルキル化物質に対して記載され
た条件では得られなかったことから、反応は2,2−ジクロロエチルアミンに特有であっ
た。
’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンのような他のアルキル化物質に対して記載され
た条件では得られなかったことから、反応は2,2−ジクロロエチルアミンに特有であっ
た。
直線性は、1から10ppmの2,2−ジクロロエチルアミンで検証された。校正器の
正確度は、常に理論上の値の85から115%の間であった。
正確度は、常に理論上の値の85から115%の間であった。
定量化の下限(LLOQ)は、以下のように、ブランクの精度(標準偏差σとして測定
される)の値に基づいて、1ppmでセットした:
δLLOQ=δblank+10*σ=0.00048+10*0.00024=
0.00288は1.1ppmに対応する。
される)の値に基づいて、1ppmでセットした:
δLLOQ=δblank+10*σ=0.00048+10*0.00024=
0.00288は1.1ppmに対応する。
検出限界(LOD)は、以下のように、ブランクの精度(標準偏差σとして測定される
)の値に基づいて、0.46ppmでセットした:
δLLOQ=δblank+3*σ=0.00048+10*0.00024=
0.00288は0.46ppmに対応する。
)の値に基づいて、0.46ppmでセットした:
δLLOQ=δblank+3*σ=0.00048+10*0.00024=
0.00288は0.46ppmに対応する。
精度は、6回の測定の変動係数(CV%)を算出することによって評価した。5ppm
でのCV%は12.2%に等しく、10ppmでのCV%は11.2%に等しかった。
でのCV%は12.2%に等しく、10ppmでのCV%は11.2%に等しかった。
ヘッドスペース技術によるトラゾドン塩酸塩の1−ブロモ−3−クロロプロパンの決定検
査
トラゾドン塩酸塩を水/メタノール溶液に溶かした。完全に溶解した後、溶液をヘッド
スペースオートサンプラー中に置き、1−ブロモ−3−クロロプロパンの含有量を、中程
度の極性のキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーで測定した。カラムから
の留出物を、水素炎イオン化検出器を用いて測定した。1−ブロモ−3−クロロプロパン
の含有量は、公知の含有量(2ppm)を有する標準試料と比較した分析制限で測定した
。
査
トラゾドン塩酸塩を水/メタノール溶液に溶かした。完全に溶解した後、溶液をヘッド
スペースオートサンプラー中に置き、1−ブロモ−3−クロロプロパンの含有量を、中程
度の極性のキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーで測定した。カラムから
の留出物を、水素炎イオン化検出器を用いて測定した。1−ブロモ−3−クロロプロパン
の含有量は、公知の含有量(2ppm)を有する標準試料と比較した分析制限で測定した
。
100mgトラゾドン塩酸塩を正確に22ml試験管に量り、その後、0.025%(
v/v)のメタノール水溶液を加えた。試験管をアルミニウム圧着キャップ及びPTFE
で被覆されたブチルゴム隔壁で封止し、その後、ヘッドスペースオートサンプラー中に置
いた。
v/v)のメタノール水溶液を加えた。試験管をアルミニウム圧着キャップ及びPTFE
で被覆されたブチルゴム隔壁で封止し、その後、ヘッドスペースオートサンプラー中に置
いた。
直線性は0.2から9.3ppmの1−ブロモ−3−クロロプロパンで検証し、相関係
数0.992(最小二乗法回帰分析による)を得た。
数0.992(最小二乗法回帰分析による)を得た。
検出限界(LOD)および定量化の下限(LLOQ)は、以下のように、シグナル/ノ
イズ比(S/N)より得た:
LOD=3×S/N=0.2ppm
LLOQ=10×S/N=0.5ppm
イズ比(S/N)より得た:
LOD=3×S/N=0.2ppm
LLOQ=10×S/N=0.5ppm
6回の繰り返し測定を基に決定した精度は、0.5ppmで3.6%(CV)に等しい
ことが分かった。
ことが分かった。
正確度を、回収%として決定した。直線性の範囲内では、正確度は、理論上の濃度を基
準として、常に100%であった。
準として、常に100%であった。
直列型の質量分析法(HPLC/MS/MS)に連結した高性能液状クロマトグラフィー
によるトラゾドン塩酸塩中の1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロプロピル)
ピペラジン(CCP)の判定検査
トラゾドン塩酸塩を水に溶かし、分析機器に注入した。アルキルアミドタイプの逆相分
析カラムを用いて、クロマトグラフィー分離を得た。
によるトラゾドン塩酸塩中の1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロプロピル)
ピペラジン(CCP)の判定検査
トラゾドン塩酸塩を水に溶かし、分析機器に注入した。アルキルアミドタイプの逆相分
析カラムを用いて、クロマトグラフィー分離を得た。
カラムからの溶出液は、「多重反応モニタリング」(MRM)技術を用いた陽イオン質
量分析法によってモニターした。
量分析法によってモニターした。
直線性は、0.4から8ppmの1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロプロ
ピル)ピペラジンで検査し、0.9987の相関係数を得た(最小二乗法回帰分析より)
。
ピル)ピペラジンで検査し、0.9987の相関係数を得た(最小二乗法回帰分析より)
。
正確度は、常に理論上の値の85%から115%の間であった。
定量化(LLOQ)の下限は、6回の測定から得た正確度の値(85%)および精度の
値(CV=6.7%)に基づいて、0.4ppmにセットした。
値(CV=6.7%)に基づいて、0.4ppmにセットした。
検出限界(LOD)は、シグナル/ノイズ比(S/N)の値に基づいて、0.04pp
mにセットした:
LOD=3×S/N=0.04ppm
mにセットした:
LOD=3×S/N=0.04ppm
Claims (28)
- トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩を製造する方法において、前記方法は、
(a)少なくとも一種類の有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する工程と、
(b)少なくとも一種類の塩基性化合物を含む水相を調製する工程と、
(c)前記水相と前記有機相とを混合する工程と、
(d)40℃以上の温度で、少なくとも30分間加熱する工程と、
(e)前記トラゾドンを回収する工程と、
を含み、
任意に、
(f)前記トラゾドンを塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩を得る工程、
を含むことを特徴とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩の製造方法。 - 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を15ppm未満含むこと
を特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を10ppm未満含むこと
を特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を2.5ppm未満含むこ
とを特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 前記トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を1ppm未満含むことを
特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 前記有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、及びエステル類
を含む群から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法
。 - 前記有機溶媒が、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ヘ
キシルアルコール、ベンジルアルコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、トルエン
、ベンゼン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及び
酢酸エチルを含む群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。 - 前記有機相が、100グラムの有機相につき10グラムから50グラムの範囲の量のト
ラゾドンを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記水相が、一種類以上の無機塩基、一種類以上の有機塩基、又はそれらの混合物を含
む群から選択される少なくとも一種の塩基性化合物を含むことを特徴とする請求項1〜8
のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アン
モニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンを含む群から選択さ
れることを特徴とする請求項9に記載の製造方法。 - 前記有機塩基が、脂肪族アミン類及び芳香族アミン類を含む群から選択されることを特
徴とする請求項9に記載の製造方法。 - 前記塩基性化合物を、トラゾドン1モル当り0.05から1モルの範囲の量で加えるこ
とを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記水相を、有機相100グラム当り30グラムから100グラムの範囲の量で加える
ことを特徴とする請求項1〜12のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記水相が、相間移動触媒を含むことを特徴とする請求項1〜13のいずれか一項に記
載の製造方法。 - 前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩類および第四級ホスホニウム塩類を含む群
から選択されることを特徴とする請求項14に記載の製造の製造方法。 - 前記第四級アンモニウム塩類が、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジル
トリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピ
リジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロ
ミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミ
ド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド
、メチルトリブチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリカプリリルアンモニウムクロリ
ド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリ
ド、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テト
ラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルア
ンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニ
ウムヨージド、テトラブチルアンモニウム過塩素酸塩、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テト
ラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラメチル
アンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウム
フルオリド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヨージ
ド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テト
ラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリブチ
ルメチルアンモニウムクロリド、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリドを含む群
から選択されることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。 - 前記第四級アンモニウム塩類が、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルア
ンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルア
ンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、及びベンジルトリブチ
ルアンモニウムクロリドを含む群から選択されることを特徴とする請求項15に記載の製
造方法。 - 前記第四級ホスホニウム塩類が、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、ベンジ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ブチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド、エチルトリフェニルホスホニウム酢酸塩、エチル
トリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド、ヘキサ
デシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、テ
トラブチルホスホニウムブロミド、及びテトラフェニルホスホニウムブロミドを含む群か
ら選択されることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。 - 前記水相が、水相100グラム当り0.05グラムから0.5グラムの範囲の量の相間
移動触媒を含むことを特徴とする請求項15〜18のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記加熱工程(d)を、40℃から有機相と水相の混合物の沸点の間の温度で、30分
から300分の間の時間、実行することを特徴とする請求項1〜19のいずれか一項に記
載の製造方法。 - トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を15ppm未満含むことを特
徴とするトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩。 - 前記トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を10ppm未満含むこと
を特徴とする請求項21に記載のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩。 - 前記トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩が、アルキル化物質を2.5ppm未満含むこ
とを特徴とする請求項21に記載のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩。 - 前記アルキル化物質が、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3−クロロプロ
パン、N−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジン、2−
(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−3−オン、3−ク
ロロ−N,N’−ジクロロエチル−アニリン、2−{3−[ビス−(2−クロロエチル)
−アミノ]−プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オ
ン、2,2−ジブロモエチルアミン、及び1,3−ジクロロプロパンを含む群から選択さ
れることを特徴とする請求項21〜23のいずれか一項に記載のトラゾドンおよびトラゾ
ドン塩酸塩。 - 前記トラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩が、前記アルキル化物質のそれぞれを1ppm
未満含むことを特徴とする請求項21〜24のいずれか一項に記載のトラゾドンおよびト
ラゾドン塩酸塩。 - 前記アルキル化物質が、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3−クロロプロ
パン、N−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジン、2−
(3−クロロプロピル)−s−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−3−オン、3−ク
ロロ−N,N’−ジクロロエチルアニリン、2−{3−[ビス−(2−クロロエチル)−
アミノ]−プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
、2,2−ジブロモエチルアミン、及び1,3−ジクロロプロパンを含む群から選択され
ることを特徴とする請求項25に記載のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩。 - 前記アルキル化物質が、2,2−ジクロロエチルアミン、1−ブロモ−3−クロロプロ
パン、及びN−(3−クロロフェニル)−N’−(3−クロロプロピル)−ピペラジンを
含む群から選択されることを特徴とする請求項25又は26に記載のトラゾドンおよびト
ラゾドン塩酸塩。 - 請求項21〜27のいずれか一項に記載のトラゾドン塩酸塩と一種類以上の医薬として
許容できる賦形剤を含む医薬品組成物。
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