BRPI0814448B1 - Processo de produção de trazodona e cloridrato de trazodona - Google Patents

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Tommaso Iacoangeli
Giovanni Battista Ciottoli
Giuseppe Biondi
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Abstract

“processo de produção de trazodona e cloridrato de trazodona” um processo de produção de trazodona ou cloridrato de trazodona que compreende as etapas de: (a) preparar 5 uma fase orgânica compreendendo trazodona em pelo menos um solvente orgânico; (b) preparar uma fase aquosa compreendendo pelo menos um composto básico; (c) misturar dita fase aquosa com dita fase orgânica; (d) aquecer em uma temperatura de pelo menos 40°c por pelo menos 30 minutos; (e) recuperar 10 dita trazodona; e, opcionalmente, (f) tratar dita trazodona com ácido clorídrico para obter cloridrato de trazodona. trazodona ou cloridrato de trazodona compreendendo menos do que 15 ppm de substâncias alquilantes, e uma composição farmacêutica compreendendo dito cloridrato de trazodona.

Description

“PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TRAZODONA E CLORIDRATO DE TRAZODONA”
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a uma forma purificada de trazodona e cloridrato de trazodona, e ao processo para a sua preparação.
Em particular a invenção refere-se a uma forma purificada de trazodona e cloridrato de trazodona compreendendo menos do que 15 ppm de substâncias alquilantes de genotoxicidade suspeita ou demonstrada.
Técnica anterior
Trazodona, ou 2-[3-[4-(3-cloro-fenil)-1-piperazinil-propil]-
1,2,4-triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona, é um antidepressivo que, embora tenha um efeito significativo sobre os receptores de serotonina, não é um psicoestimulante, nem um inibidor de MAO, nem um antidepressivo tricíclico. Ademais, trazodona possui propriedades analgésicas.
Trazodona alivia os sintomas característicos de depressão, em particular de ansiedade, somatização, retardação psicomotora, hipocondria, oscilações de humor, irritabilidade, insônia, apatia, sensação de fadiga e falta de energia, humor deprimido.
Também tem sido demonstrado que trazodona é eficaz no controle de tremor essencial pronunciado, provavelmente devido à sua atividade serotoninérgica.
Além disso, as propriedades antidepressivas e ansiolíticas de trazodona têm se demonstrado úteis no tratamento de sintomas de abstinência de cocaína, benzodiazepinas e álcool. Além das atividades mencionadas acima, sua atividade indutora do sono também é muito interessante.
Trazodona é preferivelmente usada medicamente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável de adição de ácido. A forma preferida é a forma de cloridrato obtida pelo tratamento da base livre com ácido clorídrico.
Petição 870180147484, de 01/11/2018, pág. 16/21
Cloridrato de trazodona é representado pela seguinte fórmula estrutural:
Figure BRPI0814448B1_D0001
Figure BRPI0814448B1_D0002
HCÍ
Alguns métodos economicamente vantajosos de preparação de cloridrato de trazodona são descritos em patentes US 3.381.009 e EP
1.108.722.
Um primeiro método compreende reagir s-triazol-[4,3-a]piridin-3-ona de fórmula com N-(3-cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)piperazina de fórmula II:
Figure BRPI0814448B1_D0003
Um segundo método compreende reagir 2-(3-cloro-propil)-s10 triazol-[4,3-a]-piridin-3-ona de fórmula III com N-(3-cloro-fenil)-piperazina de fórmula IV:
Figure BRPI0814448B1_D0004
Um terceiro método compreende reagir 2-(y-morfòlino-propil)-striazol- [4,3-a]-piridin-3-ona de fórmula V com 3-cloro-anilina de fórmula VI
Figure BRPI0814448B1_D0005
Um quarto método compreende reagir 2-(3-amino-propil)-striazol[4,3-a]-piridin-3-ona de fórmula VII com 3-cloro-N,N'-dicloro-etilamina de fórmula VIII:
Figure BRPI0814448B1_D0006
Figure BRPI0814448B1_D0007
Um quinto método compreende reagir 2-{3-[bis-(2-cloro-etil)amino]-propil}2H-[l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-ona de fórmula IX com 3cloro-anilina de fórmula VI.
Figure BRPI0814448B1_D0008
Uma vez tendo sido obtida a trazodona, cloridrato de trazodona é facilmente preparado pela reação com ácido clorídrico, por exemplo pelo tratamento de uma solução orgânica de trazodona com uma solução aquosa de ácido clorídrico, como descrito por exemplo em patente EP 1.108.722.
Preparação dos intermediários acima mencionados de I a IX exige o uso de substâncias alquilantes de genotoxicidade demonstrada, tais como 2,2-dicloro-etil-amina, usada par obter o composto IV pela reação com composto VI; l-bromo-3-cloro-propano, usado para obter composto II pela reação com composto IV.
Compostos II, III, VIII e IX também são substâncias alquilantes e portanto potencialmente genotóxicas. A parte das substâncias alquilantes acima mencionadas, em processos alternativos para produção de trazodona pode ser possível o uso de substâncias alquilantes similares, por exemplo 2,2-dibromo-etil-amina ou 1,3-dicloro-propano.
O teor de ditas substâncias alquilantes no produto final, representado por trazodona e cloridrato de trazodona, deve ser reduzido para a menor quantidade possível, em particular, o limite toxicológico para ingestão destas substâncias alquilantes tem sido determinado em 1,5 pg por dia.
Portanto, assumindo uma dose diária de 100 mg de cloridrato de trazodona, a quantidade de substâncias alquilantes presentes como impurezas no produto deve ser menor do que 15 ppm. Se, contudo, consideramos a dose diária máxima de 600 mg de cloridrato de trazodona, a quantidade de substâncias alquilantes presentes como impurezas no produto deve ser mesmo menor do que 2,5 ppm.
Infelizmente, os processos de preparação descritos nas patentes acima mencionadas US 3.381.009 e EP 1.108.722 não permitem que o teor destas substâncias alquilantes seja reduzido para abaixo de 15 ppm, sem mencionar abaixo de 2,5 ppm.
Portanto, o requerente tratou o problema de inventar um processo para a produção de trazodona e cloridrato de trazodona que toma possível diminuir o teor destas substâncias alquilantes no produto final para abaixo de 15 ppm. Além disso, dito processo de produção precisa ser economicamente vantajoso e precisa dar rendimentos altos de produto final.
Definições
Na presente descrição e nas reivindicações dadas mais adiante, a expressão trazodona significa trazodona na forma de base livre, enquanto que a expressão cloridrato de trazodona significa o sal formado pela adição de ácido clorídrico em trazodona.
Além disso, na presente descrição e nas reivindicações dadas posteriormente, a expressão “substâncias alquilantes” é usada para indicar substâncias que são capazes de introduzir um grupo alquila em um composto usado na síntese de trazodona ou de um seu intermediário.
Descrição da invenção
Surpreendentemente, o requerente verificou que a adição de uma solução aquosa compreendendo um composto básico em uma solução de trazodona em um solvente orgânico reduz a quantidade de substâncias alquilantes no produto final para abaixo de 15 ppm.
Portanto, a presente invenção refere-se a um processo de produção de trazodona ou de cloridrato de trazodona que compreende as etapas de:
(a) preparar uma fase orgânica compreendendo trazodona em pelo menos um solvente orgânico;
(b) preparar uma fase aquosa compreendendo pelo menos um composto básico;
(c) misturar dita fase aquosa com dita fase orgânica;
(d) aquecer em uma temperatura de pelo menos 40°C por pelo menos 30 minutos;
(e) recuperar dita trazodona; e, opcionalmente (f) tratar dita trazodona com ácido clorídrico para obter cloridrato de trazodona.
O processo de produção da presente invenção toma possível reduzir a quantidade de substâncias alquilantes no produto final, representado por trazodona ou por cloridrato de trazodona, para abaixo de 15 ppm, preferivelmente abaixo de 10 ppm, e mais preferivelmente abaixo de 2,5 ppm.
Vantajosamente, de acordo com um aspecto preferido da presente invenção, o processo de produção da presente invenção toma possível reduzir a quantidade de substâncias alquilantes no produto final para abaixo de 1 ppm.
Tem sido mostrado que o processo da presente invenção é economicamente vantajoso, mantém o rendimento do produto final acima de 85%, e preferivelmente acima de 90%.
Preferivelmente dita fase orgânica é representada por uma solução de trazodona em dito solvente orgânico.
Vantajosamente, dito solvente orgânico pode ser selecionado de quaisquer solventes orgânicos que são inertes com respeito à trazodona e que são capazes de dissolver trazodona.
Preferivelmente, dito solvente orgânico é selecionado do grupo compreendendo alcoóis, por exemplo, etil-álcool, propil-álcool, isobutilálcool, hexil-álcool, e benzil-álcool; éteres, por exemplo, etil-éter, propil-éter; hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, benzeno, xileno; cetonas, por exemplo acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona; ésteres, por exemplo acetato de etila. O solvente orgânico preferido para a preparação da fase orgânica é isobutil-álcool.
Preferivelmente, dita fase orgânica compreende uma quantidade de trazodona dentro da faixa de 10ga50g por 100 gramas de fase orgânica, mais preferivelmente de 20 g a 35 g por 100 gramas de fase orgânica, e ainda mais preferivelmente de 25 g a 30 g por 100 gramas de fase orgânica.
Preferivelmente dita fase orgânica é representada por uma solução de um composto básico em água.
Vantajosamente, dita fase orgânica compreende pelo menos um composto básico selecionado do grupo compreendendo pelo menos uma base inorgânica, pelo menos uma base orgânica, ou misturas dos mesmos.
Exemplos úteis de bases inorgânicas são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de magnésio, hidrazina, e hidroxil-amina.
Exemplos úteis de bases orgânicas são aminas alifáticas ou aromáticas, por exemplo metil-amina, etil-amina, propil-amina, butil-amina, dietil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, etanol-amina, dietanol-amina, trietanol-amina, Ν,Ν-dimetil-etanol-amina, N-metil-etanol-amina, etilenodiamina, piperidina, quinolina, imidazol, benzimidazol, histidina, piridina, picolina, lutidina, colidina, morfolina, N-metil-morfolina, benzil-amina, e ciclo-hexil-amina.
Preferivelmente, dito composto básico é adicionado em uma quantidade dentro da faixa de 0,05 a 1 mol por mol de trazodona, mais preferivelmente de 0,2 a 0,8 mol por mol de trazodona, e ainda mais preferivelmente de 0,4 a 0,6 mol por mol de trazodona.
Vantajosamente, dita fase orgânica é adicionada em uma quantidade dentro da faixa de 30 g a lOOg por 100 gramas de fase orgânica, mais preferivelmente de 40 g a 90 g por 100 gramas de fase orgânica, e ainda mais preferivelmente de 50 g a 80 g por 100 gramas de fase orgânica.
Preferivelmente, dita fase orgânica compreende um catalisador de transferência de fase.
Vantajosamente, dito catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo compreendendo sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário.
Preferivelmente, ditos sais de amônio quaternário são selecionados do grupo compreendendo brometo de benzil-tributil-amônio, cloreto de benzil-tributil-amônio, brometo de benzil-trietil-amônio, cloreto de benzil-trietil-amônio, cloreto de benzil-trimetil-amônio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de cetil-piridínio, brometo de cetil-trimetil-amônio, cloreto de didecil-dimetil-amônio, brometo de dodecil-trimetil-amônio, cloreto de dodecil-trimetil-amônio, cloreto de metil-tributil-amônio, hidrogeno-sulfato de metil-tributil-amônio, cloreto de metil-tricaprilil-amônio, cloreto de metiltrioctil-amônio, cloreto de fenil-trimetil-amônio, boro-hidreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutil-amônio, cloreto de tetrabutil-amônio, fluoreto de tetrabutil-amônio, hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amônio, hidróxido de tetrabutil-amônio, iodeto de tetrabutil-amônio, perclorato de tetrabutil8 amônio, brometo de tetraetil-amônio, cloreto de tetraetil-amônio, hidróxido de tetraetil-amônio, brometo de tetra-hexil-amônio, iodeto de tetra-hexil-amônio, brometo de tetrametil-amônio, cloreto de tetrametil-amônio, fluoreto de tetrametil-amônio, hidróxido de tetrametil-amônio, iodeto de tetrametilamônio, brometo de tetraoctil-amônio, brometo de tetrapropil-amônio, cloreto de tetrapropil-amônio, hidróxido de tetrapropil-amônio, cloreto de tributilmetil-amônio, cloreto de trietil-benzil-amônio.
Vantajosamente, ditos sais de amônio quaternário são selecionados do grupo compreendendo brometo de tetrabutil-amônio, cloreto de tetrabutil-amônio, brometo de benzil-trietil-amônio, cloreto de benziltrietil-amônio, cloreto de benzil-trimetil-amônio, brometo de benzil-trimetilamônio, brometo de benzil-tributil-amônio, e cloreto de benzil-tributilamônio.
A série de catalisadores de transferência de fases Aliquat® produzidos e comercializados pela companhia Cognis Corp., Tucson, Arizona pode ser usada no processo de produção da presente invenção. Exemplos preferidos são Aliquat® 100, Aliquat® 134, Aliquat® 175, e Aliquat® 336.
Preferivelmente, ditos sais de fosfônio quaternário são selecionados do grupo compreendendo brometo de benzil-trifenil-fosfônio, cloreto de benzil-trifenil-fosfônio, brometo de butil-trifenil-fosfônio, cloreto de butil-trifenil-fosfônio, acetato de etil-trifenil-fosfônio, brometo de etiltrifenil-fosfônio, iodeto de etil-trifenil-fosfônio, brometo de hexadecil-tributilfosfônio, brometo de etil-trifenil-fosfônio, brometo de tetrabutil-fosfônio, e brometo de tetrafenil-fosfônio.
Preferivelmente, dita fase orgânica compreende uma quantidade de catalisador de transferência de fase dentro da faixa de 0,05 g a
0,5 g por 100 gramas de fase aquosa, mais preferivelmente de 0,1 g a 0,3 g por 100 gramas de fase aquosa, e ainda mais preferivelmente de 0,15 g a 0,2 g por 100 gramas de fase aquosa.
Preferivelmente, dita etapa de aquecer (d) é realizada em uma temperatura entre 40°C e o ponto de ebulição da mistura de fase orgânica e fase aquosa, por um período de tempo entre 30 minutos e 300 minutos, preferivelmente entre 60 e 240 minutos, mais preferivelmente entre 90 e 180 minutos.
Preferivelmente, a etapa de recuperar (e) é realizada pela separação da fase aquosa da fase orgânica compreendendo a trazodona, e pelo esfriamento da última para uma temperatura abaixo de 30°C, preferivelmente abaixo de 20°C, e ainda mais preferivelmente abaixo de 10°C, para promover a cristalização e a precipitação de trazodona, que é finalmente separada, por exemplo por filtração.
Vantajosamente, na etapa de tratamento final (f), a trazodona é preferivelmente dissolvida em um solvente orgânico adequado, selecionado, por exemplo, daqueles indicados previamente para a preparação da fase orgânica. O solvente preferido nesta etapa é acetona. A solução assim obtida é tratada com uma solução aquosa de ácido clorídrico como descrito em patente EP 1.108.722. O precipitado de cloridrato de trazodona é então filtrado, lavado, e seco de acordo com técnicas convencionais conhecidas por uma pessoa experiente na arte.
A trazodona e o cloridrato de trazodona obtidos pelo processo da presente invenção são caracterizados por um teor de substâncias alquilantes, de genotoxicidade suspeita ou demonstrada, abaixo de 15 ppm.
Dependendo do processo de produção selecionado para a produção de trazodona e de cloridrato de trazodona, as substâncias alquilantes presentes como impurezas são, por exemplo, 2,2-dicloro-etil-amina, 1-bromo3-cloro-propano, N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina (fórmula II), 2-(3-cloro-propil)-s-triazol-[4,3-a]-piridin-3-ona (fórmula III), 3-cloroΝ,Ν'-dicloro-etil-anilina (fórmula VIII), 2-{3-[bis-(2-cloro-etil)-amino]propil}-2H-[l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-ona (fórmula IX), 2,2-dibromo-etil10 amina, e 1,3-dicloro-propano.
Em particular, as substâncias alquilantes encontradas mais frequentemente são representadas por 2,2-dicloro-etil-amina, l-bromo-3cloro-propano, e N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina.
2,2-Dicloro-etil-amina (CAS No. 334-22-5) e l-bromo-3cloro-propano (CAS No. 109-70-6) são substâncias conhecidamente genotóxicas como relatado em TOXNET, um banco de dados publicado pela “National Library de Medicine”, US no website http://toxnet.nlm.nih.gov/.
A atividade de genotoxicidade de N-(3-cloro-fenil)-N'-(3cloro-propil)-piperazina tem sido avaliada sobre mutantes auxotróficos dependentes de histidina de cepas TA1535, TA1537, TA 98 e TA100 de Salmonella typhimurium, e sobre mutantes dependentes de triptofano de cepa WP2 uvrA (pKMIOl) de Escherichia coli, expostos a uma solução de N-(3cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)-piperazina em dimetil-sulfóxido (DMSO) e usando DMSO como controle negativo. Dois testes de mutação independentes foram realizados, ambos na presença e na ausência de uma fração microssomal do fígado (mistura S9) de rato tratado com fenobarbital e 5,6benzoflavona. Testes foram ensaios de incorporação em placa padrão e conduzidos de acordo com as normas de procedimento regulatórias. Um aumento substancial em reversão para prototrofia foi obtido na cepa TA1535 na presença de mistura S9. Nos dois ensaios o aumento esteve relacionado com concentração e alcançou, após exposição a 1.500 pg por placa de N-(3cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)-piperazina, 6,4 e 5,1 vezes o valor do controle. Portanto foi concluído que N-(3-cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)piperazina exibiu atividade genotóxica em dito sistema bacteriano após ativação metabólica.
Surpreendentemente, o teor total de ditas substâncias alquilantes em na trazodona ou no cloridrato de trazodona obtida(o) usando o processo da presente invenção ficou abaixo de 15 ppm, preferivelmente abaixo de 10 ppm, e ainda mais preferivelmente abaixo de 2,5 ppm. Na modalidade preferida, o teor total de cada uma das ditas substâncias alquilantes em na trazodona ou no cloridrato de trazodona obtida(o) usando o processo da presente invenção ficou abaixo de 1 ppm.
Portanto, a presente invenção também se refere à trazodona ou ao cloridrato de trazodona compreendendo menos do que 15 ppm de substâncias alquilantes, preferivelmente menos do que 10 ppm, e ainda mais preferivelmente menos do que 2,5 ppm.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção também se refere à trazodona ou ao cloridrato de trazodona compreendendo menos do que 1 ppm, e preferivelmente menos do que 0,5 ppm, de cada substância alquilante.
Preferivelmente ditas substâncias alquilantes são selecionadas do grupo compreendendo 2,2-dicloro-etil-amina, l-bromo-3-cloro-propano; e N-(3-cloro-phenil)-N'-(3-cloro-propil)-piperazina (fórmula II), 2-(3-cloropropil)-s-triazol-[4,3-a]-piridin-3-ona (fórmula III), 3-cloro-N,N'- dicloro-etilanilina (fórmula VIII), 2-{3-[bis-(2-cloro-etil)-amino]-propil}-2H[l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-ona (fórmula IX), 2,2-dibromo-etil-amina, e 1,3dicloro-propano.
Ainda mais preferivelmente ditas substâncias alquilantes são selecionadas do grupo compreendendo 2,2-dicloro-etil-amina, l-bromo-3cloro-propano, e N-(3-cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)-piperazina.
O cloridrato de trazodona da presente invenção pode ser usado vantajosamente na preparação de composições farmacêuticas misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Assim, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o cloridrato de trazodona da presente invenção como previamente descrito junto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
O termo excipiente farmaceuticamente aceitável significa, sem limitações particulares, qualquer material adequado para a preparação de uma composição farmacêutica que é para ser administrada a um ser vivo.
Tais materiais, conhecidos por uma pessoa experiente na arte, são por exemplo antiaderentes, aglutinantes, desintegrantes, cargas, diluentes, agentes aromatizantes, colorantes, agentes fluidizantes, lubrificantes, conservantes, agentes umectantes, absorventes, e edulcorantes.
Exemplos úteis de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose ou sacarose, amidos tais como amido de milho, e amido de batata, celulose e seus derivados, tais como sódiocarbóxi-metil-celulose, etil-celulose, e acetato de celulose, goma tragacanto, malte, gelatina, talco, manteiga de cacau, ceras, óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, óleo de soja, glicóis tais como propilenoglicóis, polióis, tais como glicerol, sorbitol, manitol, e poli(etileno-glicol), ésteres, tais como oleato de etila, laurato de etila, ágar-ágar, tampões, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, ácido algínico, água, soluções isotônicas, etanol, soluções tampão, poliésteres, polianidridos, e assim por diante.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser representada por qualquer composição que possa ser usada para administração do cloridrato de trazodona da presente invenção, preferivelmente composições para administração oral ou parenteral, por exemplo tabletes, pastilhas, cápsulas, soluções, suspensões, dispersões, e xaropes.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, ainda que sem limitá-la.
EXEMPLO 1 Preparação na presença de uma base forte (NaOH)
37,1 g de trazodona (igual a cerca de 0,100 mol) obtidos de acordo com exemplo 1 de patente US 3.381.009 foram adicionados em um frasco de 500 mL juntos com 140 ml de isobutil-álcool. Então 100 ml de uma solução aquosa de NaOH a 2% foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 80°C e mantida nesta temperatura, com agitação, por cerca de 3 horas.
Então a fase orgânica foi separada da fase aquosa e então lavada com água. A água residual presente na fase orgânica foi removida por destilação azeotrópica. A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais da base de trazodona, que foram separados por filtração.
O produto úmido (cerca de 40 g) foi dissolvido em cerca de 270 ml de acetona, aquecido até ocorrer dissolução, e então solução aquosa de HCl 12 N foi adicionada na solução até pH entre 3 e 4 para salinizar a base de trazodona e para obter o cloridrato correspondente.
A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais de cloridrato de trazodona. O cloridrato de trazodona assim obtido foi filtrado, lavado com acetona e seco em pressão reduzida. No final da secagem, 3515 g de cloridrato de trazodona foram obtidos (igual a cerca de 0,087 mol), em um rendimento de produto igual a cerca de 87%.
TABELA 1
Substâncias alquilantes
2,2- dicloro-etil-amina l-bromo-3- cloro- propano N-(3-cloro-fenil)-N'-(3-cloropropil)- piperazina
Teor inicial (ppm) 10 15 50
Teor final (ppm) <0,46 <0,2 <0,04
EXEMPLO 2 Preparação na presença de base fraca (Na^CCb)
37,1 g de trazodona (igual a cerca de 0,100 mol) obtidos de acordo com exemplo 1 de patente US 3.381.009 foram adicionados em um frasco de 500 mL juntos com 140 ml de isobutil-álcool. Então 100 ml de uma solução aquosa contendo 5,3 g de Na2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 80°C e deixada nesta temperatura, com agitação, por cerca de 4 horas.
Então a fase orgânica foi separada da fase aquosa e então lavada com água. A água residual presente na fase orgânica foi removida por destilação azeotrópica. A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais da base de trazodona, que foram separados por filtração.
O produto úmido (cerca de 42 g) foi dissolvido em cerca de 270 mL de acetona, aquecido até ocorrer dissolução, e então uma solução aquosa de HCl 12 N foi adicionada na solução até que o pH ficasse entre 3 e 4 para salinizar a base de trazodona e obter o cloridrato correspondente.
A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais de cloridrato de trazodona. O cloridrato de trazodona assim obtido foi filtrado, lavado com acetona e seco em pressão reduzida. No final da secagem, 37,0 g de cloridrato de trazodona foram obtidos (igual a cerca de 0,091 mol), em um rendimento de produto igual a cerca de 91 %.
TABELA 2
Substâncias alquilantes
dicloro-etil-amina l-bromo-3- cloro- propano N-(3-cloro-fenil)-N'-(3-cloro-propil)piperazina
Teor inicial (ppm) 5 20 35
Teor final (ppm) <0,46 <0,2 <0,4
EXEMPLO 3 Preparação na presença de base fraca (Na^CCL) e catalisador de transferência de fase (cloreto de benzil-trietil-amônio)
37,1 g de trazodona (igual a cerca de 0,100 mol) obtidos de acordo com exemplo 1 de patente US 3.381.009 foram adicionados em um frasco de 500 mL juntos com 140 ml de isobutil-álcool. Então 100 ml de uma solução aquosa contendo 5,3 g de Na2CC>3 e 150 mg de cloreto de benziltrietil-amônio foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 80°C e deixada nesta temperatura, com agitação, por cerca de 2 horas.
Então a fase orgânica foi separada da fase aquosa e então lavada com água. . A água residual presente na fase orgânica foi removida por destilação azeotrópica. A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais da base de trazodona, que foram separados por filtração.
O produto úmido (cerca de 38,5 g) foi dissolvido em cerca de
270 ml de acetona, aquecido até ocorrer dissolução, e então uma solução aquosa de HC1 12 N foi adicionada na solução até que o pH ficasse entre 3 e 4 para salinizar a base de trazodona e obter o cloridrato correspondente.
A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais de cloridrato de trazodona. O cloridrato de trazodona assim obtido foi filtrado, lavado com acetona e seco em pressão reduzida. No final da secagem, 36,7 g de cloridrato de trazodona foram obtidos (igual a cerca de 0,090 mol), em um rendimento de produto igual a cerca de 90%.
TABELA 3
Substâncias alquilantes
2,2- dfcloro-etil-amina l-bromo-3 -cloro- propano N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)piperazina
Teor inicial (ppm) 5 20 35
Teor final (ppm) <0,46 <0,2 <0,04
EXEMPLO 4 Preparação na presença de base forte (KOH)
37,1 g de trazodona (igual a cerca de 0,100 mol) obtidos de acordo com exemplo 1 de patente US 3.381.009 foram adicionados em um frasco de 500 mL juntos com 140 ml de metil-isobutil-cetona. Então 100 ml de uma solução aquosa contendo 2,8 g de KOH foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 80°C e deixada nesta temperatura, com agitação, por cerca de 3 horas.
Então a fase orgânica foi separada da fase aquosa e então lavada com água. A água residual presente na fase orgânica foi removida por destilação azeotrópica. A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais da base de trazodona, que foram separados por filtração.
O produto úmido (cerca de 38 g) foi dissolvido em cerca de
270 ml de acetona, aquecido até ocorrer dissolução, e então uma solução aquosa de HC1 12 N foi adicionada na solução até que o pH ficasse entre 3 e 4 para salinizar a base de trazodona e obter o cloridrato correspondente.
A solução resultante foi esfriada para 5°C para precipitar os cristais de cloridrato de trazodona. O cloridrato de trazodona assim obtido foi filtrado, lavado com acetona e seco em pressão reduzida. No final da secagem, 35,5 g de cloridrato de trazodona foram obtidos (igual a cerca de
0,087 mol), em um rendimento de produto igual a cerca de 87%.
TABELA 4
Substâncias alquilantes
2,2-dicloro-etil-amina I -bromo-3-cloro-propano N-(3-cloro-fenil)-N*-(3-cloro-propil)piperazina
Teor inicial (ppm) 7 10 50
Teor final (ppm) <0,46 <0,2 <0,4
Os teores inicial e final das substâncias alquilantes mostrados nas Tabelas 1 a 4 acima foram determinados de acordo com os seguintes procedimentos.
Ensaio para a determinação de 2,2-dicloro-etil-amina em cloridrato de trazodona por espectrofotometria em UV/VIS.
O ensaio é baseado na reação de 2,2-dicloro-etil-amina com 4(4-nitro-benzil)-piridina de acordo com um procedimento de Friedman-Boger modificado como descrito em Anal. Chem. 33, 906-910, 1961, Colorimetric estimation of nitrogen mustards in aqueous media.
Resumidamente, uma solução de 4-(4-nitro-benzil)-piridina em acetona foi adicionada em uma solução aquosa de cloridrato de trazodona (0,25 g/ml). A mistura resultante foi aquecida para 100°C por 20 minutos, e então rapidamente esfriada sobre um banho de gelo. 1 mL de acetona e 3 mL de hidróxido de sódio IN foram adicionados na solução. O derivado colorido foi então extraído em clorofórmio (3 mL). O valor de absorbância a 544 nm foi registrado contra um amostra de branco, e o segundo derivado (8) foi calculado do valor obtido. O teor, em ppm, de 2,2-dicloro-etil-amina no cloridrato de trazodona foi determinado pelo uso de um método de padrão externo.
A reação foi específica para 2,2-dicloro-etil-amina porque derivado não colorido foi obtido nas condições descritas para outros agentes alquilantes tais como l-bromo-3-cloro-propano e N-(3-cloro-fenil)-N'-(3cloro-propil)-piperazina.
Linearidade verificada foi de 1 a 10 ppm de 2,2-dicloro-etil17 amina. A acurácia dos calibradores esteve sempre entre 85 e 115% do valor teórico.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi ajustado em 1 ppm baseado nos valores de precisão (medidos como desvio padrão, σ) do branco, como segue: óLLoq = ôbranco + 10*σ = 0,00048 + 10*0,00024 = 0,00288 correspondendo a 1,1 ppm.
O limite de detecção (LOD) foi ajustado em 0,46 ppm, baseado nos valores de precisão (medidos como desvio padrão), σ) do branco, como segue: óLLoq = óbranco + 3*σ = 0,00048 + 10*0,00024 = 0,00288 correspondendo a 0,46 ppm.
A precisão foi avaliada pelo cálculo do coeficiente de variação (CV%) de seis determinações. O CV% a 5 ppm foi igual a 12,2% e a 10 ppm foi igual a 11,2%.
Ensaio para a determinação de l-bromo-3-cloro-propano em cloridrato de trazodona pela técnica de espaço confinante
O cloridrato de trazodona foi dissolvido em uma solução de água / metanol. Após dissolução completa, a solução foi posta em um autoamostrador de espaço confinante e o teor de l-bromo-3-cloro-propano foi determinado por cromatografia gasosa usando uma coluna capilar de polaridade média. O efluente da coluna foi monitorado usando detector por ionização de chama. O teor de l-bromo-3-cloro-propano foi determinado como limite de ensaio relativo a uma amostra padrão com teor conhecido (2 ppm).
Condições da cromatografia:
Cromatógrafo a gás Trace Ultra
Coluna analítica Coluna capilar, L- 30 m, diâmetro intemo 0,53 mm, 3 pm (RTX 1301 ou equivalente)
Fase estacionária 6% ciano-propil-fenil, 94% dimetil-polissiloxano
Temperatura do forno 90°C por 2 min então aumentada para 130°C a 10°C/min e mantida eml30°C por 1 min
Fase móvel (pressão) Nitrogênio (100 kPa)
Detector FID (ar 350 kPa, hidrogênio 35 kPa)
Tempo de retenção Aprox. 3,5 min para l-bromo-3-cloro-propano
Tempo de corrida 7 min
Temperatura do injetor 250°C
Temperatura do detector 250°C
Pressão do hidrogênio 35 kPa
Pressão do ar 350 kPa
Condições para o autoamostrador
Autoamostrador de espaço confinante Perkin Elmer TurboMatrix 40
Modo de operação contínuo
Diâmetro do tubo de transferência 0,25 mm
Temperatura da amostra 90°C
Temperatura da agulha 150°C
Temperatura do tubo de transferência 170°C
Tempo para controle termostático 15 minutos
Tempo de pressurização 1 minuto
100 mg de cloridrato de trazodona foram acuradamente pesados para dentro de tubo de ensaio de 22 mL, então uma solução aquosa de metanol a 0,025 % (v/v) foi adicionada. O tubo de ensaio foi vedado com uma tampa de alumínio enrugada e septo de borracha butílica revestida com PTFE e foi então posto no autoamostrados de espaço confinante.
Linearidade verificada foi de 0,2 a 9,3 ppm de l-bromo-3cloro-propano, obtendo um coeficiente de correlação igual a 0,992 (por análise de regressão dos mínimos quadrados).
Os limites de detecção (LOD) e o limite inferior de quantificação (LLOQ) foram obtidos da razão de sinal/ruído (S/N) como segue:
LOD = 3xS/N = 0,2 ppm
LLOQ =10xS/N = 0,5 ppm
A precisão verificada, determinada tendo por base seis determinações repetidas, foi igual a = 3,6% (CV) a 0,5 ppm.
A acurácia foi determinada como recuperação %. Dentro da faixa de linearidade ela sempre foi 100% com referência à concentração teórica.
Ensaio para a determinação de l-(3-cloro-fenil)-4-(3-cloropropil) piperazina (CCP) em cloridrato de trazodona por cromatografia líquida de desempenho alto acoplada em espectrometria de massa em tandem (HPLC/MS/MS):
O cloridrato de trazodona foi dissolvido em água e injetado no analisador. Separação cromatográfica foi obtida usando uma coluna analítica de fase reversa do tipo alquil-amida.
O eluído da coluna foi monitorado por espectrometria de massa de íon positivo usando a técnica de “Monitoração de Reações
Múltiplas” (MRM).
Condições da cromatografia:
HPLC system Agilent series 1200 (ou equivalente)
Coluna analítica ABZ Plus, 75 mm x 4,6 mm, 3 pm (Supelco)
Temperatura do forno 40°C
Solvente A Metanol
Solvente B acetato de amônio 5mM + ácido fórmico 0,1% (v/v)
Vazão de fluxo operacional 2 ml/min, uma divisão foi usada para reduzir o fluxo na fonte de íons a 0,3 ml/min
Eluição Isocrática Solvente A/B = 12/88 (v/v) 3 min
Purga Isocrática Solvente A/B = 80/20 (v/v) 5 min
Coluna de injeção 5 pL
Tempo de retenção Aprox. 2,5 min para CCP
Tempo de corrida 10,0 min
Condições da espectrometria de massa:
Espectrômetro de massa SciexAPI3000LC/MS/MS
Fonte Turbo ion Spray®
Modo íon-positivo
Detecção Monitoração de Reações Múltiplas (MRM)
Resolução Ql resolução baixa (massa = 273,1 u.m.a.), Q3 resolução unitária (massa= 154,1 u.m.a.).
Linearidade verificada foi de 0,4 a 8 ppm de l-(3-cloro-fenil)-
4-(3-cloro-propil) piperazina, obtendo um coeficiente de correlação igual a 0,9987 (por análise de regressão dos mínimos quadrados).
A acurácia sempre esteve entre 85% e 115% do valor teórico.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi ajustado em 0,4 ppm baseado nos valores de acurácia (85%) e precisão (CV = 6,7%) obtidos de seis determinações.
O limite de detecção (LOD) foi ajustado em 0,04 ppm baseado no valor da razão de sinal/ruído (S/N): LOD = 3xS/N = 0,04 ppm.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo de produção de trazodona e cloridrato de trazodona, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (a) preparar uma fase orgânica compreendendo de 10g a 50 g de trazodona por 100 g de fase orgânica, em pelo menos um solvente orgânico selecionado do grupo compreendendo álcoois, éteres, hidrocarbonetos, cetonas e ésteres;
    (b) preparar uma fase aquosa compreendendo pelo menos um composto básico selecionado do grupo compreendendo pelo menos uma base inorgânica, pelo menos uma base orgânica, ou misturas das mesmas;
    (c) misturar dita fase aquosa com dita fase orgânica, em que a dita fase aquosa é adicionada em uma quantidade na faixa de 30 g a 100 g por 100 g de fase orgânica, e em que o dito composto básico é adicionado em uma quantidade na faixa de 0,05 a 1 mol por mol de trazodona;
    (d) aquecer em uma temperatura de pelo menos 40°C por pelo menos 30 minutos;
    (e) recuperar dita trazodona; e, opcionalmente, (f) tratar dita trazodona com ácido clorídrico para obter cloridrato de trazodona.
  2. 2. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita(o) trazodona ou cloridrato de trazodona compreende menos do que 15 ppm de substâncias alquilantes.
  3. 3. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita(o) trazodona ou cloridrato de trazodona compreende menos do que 10 ppm de substâncias alquilantes.
  4. 4. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita(o) trazodona ou cloridrato de trazodona compreende menos do que 2,5 ppm de substâncias alquilantes.
  5. 5. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870180147484, de 01/11/2018, pág. 17/21 caracterizado pelo fato de que dita(o) trazodona ou cloridrato de trazodona compreende menos do que 1 ppm de substâncias alquilantes.
  6. 6. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito solvente orgânico é selecionado do grupo compreendendo etil-álcool, propil-álcool, isobutil-álcool, hexil-álcool, benzilálcool, etil-éter, propil-éster, tolueno, benzeno, xileno, acetona, metil-etilcetona, metil-isobutil-cetona, e acetato de etila.
  7. 7. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita base inorgânica é selecionada do grupo compreendendo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de magnésio, hidrazina, e hidroxil-amina.
  8. 8. Processo de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita base orgânica é selecionada do grupo compreendendo aminas alifáticas e aminas aromáticas.
  9. 9. Processo de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que dita fase orgânica compreende um catalisador de transferência de fase.
  10. 10. Processo de produção de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dito catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo compreendendo sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário.
  11. 11. Processo de produção de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dita fase aquosa compreende uma quantidade de catalisador de transferência de fase dentro da faixa de 0,05 g a 0,5 g por 100 gramas de fase aquosa.
  12. 12. Processo de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que dita etapa de
    Petição 870180147484, de 01/11/2018, pág. 18/21 aquecer (d) é realizada em uma temperatura entre 40°C e o ponto de ebulição da mistura de fase orgânica e fase aquosa, por um período de tempo entre 30 minutos e 300 minutos.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2009-02-01 Acraf Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
CN103853790B (zh) * 2012-12-06 2016-04-06 腾讯科技（深圳）有限公司 移动终端浏览器的上传信息处理方法及装置
CA2937417C (en) * 2014-01-21 2022-04-12 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of trazodone and hydrochloride salt thereof
CN105777745A (zh) * 2016-03-29 2016-07-20 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种盐酸曲唑酮的制备方法
EP3749668B1 (en) 2018-02-07 2022-04-06 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Continuous process for the preparation of trazodone
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях
CN117517545A (zh) * 2023-12-08 2024-02-06 重庆锐恩医药有限公司 一种盐酸曲唑酮有关物质检测方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8135E (pt)
IT1066857B (it) 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
GB1117068A (en) 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
FR8135M (pt) * 1968-12-31 1970-08-10
IT1047702B (it) * 1975-07-24 1980-10-20 Acraf Nuova sintesi degli psicofarmaci denominati trazodone ed eteroperidone
US4465683A (en) * 1979-09-14 1984-08-14 Mead Johnson & Company Anti-psychotic agents
US4252806A (en) * 1979-09-24 1981-02-24 Mead Johnson & Company Triazoloquinolones
US4254124A (en) * 1979-09-24 1981-03-03 Mead Johnson & Company Antidepressant agent
IT1211095B (it) * 1981-08-17 1989-09-29 Roma Aziende Chimiche Riunite Impiego del trazodone nel trattamento delle ulcere gastroduodenali.
IT1233412B (it) * 1987-12-02 1992-03-30 Acraf Uso del trazodone
IT1314283B1 (it) 1999-12-16 2002-12-06 Acraf Trazodone cloridrato ed un procedimento per prepararlo.
NZ542887A (en) * 2003-04-08 2008-05-30 Algorx Pharmaceuticals Inc Preparation and purification of synthetic capsaicin
JP5269595B2 (ja) * 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2009-02-01 Acraf Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata

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