JPH0714957B2 - ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤 - Google Patents
２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤Info
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- JPH0714957B2 JPH0714957B2 JP5340287A JP5340287A JPH0714957B2 JP H0714957 B2 JPH0714957 B2 JP H0714957B2 JP 5340287 A JP5340287 A JP 5340287A JP 5340287 A JP5340287 A JP 5340287A JP H0714957 B2 JPH0714957 B2 JP H0714957B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン誘導体及び該誘導体を有効成分とする制癌剤に関する
ものである。
ン誘導体及び該誘導体を有効成分とする制癌剤に関する
ものである。
（発明の背景） 従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトロジ
ェンマスタード類、エチレンイミン類、スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗
剤、ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂毒（コルセミ
ド、ビンブラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシン、
カルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン類
（副腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及び
ポルフィリン錯塩（マーフィリン、copp）等が用いられ
ている。
ェンマスタード類、エチレンイミン類、スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗
剤、ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂毒（コルセミ
ド、ビンブラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシン、
カルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン類
（副腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及び
ポルフィリン錯塩（マーフィリン、copp）等が用いられ
ている。
先に、本発明者らは、すぐれた制癌活性を有する物質を
探索して、ストレプトミセス（Streptomyces）属に属す
る微生物の代謝産物の生理活性につき、鋭意研究の結
果、新規抗生物質RK−647A物質（アスカマイシン）が、
優れた制癌活性を有することを見出し、この物質が癌治
療に顕著な効果を発揮し得ることの知見を得て、新規な
制癌剤を完成した（特開昭59−198981号公報；ザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティバイオティクス（The Journal
of Antibiotics）vol.37、No.6、pp670−672（1984）；
特願昭60−196468号明細書参照）。
探索して、ストレプトミセス（Streptomyces）属に属す
る微生物の代謝産物の生理活性につき、鋭意研究の結
果、新規抗生物質RK−647A物質（アスカマイシン）が、
優れた制癌活性を有することを見出し、この物質が癌治
療に顕著な効果を発揮し得ることの知見を得て、新規な
制癌剤を完成した（特開昭59−198981号公報；ザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティバイオティクス（The Journal
of Antibiotics）vol.37、No.6、pp670−672（1984）；
特願昭60−196468号明細書参照）。
本発明者らは、更にアスカマイシンの各種アミノ酸アナ
ログ化合物を合成することに成功し、又これらの化合物
が優れた制癌活性を有することを見出した（特願昭60−
247392号明細書参照）。
ログ化合物を合成することに成功し、又これらの化合物
が優れた制癌活性を有することを見出した（特願昭60−
247392号明細書参照）。
そこで、本発明者らは、更に優れた制癌活性を有し、且
つ低毒性の制癌剤を得ることを目的として研究を進めた
結果、アスカマイシンのアミノカルボニル誘導体と５−
フルオロデオキシウリジンのハイブリッド化合物を合成
することに成功し、これらの化合物が優れた制癌活性を
有し、且つ低毒性であることの知見を得て、本発明を完
成した。
つ低毒性の制癌剤を得ることを目的として研究を進めた
結果、アスカマイシンのアミノカルボニル誘導体と５−
フルオロデオキシウリジンのハイブリッド化合物を合成
することに成功し、これらの化合物が優れた制癌活性を
有し、且つ低毒性であることの知見を得て、本発明を完
成した。
（発明の目的） 本発明の目的は、新規な２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン誘導体を提供することにある。
ウリジン誘導体を提供することにある。
又、本発明の目的は、新規な２′−デオキシ−５−フル
オロウリジン誘導体を有効成分とする制癌剤を提供する
ことにある。
オロウリジン誘導体を有効成分とする制癌剤を提供する
ことにある。
（発明の構成） 本発明は、一般式： （式中、Ｒは、水素原子又はアミノアシル基を示す。） で示される化合物及び該化合物を有効成分とする制癌剤
を提供するものである。
を提供するものである。
本発明の化合物の具体例として次のものを挙げることが
できる。一般式において （１） Ｒ＝プロリル基、 （２） Ｒ＝水素原子 である化合物。
できる。一般式において （１） Ｒ＝プロリル基、 （２） Ｒ＝水素原子 である化合物。
本発明の化合物は、例えば、次の工程により得ることが
できる。
できる。
出発物質は、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（ａ）（Charles Heidelberger,Cancer Research 30,15
49（1970）参照）であり、該化合物をピリジン中、ピバ
ロイルクロリドと反応させて、２′−デオキシ−５′−
ピバロイル−５−フルオロウリジン（ｂ）を得る。得ら
れた化合物（ｂ）をDMF中、イミダゾール存在下、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、２′−デ
オキシ−′−ｔ−ブチルジメチルシリル−５′−ピバロ
イル−５−フルオロウリジン（ｃ）を得る。
（ａ）（Charles Heidelberger,Cancer Research 30,15
49（1970）参照）であり、該化合物をピリジン中、ピバ
ロイルクロリドと反応させて、２′−デオキシ−５′−
ピバロイル−５−フルオロウリジン（ｂ）を得る。得ら
れた化合物（ｂ）をDMF中、イミダゾール存在下、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、２′−デ
オキシ−′−ｔ−ブチルジメチルシリル−５′−ピバロ
イル−５−フルオロウリジン（ｃ）を得る。
得られた化合物（ｃ）を、THF−エタノール中、NaOHで
脱ピバロイル化して２′−デオキシ−３′−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−５−フルオロウリジン（ｄ）を得る。
得られた化合物（ｄ）を、ベンゼン中、モレキュラー・
シーブ4Aを脱水剤として、ビス（トリ−ｎ−ブチルス
ズ）オキシドを加え加熱還流後、得られた反応物をジオ
キサンに溶解し、スルファモイルクロリドと反応させ
て、２′−デオキシ−３′−ｔ−ブチルジメチルシリル
−５′−スルファモイル−５−フルオロウリジン（ｅ）
を得る。
脱ピバロイル化して２′−デオキシ−３′−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−５−フルオロウリジン（ｄ）を得る。
得られた化合物（ｄ）を、ベンゼン中、モレキュラー・
シーブ4Aを脱水剤として、ビス（トリ−ｎ−ブチルス
ズ）オキシドを加え加熱還流後、得られた反応物をジオ
キサンに溶解し、スルファモイルクロリドと反応させ
て、２′−デオキシ−３′−ｔ−ブチルジメチルシリル
−５′−スルファモイル−５−フルオロウリジン（ｅ）
を得る。
得られた化合物（ｅ）を、DMF中、炭酸セシウム存在
下、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン及びN,
N′−カルボニルジイミダゾールを反応させて、２′−
デオキシ−３′−ｔ−ブチルジメチルシリル−５′−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルスルファモイ
ル−５−フルオロウリジン（ｆ）を得る。得られた化合
物（ｆ）をトリフルオロ酢酸と反応させ、脱保護化を行
って、目的化合物の２′−デオキシ−５′−プロリルス
ルファモイル−５−フルオロウリジン（１）を得る。
下、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン及びN,
N′−カルボニルジイミダゾールを反応させて、２′−
デオキシ−３′−ｔ−ブチルジメチルシリル−５′−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルスルファモイ
ル−５−フルオロウリジン（ｆ）を得る。得られた化合
物（ｆ）をトリフルオロ酢酸と反応させ、脱保護化を行
って、目的化合物の２′−デオキシ−５′−プロリルス
ルファモイル−５−フルオロウリジン（１）を得る。
又、化合物（ｅ）をトリフルオロ酢酸と反応させて脱シ
リル化を行うことによって、目的化合物の２′−デオキ
シ−５′−スルファモイル−５−フルオロウリジン
（２）を得ることができる。
リル化を行うことによって、目的化合物の２′−デオキ
シ−５′−スルファモイル−５−フルオロウリジン
（２）を得ることができる。
上記反応工程図を次に示す。
本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持できるように坐薬のような
剤型で投与され得る。
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持できるように坐薬のような
剤型で投与され得る。
本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を考慮して腸溶性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のとおりである。
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を考慮して腸溶性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のとおりである。
本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポイエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル
類、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添
加することができる。
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポイエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル
類、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添
加することができる。
また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の１種又は２種以上を組合わせて添加す
ることができる。
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の１種又は２種以上を組合わせて添加す
ることができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することがで
き、また矯味剤及び矯臭剤はして、食塩、サッカリン、
糖、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン
酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の
甘味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することがで
き、また矯味剤及び矯臭剤はして、食塩、サッカリン、
糖、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン
酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の
甘味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えばココナッツ
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができ
る。
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができ
る。
また皮膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ま
たアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル糖等の
ポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアクリ
ル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
共重合体が挙げられる。
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ま
たアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル糖等の
ポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアクリ
ル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
共重合体が挙げられる。
また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
特に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。
特に好ましい範囲 有効成分 0.1〜90 重量％ 0.3〜15 重量％ 賦形剤 10 〜99.9重量％ 85 〜99.7重量％ 滑沢剤 0〜50 重量％ 0〜20 重量％ 界面活性剤 0〜50 重量％ 0〜20 重量％ 皮膜形成物質 0.1〜50 重量％ 0.3〜20 重量％ 特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムである。
キシメチルセルロースカルシウムである。
また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な量
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当
り、約0.01〜100mg/kg体重（小人では、0.01〜60mg/kg
体重）の範囲で、その上限は好ましくは約50mg/kg体
重、更に好ましくは約10mg/kg体重程度であり、非経口
投与の場合、その上限は約10mg/kg体重程度であり、好
ましくは5mg/kg体重、更に好ましくは2mg/kg体重が適当
である。
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当
り、約0.01〜100mg/kg体重（小人では、0.01〜60mg/kg
体重）の範囲で、その上限は好ましくは約50mg/kg体
重、更に好ましくは約10mg/kg体重程度であり、非経口
投与の場合、その上限は約10mg/kg体重程度であり、好
ましくは5mg/kg体重、更に好ましくは2mg/kg体重が適当
である。
次に本発明化合物の制癌活性の試験法について説明す
る。
る。
各種細胞をニッスイ製イーグルMEM培地（10％牛胎児血
清を含む）で、37℃、５％CO2を含む培養器中で培養
し、細胞数が２〜５×104個/mlとなった時に培地中に供
試化合物を添加する。供試化合物濃度は、0.02〜80nMと
する。供試化合物添加処理の３日後に、顕微鏡下で生細
胞数を数える。
清を含む）で、37℃、５％CO2を含む培養器中で培養
し、細胞数が２〜５×104個/mlとなった時に培地中に供
試化合物を添加する。供試化合物濃度は、0.02〜80nMと
する。供試化合物添加処理の３日後に、顕微鏡下で生細
胞数を数える。
無投与の場合の生細胞数に対する供試化合物投与の場合
の生細胞数の関係から、次式により細胞増殖率を求め
る。
の生細胞数の関係から、次式により細胞増殖率を求め
る。
用いた細胞は、マウス由来のクローン化正常細胞（Balb
3T3）及びカースティン・ザルコーマ・ウイルス（Kir
sten Sarcoma Virus）でトランスフォームした3T3細胞
（Ki 3T3）である。
3T3）及びカースティン・ザルコーマ・ウイルス（Kir
sten Sarcoma Virus）でトランスフォームした3T3細胞
（Ki 3T3）である。
以下に、本発明を実施例、製剤例及び試験例により更に
詳しく説明する。
詳しく説明する。
実施例１（化合物（ｂ）） アルゴン気流下、２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン（ａ）2.01g（8.18mmol）をピバロイルクロリド1.16m
l（9.82mmol）及び乾燥ピリジン12.3mlに溶解し、４時
間撹拌後、氷水50mlを加え反応を停止した。
ン（ａ）2.01g（8.18mmol）をピバロイルクロリド1.16m
l（9.82mmol）及び乾燥ピリジン12.3mlに溶解し、４時
間撹拌後、氷水50mlを加え反応を停止した。
反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水、飽和食塩
水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減
圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタール、20:1）を行ない、化合物（ｂ）
2.45g（収率83％）を得た。
水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減
圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタール、20:1）を行ない、化合物（ｂ）
2.45g（収率83％）を得た。
質量分析（SIMS）:m/Z 246（Ｍ）＋ 実施例２ アルゴン気流下、化合物（ｂ）2.13g（6.45mmol）及びT
BDMSCL（ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）1.3g（8.
64mmol）及びイミダゾール1.09g（16.1mmol）を乾燥DMF
6.45mlに溶解し、２時間撹拌した。
BDMSCL（ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）1.3g（8.
64mmol）及びイミダゾール1.09g（16.1mmol）を乾燥DMF
6.45mlに溶解し、２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、蒸留水、10％クエン酸、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール60:1）を行ない、化合物
（ｃ）2.24gを得た。（収率80.4％） 質量分析（SIMS）:m/Z 445（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例３ アルゴン気流下、THF23ml及びエタール23mlに溶解した
化合物（ｃ）2.3g（5.19mmol）に２規定水酸化ナトリウ
ム23mlを加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、有機層を蒸留水、10％クエン酸、飽和食塩水にて
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮
して、化合物（ｄ）2.16gを得た（収率83.2％） 質量分析（SIMS）:m/Z 361（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例４ アルゴン気流下、化合物（ｄ）1.31g（3.65mmol）を乾
燥ベンゼン250mlに溶解し、ビス（トリ−ｎ−ブチルス
ズ）オキシド6.02ml（11.9mmol）を加え、4A分子ふるい
を脱水剤として、２時間加熱還流を行なった。
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール60:1）を行ない、化合物
（ｃ）2.24gを得た。（収率80.4％） 質量分析（SIMS）:m/Z 445（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例３ アルゴン気流下、THF23ml及びエタール23mlに溶解した
化合物（ｃ）2.3g（5.19mmol）に２規定水酸化ナトリウ
ム23mlを加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、有機層を蒸留水、10％クエン酸、飽和食塩水にて
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮
して、化合物（ｄ）2.16gを得た（収率83.2％） 質量分析（SIMS）:m/Z 361（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例４ アルゴン気流下、化合物（ｄ）1.31g（3.65mmol）を乾
燥ベンゼン250mlに溶解し、ビス（トリ−ｎ−ブチルス
ズ）オキシド6.02ml（11.9mmol）を加え、4A分子ふるい
を脱水剤として、２時間加熱還流を行なった。
反応液を室温に戻し、4A分子ふるい3.65gを加え、５℃
に冷却後、乾燥ジオキサン54.7mlに溶解したスルファモ
イルクロリド1.39g（14.6mmol）を滴下した。５℃で15
時間撹拌後、スルファモイルクロリド溶液（3.65mmol）
を滴下し、１時間撹拌して、無水アンモニア性メタノー
ル3.1ml（約18mmol）を加え反応を停止した。
に冷却後、乾燥ジオキサン54.7mlに溶解したスルファモ
イルクロリド1.39g（14.6mmol）を滴下した。５℃で15
時間撹拌後、スルファモイルクロリド溶液（3.65mmol）
を滴下し、１時間撹拌して、無水アンモニア性メタノー
ル3.1ml（約18mmol）を加え反応を停止した。
反応液をグラスフィルターでロ過し、残渣を酢酸エチル
で洗浄し、ロ液と洗浄液を蒸留水、飽和食塩水、にて順
次洗浄し、無水Na2So4で乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール;30:1）を
行ない、化合物（ｅ）0.84gを得た。（収率52.3％） 質量分析（SIMS）:m/Z 440（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例５ 化合物（ｅ）730mgを乾燥DMF13.3mlに溶解し、乾燥DMF1
0.9mlに懸濁した炭酸セシウム812mg（2.49mmol）に加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ピロリン779mg（2.49mmol）及びN,
N′−カルボニルジイミダゾール404mg（2.49mmol）を乾
燥DMF10.9mlに溶解し、30分間反応させた溶液を、−20
℃で滴下した。
で洗浄し、ロ液と洗浄液を蒸留水、飽和食塩水、にて順
次洗浄し、無水Na2So4で乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール;30:1）を
行ない、化合物（ｅ）0.84gを得た。（収率52.3％） 質量分析（SIMS）:m/Z 440（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例５ 化合物（ｅ）730mgを乾燥DMF13.3mlに溶解し、乾燥DMF1
0.9mlに懸濁した炭酸セシウム812mg（2.49mmol）に加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ピロリン779mg（2.49mmol）及びN,
N′−カルボニルジイミダゾール404mg（2.49mmol）を乾
燥DMF10.9mlに溶解し、30分間反応させた溶液を、−20
℃で滴下した。
−20℃から室温まで徐々に温度を上昇させながら15時間
反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、10％クエン
酸、飽和食塩水にて順次洗浄しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール;20:1）を行
ない化合物（ｆ）、381mgを得た（収率36％）。
反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、10％クエン
酸、飽和食塩水にて順次洗浄しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール;20:1）を行
ない化合物（ｆ）、381mgを得た（収率36％）。
質量分析（SIMS）:m/Z 637（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例６ 氷冷下、化合物（ｆ）53.4mg（0.084mmol）に90％トリ
フルオロ酢酸0.6mlを加え、室温にて１時間攪拌した。
反応液に蒸留水5mlを５℃で加え、凍結乾燥した後、HPL
C（センシューパックODS−H,12.5％メタノール）にて精
製し、化合物（１）7.8mgを得た（収率22％） 融点:139−151℃ 質量分析（SIMS）:m/Z 423（Ｍ＋Ｈ）＋ ▲〔α〕20 D▼−3.3（c0.27,H2O） 実施例７ 氷冷下、化合物（ｅ）34.6mg（0.08mmol）に90％トリフ
ルオロ酢酸0.5mlを加え、室温にて、１時間攪拌した。
反応液に蒸留水20mlを５℃で加え、凍結乾燥した後、HP
LC（センシューパックODS−H,12.5％メタノール）にて
精製し、化合物（２）1.6mgを得た。（収率6.2％） m.p.:129−145℃ 質量分析（SIMS）:m/Z 326（Ｍ＋Ｈ）＋ 製剤例１（注射・点滴剤） 化合物（１）又は（２）10mgを含有するように粉末ぶど
う糖5gを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封した
上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを密封して冷暗所に
保存する。使用前に0.85％生理的食塩水100mlを添加し
て静脈内注射剤とし、１日、10〜100mlを症状に応じて
静脈内注射又は点滴で投与する。
フルオロ酢酸0.6mlを加え、室温にて１時間攪拌した。
反応液に蒸留水5mlを５℃で加え、凍結乾燥した後、HPL
C（センシューパックODS−H,12.5％メタノール）にて精
製し、化合物（１）7.8mgを得た（収率22％） 融点:139−151℃ 質量分析（SIMS）:m/Z 423（Ｍ＋Ｈ）＋ ▲〔α〕20 D▼−3.3（c0.27,H2O） 実施例７ 氷冷下、化合物（ｅ）34.6mg（0.08mmol）に90％トリフ
ルオロ酢酸0.5mlを加え、室温にて、１時間攪拌した。
反応液に蒸留水20mlを５℃で加え、凍結乾燥した後、HP
LC（センシューパックODS−H,12.5％メタノール）にて
精製し、化合物（２）1.6mgを得た。（収率6.2％） m.p.:129−145℃ 質量分析（SIMS）:m/Z 326（Ｍ＋Ｈ）＋ 製剤例１（注射・点滴剤） 化合物（１）又は（２）10mgを含有するように粉末ぶど
う糖5gを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封した
上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを密封して冷暗所に
保存する。使用前に0.85％生理的食塩水100mlを添加し
て静脈内注射剤とし、１日、10〜100mlを症状に応じて
静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤例２（注射・点滴剤） 化合物（２）2mgを用いて、製剤例１と同様の方法によ
り軽症用静脈内注射剤とし、１日、10〜100mlを症状に
応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
り軽症用静脈内注射剤とし、１日、10〜100mlを症状に
応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤例３（腸溶性カプセル剤） 化合物（１）5g、乳糖2.46g及びヒドロキシプロピルセ
ルロース0.04gを各々とり、よく混合した後、常法に従
って粒状に成形し、これをよく乾燥して篩別してビン、
ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造する。次
に、酢酸フタル酸セルロース0.5g及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート0.5gを溶解して被覆基材
となし、前記顆粒を浮遊流動させつゝこの基材を被覆し
て腸溶性の顆粒剤とする。この組成物をカプセルに充填
して腸溶性カプセル製剤100個を製造する。
ルロース0.04gを各々とり、よく混合した後、常法に従
って粒状に成形し、これをよく乾燥して篩別してビン、
ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造する。次
に、酢酸フタル酸セルロース0.5g及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート0.5gを溶解して被覆基材
となし、前記顆粒を浮遊流動させつゝこの基材を被覆し
て腸溶性の顆粒剤とする。この組成物をカプセルに充填
して腸溶性カプセル製剤100個を製造する。
試験例１（制癌活性試験） 化合物（１）及び（２）を用い、前記試験法により得ら
れた結果から供試細胞の増殖率を求めた。この結果を第
１表に示す。
れた結果から供試細胞の増殖率を求めた。この結果を第
１表に示す。
以上の結果から、化合物（１）と（２）のID50を求め
た。この結果を第２表に示す。
た。この結果を第２表に示す。
第１図及び第２図は、それぞれ、化合物（１），（２）
の赤外線吸収スペクトルを示す図であり、第３図及び第
４図は、それぞれ化合物（１），（２）の核磁気吸収ス
ペクトルを示す図である。
の赤外線吸収スペクトルを示す図であり、第３図及び第
４図は、それぞれ化合物（１），（２）の核磁気吸収ス
ペクトルを示す図である。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式： （式中、Ｒは、水素原子又はアミノアシル基を示す。） で示される化合物。
- 【請求項２】Ｒが、水素原子である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒが、プロリル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項４】一般式： （式中、Ｒは、水素原子又はアミノアシル基を示す。） で示される化合物を有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5340287A JPH0714957B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5340287A JPH0714957B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63218696A JPS63218696A (ja) | 1988-09-12 |
| JPH0714957B2 true JPH0714957B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=12941833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5340287A Expired - Lifetime JPH0714957B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714957B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE116326T1 (de) * | 1988-07-11 | 1995-01-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte. |
| JP5274460B2 (ja) * | 2006-08-08 | 2013-08-28 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｅ１活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物 |
-
1987
- 1987-03-09 JP JP5340287A patent/JPH0714957B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63218696A (ja) | 1988-09-12 |
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