JPS6256433A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
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- JPS6256433A JPS6256433A JP60196469A JP19646985A JPS6256433A JP S6256433 A JPS6256433 A JP S6256433A JP 60196469 A JP60196469 A JP 60196469A JP 19646985 A JP19646985 A JP 19646985A JP S6256433 A JPS6256433 A JP S6256433A
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- Japan
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- carcinostatic agent
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- carcinostatic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗生物￥ｔＲＫ−６４７Ａ′８！Ｊ質を有効
成分として含存することを特徴とする新規な制癌剤に関
するものである。
成分として含存することを特徴とする新規な制癌剤に関
するものである。
従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトクジ
エンマスタード類、エチレンイミン類、スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤
、ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂前（コルセミド、
ビンブラスチン等）、抗生物Ｍ （ザルコマイシン、カ
ルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン類（副
腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポル
フィリン錯塩（マーフィリン、ｃｏｐρ）等が用いられ
ている。
エンマスタード類、エチレンイミン類、スルフォン酸エ
ステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤
、ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂前（コルセミド、
ビンブラスチン等）、抗生物Ｍ （ザルコマイシン、カ
ルチノフィリン、マイトマイシン等）、ホルモン類（副
腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポル
フィリン錯塩（マーフィリン、ｃｏｐρ）等が用いられ
ている。
本発明者らは、すぐれた制癌活性を有する物質を探索し
て、ストレプトミセス（Ｓ ｔｒｅｐ ｔｏｍｙｃｅｓ
）属に属する微生物の代謝産物の生理活性につき、鋭
意研究の結果、新規抗生物質ＲＫ−６４７Ａ物質が、優
れた制癌活性を有することを見出し、この物質が癌治療
に顕著な効果を発揮し得ることの新たな知見を得て、本
発明の制癌剤を完成するに至った。本発明の制癌剤の有
効成分は、人、家畜、犬、猫等の温血動物に対する優れ
た癌化学療法剤となり得るものである。
て、ストレプトミセス（Ｓ ｔｒｅｐ ｔｏｍｙｃｅｓ
）属に属する微生物の代謝産物の生理活性につき、鋭
意研究の結果、新規抗生物質ＲＫ−６４７Ａ物質が、優
れた制癌活性を有することを見出し、この物質が癌治療
に顕著な効果を発揮し得ることの新たな知見を得て、本
発明の制癌剤を完成するに至った。本発明の制癌剤の有
効成分は、人、家畜、犬、猫等の温血動物に対する優れ
た癌化学療法剤となり得るものである。
本発明に用いる制癌活性を有する抗生物質ＲＫ−６４，
７Ａ物質及びその生産菌については、特許出願公開昭５
９−１９８９８１号「新規抗生物質ＲＫ−６４７Ａ及び
その製造法」公報に詳述されている。本物質を生産する
に当っては、ストレプトミセス属に属する抗生物質ＲＫ
−６４７Ａ生産菌を、抗生物質を生産する通常の方法で
培養することができる。培養の形態は、液体培養でも固
体培養でもよ（、工業的に有利に培養するためには、上
記生産菌の胞子懸濁液又は培養液を培地に接種し、通気
攪拌培養を行えばよい。
７Ａ物質及びその生産菌については、特許出願公開昭５
９−１９８９８１号「新規抗生物質ＲＫ−６４７Ａ及び
その製造法」公報に詳述されている。本物質を生産する
に当っては、ストレプトミセス属に属する抗生物質ＲＫ
−６４７Ａ生産菌を、抗生物質を生産する通常の方法で
培養することができる。培養の形態は、液体培養でも固
体培養でもよ（、工業的に有利に培養するためには、上
記生産菌の胞子懸濁液又は培養液を培地に接種し、通気
攪拌培養を行えばよい。
培地の栄養剤としては特に限定されることなく、微生物
の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地中
に含有させることができる。
の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地中
に含有させることができる。
炭素源としては、澱粉、デキストリン、グリセリン、グ
ルコース、シュークロース、ガラクトース、イノシトー
ル、マンニトールなどが、また窒素源としては、ペプト
ン、大豆粉、肉エキス、米ぬか、麩、尿素、コーンステ
イープリカー、アンモニウム塩、硝酸塩、その他の有機
または無機の窒素含有物が用いられる。その他、無機塩
類、例えば食塩、リン酸塩類、カルシウム、亜鉛、マン
ガン、鉄等の金属塩類等を適宜に添加してもよく、必要
に応じて消泡剤としての動、植、鉱物油等を添加しても
よい。
ルコース、シュークロース、ガラクトース、イノシトー
ル、マンニトールなどが、また窒素源としては、ペプト
ン、大豆粉、肉エキス、米ぬか、麩、尿素、コーンステ
イープリカー、アンモニウム塩、硝酸塩、その他の有機
または無機の窒素含有物が用いられる。その他、無機塩
類、例えば食塩、リン酸塩類、カルシウム、亜鉛、マン
ガン、鉄等の金属塩類等を適宜に添加してもよく、必要
に応じて消泡剤としての動、植、鉱物油等を添加しても
よい。
培養温度、培養時間等の培養条件は使用菌の発育に適し
、しかもＲＫ−６４７Ａの生産が最高となるような条件
が選ばれる。たとえば、培地のｐＨは中性付近がよく、
培養の適温は２５℃〜３５℃程度が望ましい。また培養
時間は通常２〜７日間程度がよい。
、しかもＲＫ−６４７Ａの生産が最高となるような条件
が選ばれる。たとえば、培地のｐＨは中性付近がよく、
培養の適温は２５℃〜３５℃程度が望ましい。また培養
時間は通常２〜７日間程度がよい。
しかし、これらの培養組成物、培地の液性、培養温度、
攪拌条件などの培養条件は使用する菌株の種類や外部の
条件などに応じて好ましい結果が得られるよう適宜調節
選択されるべきであることはいうまでもない。このよう
にして得られる培養物から、抗生物質ＲＫ−６４７Ａを
得るには代謝産物を採取するのに通常用いられる手段を
適宜に利用して採取し得る。たとえば、ＲＫ−６４７Ａ
と不純物との溶解度差を利用する手段、吸着親和力の差
を利用する手段、イオン結合力の差を利用する手段、有
８１溶剤との間の分配の差を利用する手段のいずれも、
それぞれ単独で、または組合わせて、あるいは反復して
利用される。
攪拌条件などの培養条件は使用する菌株の種類や外部の
条件などに応じて好ましい結果が得られるよう適宜調節
選択されるべきであることはいうまでもない。このよう
にして得られる培養物から、抗生物質ＲＫ−６４７Ａを
得るには代謝産物を採取するのに通常用いられる手段を
適宜に利用して採取し得る。たとえば、ＲＫ−６４７Ａ
と不純物との溶解度差を利用する手段、吸着親和力の差
を利用する手段、イオン結合力の差を利用する手段、有
８１溶剤との間の分配の差を利用する手段のいずれも、
それぞれ単独で、または組合わせて、あるいは反復して
利用される。
具体的には、ＲＫ−６４７Ａは培養濾液及び培養菌体に
存在するが、培養濾液より陽イオン交換樹脂Ｄｏ智ｅｘ
５０ ＷＸ ８ （Ｈ型）に吸脱着させることが適当
である。培養菌体中に存在するＲＫ−６４７Ａは、菌体
を含水アセトン、あるいは含水メタノール等を用いて抽
出することが出来る。このように抽出されたＲＫ−６４
７Ａは、その両性の性質を利用して、吸着クロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロ
マトグラフィー等を組合わせて精製することが出来る。
存在するが、培養濾液より陽イオン交換樹脂Ｄｏ智ｅｘ
５０ ＷＸ ８ （Ｈ型）に吸脱着させることが適当
である。培養菌体中に存在するＲＫ−６４７Ａは、菌体
を含水アセトン、あるいは含水メタノール等を用いて抽
出することが出来る。このように抽出されたＲＫ−６４
７Ａは、その両性の性質を利用して、吸着クロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロ
マトグラフィー等を組合わせて精製することが出来る。
吸着クロマトグラフィーの担体としては、ダイヤイオン
ＨＰ−４０、活性炭、シリカゲル等の吸着剤が使用され
る。イオン交換クロマトグラフィーの担体としては、Ｄ
ＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ −セファロース、ＣＭ
−セルロース、ＣＭ−セファデックス等のイオン交換体
を利用することが出来る。又、ゲル濾過には、セファデ
ックスＬＨ−２０が有利に使用し得る。更に高度の精製
には高速液体クロマトグラフィーが利用される。この場
合の使用カラムは逆層分配型のものが有利に使用出来る
。このようにして精製されたＲＫ−６４７Ａは、その水
溶液にエタノール、アセトン等を加えると高純度の白色
の粉末として沈澱するので、これを濾過により採取する
ことが出来る。この白色粉末を含水アルコール、含水ア
セトン等により再結晶して無色結晶のＲＫ−６４７Ａ物
質を得る。
ＨＰ−４０、活性炭、シリカゲル等の吸着剤が使用され
る。イオン交換クロマトグラフィーの担体としては、Ｄ
ＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ −セファロース、ＣＭ
−セルロース、ＣＭ−セファデックス等のイオン交換体
を利用することが出来る。又、ゲル濾過には、セファデ
ックスＬＨ−２０が有利に使用し得る。更に高度の精製
には高速液体クロマトグラフィーが利用される。この場
合の使用カラムは逆層分配型のものが有利に使用出来る
。このようにして精製されたＲＫ−６４７Ａは、その水
溶液にエタノール、アセトン等を加えると高純度の白色
の粉末として沈澱するので、これを濾過により採取する
ことが出来る。この白色粉末を含水アルコール、含水ア
セトン等により再結晶して無色結晶のＲＫ−６４７Ａ物
質を得る。
本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性）話濁液、油性製剤などの皮下
或いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状
として持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬のよう
な剤型で投与され得る。
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性）話濁液、油性製剤などの皮下
或いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状
として持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬のよう
な剤型で投与され得る。
本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を考慮して腸溶性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のとおりである。
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を考慮して腸溶性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のとおりである。
本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加
することができる。
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加
することができる。
また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、ＩＩ Ｋ ＝、 水珪酸、
アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の１種又は２種以上を組合わ
せて添加することができる。
晶セルロース、マンニット、ＩＩ Ｋ ＝、 水珪酸、
アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の１種又は２種以上を組合わ
せて添加することができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン酸、
ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等のけ味
剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン酸、
ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等のけ味
剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えばココナツツ
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ヘニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ヘニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。
また皮膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）
、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類
等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリ
ル酸共重合体が挙げられる。
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）
、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類
等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリ
ル酸共重合体が挙げられる。
また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
特に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。
特に好ましい範囲
有効成分 ０．１〜９０重量％ ０．３〜１５重量
％賦形剤 １０〜９９．９〃８５〜９９．７ 〃
滑沢剤 Ｏ〜５０ 〃 ０〜２０〃界面活
性剤 ０〜５０ Ｎ Ｏ〜２０〃皮膜形成物質
０．１〜５０〃０．３〜２０〃特に好ましい賦形剤は、
乳糖、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムである。
％賦形剤 １０〜９９．９〃８５〜９９．７ 〃
滑沢剤 Ｏ〜５０ 〃 ０〜２０〃界面活
性剤 ０〜５０ Ｎ Ｏ〜２０〃皮膜形成物質
０．１〜５０〃０．３〜２０〃特に好ましい賦形剤は、
乳糖、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムである。
また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な量
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当り
、約０．０１〜１００可／ｋｇ体重（小人では、０．０
１〜６０■／ ｋｇ体重）の範囲で、その上限は好まし
くは約５０■／ ｋｇ体重、更に好ましくは約１０■／
ｋｇ体重程度であり、非経口投与の場合、その上限は
約１０ ｍｇ／ ｋｇ体重程度であり、好ましくは５ｔ
ｒｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２■／ｋｇ体重が適当
である。
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当り
、約０．０１〜１００可／ｋｇ体重（小人では、０．０
１〜６０■／ ｋｇ体重）の範囲で、その上限は好まし
くは約５０■／ ｋｇ体重、更に好ましくは約１０■／
ｋｇ体重程度であり、非経口投与の場合、その上限は
約１０ ｍｇ／ ｋｇ体重程度であり、好ましくは５ｔ
ｒｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２■／ｋｇ体重が適当
である。
次に、ＲＫ−６４７Ａ物質（以下「アスカマイシン」と
もいう。）の制癌活性を確認した制癌性試験について述
べる。
もいう。）の制癌活性を確認した制癌性試験について述
べる。
各種細胞を各々の培地で３７℃５％ＣＯ□を含む培養器
中に培養し５〜１０ Ｘ １．０ ’ ｃｅｌｌｓ／ｍ
６となった時に培地中にアスカマイシンを添加する。
中に培養し５〜１０ Ｘ １．０ ’ ｃｅｌｌｓ／ｍ
６となった時に培地中にアスカマイシンを添加する。
アスカマイシンの培地中濃度は５ＸＩＯ−’〜１０−５
Ｍの間である。アスカマイシン処理２０時間後に各濃度
のアスカマイシンを含む新鮮なハムのＦ１２培地（１０
％ＦＣ３を含む）に交換し、５μＣｉ／ｍＡとなるよう
に３ＳＳ−メチオニンを加える。３５Ｓ−メチオニンで
３時間細胞をラベルした後、細胞をよく洗浄し、水冷ト
リクロル酢酸に不溶な両分の放射活性を測定する。
Ｍの間である。アスカマイシン処理２０時間後に各濃度
のアスカマイシンを含む新鮮なハムのＦ１２培地（１０
％ＦＣ３を含む）に交換し、５μＣｉ／ｍＡとなるよう
に３ＳＳ−メチオニンを加える。３５Ｓ−メチオニンで
３時間細胞をラベルした後、細胞をよく洗浄し、水冷ト
リクロル酢酸に不溶な両分の放射活性を測定する。
結果を次表に示す。
臼皿猶綱肥 ＋１２．１ストヒ５上記
細胞の蛋白合成を５０％阻害するアスカマイシンの濃度
は０．５〜６．６μＭであった。
細胞の蛋白合成を５０％阻害するアスカマイシンの濃度
は０．５〜６．６μＭであった。
以下に本発明の製剤例を示す。
製剤例Ｉ （注射・点滴剤）
ＲＫ−６４７Ａ物質１０■を含存するように粉末ぶどう
ｊＪ！ ５ ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し、密
封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを密封して冷
暗所に保存する。使用前に０．８５％生理的食塩水１０
０ｍｊ！を添加して静脈内注射剤とし、１日、１０〜１
００ｍｊ！を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与す
る。
ｊＪ！ ５ ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し、密
封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを密封して冷
暗所に保存する。使用前に０．８５％生理的食塩水１０
０ｍｊ！を添加して静脈内注射剤とし、１日、１０〜１
００ｍｊ！を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与す
る。
製剤例２（注射・点滴剤）
ＲＫ−６４７Ａ物質２■を用いて、製剤例１と同様の方
法により軽症用静脈内注射剤とし、１日、１０＝１００
ｍｊ２を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
法により軽症用静脈内注射剤とし、１日、１０＝１００
ｍｊ２を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤例３（腸溶性カプセル剤）
ＲＫ−６４７Ａ物質５ｇ、乳糖２．４６ ｇ及びヒドロ
キシプロピルセルロース０．０４ ｇを各々とり、よく
混合した後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾
燥して篩別してビン、ヒートシール包装などに適した顆
粒剤を製造する。次に、酢酸フタル酸セルロース０．５
ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
０．５ｇを溶解して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流
動させつ＼この基材を被覆して腸溶性の顆粒剤とする。
キシプロピルセルロース０．０４ ｇを各々とり、よく
混合した後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾
燥して篩別してビン、ヒートシール包装などに適した顆
粒剤を製造する。次に、酢酸フタル酸セルロース０．５
ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
０．５ｇを溶解して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流
動させつ＼この基材を被覆して腸溶性の顆粒剤とする。
この組成物をカプセルに充填して腸溶性カプセル製剤１
００個を特徴する
００個を特徴する
Claims (3)
- （１）抗生物質ＲＫ−６４７Ａ物質を有効成分として含
有することを特徴とする制癌剤。 - （２）非経口投与形態による特許請求の範囲第１項記載
の制癌剤。 - （３）経口投与形態による特許請求の範囲第１項記載の
制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60196469A JPS6256433A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60196469A JPS6256433A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6256433A true JPS6256433A (ja) | 1987-03-12 |
| JPH0362701B2 JPH0362701B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=16358319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60196469A Granted JPS6256433A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6256433A (ja) |
-
1985
- 1985-09-05 JP JP60196469A patent/JPS6256433A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0362701B2 (ja) | 1991-09-26 |
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