JPS59137419A - 新規化合物ＣＳｄ−１及びこれを有効成分とする制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物Ｃ３ｄ−１及び該物質を有効成
分としで含有することを特徴とする制癌剤に関するもの
である。

従来、癌化学療法１ｆｌＪとして、アルキル化剤（ｆイ
トロノエンマスタード類、エチレンイミン類、スルホン
酸エステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗ａ［Ｉ質（デ
ルコマイシン、カルテノフィＩ７７マイトマイ７〕等）
、ホルモンＭ　（副ｆｉｔステロイ”　、男９＝　＊　
ルモン、女性ホルモン）及ヒ、ｌｅルフィリン錯塩（マ
ーフィリン、ｃｏｐｐ　）等が用いられている。しかし
ながら、その殆んどは、細胞毒型り物質であり、重大な
副作用を呈するため、低毒性で優れた制癌活性倉荷する
制癌剤の開発が強く望丑れている。

本発明者ら（は、上記趣旨ｅこ鑑み、低毒性で制癌性を
有する物質を動・植物、微生物界の広い生物範囲から探
索を行った結果、コイ浮袋（Ｃａｒρが文献未成の特異
的な理化学的性質を■する全く新しい′ｇＪ質であるこ
とを見出し、更に該物質が、動物のＩｉ４瘍ａ胞に対し
て分化誘導活性を有することを新たに見出し、且つ著し
く低毒性で、優れた制癌活性を有することの新たな知見
を得て、本発明を完成するに至った。本発明の制癌剤の
有効成力は、人、家畜、犬、ねと等の溢血動物に対する
優れた癌化学療法削となり得るものである。

以下に、本発明の新規化合物Ｃ５ｄ−１について説明す
る。

〔化合物Ｃ３ｄ−１０ガ離と精製〕 コイ浮袋１ホモジナイズし、アセトンで抽出スる。アヒ
トン抽出液を睦縮し、酢酸エチルで抽出する。１咋散エ
チル抽出液を濃縮して得られる黄色油状４ｔ！ｌｌを７
リカグルカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキッ
ン、エーテル、アセトン、メタノ−ルテ順次溶出する。

ｎ−ヘキ＋ｊ：／　−ｘ　−７ル（／　：　／、ｖ／ｖ
　）により溶出される両分を調製用ンリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）及び高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により精製すると本発明の化合物Ｃ３
ｄ−１が得られる。かくして得られる化合物Ｃ３ｄ−１
の理化学的性質は次のとおりである。

〔化合物Ｃ５ｄ−１の理化学性質〕 ／）物質の形状：白色板状結晶 ノ〕融　点：／≠θ〜／グ！℃ ３）カ子ｊｉ：３ｆｇ　（Ｆｏ−Ｍｓ［よる）１１ｔ）
ガ子式”　Ｃ２７”４６ｏ（Ｋ分解能Ｍ　Ｓ　Ｉ’（、
］ニル）５）ＩＲスペクトルニジＫＢｒＣｒＩＬ−１（
第１図参照〕ｍε× ２９２０、ｉｆ！；０．　／７１Ａ；ｚ　、／≠乙０．
／３１０乙）　　’　Ｈ−ＮＭＲスヘク）　ル：　　Ｃ
Ｄ　ＣＺ　３−　Ｆ　００　Ｍ　Ｈｚ（第２図参照） ７）試薬に対する反応： アンスロン試薬　　　　　　陽　性 Ｈ２ＳＯ，−ＨＯＡＣ（／　：　／　）　　陽性ｆｆ）
　　ＴＬＣ（ＣＨＣＬ３）：　　Ｒｆ＝０．２９）　Ｈ
ＰＬＣ（１００％メタノール　２−７分）：ＲＴ−２７
分 次に本発明の制癌剤について説明する。

本発明の制癌剤は、前記化合物Ｃ３ｄ　−１を有効成分
として含有することを特徴とするものである。化合物Ｃ
３ｄ−１は、コイの浮袋のような、動物中に本来存在す
るものより単離された物質であり、癌細胞から正常細胞
への分化誘導作用を示すことから毒性の心配が全くない
。

本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル削又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤としで投与され、非経口
投与する場合は、水溶曲懸濁液、／１４Ｉ注製剤などの
皮下或いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠
液状として持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬の
ような剤型で投与され得る。

本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び必要に応じて腸溶性製剤とするために
医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーティング助剤等
を用いて適宜行うことができ、その具体例を挙げれば、
次のとおりである。

本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂υフ酸エステル
類、硫酸化脂肪アルコール類等の７棟又は２種以上を添
加することができる。

また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキンメチルセルロー
スカル７ウム等の／種又ｉｄ：．２種以上を組合せて添
加することができる．っ 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ不ンウム、タ
ルク、硬化油等を／挿又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン酸、
ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。

懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えばココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。

１だ皮膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸ノタル酸セルロース（ＣＡＰ）、
またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等
のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体、メタアクリルｊ浚メチル・メタアクリ
ル酸共重合体が挙げられる。

−また、上呑己皮膜形成物質をコーティングするに際し
、通常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他
、コーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各
種添加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改
良したり、コーティング操作をより容易ならしめること
ができる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイ
クロカプセル化してから賦形剤等と混合した剤型として
も良い。

特に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。

特に好ましい範囲 有効成ＬＡｏ．ｉ〜７０車．量％　０．３〜／ｊ和ｉ賦
形剤１０〜９Ｚど〃　イタ〜りＺ≠〃滑沢剤　０寸０　
〃　０〜０　〃 界面γ占１生剤　　０　〜ｊＯ　　〃　　　θ　〜２０
　　〃皮膜形成物質　　０／−夕０　　　／／　　　　
０．３〜２０　　〃特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶
セルロース、カルボキンメチルでルロースカルンウムテ
アル。

捷た、投与量は、対象腫瘍を荷動に治療するに十分な量
であり、、頓瘍の症状、投与経路、剤型などによって左
右されるが、一般に、経口投与の場合、大人では７日当
り、約０，０／〜１０θ・・ｒｙ　／　ｉｓｙ体重（小
人では、０．０７〜乙Ｑ　ＩＩ１９　７　Ｆ−９体石）
の範囲で、その上限は好ましくは約ｊθＬｎ９　／　ｉ
′Ｙｙ体重、更に好ましくは約１０ｕｒｙ／ｌｉＰ体重
程度であり、非経口投与の場合、その上限は約／Ｑｎり
／ｌＸｙ体重程屁であり、好酸しくＶ丁ｊ　ＩＩダ／ハ
ノ体重、更に好丑しくは一ｌダ／ソ体車が適当である。

次に化合物ＣＳ（１−１０制癌活性を確認した制癌性試
験について述べる。

マウス骨髄性白血病細胞（　ｍｏｕｓｅ　ｍｙｅｌｏｌ
ｄｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　、　Ｍｌ　　）に対す
る試験ＧＩＢＣｏ製イーグルＭＥＭ培地に、７０％の馬
血清及び乙□　ｍｙ　／　１のカナマインンを加えたも
のに、３：　Ｏ　Ｘ　／　０’　ｃｅｌｌ／　ｍＡとな
るようにＭ１細胞を接種し、これに所定量の被験化合物
を加える（最終答量夕ｍｌ　）っ ７５％Ｃ０２中、３７℃７日間培養した後、貧食細胞、
あるいは顆粒球への分化により誘導されたリゾチーム活
性を調べる。なお、リゾチーム活性ノ／　単位（　ｕｎ
ｉｔ　）　　とは、ミクロコッカスリソデイクテイカス
（　Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｌｙｓｏｄｅｌｋｔｉｃ
ｕｓ　）菌体の懸濁液を基質として、リゾチームを作用
させ、ｐＨ乙，２’ｌ−、温度２５℃で測定し、４’　
！；　Ｏ　ｍｙ　　の波長の吸光度を毎カｏ．ｏｏｉ減
少させるようなりゾテームの量をいう。

以下に本発明を製造例、製剤例及び試験例により、具体
的に説明する。

製造例〔化合物ＣＳｄ−１のカ離と精製〕コイの浮袋！
；００＆にホモジナイズし、該ホモノ不一トをアセトン
で抽出した。得られたアセトン抽出液を減圧濃縮し、こ
れを酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液全濃
縮して得られる黄色油状吻をノリカケ９ルカラムクａマ
イグラフイー　（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ乙０．メルク社ｍ
）に付し、ｎ−ヘキサン、エーテル、アセトン、メタノ
ールテｊ＠次展開した。化合物Ｃ３ｄ−１の活性画分は
ｎ−ヘキサン−エーテル（／　：　／　、　ｖ　／　ｖ
　）溶出両力に含まれている、この画分を染め、調製用
ノリカフ９ルＴＬＣ（にｉｅｓｅ１ｇｅｌ乙０Ｆ−２，
ｆｌｌ−、メルク社製）（展ｉＡ４溶媒：りＣＪＩ：Ｉ
ホルム）に付すと、申一つスポットが得られる。このＲ
ｆ二０．２の両分を集め、ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｌ　！；Ｃ＊日立製）８ （展開ｍ媒：メタノール、２ｍｔ１分）に付して精製し
、化合物Ｃ３ｄ−’１の結晶１０ηを得た。

製剤例／（注射・点滴剤） 化合物Ｃ３ｄ−１（１０＝ダ）（ｉ−含有するように粉
末ぶどう糖夕ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し、密
封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷
暗所に保存する。使用前にエタンールＶｃ溶解し、０．
どｊチ生理的食塩水１００−を添加して静脈内注射剤と
し、７日、１０〜１００−を定状に応じて静脈内注射又
は点滴で投与する。

製剤例−（注射・点滴剤） 化合物Ｃ３ｄ−１（２ダ）’ｉ用いて、製剤例／と同様
の方法により軽症用静脈内注射剤とし、７日、７０〜１
００ｍ１ｋ症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する
。

製剤例３（腸溶性カプセル剤） 化合物Ｃ３ｄ−１（４，９）、乳糖２１Ｉ−６ｇ及びヒ
ドロキンク０ロピルセルロース０゜Ｏ’ｌ−ｇｋ各々ト
リ、よく混合した後、常法に従って粒状に成形し、これ
をよく乾燥して篩別してビン、ヒートシール包装などｉ
ｃ　Ｊ＠Ｌ、た顆粒剤を製造する。次に、酢酸フタル酸
ヒルロースｏ、　ｓ　ｇ　ｈ　ヒヒドロキシグロビルセ
ルロースフタレートｏ、ｓｇを溶解して被覆基材となし
、前記顆粒を浮遊流動させつつこの基材を被採して腸溶
性の顆粒剤とする。この組成物をカッセルに充填して腸
溶性カッセル製剤７００個を製造する。

試験例 化合物Ｃ３ｄ−１’（ｒ用い、前記試験法によりマウス
骨髄性白血病細胞の分化誘導によるリゾチーム活性を調
べたところ、化合物Ｃ３ｄ−１は、Ｍ１則胞に対して０
．３６μ９７　ｍ！において、分化誘導による最高のり
！チーム活性を示すことがわかった。

こ１７）ように本発明の化合物Ｃ３ｄ　−１１は癌細胞
に対して、正常細胞への分化誘導作用を示すことから、
毒性の少ない優れた制癌活性を示すことが立証された。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物Ｃ３ｄ−１の赤外線吸収スペクトルを示
すグラフであり、第２図は化合物Ｃ３ｃｌ−１の’Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。 特許出願人　理化学研究所 １．１許庁長官　殿 】　事件の表示　　昭和　ｊｇ　年　特許間　　第　１
０３’Ａ３　　号２発明の名称　新規化合物Ｃ３ｄ−１
及びこれを有効成分とする制癌剤 ３、　補正をする者 事件との関係　出願人 名称（６７９）理化学研究所 ４、代理人 明細書及び図面の浄書（内容に変更なし）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　下記の理化学的性質を有する化合物Ｃ３ｄ−
   １゜／）物質の形状：白色板状結晶 ノ）融　点：／≠θ〜／≠ｔ℃ ３）　　’ｙｆ子景：　、、３１１ｙ　（ＦＤ−ＭＳ　
   ＩＣｊ　ル）≠）分子式二０２７日４６０（市ガ屓能Ｍ
   Ｓによる）、　　　　ＫＢｊ　　　　　−１ ｊ）ＩＲスペクトル、シフ、ａｘｃ！ｒＬ、２９２０．
   、ｊど！；０．／７弘！、／≠乙０．／３ど０乙）試薬
   に対する反応ニ アンスロン試薬　　　　　　内　性 Ｈ２ｓｏ４−　　）−１０／１１．ｃ　　（／　：　／
   　）　　　１場　性（２）　　下記の理化学的性質を有
   する化合物Ｃ５ｄ−１を有効成分として含有することを
   特徴とする制尚剤。 ／）物質の形状二日色板状結晶 ２）融　点：／ｌｌ−０〜／≠、ｔ℃ ３〕　カ子逗二３と乙（ＦＤ−ＭＳ　＋てよる）≠）分
   子式”　Ｃ２７Ｈ４６０（高分解能ＭＳによる）、　　
   　Ｋｌｒ　　　　−１ ｊ）ＩＲスペクトル、νｍａｘ　　凛 ：１９２０，２Ｉｒ３０．／７１１２，１１１４０．／
   ３１０乙）試薬に対する反応： アンスロン試薬　　　　　陽　性 Ｈ２ＳＯ４−ＨＯＡＣ（／　：　／　）陽性（３）　　
   非経口投与形態による特許請求の範囲第２項記載の制癌
   剤。 （４）経口投与形態による特許請求の範囲第２項記載の
   制癌剤。