JP2015013904A - E1活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年8月8日に出願された、米国仮特許出願第60/836,158号からの優先権を主張し、この出願は、その全体が本明細書により参考として援用される。
本発明は、種々の障害(具体的には、癌を含む細胞増殖障害、および炎症性障害)の処置のための化合物、組成物および方法に関する。具体的には本発明は、E1型の活性化酵素の活性を阻害する化合物を提供する。
ユビキチン様分子(ubl)によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および免疫反応を含む多くの生物学的プロセスの制御において、重要な役割を果たす、細胞内の重要な調節プロセスである。ublは、ublのC末端グリシンとのイソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンと共有結合している小タンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、標的のタンパク質間相互作用、酵素活性、安定性、および細胞局在のような特性に影響を与えることができる。
性化酵素(Aos1−Uba2)(SAE)により活性化され、単独E2(Ubc9)に転移され、続いて複数のE3リガーゼとの配位が生じ、最終的に、標的タンパク質のスモ化を生じる。スモ修飾は、標的タンパク質の細胞局在に影響を与え、SUMOファミリーのメンバーにより修飾されたタンパク質は、核輸送、シグナル変換、ストレス反応に関係する。非特許文献3を参照。スモ化の機能は、転写調整に関係する細胞シグナル伝達経路(例えば、サイトカン、WNT、成長因子、およびステロイドホルモンシグナル)の活性化、およびゲノム安定性の制御に関係する経路(例えば、DNA複製、DNA損傷に対する反応、再結合および修復)の活性化を含む。非特許文献4を参照。その他のubl(例えば、ISG15、FAT10、Apg12p)も存在し、その生物学的機能はまだ調査中である。
本発明は、E1活性化酵素、特にNAEの有効なインヒビターである化合物を提供する。この化合物は、インビトロおよびインビボでE1活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびE1活性に関係するその他の疾患の障害に有用である。本発明の化合物は、一般式(I):
環Aは、5員もしくは6員のアリール環、ヘテロアリール環、環式脂肪族環もしくは複素環式環に必要に応じて縮合された6員の窒素含有ヘテロアリール環であり、ここで、いずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換され、そして、1つの環窒素原子は、必要に応じて酸化され;
Wは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−CH(R1)−、−CF(R1)−、−NH−、−N(R1)−、−O−、−S−もしくは−NHC(O)−であり;
R1は、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;または、R1は、環A上の1つの環位に結合して5員、6員もしくは7員の縮合環を形成するC2−4アルキレン鎖であって、ここで、該アルキレン鎖は、必要に応じて、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、=O、−CNもしくは−C(O)N(R4)2で置換され;
Xは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−または−O−であり;
Yは、−O−、−S−または−C(Rm)(Rn)−であり;
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または、必要に応じて、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいは、RaとRcとが一緒になって結合を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または、必要に応じて、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいは、RaとRcとが一緒になって結合を形成し;
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
Reは、水素もしくはC1−4脂肪族であるか;または、Reは、1つのRfおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、3員〜6員のスピロ環式環を形成するか;または、Reは、Rmおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、このシクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
Re’は、水素もしくはC1−4脂肪族であるか;または、Re’は、Rmおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、このシクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
各Rfは、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;または、2つのRfが一緒になって=Oを形成するか;または、2つのRf
が、これらのRfが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式環を形成するか;または、1つのRfが、Reおよび間に存在する炭素原子と一緒になって3員〜6員のスピロ環式環を形成し;
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であるか;または、RmとRnとが一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成するか;または、RmとReとが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロペンタン環を形成し、この縮合シクロペンタン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されるか;または、RmとRe’とが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロプロパン環を形成し、この縮合シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
Rnは、水素、フルオロ、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であるか;または、RmとRnとが一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成し;
各R4は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同一窒素原子上の2つのR4がこの窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される0〜2の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜8員の複素環式環を形成し;
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキルであり;
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキル、または、必要に応じて置換された5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか;あるいは、
R4xとR4yとが、このR4xおよびR4yが結合する窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される0〜2のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜8員の複素環式環を形成し;そして、
各R5は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
各R5xは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または、必要に応じて置換されたC6−10アリールもしくはC6−10アル(C1−4)アルキルであり;
各R6は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり;そして
mは1、2もしくは3である。
素(Ube1L)を含むが、それらに限定されない、任意のE1活性化酵素タンパク質を示す。好ましくは、用語「E1酵素」は、ヒトNAE、SAE、またはUAEを示し、さらに好ましくはNAEを示す。
れらに限定されない。
ンドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾキソリルを含むが、それらに限定されない。アリール基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」といった用語と交換可能に使用されてもよい。
基または置換された脂肪族基で置換されてもよい。
1から考えられる置換基の最大数までに相当する置換基の数を指す。特に記述が無い限り、必要に応じて置換された基は、該基の各置換可能な位置で置換基を有してもよく、該置換基は同一であっても異なっていてもよい。本明細書において使用される場合、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物において与えられた変数の複数の例に対して、同一または異なる値が選択されてもよいことを意味する。
体化学的な形態、すなわち各不斉中心に対するRおよびS構造、を含むことを意味する。従って、特に記述が無い限り、単一の立体化学的異性体、そして本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。例として、Raがヒドロキシである化学式(I)の化合物は、Raを有する炭素原子にてRまたはS構造を含むことができる。このRおよびS立体化学的異性体、およびそのすべての混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
に存在する炭素原子と一緒になって、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で必要に応じて置換された縮合シクロプロパン環を形成する。特定の実施形態において、Yは−O−または−CH2−である。ある特定の実施形態において、Yは−CH2−である。
−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択される。一部の実施形態において、RbおよびRdのうち一方はC1−4脂肪族であり、もう一方は水素である。一部の実施形態において、RbおよびRdはそれぞれ水素である。
(a)Xが−O−である;
(b)Yが−CH2−である;
(c)Wが−NH−である;
(d)Raが−OHである;
(e)RbおよびRdが各々独立して水素またはC1−4脂肪族である;
(f)Rcが水素、フルオロまたは−OR5である;
(g)ReおよびRe’が各々水素である;
(h)各Rfが水素である;ならびに
(i)mが1である。
Dは、−N=または−C(Rh)=であり;
Eは、−N=または−C(Rh)=であり;
Rgは、水素、ハロ、シアノ、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または、必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
各Rhは、独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であり;そして、
変数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rfおよびmは、式(I)に関して上記された値および好ましい値を有する。
3〜7員環の一部を形成する。一部の実施形態において、T1は、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1もしくは2の基で必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖である。
Qは、−T1−もしくは−V1−T1−であり;
V1は、−N(R8)−、−O−もしくは−S−であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;
T1は、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1もしくは2の基で必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり;そして、
環Cは、3員〜8員のヘテロシクリル環もしくは環式脂肪族環、または、5員もしくは6員のアリール環もしくはヘテロアリール環であり;そして
変数D、E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rhおよびmは、式(I)および(II)について上記された値および好ましい値を有する。
各Roは、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか;あるいは、同一飽和環炭素原子上の2つのRoは、この炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜8員のスピロ環式脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか;または、2つの隣接するRoが、間に存在する環原子と一緒になって、O、NおよびSからなる群より選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された縮合4員〜8員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し;
各R8oは、独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;そして、
変数R4x、R4yおよびR5xは、式(I)について上記された値を有する。
V1は、−N(R8)−、−O−もしくは−S−であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;そして
環Dは、必要に応じて置換された単環もしくは二環の環系であり;そして、
変数D、E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rhおよびmは、式(II)について上記された値および好ましい値を有する。
各Rpは、独立して、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であり;
各R8pは、独立して、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは、同一炭素原子上の2つのR8pが一緒になって=Oまたは=C(R5x)2を形成し;但し、R8pは、環酸素原子に隣接する位置にある場合、−OR5xもしくは−N(R4x)(R4y)以外であり;
sは、0、1、2、3もしくは4であり;
tは、0、1もしくは2であり;そして
変数R4x、R4y、R5xは、式(I)について上記された値を有する。
Rgは、−N(R8)(R9)であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;
R9は、水素、C1−4脂肪族、−T3−R9aもしくは−T4−R9bであり;
T3は、0〜2の独立して選択されたR3aもしくはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であり;
T4は、0〜2の独立して選択されたR3aもしくはR3bで置換されたC2−6アルキレン鎖であり;
R9aは、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2−N(R4)2、−C(R5)=N−OR5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2もしくは−C(=NR4)−OR5であり;そして
R9bは、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)N(R4)2、−N(R4)CO2R5、−O−CO2−R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)S(O)2R6もしくは−N(R4)SO2−N(R4)2である。
環Eは、5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、環式脂肪族もしくは複素環式環であり;
Eは、−N=もしくは−C(Rh)=であり;
各Rhは、独立して、水素、ハロ、−CN、−OR5、−N(R4)2、−SR6、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であり;
各Rkは、独立して、水素、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
nは、0、1、2もしくは3であり;そして
変数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rfおよびmは、式(I)について上記された値および好ましい値を有する。
Uは、共有結合、C1−3アルキレン、−O、−S、−S(O)−もしくは−S(O)2であり;
R8kは、ハロ、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であり;
環Fは、必要に応じて置換された、単環式、二環式もしくは三環式の環系であり;そして
環Eならびに変数E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rhおよびmは、式(V)について上記された値および好ましい値を有する。
キサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群より選択され、任意の環が、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子上で必要に応じて置換される。
各R8fは、独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、必要に応じて置換された5員もしくは6員の芳香族環、または必要に応じて−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
R9fは、独立して、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または、必要に応じてR3もしくはR7で置換されたC1−4脂肪族であり;そして、
変数R3、R4x、R4y、R5xおよびR7は、式(I)について上記された値を有する。
Eは、−N=もしくは−C(Rh)=であり;
Fは、−N(R9k)、−O−または−S−であり;
Gは、=N−または=C(Rk)−であり;
R9kは、水素、−C(O)R5、−(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または、必要に応じてR3もしくはR7で置換されたC1−4脂肪族である、
各Rhは、独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であり;
各Rkは、独立して、水素、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;そして
変数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、R3、R4、R5、R6、R7およびmは、式(I)について上記された値および好ましい値を有する。
破線は単結合または二重結合を示し;
各R2fは、独立して、水素、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または必要に応じて−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは、両方のR2fが、間に存在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、縮合5員もしくは6員の環式脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を形成する。
変数E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rkおよびmは、式(VII)、(VII−A)および(VII−B)について上記された値および好ましい値を有する。
変数D、E、Ra、Rb、Rc、Rd、Rp、R8p、sおよびtは、式(I)〜(IV)について上記された値および好ましい値を有する。
I−1 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−2 {(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−3 [(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(9H−プリン−6−イルアミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−4 [(1R,2R,3S,4R)−4−({2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−5 [(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−6 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−4,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−7 ((1R,2R,3S,4R)−4−{[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートI−8 [(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[(1R)−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−9 {(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(8−フェニル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−10 [(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({2−[(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−11 [(1S,2R,3S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−12 [(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−({6−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−13 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメートI−14 [(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−15 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(2−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−16 {(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−17 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−18 [(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−19 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−20 [(1R,2R,3S,4R)−4−({2−[ベンジル(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−21 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−22 [(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[ベンジル(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−23 {(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−24 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−25 [(1R,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−26 [(1R,2R,3S,4R)−4−({4−[(1S)−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−27 ((1R,2R,3S,4R)−4−{[6−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートI−28 [(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(イソニコチノイルアミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−29 [(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−30 ((1R,2R,3S,4R)−4−{[6−(ベンジルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−31 [(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−32 [(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−5−メチルピリミジン−4−イル}オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−33 [(1S,2S,4S)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}メチル)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−34 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−35 {(1S,2S,4R)−4−[(2−{[(1S)−5−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−36 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(7−メチル−8−フェニル−7H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−37 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(2−フェノキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメートI−38 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−39 {(1S,2S,4R)−4−[(8−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−40 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({6−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−41 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−5−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−42 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({6−[(1−ナフチルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}オキシ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−43 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−45 [(1R,2R,3S,4R)−4−({4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イ
ル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−46 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{メチル[8−(1−ナフチル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−47 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−48 {(1S,2S,4R)−4−[(8−ビフェニル−2−イル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−49 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(1−ナフチル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−53 ((1S,2S,4R)−4−{[6−({(1S,2R)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−54 [(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−55 {(1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(4−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−56 ((1S,2S,4R)−4−{[6−クロロ−2−(1−ナフチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−58 [(1R,3R,4R)−3−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−60 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(3−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−61 ((1S,2S,4R)−4−{[6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−62 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−9H−プリン−6−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−63 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(8−フェニル−9H−プリン−6−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−64 [(1S,2S,4R)−4−({8−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−9H−プリン−6−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−65 {(1S,2S,4R)−4−[(6−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−66 ((1S,2S,4R)−4−{[6−({(1S,2S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートI−67 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,3−ジメトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−68 [(1S,2S,4R)−4−({8−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−9H−プリン−6−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルフ
ァメート
I−69 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(8−フェニル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−71 {(1S,2S,4R)−4−[(6−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−73 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(7−クロロキノリン−4−イル)−7H−プリン−6−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−74 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[6−(1−ナフチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−76 [(1S,3R,4R)−3−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−77 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2R)−1−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−79 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−1−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−80 {(1S,2S,4R)−4−[(9−ベンジル−9H−プリン−6−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−81 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−82 N−({(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチル)スルファミド
I−83 {(1S,2S,4R)−4−[(5−フルオロ−6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−84 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(8−キノリン−8−イル−7H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−85 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1R,2R)−2−(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−86 ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−87 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(1−ナフチル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−88 {(1S,2S,4R)−4−[(8−ベンジル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−89 [(1S,2S,4R)−4−({6−[(4−クロロベンジル)オキシ]ピリミジン−4−イル}オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−90 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(2−フェニル[1,3]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−92 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S,2S)−2−(
ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−93 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,6−ジメトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−94 [(1S,2S,4R)−4−({2−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−96 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−97 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−(ピリミジン−4−イルオキシ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−98 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−99 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(3−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−100 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−101 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({8−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−9H−プリン−6−イル}オキシ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−102 [(1S,2S,4R)−4−({8−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−7H−プリン−6−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−103 [(1S,2S,4R)−4−({8−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−7H−プリン−6−イル}オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−105 {(1S,2S,4R)−4−[(8−ビフェニル−3−イル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−106 {(1R,2R,3S,4R)−4−[{6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}(メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−107 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(2−メチルフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−108 ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−109 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[2−(1−ナフチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−110 (1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−{[8−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンタノール
I−111 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−112 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(8−イソキノリン−4−イル−7H−プリン−6−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−113 [(1R,2R,3S,4R)−4−({2−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−5−フルオロピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−114 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−115 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−117 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−7H−プリン−6−イル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−118 ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−{[6−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−119 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[6−(1−ナフチルメトキシ)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−120 ((1S,2S,4R)−4−{[6−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−121 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−122 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−9H−プリン−6−イル}アミノ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−123 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[メチル(9−メチル−8−フェニル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメートI−124 {(1S,2S,4R)−4−[(6−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−125 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(4−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−126 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−127 ((1S,2S,4R)−4−{[6−(シクロペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−128 {(1S,2S,4R)−4−[(8−シクロヘキシル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−129 ((1S,2S,4R)−4−{[8−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−プリン−6−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−130 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(9−メチル−8−フェニル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−131 {(1S,2S,4R)−4−[(8−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−132 {(1S,2S,4R)−4−[(6−ベンジルピリミジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−133 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(2−メトキシフ
ェニル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−134 {(1S,2S,4R)−4−[(4−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−136 [(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({8−[(3−メチルフェニル)スルファニル]−7H−プリン−6−イル}オキシ)シクロペンチル]メチルスルファメート
I−137 [(1S,2S,4R)−4−({8−[2−(ジメチルアミノ)フェニル]−9H−プリン−6−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート
I−138 (1S,2S,4R)−4−{[8−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−5−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
I−139 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(4−ピロリジン−1−イル−1−ナフチル)−7H−プリン−6−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−140 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[8−(1H−インドール−3−イル)−7H−プリン−6−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−141 ((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[6−(2−ナフチルメトキシ)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−142 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−143 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメート
I−144 {(1R,2R,3S,4R)−4−[(2−{[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]カルボニル}ピリジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−145 ((1R,2R,3S,4R)−4−{[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルカルボニル)ピリジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−146 ((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート
I−147 {(1S,2S,4R)−4−[(4−{[(1R)−2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−148 {(1S,2S,4R)−4−[(6−{[(1S,2R)−2,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−149 {(1S,2S,4R)−4−[(6−{[(1R,2S)−2,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート
I−150 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメートI−151 {(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−
イル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロペンチル}メチルスルファメートI−152 ((1S,3S)−3−{[8−(1−ナフチル)−9H−プリン−6−イル]オキシ}シクロペンチル)メチルスルファメート
I−153 [(1S,2S,4R)−4−({4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、および/または、以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照することにより、調製することが可能である。例示的な合成経路を、以下のスキーム1〜21および実施例に示す。
ドviでのさらなる処理により、スルファメートviiが得られる(方法D)。方法Eに従って、水の存在下で、強酸(例えば、TFA)を用いた処理によってアセタールを切断すると、式viiiの化合物が得られる。
、水の非存在下で、HCl処理して、これを脱保護する。生じた二級アミン塩酸塩xxviiを、方法Nに従って、プロトン性溶媒(例えば、DCM)中で、塩基(例えば、Et3NまたはDIPEA)の存在下で、式xxviiiの塩化アシルで処理して、式xxixのアミドを得る。次いで、xxxの一級アルコールを、極性のプロトン性溶媒(例えば、ACN)中、クロロスルホンアミドviおよび塩基(例えば、DBU)で処理してスルファモイル化する(方法O)。極性溶媒(例えば、MeOH)中でのアンモニアを用いた両方の二級アルコールの全体的な脱保護により、式xxxiの最終スルファメートを生じる(方法P)。
知である(Nicolaou et al.,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,6234−6235)。水の非存在下での、酸(例えば、HCl)を用いた脱保護により、アミノアルコールilを得る。次いで、この化合物ilを、方法A、その後、方法C〜Eに従って適切な置換基で置換し、そして、スキーム1に従って、式(I−B)の化合物まで進める。
を用いた、DCM中での生じたスルホン酸エステルのEt3Nとの加熱により、スルホン酸lxviiiを生じる。触媒(例えば、DMF)の存在下での、低温における、DCM中での塩化チオニル処理は、式lxixの塩化スルホニルを生じる。最終的に、低温における、DCM中、DIPEAの存在下での、溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中のアンモニアでの処理により、式lxxのスルホンアミドを生じる。
本発明の化合物は、E1酵素活性の有用なインヒビターである。具体的には、この化合物は、NAE、UAE、および/またはSAEのインヒビターとなるように設計される。インヒビターは、標的タンパク質(ユビキチン化、NEDD8化、SUMO化の減少など
)に対するubl結合の酵素の促進効果を減少する、ubl結合によって媒介された細胞内シグナルを減少する、および/またはubl結合によって媒介されたタンパク質分解を減少する(カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など(例えば、ユビキチンプロテアソーム経路など))化合物を含むことを意味する。よって、本発明の化合物は、本明細書でより詳細に提供される方法に従って、あるいは当技術分野で公知の方法に従って、インビトロもしくはインビボで、または細胞内もしくは動物モデル内で、E1酵素を阻害する能力について検定されてもよい。化合物はE1酵素活性を結合または直接媒介する能力について評価されてもよい。あるいは、化合物の活性は、E1阻害の下流効果の阻害を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはE1活性化の下流効果を測定するアッセイを介して評価されてもよい(カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など)。例えば、活性は、ubl−結合基質の検出(ubl−結合E2s、NEDD8化カリン、ユビキチン化基質、SUMO化基質)、下流タンパク質基質の安定化の検出(例えばp27の安定化、IκBの安定化)、UPP活性の阻害の検出、タンパク質E1阻害の下流効果および基質の安定化の検出(レポーターアッセイ、NFκBレポーターアッセイ、p27レポーターアッセイなど)により評価されてもよい。活性化を評価するためのアッセイは、以下の実験セクションに記載され、かつ/または当該技術分野において公知である。
ン、リジン等アミノ酸を含む塩を含むが、それらに限定されない。
ることが可能である。
い。適当な局所処方物は、これらの領域または組織それぞれのために容易に調製される。
その治療薬を唯一の有効薬剤として構成される組成物として通常投与される量以下である。好ましくは、追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の有効薬剤として含まれる組成物として通常投与されるであろう量の約50%から約100%の範囲である。
謝拮抗剤;エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンなどのトポイソメラーゼインヒビター;ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド;パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン;シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金製剤;アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ミトマイシンC、アドリアマイシン、ダウノマイシン、イダルビシン、ドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンなどの抗生物質;メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびシクロフォスファミドなどのアルキル化剤;eCC−5013およびCC−4047など、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブなどのタンパク質チロシンキナーゼインヒビター;ボルテゾミブ、サリドマイドおよび関連する類似体などのプロテアソームインヒビター;トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブなどの抗体;ミトキサントロン;デキサメサゾン;プレドニゾン;およびテモゾロミド。
AA 酢酸アンモニウム
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
d 日
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et3N トリエチルアミン
FA ギ酸
H2O 水
h 時間
HCl 塩酸
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量スペクトル
MeOH メタノール
MeOD d4−メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
min 分
MS 質量スペクトル
MWI マイクロ波照射
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA トリエチルアミン
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
rt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
分析用LC−MS法
スペクトルを以下の条件を用いてHewlett−Packard HP1100にて得た:
FAスタンダード:Phenominex Luna 5μm C18 50×4.6mmカラム、2.5mL/分 H2O中に0〜100%の0.1%ギ酸を含むACNの勾配、3分間。
AAスタンダード:Phenominex Luna 5μm C18 50×4.6mmカラム、2.5mL/分 H2O中に0〜100%の10mM酢酸アンモニウムを含むACNの勾配、3分間。
FA Waters:Waters Symmetry C18 3.5μm 4.6mm×100mmカラム、1mL/分 H2O中に0〜100%の0.1%ギ酸を含むACNの勾配、10分間。
AA Waters:Waters Symmetry C18 3.5μm 4.6mm×100mmカラム、1mL/分 メタノール中に0〜75%の0.1% 10mM酢酸アンモニウムを含むACNの勾配、10分間。
FAロング:Waters Symmetry C18 3.5μm 4.6mm×100mmカラム、1mL/分 H2O中に5〜100%の0.1%ギ酸を含むACNの勾配、12分間。
AAロング:Waters Symmetry C18 3.5μm 4.6mm×100mmカラム、1mL/分 H2O中に5〜100%の10mM酢酸アンモニウムを含むACNの勾配、12分間。
工程a:(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
EtOH(3.00mL)中の(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩(200mg,1.09mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(240mg,1.61mmol)およびEt3N(0.380mL,2.73mmol)の混合物を、MWIを用いて15分間150℃に加熱した。この粗混合物を、DCM中0〜15%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(255mg,90%)。LC/MS:Rt=
1.13min、ES+ 260.(AAスタンダード)。
MeOH(5.00mL)中の(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(255mg,0.982mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(187mg,0.982mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(0.670mL,0.545mmol)の溶液を一晩撹拌した。この反応を飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えることによってクエンチし、そして、MeOHを真空中で除去した。この水性混合物を、DCM(4×20mL)で抽出し、そして、合わせた有機物を真空中で濃縮した。この粗混合物を、DCM中0〜10%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(135mg,45.8%)。LC/MS:Rt=1.77min、ES+ 300.(AAスタンダード)。
{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メタノール(200mg,0.667mmol)および(S)−(+)−1−アミノインダン(0.188mL,1.47mmol)の混合物を、MWIを用いて、密閉したチューブ内で3時間180℃に加熱した。この混合物をDCM中に溶解させ、そして、得られた懸濁物を、H2Oで洗浄し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc中0〜10%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、非晶質の固体として表題化合物を得た(218mg,82.4%)。LC/MS:Rt=1.44min、ES+ 397(AAスタンダード)。
ACN中のクロロスルホンアミドの2.00M溶液を、以下のように調製した:0℃にて窒素雰囲気下で、クロロスルホニルイソシアネート(5.20mL,59.7mmol)にFA(2.30mL,61.0mmol)を滴下した。滴下が完了し、混合物が固化した後、ACN(22.5mL)を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩、窒素の噴出し口(vented source)の下、静置させた。
合物を得た(65.0mg,54%)。LC/MS:Rt=1.58min、ES+ 476(AAスタンダード)。
[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メチルスルファメート(60.0mg,0.126mmol)の溶液を、H2O(5.00mL,58.4mmol)中のトリフルオロ酢酸の9:1混合物で処理し、そして、この混合物を10分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗物質を、0.1% FA/99%
H2O/1% ACN中5〜70%の0.1% FA/95% ACN/5% H2Oの勾配で溶出する逆相C18分取HPLCで16分間にわたり精製して、表題化合物を得た(27.0mg,49%)。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6,δ:8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.44(s,,2H)7.28−7.02(m,5H),6.72(bs,1H),5.53(s,1H),5.41(s,1H),4.63(d,J=5.3Hz,1H),4.09(dd,J=5.1,9.5Hz,1H),3.97(dd,J=7.0,9.5Hz,1H),3.81(bs,1H),3.71−3.60(m,2H)3.01−2.87(m,1H),2.87−2.70(m,1H),2.47−2.37(m,1H),2.30−2.09(m,2H)1.89−1.72(m,1H),1.19−1.05(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.13min、ES+ 436(AAスタンダード)。
工程a:(2R)−2−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−2−フェニルエタノール
トルエン(10.0mL)中の3,3−ジメチルインダン−1−オン(925mg,5.77mmol)および(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(893mg,6.51mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(62.5mg,0.328mmol)を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で、還流状態まで、90分間加熱した。この時点で、混合物を冷却し、そして、トルエン(10.0mL)で希釈した。この混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびH2Oで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして、残渣を、THF(10.0mL)中に溶解させ、そして、0℃まで冷却した。AcOH(1.13mL,19.9mmol)を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(251mg,6.64mmol)を加えて、この反応物を、一晩23℃まで温めさせた。混合物を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、DCM中5〜35%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(1.49g,74%)。LC/MS:Rt=1.92min、ES+ 282(AAスタンダード)。
MeOH(40.0mL)中の(2R)−2−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−2−フェニルエタノール(1.44g,5.13mmol)の溶液を、0℃にて、MeOH(60.0mL)中の四酢酸鉛(3.75g,8.03mmol)の撹拌溶液に、20分間にわたり滴下して加えた。45分間撹拌した後、H2O(76.0mL)中のNa2CO3の10%溶液を加えてこ
の反応をクエンチし、そして、混合物を10分間撹拌した。次いで、DCM(200mL)を加え、層を分離させた。水層をDCM(50.0mL)で抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、残渣をEtOH(190mL)に溶解し、そして、10.4MのHCl水溶液(5.70mL,59.3mmol)で処理した。次いで、得られた混合物を、還流状態まで16時間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、H2O(150.mL)とEt2O(50.0mL)との間で分配した。Na2CO3を加えて水層をpH10に調整し、そして、Et2O(3×50.0mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして、DCM中0〜10%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油状物として得た(420mg,51%)。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.34−7.14(m,4H),4.45−4.37(m,1H),2.38(dd,J=7.1,12.4Hz,1H),1.73(bs,,2H)1.60(dd,J=8.7,12.4Hz,1H),1.39(s,3H),1.19(s,3H)ppm.
工程c:{(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}−メチルスルファメート(化合物I−21)
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順に従い、工程cにおいて(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミンを用いて、調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.95(s,1H),7.28−7.15(m,4H),5.62(s,1H),5.38(bs,1H),4.22−4.12(m,2H)3.92(bs,1H),3.88(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),2.46−2.27(m,3H),1.84−1.76(m,1H),1.39(s,3H),1.35−1.27(m,2H)1.25(s,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.42min、ES+ 464(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて4−クロロインダン−1−オンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.01(s,1H),7.26−7.15(m,4H),5.69(s,1H),5.44(bs,1H),4.17(ddddJ=5.2,9.7,9.7,9.8Hz,,2H)3.95(bs,1H),3.88(t,J=5.4Hz,1H),3.79(t,J=5.6Hz,1H),3.12−3.04(m,1H),2.88(ddd,J=8.2,8.2,16.4Hz,1H),2.66−2.56(m,1H),2.43−2.28(m,2H)1.99−1.88(m,1H),1.38−1.28(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.08min、ES+ 470.(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて5,6−ジフルオロインダン−1−オンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.96(s,1H),7.14−7.02(m,3H),5.62−5.58(m,1H),5.39(s,1H),5.28(bs,1H),4.22−4.13
(m,2H)3.89(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=5.4,5.4Hz,1H),3.00−2.91(m,1H),2.88−2.77(m,1H),2.64−2.55(m,1H),2.44−2.32(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.43−1.20(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.02min、ES+ 472(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて4,7−ジフルオロインダン−1−オンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.95(s,1H),7.02−6.86(m,2H)5.62−5.50(m,2H)4.23−4.12(m,2H)3.92(bs,1H),3.88(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.16−3.05(m,1H),2.95−2.85(m,1H),2.62−2.50(m,1H),2.45−2.28(m,2H)2.11−2.00(m,1H),1.37−1.25(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 472(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて4−フルオロインダン−1−オンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.06(s,1H),7.29−7.17(m,1H),7.15−7.06(m,1H),7.03−6.91(m,1H),5.75(s,1H),5.42(bs,1H),4.27−4.11(m,1H),4.08−3.89(m,2H)3.89−3.80(m,1H),3.16−3.02(m,1H),2.96−2.80(m,1H),2.73−2.55(m,1H),2.47−2.27(m,2H)2.06−1.89(m,1H),1.47−1.23(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 454(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程cにおいて(R)−(−)−1−アミノインダンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.96(s,1H),7.27−7.12(m,4H),5.66(s,1H),5.30(bs,1H),4.23−4.13(m,2H)3.95(bs,1H),3.90(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.80(dd,J=5.6,5.6Hz,1H),3.05−2.94(m,1H),2.92−2.81(m,1H),2.63−2.50(m,1H),2.45−2.28(m,2H)1.96−7.80(m,1H),1.38−1.27(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.07min、ES+ 436(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程cにおいてベンジルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.92(s,1H),7.35−7.16(m,5H),5.49(s,1H),4.42(s,,2H)4.21−4.07(m,2H)3.91(bs,1H),3.87(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),3.74(dd,J=5.6,5.6Hz,1H),2.39−2.19(m,2H)1.46−1.11(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.14min、ES− 408(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程cにおいてN−メチルベンジルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.99(s,1H),7.34−7.14(m,5H),5.62(s,1H),4.75(s,,2H)4.23−4.09(m,2H)4.01−3.90(m,1H),3.87(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.76(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),2.99(s,3H),2.42−2.25(m,2H)1.35−1.20(1H)ppm.LC/MS:Rt=1.27min、ES− 422(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて5−クロロインダン−1−オンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.94(s,1H),7.34−7.18(m,2H)7.18−7.12(m,1H),5.62(s,1H),5.30(bs,1H),3.88(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.77(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.03−294(m,1H),2.92−2.81(m,1H),2.61−2.51(m,1H),2.42−2.26(m,2H)1.97−1.84(m,1H),1.35−1.22(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.44min、ES− 470.(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程cにおいて(S)−(+)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.93(s,1H),7.27−7.20(m,1H),7.18−7.06(m,3H),5.59(s,1H),4.99(bs,1H),4.23−4.11(m,2H)3.92(bs,1H),3.88(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),3.77(dd,J=5.5,5.5Hz,1H),2.90−2.70(m,2H)2.43−2.26(m,2H)2.08−1.76(m,5H),1.35−1.22(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.33min、ES+ 450.(AAスタンダード)。
(化合物I−2))
工程a:tert−ブチル[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−カルバメート
(1R,2S)−1−アミノインダン−2−オール(1.83g,12.3mmol)を、DCM(70.0mL)中に溶解させ、そして、TEA(3.42mL,24.5mmol)を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.81g,12.9mmol)を加え、反応混合物を5時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして、ヘキサン中0〜100%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(3.12g,100%)。LC/MS:Rt=1.55min、ES+ 250.(AAスタンダード)。
tert−ブチル[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−カルバメート(680mg,2.73mmol)、DMF(21.1)、一酸化バリウム(5.02g,32.7mmol)、水酸化バリウム(2.80g,16.4mmol)およびヨードメタン(1.70mL,27.3mmol)の混合物を一晩撹拌した。LC/MSは、出発物質を示さなかった。NaHCO3の飽和溶液を加えて反応をクエンチし、そして、DCMで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し(3×)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜50%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(178mg,25%)。LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 264(AAスタンダード)。
tert−ブチル[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−カルバメート(253mg,0.961mmol)に、1,4−ジオキサン(5.00mL)中4.00MのHCl溶液を加え、混合物を10分間撹拌し、その後、白色の固体が砕けた。この懸濁物を真空中で濃縮し、そして、トルエンと共沸させて、白色の固体を得、これをH2Oに溶解させた。Na2CO3を加えて、この溶液をpH10に調整した。次いで、この混合物をEt2O(3×30mL)で抽出し、そして、有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た(150mg,99%)。LC/MS:Rt=0.85min、ES+ 164(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例2a〜cに記載される手順(工程aにおいて(1R,2S)−2−メトキシインダン−1−アミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.97(s,1H),7.28−7.10(m,4H),5.36(bs,1H),4.21−4.10(m,3H),3.93(bs,1H),3.86(t,J=5.4Hz,1H),3.77(t,J=5.6Hz,1H),3.32(s,3H),3.12−2.95(m,2H)2.44−2.26(m,2H)1.38−1.25(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 466(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程cにおいてシクロヘキサンメチルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.08(s,1H),5.69(s,1H),4.22−4.13(m,2H)4.00(bs,1H),3.89(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),3.82(dd,J=6.2,6.5Hz,1H),3.18−3.07(m,2H)2.42−2.29(m,2H)1.83−1.53(m,7H),1.44−1.14(m,5H),1.07−0.92(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.31min、ES− 414(AAスタンダード)。
工程a:3−メチルインダン−1−オン オキシム
MeOH(4.00mL)中の3−メチルインダン−1−オン(221mg,1.51mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(295mg,4.25mmol)の溶液に、H2O(2.00mL)中のNaOH(200mg,5.00mmol)の溶液を加え、この混合物を80℃にて2時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮してほとんどのMeOHを除去し、残留物を、DCMとH2Oとの間で分配させた。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を、光沢のある固体として得た(232mg,95%)。LC/MS:Rt=1.51min、ES+ 162(AAスタンダード)。
MeOH(5.00mL)中の−メチルインダン−1−オン オキシム(223mg,1.38mmol)および10% 炭素上のパラジウム(14.7mg,50%の水で湿っている)の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、そして、合わせた濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た(195mg,96%)。1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:7.39−7.14(m,4H),4.26(dd,J=7.2,9.4Hz,1H),3.13−2.96(m,1H),2.71(ddd,J=6.9,6.9,12.5Hz,1H),1.75(bs,2H)1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.25(ddd,J=9.9,9.9,11.7Hz,1H)ppm。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいて3−メチルインダン−1−アミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.65−7.36(m,1H),7.34−7.04(m,5H),6.23−5.99(m,1H),5.62(bs,1H),4.53−4.36(m,1H),4.22−4.09(m,2H)3.94−3.81(m,2H)3.25−3.08(m,1H),2.94−2.76(m,1H),1.66−1.44(m,1H),1.44−1.20(m,6H)ppm.LC/MS:Rt=1.19min、ES+ 450.(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいて(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミンを使用)
に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.47(s,1H),7.59(s,1H),7.32−7.17(m,4H),6.06(bs,1H),5.64(bs,1H),4.36(bs,1H),4.21−4.09(m,2H)3.91−3.81(m,2H)2.47(dd,J=7.3,12.4Hz,1H),2.41−2.23(m,2H)1.91(bs,1H),1.41(s,3H),1.26(s,3H),0.99−0.88(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 464(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいてシクロヘキサンメチルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.50(d,J=7.3Hz,1H),6.04(d,J=7.1Hz,1H),4.42(dd,J=7.9,13.8Hz,1H),4.22−1.43(m,2H)3.93−9.85(m,2H)3.68(s,1H),2.48−2.28(m,2H)1.84−1.55(m,7H),1.37−1.13(m,5H),1.07−0.93(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.11min、ES+ 416(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいてN−メチルベンジルアミンを使用)に従って調製した。1H
NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.59(d,J=6.8Hz,1H),7.38−7.25(m,5H),6.14(d,J=6.6Hz,1H),5.03−4.95(m,1H),4.37(bs,1H),4.14(d,J=4.6Hz,,2H)3.89−3.85(m,2H)3.68(s,,2H)3.15(s,3H),2.86(s,1H),2.35−2.22(m,2H)1.28(bs,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.16min、ES+ 424(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいてベンジルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.58(d,J=5.4Hz,1H),7.36−7.26(m,4H),7.24−7.18(m,1H),5.90(d,J=6.3Hz,1H),4.63−4.47(m,2H)4.26(bs,1H),4.18−4.07(m,2H)3.86(dd,J=5.3,5.3Hz,1H),3.80(dd,J=5.9,6.3Hz,1H),2.34−2.19(m,2H)1.31−1.14(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.07min、ES+ 410.(AAスタンダード)。
よびI−13))
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンを、工程cにおいて(S)−(+)−1−アミノインダンを使用)に従って調製した。[(1R,2R,3S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}−アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]−メチルスルファメート(化合物I−18)についての分析データ:1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.31−7.14(m,4H),5.54(s,1H),5.29(bs,1H),4.22−4.11(m,2H)3.92(bs,1H),3.90(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),3.78(dd,J=5.7,5.7Hz,1H),3.06−2.96(m,1H),2.93−2.82(m,1H),2.63−2.52(m,1H),2.40−2.31(m,2H)2.29(s,3H),1.98−1.85(m,2H)1.43−1.24(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 450.(AAスタンダード)。{(1R,2R,3S,4R)−4−[(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)−アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル}−メチルスルファメート(化合物I−13)についての分析データ:1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.45(s,1H),5.49(s,1H),4.25−4.11(m,2H)3.95(bs,1H),3.92(dd,J=5.3,5.8Hz,1H),3.78(dd,J=5.8,5.8Hz,1H),2.69(s,1H),2.44−2.31(m,1H),2.27(s,3H),1.45−1.24(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.76min、ES+ 334(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜eに記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロピリミジンを、工程cにおいてベンジルアミンを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.41−7.31(m,4H),7.31−7.22(m,1H),5.55(s,1H),4.52(s,,2H)4.21−4.09(m,2H)3.87(dd,J=4.9,4.9Hz,1H),3.79(dd,J=5.9,6.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.37−2.21(m,2H)1.41−1.21(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.16min、ES+ 424(AAスタンダード)。
工程a:(1S,2R,4R)−4−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール
(1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール(3.00g,22.9mmol)および4,6−ジクロロピリミジン(3.70g,24.8mmol)の純粋な混合物にイソプロピルアルコール(30.0mL)およびEt3N(8.00mL,57.4mmol)を加え、生じた混合物を90℃まで1時間加熱した。次いで、この混合物を23℃まで冷却し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中5〜7%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして、化合物を、EtOAcから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た(3.30g,59%)。LC/MS:Rt=0.84min、ES+ 244(AAスタンダード)。
密封したチューブ内で、(1S,2R,4R)−4−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール(500mg,2.05mmol)、1−ブタノール(4.00mL)および(S)−(+)−1−アミノインダン(0.806mL,6.16mmol)の混合物を、MWIを用いて90分間200℃まで加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして、DCM中5〜25%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質の固体として得た(513mg,73%)。LC/MS:Rt=1.20min、ES+
341(AAスタンダード)。
23℃の水浴中で、ベンゼン(15.0mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(3.20mL,36.0mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、シリンジを介して、tert−ブチルアルコール(3.50mL,36.2mmol)を滴下して加えた。2時間後、混合物をヘキサン(30.0mL)で希釈し、そして、得られた白色の沈殿物を濾過し、そして、ヘキサン(3×20mL)で洗浄した。集めた固体を、家庭用減圧器(house vacuum)下の減圧デシケーター内で10分間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(5.08g,65%)。生成物を、フリーザー内、窒素下で保存した。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ:8.44(bs,1H),1.57(s,9H)ppm.LC/MS:Rt=0.939min、ES+ 215(AAスタンダード).参考文献:F.Hirayama et al.,Biorg.Med.Chem.,2002,10,1509−1523。
(1S,2R,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール(100mg,0.294mmol)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(181mg,0.881mmol)の純粋な混合物をACN(5.00mL)中に溶解させ、その後、tert−ブチル(クロロスルホニル)−カルバメート(95.0mg,0.441mmol、実施例21cにおけるように調製したもの)を加えた。この反応物を2時間撹拌し、その後、MeOH(2mL)を加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮し、そして、DCM中10〜20%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非晶質の固体として表題化合物を得た(50.0mg,33%)。LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 520.(AAスタンダード)。
DCM(2.00mL)中のtert−ブチル({[(1R,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−メトキシ}−スルホニル)−カルバメート(50.0mg,0.0962mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.500mL,6.49mmol)を加え、そして、混合物を30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM中10%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして、生成物をMeOH中に溶解させ、固体NaHCO
3で処理した。懸濁物を濾過し、そして、濾液を、10% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非晶質の固体として表題化合物を得た(12.0mg,30%)。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.94(s,1H),7.29−7.12(m,4H),5.53(s,1H),5.32(bs,1H),4.23−4.08(m,4H),3.06−2.96(m,1H),2.93−2.82(m,1H),2.61−2.50(m,1H),2.45−2.34(m,1H),2.26−2.15(m,1H),2.08−1.98(m,1H),1.95−1.78(m,2H)1.37−1.25(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 420.(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1a〜b、次いで、1d〜eに記載される手順(工程aにおいて6−クロロ−8−フェニル−9H−プリンを使用)に従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz) δ:13.4(s,1H),8.28−8.10(m,4H),7.76−7.64(m,1H),7.58−7.40(m,7H),4.89−4.75(m,1H),4.70−4.59(m,1H),4.59−4.50(m,1H),4.15−4.07(m,2H)4.06−3.99(m,1H),3.91(bs,1H),3.80−3.74(m,2H)3.17(d,J=5.2Hz,1H),2.34−2.15(m,3H),1.37−1.21(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.14min、ES+ 421(AAスタンダード)。
工程a:[(3aR,4R,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール
表題化合物を、(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩を使用して、実施例1bに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:4.76(d,J=5.5Hz,1H),4.20(d,J=4.8Hz,1H),3.70(dd,J=3.9,11.3Hz,1H),3.56−3.47(m,2H)3.05(bs,,2H)2.53−2.35(m,2H)1.41(s,3H),1.33−1.21(m,5H)ppm.
工程b:[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−(9H−プリン−6−イルアミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール
表題化合物を、[(3aR,4R,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールを使用して、実施例1aに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=1.39min、ES+ 306(AAスタンダード)。
DCM(5.00mL)中の[(3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−(9H−プリン−6−イルアミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール(288mg,0.943mmol)およびEt3N(0.400mL,2.87mmol)の懸濁液を0℃まで冷却した。ACN中2.00Mのクロロスルホンアミド溶液(0.94mL,1.88mmol、実施例1dにおけるように調製したもの)を、滴下して加え、そして、DMF(1.50mL)を
加えて、混合物を溶液にした。この溶液を、23℃まで温め、そして、5時間撹拌し、その後、真空中で乾燥状態まで濃縮した。粗混合物を、H2O中1.00MのHCl溶液(5.00mL,5.00mmol)で処理し、10分間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして、16分間にわたり0.1% FA/99% H2O/1% ACN中0〜40%の0.1% FA/95% ACN/5% H2Oの勾配で溶出する逆相C18分取HPLCにより精製して表題化合物を得た(95.0mg,29%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz) δ:12.9(bs,1H),8.25−8.01(m,2H)7.68−7.29(m,3H),5.12−4.30(m,3H),4.10(dd,J=5.8,9.6Hz,1H),4.01(dd,J=7.0,9.6Hz,1H),3.85(dd,J=5.6,5.6,1H),3.75(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),2.35−2.13(m,2H)1.33−1.19(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.02min、ES+ 345(AAスタンダード)。
工程a:(1R,2R,3S,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール
(1S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタ−2−エン−1−オール(3.19g,27.9mmol)をDCM(143mL)中に溶解し、そして、この溶液を0℃まで冷却した。3−クロロ過安息香酸(7.52g,33.5mmol)を加え、そして、混合物を23℃にて4時間撹拌した。TLCが完全な変換を示した。シリカゲル(20g)を加え、混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして、DCM中0〜100%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(2.75g,76%)。1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:4.58(d,J=8.1Hz,1H),3.69(s,1H),3.68(s,1H),3.60(s,1H),3.52(s,1H),2.47−2.40(m,1H),2.14(ddd,J=1.5,10.2,15.3Hz,1H),2.01(dd,J=1.5,15.3Hz,1H),1.62(bs,2H)ppm.LC/MS:Rt=0.37min、ES+ 131(AAスタンダード)。
(1R,2R,3S,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(3.65g,21.0mol)をDCM(121mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。1−(ジメトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(10.7mL,63.1mmol)を加え、その後、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(530mg,2.11mmol)を加えた。この混合物を23℃にて一晩撹拌した。TLCが完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ヘキサン中0〜50%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(4.10g,78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ:7.44(d,J=8.8Hz,,2H)6.89(d,J=8.8Hz,,2H)5.93(1H,s),4.58(d,J=8.4Hz,1H),4.05(s,1H),4.03(s,1H),3.80(s,3H),3.71(d,J=2.4Hz,1H),3.51(d,J=2.4Hz,1H),2.50−2.48(m,1H),1.87(ddd,J=1.6,8.0,14.8Hz,1H),1.77(d,J=14.8Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 249(AAスタンダード)。
(1aS,1bR,5aS,6aS)−3−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロオキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2−d][1,3]ダイオキシン(600mg,2.42mmol)、フタルイミド(1.07g,7.25mmol)およびフタルイミドカリウム塩(1.34g,7.25mmol)の純粋な混合物に、DMSO(15.0mL)を加え、そして、この混合物を120℃にて18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、H2Oで処理し、そして、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中0〜15%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(602mg,63%)。LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 396(AAスタンダード)。
DCM(150mL)中の2−[(4aS,6R,7S,7aR)−7−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.26g,3.19mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、DMAP(1.17g,9.54mmol)およびフェニルクロロチオホルメート(0.661mL,4.78mmol)を加えた。2時間後、この混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM中0〜5%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の非晶質固体として得た(1.64g,97%)。LC/MS:Rt=2.21min、ES+ 532(AAスタンダード)。
トルエン(4.00mL)中のO−[(4aS,6R,7S,7aR)−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−7−イル]−O−フェニルチオカーボネート(56.9mg,0.107mmol)の溶液に、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.0700mL,0.227mmol)を加えた。この溶液に空気(2.00mL)をバブリングし、そして、ヘキサン中1.00Mのトリエチルボラン溶液(0.0320mL,0.0320mmol)を加え、この反応物を2時間撹拌した。さらに、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.0700mL,0.227mmol)およびヘキサン中1.00Mのトリエチルボラン(0.0300mL,0.0300mmol)を加え、そして、混合物をさらに6時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM中0〜20%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(16.9mg,42%)。LC/MS:Rt=2.03min、ES+ 380.(AAスタンダード)。
2−[(4aS,6R,7aS)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(390mg,1.03mmol)、EtOH(11.3mL)およびヒ
ドラジン(0.0362mL,1.13mmol)の混合物を、90℃にて18時間撹拌した。得られた混合物を、DCM中10〜50%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS:Rt=1.08min、ES+ 250.(AAスタンダード)。
(4aS,6R,7aS)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−アミン(120mg,0.481mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(143mg,0.963mmol)、DIPEA(0.0920mL,0.528mmol)およびEtOH(30.0mL)を含む密封したチューブを110℃まで20時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM中0〜5%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120mg,69%)。LC/MS:Rt=1.74min、ES+ 362(AAスタンダード)。
6−クロロ−N−[(4aS,6R,7aS)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−イル]−ピリミジン−4−アミン(120mg,0.332mmol)および(S)−(+)−1−アミノインダン(0.170mL,1.33mmol)の純粋な混合物を、MWIを用いて、密封したチューブ内で6時間180℃に加熱した。この反応物を、DCM中0〜15%のMeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(33.1mg,41%)。LC/MS:Rt=0.90min、ES+ 244(AAスタンダード)。
(1S,2S,4R)−4−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール(33.1mg,0.136mmol)、6−クロロ−N−[(4aS,6R,7aS)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−イル]−ピリミジン−4−アミン(81.6mg,0.226mmol)、(S)−(+)−1−アミノインダン(0.222mL,1.73mmol)および1−ブタノール(1.00mL)の混合物を、MWIを用いて、密封したチューブ内で6時間180℃に加熱した。この反応物を、DCM中0〜15%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(77.8mg,63%)。LC/MS:Rt=1.29min、ES+
341(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例21d〜eに記載される手順(工程dにおいて(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノールおよびTHFを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.94(s,1H),7.38−7.12(m,5H),5.51(s,1H),5
.32(bs,1H),4.37−4.32(m,1H),4.29(dd,J=7.7,9.7Hz,1H),4.27−4.18(m,1H),4.12(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),3.05−2.96(m,1H),2.93−2.82(m,1H),2.60−2.51(m,1H),2.51−2.42(m,1H),2.21(ddd,J=1.8,7.6,13.9Hz,1H),2.04−1.85(m,2H)1.81(ddd,J=4.9,7.1,13.8Hz,1H),1.74−1.64(m,1H),1.44(s,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.38min、ES+
420.(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例24工程a〜c、その後、工程f〜g、そして最後に工程i〜jに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:7.94(s,1H),7.30−7.11(m,4H),5.60(s,1H),5.30(bs,1H),4.32(dd,J=7.9,9.4Hz,1H),4.14−3.96(m,3H),3.89(dd,J=3.8,7.7Hz,1H),3.08−2.95(m,1H),2.87(ddd,J=8.0,8.0,15.8Hz,1H),2.62−2.44(m,2H)2.15−2.01(m,1H),1.96−1.81(m,1H),1.70−1.57(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.32min、ES+ 436(AAスタンダード)。
工程a:4,6−ジクロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−アミン
0℃にて、THF(2.00mL)中の塩化シアヌル酸(631mg,3.42mmol)の溶液に、(S)−(+)−1−アミノインダン(0.385mL,3.00mmol)およびDIPEA(0.596mL,3.42mmol)を加え、そして、混合物を0℃にて2時間撹拌した。次いで、この反応物をH2O中に注ぎ、DCMで抽出し、そして、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜20%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(738mg,87%)。LC/MS:Rt=1.99min、ES+ 281(FAスタンダード)。
密封したチューブ内の4,6−ジクロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−アミン(735mg,2.61mmol)、(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩(400mg,218mmol)、炭酸カリウム(602mg,4.36mmol)および1,4−ジオキサン(3.60mL)の混合物を、MWIを用いて、20分k軟150℃に加熱した。DCM中2〜7%のMeOHの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、白色固体として表題化合物を得た(750mg,88%)。LC/MS:Rt=1.42min、ES+ 392(FAスタンダード)。
表題化合物を、(1R,2S,3R,5R)−3−({4−クロロ−6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−アミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオールを使用して、実施例1bに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=1.81min、ES+ 432(FAスタンダード)。
EtOH(2.91mL)中の[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({4−クロロ−6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール(182mg,0.421mmol)の溶液に、10%の炭素上のパラジウム(44.8mg)を加え、そして、混合物を、水素雰囲気下に2日間置いた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その後、DCM中5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物を得た(80.0mg,48%)。LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 398(FAスタンダード)。
表題化合物を、[(3aR,4R,6R,6aS)−6−({4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールおよびピリジンを使用して、実施例1dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.16−7.83(m,1H),7.37−7.11(m,3H),5.68−5.45(m,1H),4.39−4.00(m,3H),3.91−3.77(m,1H),3.06−2.92(m,1H),2.92−2.75(m,1H),2.61−2.48(m,1H),2.40−2.20(m,2H)2.02−1.79(m,2H)1.37−1.17(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.07min、ES+ 437(FAスタンダード)。
工程a:tert−ブチル(1R,4S,5R,6S)−5,6−ジヒドロキシ−3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
アセトン(20.0mL)中のtert−ブチル(1R,4S)−3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレート(500mg,2.39mmol)の溶液に、H2O中4%の四酸化オスミウム水溶液(0.015mL,0.00239mmol)を加えた。生じた混合物に、1時間にわたり10.2MのN−メチルモルホリンN−オキシド水溶液(0.262mL,2.67mmol)を滴下して加えた。この時点で、0.240Mの亜硫酸ナトリウム水溶液(1.00mL,0.240mmol)を加え、この混合物をセライトを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。
残渣を、DCM中20〜70%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た(420mg,72%)。LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 244(FAスタンダード)。
DCM(5.00mL)中のtert−ブチル(1R,4S,5R,6S)−5,6−ジヒドロキシ−3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(2.00g,8.22mmol)、ピリジン(5.00mL,61.8mmol)、Et3N(2.29mL,16.4mmol)およびDMAP(100mg,0.818mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化ベンゾイル(4.77mL,41.1mmol)を滴下して加えた。この混合物を23℃まで温め、2時間撹拌した。次いで、この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×)、硫酸銅(II)溶液(3×)および水(3×)で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中5〜40%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た2.92g,79%)。LC/MS:Rt=2.15min、ES+ 452(FAスタンダード)。
MeOH(60.0mL)中のtert−ブチル(1R,4S,5R,6S)−5,6−ビス(ベンゾイルオキシ)−3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(2.09g,4.62mmol)の溶液に、0℃にて、ホウ水素化ナトリウム(700mg,18.5mmol)を加え、そして、反応物をrtまで温めた。1.5時間後、混合物を1.00NのHCl溶液(20.0mL)でクエンチし、そして、真空中で濃縮した。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、そして、合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中20〜60%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(1.50g,80%)。LC/MS:Rt=1.95min、ES+ 456(FAスタンダード)。
(1R,2S,3R,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジイルベンゾエート(1.42g,3.11mmol)を、1,4−ジオキサン(17.0mL,69.3mmol)中4.00MのHCl溶液で処理し、そして、反応物を35分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、Et2Oを加えて生成物を沈殿させ、この生成物をEt2Oで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(1.05g,90%)。LC/MS:Rt=1.06min、ES+ 356(FAスタンダード)。
DCM(10.0mL)中の(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジイルベンゾエート塩酸塩(150mg,0.380mmol)の溶液を、0℃にて、Et3N(0.170mL,1.22mmol)で処理し、そして、20分間撹拌した。次いで、塩化イソニコチノイル(88.0mg,0.490mmol)を加え、そして、混合物を2時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で処理し、そして、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。生じ
た残渣を、DCM中0〜10%MeOHの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(100mg,60%)。LC/MS:Rt=1.49min、ES+ 461(FAスタンダード)。
ACN(10.0mL)中の(1S,2R,3R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−(イソニコチノイルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジイルベンゾエート(160mg,0.350mmol)の溶液に、0℃にて、DBU(0.0600mL,0.401mmol)を加え、そして、混合物を15分間撹拌した。次いで、新たに調製したクロロスルホンアミドの1.40M溶液(0.500mL,0.700mmol,実施例1dにおけるように調製したもの)をシリンジを介して滴下して加え、そして、混合物を0℃にて2.5時間撹拌し、その後、rtまで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、そして、この残渣を、DCM中0〜10%のMeOHの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(50.0mg,27%)。LC/MS:Rt=1.57min、ES+ 540.(FAスタンダード)。
MeOH中7.00Mのアンモニア溶液(1.50mL,10.5mmol)中の、(1S,2R,3R,5R)−3−{[(アミノスルホニル)−オキシ]メチル}−5−(イソニコチノイルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジイルベンゾエート(61.1mg,0.113mmol)の溶液を、2日間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして、16分間にわたり、0.1% FA/99% H2O/1% ACN中5〜70%の0.1% FA/95% ACN/5% H2Oの勾配で溶出する逆相C18分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(15.0mg,40%)。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.67(m,2H)7.78(m,2H)4.34−4.32(m,1H),4.19−4.17(m,2H)3.93−3.92(m,2H)2.38−2.31(m,1H),1.76−1.72(m,1H),1.43−1.38(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.76min、ES+ 332(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例27a〜eに記載される手順(工程cにおいてピリジン−2−カルボニルクロライドを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.62(s,1H),8.09−8.06(m,1H),7.97−7.94(m,1H),7.55−7.51(m,1H),4.34−4.32(m,1H),4.19−4.18(m,2H)3.95−3.93(m,2H)2.64(s,1H),2.38−2.35(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.23min、ES+
332(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例27a〜eに記載される手順(工程cにおいて塩化ニコチノイルを使用)に従って調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.97(s,1H),8.67−8.66(m,1H),8.26−8.23(m,1H),7.55−7.50(m,1H),4.35−4.11(m,3H),3.95−3.92
(m,2H)2.36−2.34(m,2H)1.43−1.38(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=0.83min、ES+ 332(FAスタンダード)。
表題化合物を、(S)−2−アミノインダンを使用して、実施例34と同様の様式で調製した。表題化合物は、所望の化合物と(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンチルスルファメートとの4:1の混合物として調製した。[(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−オキシ)−2−ヒドロキシシクロペンチル]−メチルスルファメートについての分析データ:1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.13(s,1H),7.28−7.12(m,4H),5.85(s,1H),5.33−5.31(m,1H),4.42−4.36(m,1H),4.32(dd,J=7.5,9.7Hz,1H),4.15(dd,J=7.2,9.7Hz,1H),3.06−2.97(m,1H),2.93−2.82(m,1H),2.62−2.47(m,2H)2.32−2.24(m,1H),2.15(s,1H),2.13−1.79(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 422(FAスタンダード)。(1S,2S,4R)−4−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンチルスルファメートについての分析データ:1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.13(s,1H),7.28−7.12(m,4H),5.85(s,1H),5.33−5.31(m,1H),5.14−5.07(m,1H),4.59(s,1H),3.78(dd,J=7.1,11.0Hz,1H),3.61(dd,J=7.0,11.1Hz,1H),3.06−2.97(m,1H),2.73−2.61(m,1H),2.61−2.47(m,2H)2.32−2.24(m,1H),2.17(s,1H),2.13−1.80(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 422(FAスタンダード)。
表題化合物を、(S)−2−アミノインダンおよび4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例34と同様の様式で調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.10(s,1H),7.26−7.07(m,4H),5.74(t,J=7.9Hz,1H),5.59−5.49(m,1H),4.45−4.37(m,1H),4.34(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.16(dd,J=7.2,9.7Hz,1H),3.08−2.94(m,1H),2.93−2.79(m,1H),2.65−2.46(m,2H)2.37−2.23(m,1H),2.18−2.13(m,3H),2.13−1.90(m,2H)1.89(s,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.55min、ES+ 435(FAスタンダード)。
表題化合物を実施例85に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz
) δ:8.34(s,1H),7.27−7.15(m,4H),6.41(bs,1H),5.65−5.48(m,1H),4.30−4.25(m,2H)4.09(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),3.07−3.00(m,1H),2.94−2.85(m,1H),2.72−2.55(m,4H),2.43−2.35(m,1H),1.93−1.85(m,2H)1.75−1.67(m,1H),1.58−1.51(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 419(AAスタンダード)。
工程a:6−クロロ−8−(1−ナフチル)−9H−プリン
塩化ホスホリル(2.0mL,0.021mol)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(519mg,0.00359mol)および1−ナフタレンカルボン酸(618mg,0.00359mol)の混合物を、窒素雰囲気下で、110℃にて5.5時間加熱した。この反応物を冷却し、そして、残渣を、エーテルで数回洗浄した。この残渣をCH2Cl2およびNaHCO3水溶液中に溶解した。層を分離させ、そして、水層をEtOAc(1×)およびCH2Cl2(1×)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で回収して、810mg(80%)の橙色の固体を得た。LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 261(FAスタンダード)。
THF(32.4mL,0.399mol)中の6−クロロ−8−(1−ナフチル)−9H−プリン(810mg,0.0029mol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(70mg,0.0003mol)およびジヒドロピラン(11.0mL,0.121mol)を加え、この混合物を、一晩、60℃にて加熱した。この反応物を冷却させ、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、534.5(51%)mgの淡黄色の固体を得た。LC/MS:Rt=2.03min、ES+ 365(FAスタンダード)。
0℃にて、THF(13.2mL)中のメチル(1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(472.3mg,0.003276mol)の溶液に、LiAlH4(145mg,0.00382mol)を加えた(注意:かなりの気体が発生する)。この混合物を0℃にて1時間撹拌し、その後、0℃にて水(145μL,0.00805mol)、15%水性NaOH(145μL)および水(435μL)を滴下して加えることにより、クエンチした。得られた灰色の懸濁物を、一晩、激しく撹拌した。得られたオフホワイトの懸濁物をセライトを通して濾過し、そして、THFおよびMeOHでリンスした。合わせた有機物を濃縮して、454.3mg(>99%)のオフイエローの固体を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
DMF(35.8mL)中の(1S,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール(453.0mg,0.003276mol)および1H−イミダゾール(669mg,0.00983mol)の溶液に、窒素雰囲気下で、tert−ブチルメチルシリル塩化物(494mg,0.00328mol)を加えた。この混合物を1.25時間
撹拌し、次いで、tert−ブチルジメチルシリル塩化物(49mg,0.00033mol)を加えた。さらに1時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、30% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカプラグを通して濾過し、234.1mg(31%)の表題化合物を得た。
0℃、窒素雰囲気下で、DMF(3.6mL)中の(1S,3S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(111.0mg,0.0004817mol)(トルエンと共沸させたもの)の溶液に、水素化ナトリウム(24.1mg,0.000602mol)を加えた。この混合物を15分間撹拌した。この冷たい溶液に、DMF(1.8mL)中の6−クロロ−8−(1−ナフチル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(163mg,0.000401mol)の溶液を加えた。このフラスコをDMF(1.0mL)でリンスし、そして、これも同様に反応物に加えた。得られた混合物を20時間撹拌した。この反応混合物を、水でクエンチし、そして、この混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として156.9mg(70%)の表題化合物を得た。
THF(3.8mL)中の6−{[(1S,3S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−(1−ナフチル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(156.9mg,0.0002808mol)の撹拌溶液に、水(3.8mL)およびAcOH(7.6mL)を加え、そして、この反応混合物を7時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3をゆっくり加えることによりクエンチし、そして、得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、白色の固体として、85.7mg(85%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=1.51min、ES+ 361(FAスタンダード)。
0℃にて、DMA(8.12mL)中の((1S,3S)−3−{[8−(1−ナフチル)−9H−プリン−6−イル]−オキシ}−シクロペンチル)−メタノール(66.1mg,0.000183mol)の溶液に、CH3CN(2.0mL)中のクロロスルホンアミド(106mg,0.000917mol)を加えた。この反応物を、0℃にて10分間撹拌し、次いで、23℃にて3時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして、EtOAc(3×)で抽出した。この合わせた有機物を水(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜6% MeOH/CH2Cl2)により精製して、56.3mg(70%)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.52−8.48(m,2H)8.10−8.07(m,1H),8.01−7.98(m,1H),7.90−7.87(m,1H),7.65−7.57(m,3H),5.89−5.85(m,1H),4.12−4.07(m,2H)2.75−2.66(m,1H
),2.30−2.21(m,2H)2.16−2.01(m,2H)1.93−1.85(m,1H),1.62−1.53(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 442(FAスタンダード)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン
0℃、窒素雰囲気下、THF(2mL)中の水素化ナトリウム(75.6mg,0.00189mol)の懸濁物に、1.5mL THF中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(0.60g,0.0017mol)を0℃にて滴下して加えた。この混合物を0℃にて10分間撹拌した。続いて、0℃にて、これに、2mL THF中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(0.225g,0.00151mol)を加えた。この懸濁物を0℃にて2時間撹拌した。この反応物を、9mLの飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そして、t−BuOMe(3×)で抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、次いで、濃縮して、0.804gの油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.63g(80%)の表題化合物を得た。
1−ブタノール(0.97mL,0.011mol)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(260.0mg,0.0005494mol)、(1R,2S)−2−メトキシインダン−1−アミン(0.359g,0.00220mol)およびトリエチルアミン(115μL,0.000824mol)の混合物を、30分間、マイクロ波照射(300ワット、200℃)に供した。得られた暗褐色の混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.26g(79%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=3.42min、ES+ 600(AAスタンダード)。
THF(2.88mL)、水(2.88mL)および酢酸(8.64mL)中の6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−N−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−ピリミジン−4−アミン(0.32g,0.00053mol)の溶液を3日間撹拌した。この反応物を濃縮し、トルエンと共に2回共沸させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して
、0.20g(77%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=1.59min、ES+ 486(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1の工程dに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=2.16min、ES+ 565(FAスタンダード)。
ピリジン(3.44mL)およびTHF(3.44mL)中の{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチルスルファメート(0.239g,0.000423mol)の溶液に、フッ化水素化ピリミジン(0.953mL,0.0106mol)を滴下して加えた。反応物を2時間撹拌した後、追加量のフッ化水素化ピリミジン(0.50mL,0.0055mol)を加えた。2.75時間後、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり滴下して加えることによって反応をクエンチし、そして、EtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により、次いで、分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、100mg(52%)の表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.15(s,1H),7.24−7.15(m,4H),5.98(s,1H),5.34(bs,1H),4.41−4.38(m,1H),4.32(dd,1H,J=7.5,9.7Hz),4.24−4.20(m,1H),4.17(dd,1H,J=7.3,9.8Hz),3.35(s,3H),3.13−3.00(m,3H),2.57−2.48(m,1H),2.31−2.25(m,1H)2.12−1.93(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=1.33min、ES+ 451(FAスタンダード)。
工程a:(1S,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタノール
EtOAc(90mL)中の(1R,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタ−2−エン−1−オール(7.54g,0.0225mol)(Ruediger,E;Martel,A;Meanwell,N;Solomon,C;Turmel,B.Tetrahedron Lett.2004,45,739−742)、炭酸ナトリウム(5.7g,0.054mol)および10% Pd/C(2g,0.002mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応フラスコを窒素でパージし、そして、混合物を、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、7.16g(76%)の表題化合物を、ジアステレオマーの4:1(所望のジアステレオマー:所望しないジアステレオマー)混合物として得た。
CH2Cl2(96mL)中の(1S,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタノール(2.04g,0.00606mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン(2.4mL,0.030mol)、DMAP(100mg,0.001mol)およびメタンスルホニル塩化物(700μL,0.0091mol)を加えた。この混合物を23℃で45分間撹拌し、その後、3時間にわたり40℃まで温めた。この反応物に、DMAP(100mg,0.001mol)およびメタンスルホニル塩化物(700μL,0.0091mol)を加えた。40分間撹拌した後、反応物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1.39g(55%)の表題化合物を、1つのジアステレオマーとして得た(工程aからの所望しないジアステレオマーを分離した)。
0℃にて、THF(2.7mL)中の(1S,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタノール(138.9mg,0.0004127mol)およびPPh3(118mg,0.000451mol)の溶液に、DEAD(71.1μL,0.000451mol)をゆっくりと加えた。この反応物を5分間撹拌し、次いで、ジフェニルホスホン酸アジド(diphenyl phosphonic azide)(97.4μL,0.000452mol)を滴下して加えた。この反応物を1時間撹拌した。この反応物を、水とEtOAcとで分配させた。層を分離させ、そして、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、93.5mg(63%)の表題化合物を得た。
EtOAc(23.9mL)中の({(1S,2S,4R)−4−アジド−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−シクロペンチル}−オキシ)(tert−ブチル)−ジメチルシラン(2.20g,0.00608mol)および10% Pd/C(0.16g,0.00015mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応を窒素でパージし、そして、混合物を、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、2.01g(98%)の表題化合物を得た。
THF(1mL)中の(1R,2S)−2−メトキシインダン−1−アミン(242.8mg,0.001488mol)の溶液に、0℃にて、シアヌル酸塩化物(313mg,0.00170mol)を加え、次いで、DIPEA(300μL,0.002mol)を加え、そして、反応物を0℃にて1.5時間撹拌した。この反応物を水中に注ぎ、そして、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、229.1mg(49%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=2.03min、ES+ 311(FAスタンダード)。
tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチル)−6−クロロ−N’−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
THF(2.1mL)中の(1R,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタンアミン(486.5mg,0.001450mol)およびトリエチルアミン(0.55mL,0.0040mol)の溶液に、4,6−ジクロロ−N−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−アミン(410mg,0.0013mol)を加え、そして、この混合物を2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、250mg(31%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=2.96min、ES+ 610(FAスタンダード)。
メタノール(1.61mL)中のN−((1R,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチル)−6−クロロ−N’−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(250mg,0.00041mol)および10% Pd/C(44mg,0.000041mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で2日間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を、CH2Cl2および飽和NaHCO3中に取った。層を分離させ、そして、水層を、CH2Cl2(1×)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、114mg(57%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 486(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程d〜eに記載される手順に従って調製した。1H NMR(化合物は、1H NMRによれば回転異性体の約1:1混合物として存在する)(CD3OD,400MHz) δ:8.03および7.92[(d,J=4.6Hzおよびs),1H],7.25−7.15(m,4H),5.69および5.57[(d,J=5.1Hzおよびm),1H],4.67−4.54(m,1H),4.31−4.19(m,3H),4.13−4.06(m,1H),3.37(s,3H),4.13−2.98(m,2H)2.53−2.43(m,1H),2.19−2.14(m,1H),2.06−1.98(m,1H),1.85−1.72(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.07min、ES+ 451(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例35と同様の様式で調製した。1H NMR(化合物は、1H NMRによれば回転異性体の約1:1混合物として存在する)(CD3OD,400MHz) δ:8.03−8.00および7.91[(mおよびs),1H],7.26−7.14(m,4H),5.66−5.50(m,1H),4.65−4.57(m,1H
),4.33−4.25(m,2H)4.12−4.08(m,1H),3.04−2.99(m,1H),2.92−2.80(m,1H),2.61−2.44(m,2H)2.22−2.16(m,1H),2.04−1.71(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=1.07min、ES+ 421(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜c(工程bにおいて(S)−(+)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンを使用)および実施例65、工程dと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.12(s,1H),7.22−7.08(m,4H),5.77(s,1H),5.30(bs,1H),4.40−4.28(m,2H)4.17−4.13(m,1H),2.89−2.71(m,2H)2.54−2.47(m,1H),2.29−2.21(m,1H),2.10−1.79(m,8H)ppm.LC/MS:Rt=6.66min、ES+ 435(FAロング)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜c(工程bにおいてイソインドリンを使用)および実施例65、工程dと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。1H NMR(D6−DMSO,300MHz) δ:8.27(s,1H),7.40−7.29(m,4H),5.81(s,1H),5.47(bs,1H),4.81(d,1H,J=4.4Hz),4.74(bs,4H),4.24−4.18(m,2H)4.03−3.97(m,1H),2.38(bs,1H),2.22−2.14(m,1H),2.01−1.77(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=6.40min、ES+ 407(FAロング)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜c(工程bにおいてテトラヒドロイソキノリンを使用する)および実施例65、工程dと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。1H
NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.17(s,1H),7.17−7.14(m,4H),5.93(s,1H),4.63(s,,2H)4.39−4.30(m,2H)4.18−4.13(m,1H),3.78−3.75(m,2H)3.30(s,1H),2.90−2.87(m,2H)2.54−2.47(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.09−1.91(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=7.05min、ES+ 421(FAロング)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−ピリミジン
メタノール(1.1mL)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(115.5mg,0.0002441mol)、炭酸ナトリウム(62mg,0.0005
8mol)および10% Pd/C(26mg,0.000024mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で2日間撹拌した。反応物を窒素でパージし、そして、EtOAcを用いて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、80mg(70%)の表題化合物を得た。
表題化合物を、実施例34、工程bおよび実施例65、工程dと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.70(s,1H),8.40(d,J=6.1Hz,1H),6.83(dd,J=1,6.1Hz,1H),5.66−5.61(m,1H),4.41−4.38(m,1H),4.33(dd,J=7.3,9.8Hz),4.16(dd,J=7.2,9.7Hz),2.58−2.48(m,1H),2.36−2.30(m,1H),2.11−2.03(m,2H)2.00−1.94(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=4.08min、ES+ 290(FAロング)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−4−(1,1,2,2−テトラメチルプロポキシ)シクロペンチル]−オキシ}−6−[(4−クロロベンジル)−オキシ]ピリミジン
窒素雰囲気下で、DMF(1mL)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(0.205g,0.000433mol)および4−クロロベンジルアルコール(0.130g,0.000910mol)の溶液に、水素化ナトリウム(36.4mg,0.000910mol)(油中60%)を加えた。この反応物を3.5時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜7% EtOAc/ヘキサン)により精製して、98mg(40%)の表題化合物を得た。
表題化合物を、実施例34、工程bおよび実施例65、工程d(その後、二級のシリル基をTBAFで除去)と同様の様式で調製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:6.82(s,1H),5.88−5.79(m,4H),4.62(s,1H),3.98−3.95(bs,1H),3.81(s,,2H)2.84−2.75(m,2H)2.64−2.58(m,1H),1.04−0.91(m,1H),0.79−0.72(m,1H),0.63−0.37(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=8.62min、ES+ 430(FAロング)。
工程a:tert−ブチル(アミノスルホニル)({(1S,2S,4R)−2−{[
tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチル)カルバメート
窒素雰囲気下で、EtOAc(4.15mL)中の{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メタノール(105.3mg,0.0002168mol)、N−Boc−スルホンアミド(58.9mg,0.000300mol)およびトリフェニルホスフィン(85.3mg,0.000325mol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(51.9μL,0.000330mol)を加えた。この混合物を4時間撹拌した。溶媒を除き、そして、橙色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、135.2mg(94%)の表題化合物を得た。
0℃にて、THF(1.84mL,0.0228mol)およびピリジン(1.84mL)中のtert−ブチル(アミノスルホニル)({(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチル)−カルバメート(331.5mg,0.0004094mol)の溶液に、フッ化水素化ピリミジン(0.25mL,0.0028mol)を滴下して加えた。この混合物を、ゆっくりと23℃まで温め、そして、19時間撹拌した。この反応物に、フッ化水素化ピリミジン(0.25mL,0.0028mol)を加え、そして、この混合物をさらに6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を滴下して加えることにより、反応をクエンチした。混合物を、追加の飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとで分配させ、分離させ、そして、水層をEtOAc(2×)およびCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、34.5mg(15%)の表題化合物を回収した。LC/MS:Rt=1.64min、ES+ 550(FAスタンダード)。
CH2Cl2(1.4mL)中のtert−ブチル(アミノスルホニル)−({(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチル)−カルバメート(34.5mg,0.0000628mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.70mL,0.0091mol)を加え、そして、この混合物を15分間撹拌した。この混合物をトルエンで希釈し、そして、乾燥状態までエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、23.8mg(84%)の表題化合物を白色の残渣として得た。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.15(s,1H),7.24−7.14(m,4H),5.98(s,1H),5.57(bs,1H),5.29(bs,1H),4.38−4.35(m,1H),4.23−4.20(m,1H),3.34(s,3H),3.25−3.20(m,1H),3.13−3.00(m,3H),2.42−2.33(m,1H),2.29−2.24(m,1H),2.1
0−1.94(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.16min、ES+ 450(FAスタンダード)。
工程a:4−クロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン
0℃にて、DMF(3.50mL)およびトルエン(1.5mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(0.90g,0.0055mol)の溶液に、(S)−(+)−1−アミノインダン(0.64mL,0.0050mol)を加え、その後、DIPEA(0.991mL,0.00569mol)を加えた。この混合物を0℃にて30分間撹拌した。この反応物を水中に注ぎ、そして、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.69g(53%)の表題化合物を得た。
1,4−ジオキサン(0.77mL)中の(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミン(141.8mg,0.0004703mol)、4−クロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(127.1mg,0.0004876mol)および炭酸カリウム(0.130g,0.000940mol)の混合物を、30分間、マイクロ波照射(300ワット、160℃)に供した。この混合物を、CH2Cl2を用いて濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、60mg(24%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=2.03min、ES+ 279(FAスタンダード)。
THF(1mL)中のN−[(3aS,4R,6S,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−N’−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(0.23g,0.00044mol)の溶液に、THF(1.31mL)中1.00MのTBAFを加えた。この反応物を30分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜4% MeOH/EtOAc)により精製して、210mg(>99%)の表題化合物を得た。LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 412(FAスタンダード)。
−1H−インデン−1−イルアミノ]−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル}−アミノ)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル]−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例65、工程dと同様の様式で調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.29−7.16(m,4H),5.65(t,J=7.5Hz,1H),4.35(dd,J=7.7,14.9Hz,1H),4.14(s,1H),3.92−3.84(m,1H),3.10−3.00(m,1H),2.95−2.84(m,1H),2.63−2.52(m,1H),2.35−2.33(m,2H)2.30(s,3H),2.08−1.90(m,1H),1.39−1.28(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.13min、ES+ 451(FAスタンダード)。
工程a:N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−クロロピリミジン−4−アミン
EtOH(3.0mL)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(0.400g,1.11mmol)の溶液に、4,6−ジクロロ−ピリミジン(0.199g,1.33mmol)およびEt3N(0.310mL,2.22mmol)を加えた。この反応物を、マイクロ波照射を用いて、密封したチューブ内で1時間140℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2中に溶解させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して表題化合物を得た(0.300g,57%)。
N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−クロロピリミジン−4−アミン(0.114g,2.42mmol)、(1R,2S)−2−メトキシインダン−1−アミン(0.170g,1.04mmol)およびNa2CO3(0.10g,0.97mmol)の混合物を、油浴を用いて、密封したチューブ内で2時間180℃に加熱した。この反応物を冷却させ、そして、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50〜60%
EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベージュの発泡体として表題化合物を得た(0.066g,46%)。LC/MS:Rt=2.20min、ES+ 599(ギ酸)。
THF(1.70mL)およびH2O(1.70mL)中のN−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−N’−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−ピリミ
ジン−4,6−ジアミン(0.188g,0.314mmol)の溶液に、AcOH(5.08mL)を加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(0.112g,74%)。LC/MS:Rt=1.46min、ES+ 485(ギ酸)。
無水アセトニトリル(2.3mL)中の{(1R,2R,4S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−アミノ]シクロペンチル}−メタノール(0.112g,0.231mmol)(トルエンと共沸させたもの)およびピリジン(0.0374mL,0.462mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。アセトニトリル(0.116mL)中2Nのクロロスルホンアミド溶液を滴下して加え、そして、反応物を3時間撹拌した。追加のアセトニトリル(0.026mL)中2Nのクロロスルホンアミド溶液およびピリジン(0.0041g,0.052mol)を加え、そして、反応物を1時間撹拌し、その後、メタノールでクエンチした。この溶液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.059g,57%)。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.26(s,1H);8.01(s,1H);7.26−7.16(m,3H);5.70(s,1H);5.47−5.33(bs,1H);4.35(t,J=4.5Hz,1H);4.31(d,J=7.5Hz,1H);4.28(d,J=7.5Hz,1H);4.25−4.21(m,1H);4.15−4.11(dd,J=7.3Hz;J=2.5Hz,1H);3.36(s,3H);3.16−3.00(m,2H);2.54−2.45(m,1H);2.26−2.19(m,1H);2.10−1.98(m,1H);1.87−1.78(m,1H);1.77−1.69(m,1H)。LC/MS:Rt=1.11min、ES+ 450(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34工程a〜eと同様の様式(工程bにおいて(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミンを使用)で調製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.14(s,1H);7.28−7.15(m,4H);5.83(s,1H);5.59(bs,1H);5.31(bs,1H);4.39(dt,J=5.0Hz;J=2.0Hz,1H);4.32(dd,J=7.3Hz;J=2.5Hz,1H);4.16(dd,J=7.3Hz;J=2.5Hz,1H);2.57−2.47(m,1H);2.46−2.39(m,1H);2.31−2.24(m,1H);2.12−1.90(m,3H);1.82−1.75(m,1H);1.39(s,3H);1.25(s,3H)。LC/MS:Rt=1.51min、ES+ 449(FAスタンダード)。
工程a:4,6−ジクロロ−N−[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−アミン
0℃に冷却したTHF(3mL)中の(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミン(0.67g,4.2mmol)の溶液に、シアヌル酸塩化物(0.874g,4.74mmol)を加え、白色の固体を得た。DIPEA(0.724mL,4.16mmol)を加え、そして、黄色の混合物を1.5時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、そして、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物を生じた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.771g,60%)。LC/MS:Rt=2.20min、ES+
310(FAスタンダード)。
THF(0.80mL)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(0.200g,0.556mmol)、TEA(0.21mL,1.50mmol)の溶液に、4,6−ジクロロ−N−[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−アミン(0.160g,0.500mol)を加えた。この反応物を3.5時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、分取TLC(10% EtOAc/ヘキサン)により、その後、DCMにより精製した。当該バンドを切断し、そして、アセトンを用いて洗浄し、濾過し、そして、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(0.228g,71%)。LC/MS:Rt=2.77min、ES+ 633(FAスタンダード)。
表題化合物を、N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−クロロ−N’−[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを使用して、実施例44工程cに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=2.20min、ES+ 518,520(FAスタンダード)。
EtOH(1.11mL)中の{(1R,2R,4S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(4−クロロ−6−{[(1R)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−アミノ]シクロペンチル}−メタノール(0.083g,0.16mmol)の溶液に、Pd(炭素上10%)(0.0170g,0.0160mmol)を加え、そして、この混合物を水素雰囲気下で4日間撹拌した。反応物を、30分間窒素でパージし、その後、Pd(OH)2(炭素上20% 乾燥重量)(0.022g,0.016mmol)を加え、そして、この混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。混合物
をセライトパッドを通して濾過し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(0.027g,35%)。LC/MS:Rt=1.81min、ES+ 484(FAスタンダード)。
表題化合物を、{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(4−{[(1S)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−アミノ]シクロペンチル}−メタノールを使用して、実施例44工程dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.17−7.81(m,1H);7.27−7.15(m,4H);5.71−5.57(m,1H);4.65−4.49(m,1H);4.36−4.23(m,2H);4.20−4.00(m,1H);2.53−2.33(m,2H);2.25−2.10(m,1H);2.06−1.68(m,4H);1.39(s,3H);1.24(s,3H)。LC/MS:Rt=1.90min ES+ 449(FAスタンダード)。
表題化合物を、{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(4−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メタノール(実施例26におけるように調製したもの)を使用して、実施例46(工程e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.10−7.95(m,1H);7.30−7.14(m,4H);5.72−5.56(m,1H);4.36−4.08(m,4H);3.95−3.78(m,2H);3.37(s,3H);3.15−2.93(m,2H);2.42−2.17(m,2H);1.37−1.78(m,1H)。LC/MS:Rt=1.07min ES+ 467(FAスタンダード)。
工程a:(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
イソプロピルアルコール(8mL)中の(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール・HCl(1.00g,5.44mmol)および2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(0.982g,5.99mmol)の溶液に、Et3N(1.90mL,13.6mmol)を加えた。この反応物を油浴中で1時間90℃まで加熱し、その後冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(20〜50% MeOH/CH2Cl2)により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(2.025g,>99%)。LC/MS:Rt=0.81min ES+ 260(FAスタンダード)。
ドピリミジン−4−イル)−アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール
ヨウ化水素酸(23.9mL)中の(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール(1.880g,7.239mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(5.42g,36.2mmol)を加えた。この混合物を、70℃にて10分間加熱し、次いで、濃縮し、そして、トルエンを用いて共沸させた(3×)。この残渣を、アセトン中に溶解させ、そして、NaHCO3を加えた。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た(24g,>99%)。LC/MS:Rt=0.76min ES+ 352(FAスタンダード)。
表題化合物を、(1S,2R,3R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−ヨードピリミジン−4−イル)−アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオールを使用して、実施例1工程bに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt 1.24min ES+ 392(FAスタンダード)。
DMF(16.9mL)中の{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(6−ヨードピリミジン−4−イル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メタノール(1.321g,3.38mmol)および1H−イミダゾール(0.552g,8.10mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリル塩化物(0.534g,3.54mmol)を加え、そして、この反応物を一晩撹拌した。この溶液をH2Oで希釈し、そして、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(1.465g,86%)。LC/MS:Rt=2.47min ES+ 506(FAスタンダード)。
DMF(2.46mL)中のN−[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−ヨードピリミジン−4−アミン(0.300g,0.594mmol)の溶液に、CuI(0.0113g,0.0594mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.0292g,0.0415mmol)を加えた。チューブを密封し、そして、アルゴンでフラッシュした。Et3N(0.165mL,1.19mol)を加え、そして、この反応物を1時間撹拌した。フェニルアセチレン(0.216mL,1.96mmol)を加え、そして、この反応物を一晩撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40%
EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た(0.238g,84%)。LC/MS:Rt=2.47min、ES+ 480(FAスタンダード)。
テフロン(登録商標)バイアル内の、THF(2mL)およびピリジン(2mL)中のN−[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−(フェニルエチニル)−ピリミジン−4−アミン(0.275g,0.573mmol)の溶液に、フッ化水素化ピリミジン(1.3mL,0.014mol)を滴下して加えた。この反応物を1.5時間撹拌し、次いで、飽和Na2CO3水溶液(15mL)およびEtOAcを用いてクエンチした。水層をEtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.172g,82%)。LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 366(FAスタンダード)。
表題化合物を、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[6−(フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−メタノールを使用して、実施例1工程d〜eに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.36(s,1H);7.80−7.54(m,2H);7.45−7.38(m,3H);6.69(bs,1H);4.33(bs,1H);4.23−4.14(m,2H);3.92−3.88(m,1H);3.86−3.81(m,1H);3.32−3.28(m,2H);2.46−2.30(m,2H);1.39−1.27(m,1H)。LC/MS:Rt=1.09min、ES+ 405(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34 工程a〜eと同様の様式(工程bにおいて1−ナフタレンメチルアミンを使用)で調製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.13(s,1H);8.04(d,J=9.0Hz,1H);7.87(d,J=7.5Hz,1H);7.79(d,J=8.0Hz,1H);7.54−7.39(m,5H);5.75(s,1H);5.31−5.26(m,1H);4.94(s,2H);4.39−4.25(m,2H);4.17−4.06(m,1H);2.52−2.42(m,1H);2.26−2.19(m,1H);2.05−1.84(m,2H)。LC/MS:Rt=1.59min、ES+ 445(FAスタンダード)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−(1−ナフチルメトキシ)ピリミジン
DMF(1mL)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(0.200g,0.423mmol)および1−ナフタレンメタノール(0.140g,0.888mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.0355g,0.888mmol)を加え、そして、3時間撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、そして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(0.139g,55%)。
表題化合物を、4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−(1−ナフチルメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例44(工程c〜d)および実施例48(工程f)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.39(s,1H);8.01(d,J=8.8Hz,1H);7.88−7.81(m,2H);7.57(d,J=7.0Hz,1H);7.53−7.40(m,3H);6.14(s,1H);5.79(s,2H);5.50−5.42(m,1H);4.35−4.31(m,1H);4.30−4.25(m,1H);4.15−4.03(m,1H);2.53−2.42(m,1H);2.30−2.21(m,1H);2.08−1.87(m,3H)。LC/MS:Rt=1.82min、ES+ 446(FAスタンダード)。
工程a:N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−ヨードピリミジン−4−アミン
表題化合物を、4,6−ジヨードピリミジンを用い、150℃にて300秒間加熱して、実施例44工程aに記載される手順に従って調製した。
表題化合物を、実施例48工程eに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=3.56min、ES+ 538(FAスタンダード)。
表題化合物を、N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−(フェニルエチニル)−ピリミジン−4−アミンおよび炭素上のPd(OH)2(20% 乾燥重量)を使用して、実施例3dに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=2.30min、ES+ 542(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例46工程cおよびeならびに実施例48工程fに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.30(s,1H);7.26−7.20(m,2H);7.18−7.13(m,3H);6.18(s,1H):4.35−4.26(m,2H);4.15−4.06(m,1H);2.97−2.90(m,2H);2.85−2.76(m,2H);2.51−2.41(m,1H);2.24−2.15(m,1H);1.82−1.73(m,1H);1.70−1.60(m,1H);0.94−0.85(m,1H)。LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 393(FAスタンダード)。
表題化合物を、2−ナフタレンメタノールを使用して、実施例50に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.39(s,1H);7.88(s,1H);7.86−7.81(m,3H);7.52(dd,J=8.5Hz,J=1.76Hz,1H);7.49−7.44(m,2H);6.19(s,1H);5.53−5.48(m,1H);4.38−4.35(m,1H);4.34−4.29(m,1H);4.17−4.12(m,1H);2.56−2.46(m,1H);2.32−2.26(m,1H);2.09−1.91(m,3H)。LC/MS:Rt=1.82min ES+ 446(FAスタンダード)。
工程a:(1R,2S)−1−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−オキシ]インダン−2−オールおよび(1R,2S)−2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−オキシ]インダン−1−オール
表題化合物を、2−O−ピリミジンの1−O−ピリミジンに対する比が1.2:1となるように(1R,2S)−インダン−1,2−ジオール(0.5g,3.00mmol)(Yanagimachi,K.S;Stafford,D;Dexter,A;Sinskey,A;Drew,S;Stephanopoulos,G.European Journal of Biochemistry.2001,268,4950−4960)を使用して、実施例34工程aに記載される手順に従って調製した。
4Åのモレキュラーシーブ(0.700g)を含む、炎で乾燥させ、窒素下で冷却させ、そして、還流コンデンサを備えるフラスコに、酸化銀(I)(3g,10.0mmol)、(1R,2S)−1−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−オキシ]インダン−2−オール(0.365g,1.39mmol)およびEt2O(10mL)を加えた。アルミナプラグを通して予め精製したMeI(3.08mL,49.5mmol)をこの混合物に加えた。反応物を2時間40℃に加熱した。この反応物をEt2Oで希釈し、セ
ライトパッドを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を1:1の混合物として得た(0.540g,70%)。
DMF(3mL)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(0.334g,0.928mmol)および水素化ナトリウム(0.0779g,1.95mmol)の溶液に、4−クロロ−6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−オキシ}−ピリミジン(0.539g,1.95mmol)を加えた。この混合物を5時間撹拌し、次いで、H2Oでクエンチし、そして、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して表題化合物を得た(0.124g,22%)。
表題化合物を、4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−オキシ}−ピリミジン、およびtert−ブチル{[(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−(3−{[(1R,2S)−1−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−オキシ}−フェノキシ)シクロペンチル]−メトキシ}−ジメチルシラン、および4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチ
ル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−オキシ}−ピリミジン、およびtert−ブチル{[(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−(3−{[(1S,2R)−1−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−オキシ}−フェノキシ)シクロペンチル]−メトキシ}−ジメチルシランを使用して、実施例51工程dに記載される手順を用いて調製した。
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.44(s,1H);7.45(d,J=7.3Hz,1H);7.32−7.25(m,2H);7.23−7.17(m,1H);6.53(d,J=5.0Hz,1H);6.12(s,1H);5.52−5.47(m,1H);4.39−4.36(m,1H);4.35−4.27(m,2H);4.14(dd,J=9.8Hz,J=2.5Hz,1H);3.37(s,3H);3.20−3.06(m,2H);2.56−2.47(m,1H);2.34−2.25(m,1H);2.11−1.89(m,3H)。LC/MS:Rt=1.64min、ES+ 452(FAスタンダード)。
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.40(s,1H);7.40(d,J=7.3Hz,1H);7.33−7.23(m,3H);6.13(s,1H);5.78(q,J=5.77Hz,J=5.52Hz,1H);5.54−5.47(m,1H);4.94(d,J=4.77Hz,1H);4.41−4.36(m,1H);4.35−4.29(m,1H);4.18−4.12(m,1H);3.38(s,3H);3.28−3.23(m,1H);3.20−3.12(m,1H);2.57−2.47(m,1H);2.33−2.25(m,1H);2.10−1.90(m,3H)。LC/MS:Rt=1.64min、ES+ 452(FAスタンダード)。
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.44(s,1H);7.45(d,J=7.5Hz,1H);7.32−7.25(m,2H);7.23−7.16(m,1H);6.53(d,J=5.0Hz,1H);6.12(s,1H);5.53−5.47(m,1H);4.40−4.35(m,1H);4.34−4.27(m,2H);4.15(dd,J=7.3Hz,J=5.1Hz,1H);3.37(s,3H);3.19−3.06(m,2H);2.56−2.47(m,1H);2.33−2.25(m,1H);2.10−1.90(m,3H)。LC/MS:Rt=1.65min、ES+ 452(FAスタンダード)。
77))
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.40(s,1H);7.41(d,J=7.0Hz,1H);7.33−7.23(m,3H);6.13(s,1H);5.81−5.76(m,1H);5.55−5.48(m,1H);4.94(d,J=5.0Hz,1H);4.41−4.36(m,1H);4.32(dd,J=9.8Hz;J=2.3Hz,1H);4.15(dd,J=9.8Hz;J=2.5Hz,1H);3.38(s,3H);3.28−3.22(m,1H);3.20−3.12(m,1H);2.57−2.47(m,1H);2.33−2.26(m,1H);2.10−1.93(m,3H)。LC/MS:Rt=1.64min、ES+ 452(FAスタンダード)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−フェニルピリミジン
4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(0.300g,0.634mmol)、ホウ素化フェニル酸(0.0696g,0.570mmol)、H2O(0.317mL)、EtOH(0.0944mL)およびトルエン(1.417mL)中2.00MのK2CO3溶液を含むフラスコを、20分間アルゴンでパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0264g,0.0229mmol)を加え、そして、この混合物を一晩還流させた。この反応物を冷却し、そして、H2Oで希釈した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して表題化合物を得た(0.224g,76%)。
表題化合物を、4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−フェニルピリミジンを使用して、実施例46工程cおよびeならびに実施例48工程fに記載されるように調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.73(s,1H);8.03−7.98(m,2H);7.51−7.47(m,3H);7.21(s,1H);5.70−5.65(m,1H);4.44−4.39(m,1H);4.35(dd,J=7.5Hz,J=2.3Hz,1H);4.17(dd,J=7.3Hz,J=2.5Hz,1H);3.30(q,J=3.3Hz,J=1.6Hz,1H);2.62−2.51(m,1H);2.38−2.30(m,1H);2.17−1.96(m,3H)。LC/MS:Rt=1.55min、ES+ 366(FAスタンダード)。
工程a:4−ベンジル−6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−ピリミジン
THF(9mL)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロピリミジン(0.264g,0.559mmol)およびアセチルアセトネート第二鉄(0.0395g,0.112mmol)の溶液に、THF(2.52mL)中1.00Mの臭化ベンジルマグネシウム溶液を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。NH4Clを用いて反応をクエンチし、そして、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%
EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を透明な油状物として得た(0.254g,86%)。
表題化合物を、4−ベンジル−6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−ピリミジンを使用して、実施例46工程cおよびeならびに実施例48工程fに記載されるように調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.69(s,1H);7.38−7.22(m,6H);6.41(s,1H);5.65−5.58(m,1H);4.52−4.47(m,1H);4.45−4.39(m,1H);4.31−4.25(m,1H);4.03(s,2H);2.63−2.53(m,1H);2.37−2.28(m,1H);2.16−1.84(m,4H)。LC/MS:Rt=1.42min、ES+ 380(FAスタンダード)。
工程a:((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−アミノ}−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−メタノール
表題化合物を、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[6−(フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−メタノールを使用して、実施例46工程dに記載される手順に従って調製した。
表題化合物を、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−{[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−アミノ}−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−メタノールを使用して、実施例48工程gに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.45(s,1H);7.30−7.16(m,5H);6.41(bs,1H);4.41(bs,1H);4.19−4.12(m,2H);3.90−3.85(m,1H);3.83−3.78(m,1H);3.38(s,2H);3.03−2.86(m,4H);2.41−2.29(m,2H);1.37−1.26(m,1H)。LC/MS:Rt=0.99min、ES+ 409(FAスタンダード)。
シシクロペンチル]−メチルスルファメート(化合物I−76))
工程a:(1R,2R,4R)−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール
水酸化アンモニウム(7.22mL)中の(1R,3R,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメタノール(0.419g,3.67mmol)(Feeya,David.Journal of Organic Chemistry,1981,46,3512−3519)の溶液を、一晩、65℃に加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、そして、トルエンと共に共沸させて(×3)、表題化合物を透明な油状物として得た(0.473g,98%)。
表題化合物を、(1R,2R,4R)−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノールを使用して、実施例48工程c〜dに記載される手順に従って調製した。
DCM(2.1mL)中の(1R,2R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)シクロペンタノール(0.193g,0.424mmol),N,N−ジメチルアミノピリジン(4.7mg,0.039mmol)およびピリジン(0.281mL,3.48mmol)の溶液に、無水酢酸(0.044mL,0.46mmol)を加えて、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応物を、CH2CL2(10mL)およびH2O(20mL)で希釈し、その後、10分間撹拌した。有機層を分離し、そして、水層をCH2CL2で抽出し、そして、合わせた有機物をH2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。LC/MS:Rt=1.74min、ES+ 498(FAスタンダード)。
表題化合物を、(1R,2R,4R)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2−({6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}−アミノ)シクロペンチルアセテートを使用して、実施例57工程dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):7.95(s,1H);7.28−7.14(m,4H);5.66−5.61(m,1H);5.30(bs,1H);4.07(s,1H);4.05(s,1H);4.02(q,J=5.3Hz,1H);3.82(bs,1H);3.05−2.96(m,1H);2.92−2.82(m,1H);2.63−2.52(m,2H);2.41−2.30(m,1H);1.39−1.28(m,1H)。LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 420(FAスタンダード)。
表題化合物を、(1S,2S,4R)−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノールを使用して、実施例59工程a〜dに記載される手順に従って調製した。
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):7.95(s,1H);7.29−7.13(m,5H);5.61(d,J=5.0Hz,1H);5.30(bs,1H);4.08(s,1H);4.06(s,1H);4.01(q,J=6.3Hz,1H);3.82(bs,1H);3.04−2.95(m,1H);2.92−2.83(m,1H);2.61−2.46(m,2H);2.25−2.17(m,1H);2.06−1.96(m,1H);1.93−1.82(m,1H);1.80−1.70(m,1H);1.49−1.40(m,1H)。LC/MS:Rt=0.94min、ES+ 420(FAスタンダード)。
工程a:N−[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン
THF(10.0mL)およびDMF(2.50mL)中のN−[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−クロロピリミジン−4−アミン(405mg,0.98mmol)の混合溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム(47.0mg,1.17mmol)を加え、そして、この混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.08mL,1.27mmol)をこの混合物に加え、そして、得られた混合物を1時間撹拌した。ブライン(20.0mL)を加えることによってクエンチした後に、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×40.0mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をDCM中5〜15%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た(381mg,91%)。LC/MS:Rt=2.55min、ES+ 428.3(AAスタンダード)。
THF(10.0mL)中のN−[(3aS,4R,6R,6aR)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(400mg,0.93mmol)の撹拌溶液に、THF(1.00mL,1.00mmol)中1Mのテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、そして、この混合物を2時間撹拌した。ブライン(20.0mL)を加えることによりクエンチした後に、得られた混合物を酢酸エチル(3×40.0mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をDCM中40〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た(261mg,89%)。LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 314.2(AAスタンダード)。
ル−4−イル}−メタノール
{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(6−クロロピリミジン−4−イル)−(メチル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メタノール(130mg,0.41mmol)を、マイクロ波反応チューブ内に量り入れ、1−ブタノール(1.50mL)中に溶解させた。この溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL,1.24mmol)および(S)−(+)−1−アミノインダン(0.16mL,1.24mmol)を加え、そして、この混合物を、密封したチューブ内で、200℃のマイクロ波照射下で4時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、DCM中2〜5%のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た(40.5mg,24%)。LC/MS:Rt=1.49min、ES+ 411.5(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1工程dに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 490.3(AAスタンダード)。
メタノール(3.00mL)中の{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[{6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−(メチル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メチルスルファメート(12.0mg,0.02mmol)の撹拌溶液に、1.00M塩酸(0.10mL)を加え、そして、この混合物を8時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加えることによってクエンチした後、得られた混合物を真空下でエバポレートした。この残渣を、DCM中5〜10%のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.80mg,71%)。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.01(s,1H),7.27−7.13(m,4H),5.67(s,1H),5.42−5.34(m,1H),4.88−4.75(m,1H),4.17(d,2H,J=5.6Hz),4.04(dd,1H,J=8.8,6.1Hz),3.88(dd,1H,J=5.8,4.1Hz),3.05−2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.93−2.83(m,1H),2.62−2.52(m,1H),2.34−2.24(m,1H),2.01(dt,1H,d=13.0,8.3Hz),1.94−1.83(m,1H),1.44(ddd,1H,J=13.0,10.8,9.1)。LC/MS:Rt=5.79min、ES+ 450.2(AA Waters)。
工程a:(1R,2S,3R,5R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオール
表題化合物を、実施例1に記載される手順(工程aにおいて2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを使用)に従って調製した。LC/MS:Rt=0.89min、ES
+ 278.0(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1に記載される手順(工程bにおいて(1R,2S,3R,5R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−1,2−ジオールを使用)に従って調製した。LC/MS:Rt=1.42min、ES+ 318.1(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例1に記載される手順(工程cにおいて{(3aR,4R,6R,6aS)−6−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−アミノ]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}−メタノールを使用)に従って調製した。LC/MS:Rt=1.20min、ES+ 415.6(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例65工程dに記載される手順に従って調製した(63.5mg,62%)。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.29(bs,1H),7.65(d,1H,J=4.6Hz),7.29−7.13(m,4H),5.43(t,1H,J=7.3Hz),4.44−4.37(m,1H),4.17(dd,1H,J=9.8,5.1Hz),4.13(dd,1H,J=9.8,5.3Hz),3.93−3.86(m,2H)3.01(ddd,1H,J=16.0,8.8,3.5Hz),2.87(dt,1H,J=16.0,8.0Hz),2.62−2.53(m,1H),2.35−2.24(m,2H)1.98−1.87(m,1H),1.40−1.27(m,1H)。LC/MS:Rt=4.21min,ES+ 454.2(FAロング)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロ−5−フルオロピリミジン
THF(5.00mL)中の水素化ナトリウム(37.4mg,0.93mmol)の撹拌懸濁物に、0℃、アルゴン雰囲気下で、THF(2.50mL)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(285mg,0.79mmol)の溶液を加え、そして、この混合物を15分間撹拌した。この冷却した懸濁物に、0℃にてTHF(2.50mL)中の4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(120mg,0.72mmol)の溶液を加え、そして、得られた混合物を、23℃にて19時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(50.0mL)を加えることによりクエンチした後に、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×70.0mL)。有
機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣を、ヘキサン中5〜7%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(295mg,79%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.32(s,1H),5.67−5.61(m,1H),4.41−4.37(m,1H),3.73(dd,1H,J=9.8,7.1Hz),3.59(dd,1H,J=9.8,6.6Hz),2.33−2.25(m,1H),2.10−1.96(m,2H)1.90(ddd,1H,J=13.8,7.7,1.8Hz),1.55(s,18H),0.89(s,6H),0.88(s,6H)。
4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−6−クロロ−5−フルオロピリミジン(260mg,0.53mmol)、(1R,2S)−2−メトキシインダン−1−アミン(364mg,2.12mmol)および炭酸ナトリウム(224mg,2.12mmol)を、マイクロ波反応チューブ内に量り入れた。この混合物を、180℃のマイクロ波照射下で、2時間、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、そして、この懸濁物を濾過した。濾液を飽和NH4Cl溶液(100mL)で洗浄し、そして、有機層をMgSO4で乾燥させた。この懸濁物を濾過し、そして、真空下でエバポレートした。残渣をDCM中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(313mg,91%)。
表題化合物を、実施例34に記載される手順(工程cにおいて6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−ピリミジン−4−アミンを使用)に従って調製した。LC/MS:Rt=2.60min、ES+ 504.5(FAスタンダード)。
THF(5.40mL)中の{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(5−フルオロ−6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メタノール(190mg,0.36mmol)の撹拌溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(0.08mL,0.54mmol)および[(ジフェニルアミノ)カルボニル]−スルファモイルクロリド(186mg,0.54mmol)を加え、そして、混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を、23℃にて1.00Mの塩酸(5.40mL)に加え、そして、得られた混合物を16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(80.0mL)を加えることによりこの反応混合
物をクエンチし、そして、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をDCM中0〜10%のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(91.0mg,51%)。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.01(s,1H),7.25−7.13(m,4H),5.72(d,1H,J=6.5Hz),5.65−5.58(m,1H),4.43−4.38(m,1H),4.33(dd,1H,J=9.7,7.6Hz),4.22(dt,1H,J=5.0,2.4Hz),4.16(dd,1H,J=9.7,7.3Hz),3.35(s,3H),3.14(dd,1H,J=16.6,2.4Hz),3.02(dd,1H,J=16.6,5.0Hz),2.60−2.49(m,1H),2.31(ddd,1H,d=14.8,6.8,2.3Hz),2.12(ddd,1H,J=14.8,5.0,4.7),2.08−1.95(m,2H)。LC/MS:Rt=6.76,ES+ 469.3(FAロング)。
工程a:N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン
エタノール(2.00mL)中の4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(102mg,0.61mmol),(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(200mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL,1.11mmol)の溶液を、140℃のマイクロ波照射下で1時間、密封したチューブ内で加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(213mg,70%)。LC/MS:Rt=2.60min、ES+ 490.5(AAスタンダード)。
N−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン(205mg,0.38mmol),(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミン(243mg,1.51mmol)および炭酸ナトリウム(160mg,1.51mmol)の混合物を、油浴中、180℃にて3時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして、懸濁物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、無色の非晶質固体として表題化合物を得た(213mg,70%)。
表題化合物を、実施例34工程cに記載される手順に従って調製した。LC/MS:R
t=2.51min、ES+ 501.5(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例65工程dに記載される手順に従って調製した(63.5mg,62%)。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.84(d,1H,J=1.2Hz),7.25−7.15(m,4H),5.68(dd,1H,J=8.8,7.7Hz),4.67(ddd,1H,J=16.3,8.0,4.3Hz),4.37−4.33(m,1H),4.31(dd,1H,J=9.8,7.8Hz),4.13(dd,1H,J=9.8,7.1Hz),2.58−2.47(m,1H),2.40(dd,1H,J=12.3,7.3Hz),2.22(ddd,1H,J=13.8,7.8,1.8Hz),2.04(ddd,1H,J=13.5,10.1,4.5Hz),1.91−1.81(m,2H)1.73(ddd,1H,J=13.5,8.7,4.0Hz),1.40(s,3H),1.23(s,3H)。LC/MS:Rt=7.53min,ES+ 466.2(FAロング)。
工程a:(1S,2R,3R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−{[6−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−アミノ}−シクロペンタン−1,2−ジオール
表題化合物を、実施例1工程aおよびcに記載される手順(工程cにおいて5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンを使用)に従って調製した。LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 371.3(AAスタンダード)。
アセトン(5.00mL)中の(1S,2R,3R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−{[6−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−アミノ}−シクロペンタン−1,2−ジオール(70.0mg,0.19mmol)の撹拌溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(0.21mL,1.70mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(57.0mg,0.23mmol)を加え、そして、この混合物を55時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(50.0mL)を加えることによりこの反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×50.0mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2〜10% メタノール/DCM)により精製して、淡黄色の非晶質固体として表題化合物を得た(72.0mg,85%)。LC/MS:Rt=1.59min,ES+ 411.3(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例65工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.96(s,1H),7.13−7.02(m,2
H)6.97(d,1H,J=7.2Hz),5.46(s,1H),4.18−4.08(m,2H)4.02−3.87(m,1H),3.85(dd,1H,J=5.5,4.0Hz),3.73(dd,1H,J=5.8,5.5Hz),2.82−2.76(m,2H)2.65−2.59(m,2H)2.37−2.25(m,2H)1.82−1.74(m,4H),1.30−1.20(m,1H)。LC/MS:Rt=5.04min、ES+ 450.2(FAロング)。
工程a:(1S,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタノール
EtOAc(20mL,0.2mol)中の(1R,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンタ−2−エン−1−オール(1.47g,0.00439mol)、炭酸ナトリウム(1.1g,0.010mol)および10% Pd/C(0.3g,0.0003mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、1.45g(98%)の表題化合物を、ジアステレオマーの5:1(所望のジアステレオマー:所望しないジアステレオマー)混合物として得た。
表題化合物を、実施例35工程bに記載される手順に従って調製した。
メタノール(10mL,0.2mol)中の(1S,3S,4S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチルメタンスルホネート(690mg,0.0017mol)および水酸化パラジウム、炭素上20重量%のPd(160mg,0.00012mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をDCMを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、350mg(65%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL,0.08mol)中の(1S,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)−シクロペンチルメタンスルホネート(0.470g,0.00145mol)の溶液に、23℃にてアジ化ナトリウム(0.4g,0.006mol)を加え、そして、この混合物を55℃にて3時間加熱した。この反応物を23℃まで冷却し、水を加えてクエンチし、そして、Et2O(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜25% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して211mg(53.7%)を得た。
EtOAc(6mL,0.06mol)中の((1S,2S,4R)−4−アジド−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチル)−メタノ
ール(0.211g,0.000777mol)および10% Pd/C(0.047g,0.000044mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をDCMを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、167mg(87.5%)の表題化合物を得た。
エタノール(1.5mL,0.025mol)中の((1S,2S,4R)−4−アミノ−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチル)−メタノール(0.132g,0.000538mol)、ピリミジン、4,6−ジクロロ−(0.096g,0.00064mol)およびトリエチルアミン(0.1mL,0.001mol)の混合物を、60分間、マイクロ波照射(140℃)に供した。得られた暗褐色の混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)により精製して158mg(82%)を得た。
表題化合物を、(1S)−3,3−ジメチルインダン−1−アミンを使用して、実施例44(工程bおよびd)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.15(s,1H),7.33−7.21(m,4H),5.66(s,1H),4.39−4.36(m,1H),4.31(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),4.13(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),2.53−2.44(m,2H)2.27−2.22(m,1H),2.08−2.01(m,1H),1.91−1.84(m,2H)1.78−1.72(m,1H),1.41(s,3H),1.27(s,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.54min、ES+ 448.38(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34に記載される手順(工程bにおいて(1S,2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(Zhang,Z.;Zhu,G.;Jiang,Q.;Xiao,D.;Zhang,Z.J.Org.Chem.1999,64,1774)を使用)に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.13(s,1H),7.28−7.14(m,4H),5.88(s,1H),5.56(bs,1H),5.32(bs,1H),4.40−4.30(m,2H)4.18−4.12(m,1H),3.10−3.02(m,1H),2.90−2.78(m,1H),2.68−2.62(m,1H),2.57−2.47(m,1H),2.31−2.23(m,1H),2.11−1.91(m,3H),0.91(d,J=7.03Hz,3H)ppm.LC/MS:Rt=1.65min、ES+ 435(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例46工程a〜dの手順(工程aにおいて(1R)−5−クロロ−
2,2−ジフルオロインダン−1−アミンを使用)に従って調製した。実施例65工程dの手順に従ってスルファモイル化を行い、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD
400MHz) δ:8.05(d,0.5H),7.95(s,0.5H),7.30−7.28(m,4H),6.06−5.89(m,1H),4.62−4.59(m,1H),4.27−4.24(m,2H)4.14−4.08(m,1H),3.50−3.41(m,2H)2.49(bs,1H),2.22−2.14(m,1H),2.05−1.97(m,1H),1.87−1.80(m,1H),1.76−1.70(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=5.61min、ES+ 457(FAロング)。
表題化合物を、実施例34の手順に従って、ジアステレオマーの1:1混合物として調製した。以下の文献の前例に適応させることによって作製したRel−(1R,2S)−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンを、工程bにおいてカップリングパートナーとして用いた:Marcune,B.F.;Karady,S.;Reider,P.J.;Miller,R.A.;Biba,M.;DiMichele,L.;Reamer,R.A.J.Org.Chem.2003,68,8088−8091。次いで、この混合物をキラルHPLC(Chiralpak AD 20×250、溶出液 85/15/0.1% hex/EtOH/DEA、20mL/分)により分離した。{(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1R,2S)−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチルスルファメート(化合物I−142)についての分析データ:1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.15−7.01(m,3H),5.93(s,1H),5.48(bs,1H),5.34−5.31(m,1H),4.40−4.37(m,1H),4.32(dd,J=7.6,9.8Hz,1H),4.15(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),3.77−3.74(m,1H),3.41(s,3H),3.00−2.92(m,1H),2.78−2.71(m,1H),2.55−2.48(m,1H),2.31−2.19(m,2H)2.12−1.90(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=6.22min、ES+ 465(FAロング)。{(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(6−{[(1S,2R)−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−アミノ}−ピリミジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチルスルファメート(化合物I−143)についての分析データ:1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.15−7.08(m,3H),5.93(s,1H),5.50(bs,1H),5.34−5.31(m,1H),4.40−4.37(m,1H),4.32(dd,J=7.2,9.8Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.77−3.74(m,1H),3.41(s,3H),3.00−2.92(m,1H),2.78−2.71(m,1H),2.55−2.49(m,1H),2.31−2.19(m,2H)2.12−1.90(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=6.09min、ES+ 465(FAロング)。
表題化合物を、(1R,2R)−(+)−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミンを
使用して、実施例1、工程a〜c、および、工程65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.90(s,1H),7.34−7.22(m,5H),5.59(s,1H),4.58(d,1H,J=14.5Hz),4.55(d,1H,J=14.5Hz),4.18(dd,1H,J=9.8,4.8Hz),4.13(dd,1H,J=9.8,5.5Hz),4.05−3.96(m,1H),3.95−3.84(m,3H),3.76(t,1H,J=5.5Hz),2.41−2.25(m,2H)2.20−2.10(m,2H)1.99−1.90(m,1H),1.83−1.68(m,3H),1.56−1.45(m,1H),1.29(dt,1H,J=12.5,8.3Hz)。LC/MS:Rt=5.17min、ES+ 473.2(FAロング)。
表題化合物を、(1S,2S)−(+)−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミンを使用して、実施例1、工程a〜c、および実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.91(s,1H),7.33−7.21(m,5H),5.57(s,1H),4.57(s,,2H)4.19(dd,1H,J=9.6,4.7Hz),4.14(dd,1H,J=9.6,5.5Hz),4.06−3.90(m,2H)3.90−3.83(m,2H)3.77(t,1H,J=5.5Hz),2.45−2.28(m,2H)2.20−2.10(m,2H)2.00−1.88(m,1H),1.82−1.68(m,3H),1.54−1.43(m,1H),1.31(dt,1H,J=12.6,8.4Hz)。LC/MS:Rt=1.16min、ES+ 494.2(FAスタンダード)。
工程a:tert−ブチル rel−(2aR,7bR)−2−オキソ−2,2a,3,7b−テトラヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシレート
アセトニトリル(24.0mL)中のrel−(2aR,7bR)−1,2a,3,7b−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−b]アゼト−2−オン(1.20g,7.54mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.20g,2.00mmol)の混合溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.29g,15.1mmol)を加え、そして、この混合物を23℃にて1時間撹拌した。反応混合物にDCM(約200mL)を加え、次いで、この有機層を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空下でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡いピンク色の固体として表題化合物を得た(1.85g,90%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.58(d,1H,J=7.5Hz),7.36−7.23(m,3H),5.34(d,1H,J=5.0Hz),3.98(ddd,1H,J=10.5,5.0,2.4Hz),3.38(dd,1H,J=17.4,1.2Hz),3.13(dd,1H,J=17.4,10.5Hz),1.52(s,9H)。
tert−ブチル rel−(2aR,7bR)−2−オキソ−2,2a,3,7b−テトラヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシレート(200m
g,0.77mmol)に、密封したチューブ内で、THF中2.00Mのジメチルアミン(1.90mL,3.80mmol)を加え、そして、この混合物を、30分間120℃にてマイクロ波照射した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣を少量のヘキサンで洗浄して、白色の固体として表題化合物(226mg,91%)を得た。
DCM(25.0mL)中のtert−ブチル rel−{(1R,2R)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−カルバメート(690mg,2.15mmol)の撹拌溶液に、二臭化亜鉛(970mg,4.31mmol)およびエタノール(0.25mL,4.31mmol)を加え、そして、この混合物を18時間撹拌した。この反応混合物に水(20.0mL)を加えてクエンチし、そして、得られた混合物を2時間撹拌した。この混合物に、1.00M NaOH(30.0mL)を加え、そして、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜30% メタノール/DCM)により精製して、無色の油状物として表題化合物を得た(438mg,95%)。LC/MS:Rt=0.89min、ES+ 205.2(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜cおよび実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.18(s,1H),7.28−7.16(m,4H),6.14−5.94(bs,1H),5.81−5.71(bs,1H),5.31−5.23(bs,1H),4.39−4.35(m,1H),4.31(dd,1H,J=9.7,7.5Hz),4.13(dd,1H,J=9.7,7.3Hz),3.98(dd,1H,J=15.6,7.8Hz),3.53(dd,1H,J=16.1,7.3Hz),3.17(s,3H),3.01(dd,1H,J=16.1,8.1Hz),2.73(s,3H),2.56−2.44(m,1H),2.29−2.20(m,1H),2.04−1.88(m,3H)。LC/MS:Rt=5.70min、ES+ 492.2(FAロング)。
工程a:rel−(1R,2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−インダン−1−アミン
THF(20.0mL)中のテトラヒドロアルミン酸リチウム(256mg,6.74mmol)の撹拌懸濁物に、0℃、アルゴン雰囲気下で、THF(10.0mL)中のrel−(1R,2R)−1−アミノ−N,N−ジメチルインダン−2−カルボキサミド(580mg,2.70mmol)の溶液を加え、次いで、この混合物を60℃にて1時間撹拌し、その後、23℃にて14時間撹拌した。この反応混合物に水および1.00M NaOH(5.00mL)を加えてクエンチし、そして、得られた混合物を2時間撹拌した。この懸濁物をセライトパッドを通して濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜20% メタノール/DCM+1% NH4OH)により精製して、薄い褐色の油状物として表題化合物を得た(438mg,95%)。
表題化合物を、rel−(1R,2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−インダン−1−アミンを使用して、実施例34、工程a〜c、および実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.14(s,1H),7.28−7.14(m,4H),5.90−5.78(bs,1H),5.70−5.40(bs,1H),5.38−5.28(bs,1H),4.41−4.36(m,1H),4.32(dd,1H,J=9.8,7.5Hz),4.15(dd,1H,J=9.8,7.3Hz),3.09−3.00(m,1H),2.94−2.82(m,2H)2.57−2.46(m,1H),2.37(br d,2H,J=6.2Hz),2.30−2.20(m,1H),2.22(s,6H),2.11−1.91(m,3H)。LC/MS:Rt=4.34min、ES+ 478.2(FAロング)。
工程a:1−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン−2−オール
エーテル(30mL)中のマグネシウム(2.98g,0.123mol)の懸濁物に、ヨウ素(0.165g,0.000651mol)を加えた。これに、エーテル(100mL)中の臭化4−クロロベンジル(24.00g,0.1168mol)の溶液をゆっくりと加えた。約1mLの溶液を加えると、放熱が認められ、そして、この混合物は還流状態に到達した。溶液の添加は、穏やかな還流状態を維持するようゆっくりと継続した(約90分間)。添加が完了すると、この反応物を30分間45℃にて加熱した。次いで、この反応物を0℃まで冷却させた。次いで、エーテル(10mL)中のイソブチルアルデヒド(12.7mL,0.140mol)を2時間かけてゆっくりと加えた。添加が完了すると、この反応物を23℃まで温め、そして、一晩撹拌した。この反応物を氷(約200g)でクエンチし、そして、2M HCl(約100mL)で酸性化した。これを、エーテルで2回抽出し、そして、有機相をエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して表題化合物を得た(9.89g,43%)。
水(0.28mL,0.0156mol)中の濃硫酸(3.00mL,0.056mol)の溶液に、30分間かけて1−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン−2−オール(1.00g,0.00503mol)を加えた。追加の硫酸を加えて固体を溶解させた。この混合物を2時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで抽出した。有機相を洗浄し(水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣を、CH2Cl2を用いて、シリカプラグを通して濾過し、表題化合物を得た(0.568g,63%)。
アセトン(100mL,2mol)中の6−クロロ−1,1−ジメチルインダン(6.00g,0.0332mol)の溶液に、水(30mL)中1.5Mの硫酸マグネシウムおよび過マンガン酸カリウム(12.3g,0.0780mol)を加えた。この反応物を一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、そして、この溶液を濃縮して容量を減らした。
この溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、そして、有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)による精製により、白色の固体として表題化合物(4.33g,67%)を得た。
トルエン(200mL)中の5−クロロ−3,3−ジメチルインダン−1−オン(4.33g,0.0222mol)および(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(3.2g,0.0234mol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(241mg,0.00127mol)を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で一晩、還流状態(140℃)で撹拌し、冷却させ、そして、トルエンで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、そして、有機相を濃縮した。この残渣を窒素雰囲気下でTHF(200mL)中に溶解させ、そして、0℃に冷却した。これに、酢酸(3.79mL,0.0667mol)およびホウ水素化ナトリウム(1.26g,0.0334mol)を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を、CH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間で分配させ、分離させ、そして、有機相をエバポレートした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(6.25g,90%)。
0℃、窒素雰囲気下で、メタノール(80mL)中の酢酸鉛(IV)(9.92g,0.0212mol)の溶液に、10分かけて、(2R)−2−{[(1S)−5−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−2−フェニルエタノール(4.288g,0.01358mol)を、メタノール溶液(80mL)として滴下して加えた。添加が完了すると、この混合物を23℃まで温め、そして、90分間撹拌した。これに、水(194mL)中0.943Mの炭酸ナトリウムを加え、そして、この混合物を10分間撹拌した。CH2Cl2(500mL)を加え、そして、この混合物を濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。濾液を回収し、有機相を分離させ、そして、水相をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥状態までエバポレートした。残渣をエタノール(500mL)中に溶解させ、そして、水(15.6mL)中10.4Mの塩酸を加えた。この混合物を、一晩、還流状態(95℃)まで加熱した。この混合物を冷却し、エバポレートし、残渣をエーテルで処理し、そして、超音波処理した。固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして、乾燥させて、HCl塩として表題化合物を得た(2.704g,86%)。
アルゴン雰囲気下で、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−イミダゾリジン−2−イル]−(クロロ)[(2,3−η)−(1Z)−1−フェニルプロパ−1−エン−2,3−ジイル]−パラジウム(2+)(3.4mg,0.0000052mol)およびカリウムtert−ブトキシド(32.0mg,0.000286mol)の混合物に、1.00mL DME中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−2−クロロピリジン(0.1226g,0.0002596mol)を加え、その後、1mL DME中の(1S)−5−クロロ−3,3−ジメチルインダン−1−アミン(0.048g,0.00025mol)を加えた。この混合物を一晩撹拌し、そして、この溶液を50mL EtOAc中に注ぎ、10mLの水で洗浄し、そして濃縮した。残渣を取薄層クロマトグラフィ
ー(70% EtOAc/ヘキサン)により精製して表題化合物を得た(28.0mg,18.0%)。
表題化合物を、実施例34、工程cと同様の方法によって調製した。
DMA(1.00mL)中の{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(2−{[(1S)−5−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メタノール(28.1mg,0.0000543mol)の溶液に、0.50mL アセトニトリル中のクロロスルホンアミド(0.0251g,0.000217mol)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、その後、50mL
EtOAcおよび1.00mL Et3N中に注いだ。層を分離させ、そして、有機層を洗浄し(水)、そして濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(85% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(28.7mg,89%)。
エタノール(25.0mL)中、3.0%(V/V)HCl中の{(1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−[(2−{[(1S)−5−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−アミノ}−ピリジン−4−イル)−オキシ]シクロペンチル}−メチルスルファメート(0.0287g,0.0000481mol)の溶液を4時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして、50mL EtOAcおよび1.00mL トリエチルアミンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、濃縮し、そして、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/EtOAc)により単離して、白色の固体として表題化合物を得た(16.5mg,71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ:7.92(d,1H,J=5.8Hz),7.22−7.20(m,1H),7.17−7.14(m,2H)6.16(dd,1H,J=6.0Hz,J=2.3Hz)5.85(d,1H,J=2.0Hz),5.30(m,1H),4.92(m,1H),4.70(d,1H,J=8.5Hz),4.50(dt,1H,J=5.0Hz,J=1.9Hz),4.40(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.5Hz),4.28(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.5Hz),2.60(bs,1H),2.50(q,1H,J=7.0Hz),2.31−2.25(m,1H),2.18−2.12(m,1H),1.95−1.87(m,2H),1.79(m,1H),1.25(s,6H)。LC/MS:Rt=1.81min、ES+ 482(AAスタンダード)。
工程a:2−アミノ−4−クロロ−3−ニトロピリジン
0℃にて、硫酸(40.8mL)中の2−アミノ−4−クロロピリジン(5.00g,0.0389mol)の溶液に、撹拌しながら、硝酸(2.72g,0.0389mol)および硫酸(3.89g,0.0389mol)の溶液を加えた。この混合物を撹拌し(1時間)、その後、200gの氷および100mLの水中に注いだ。固体を濾過し、回収した。溶液を水中28%のNH3でpH約5に中和した。この溶液をEtOAc(3×300mL)で抽出した。固体をまた、EtOAc中に溶解させ、そして、H2O中28%のNH3で中和した。有機層を合わせ、30gのシリカゲルで濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(20〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.40g,36%)。
THF(30.0mL)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(0.782g,0.00217mol)の溶液に、NaH(0.156g,0.00650mol)を加え、そして、混合物を1時間撹拌した。これに、2−アミノ−4−クロロ−3−ニトロピリジン(0.376g,0.00217mol)を加え、混合物を一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.381g,35%)。
CH2Cl2(6.00mL)および酢酸(3.00mL)中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−3−ニトロピリジン−2−アミン(0.361g,0.000725mol)の溶液に、亜鉛(0.474g,0.00725mol)を加え、そして、この混合物を30分間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を濃縮した。残渣を50mL EtOAcおよび3mL Et3N中に溶解させ、次いで、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして、濃縮して、粗生成物を得た(0.297g,88%)。
アセトニトリル(2.00mL)中の1−ナフタレンカルボキシアルデヒド(115mg,0.000738mol)、4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−ピリジン−2,3−ジアミン(115.1mg,0.0002460mol)およびメタ亜硫酸ナトリウム(0.140g,0.000738mol)の混合物を、25分間180℃にてマイクロ波照射に供した。この混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮した。この残渣を分取薄層クロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.101g,68%)。
−オキシ}−4−{[2−(1−ナフチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−オキシ}−シクロペンチル)−メタノール
表題化合物を、実施例34、工程cと同様の方法によって調製した。
DMA(2.00mL)中の((1S,2S,4R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−{[2−(1−ナフチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]−オキシ}−シクロペンチル)−メタノール(0.0624g,0.000127mol)の溶液に、クロロスルホンアミド(0.0736g,0.000637mol)を加え、そして、この混合物を10分間撹拌した。これに、0℃にて水(2.00mL)中12Mの塩酸を滴下して加え、そして、この混合物を10分間撹拌した。この混合物を50mLの2N Na2CO3溶液に滴下して加え、そして、CH2Cl2(3×30mL)により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/EtOAc)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(14.5mg,25%)。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.49(m,1H,),8.28(m,1H),8.06(d,1H,J=8.3Hz),7.97(m,1H),7.87(dd,1H,J=7.0Hz,J=1.0Hz),7.63−7.54(m,3H),6.89(d,1H,J=5.8Hz)5.40(bs,1H),4.45(dt,1H,J=4.9Hz,J=1.9Hz),4.35(dd,1H,J=7.2Hz,J=2.5Hz),4.19(dd,1H,J=7.2Hz,J=2.5Hz),2.62(m,1H),2.44−2.39(m,1H),2.31−2.25(m,1H),2.18−2.14(m,2H)。LC/MS:Rt=1.55min、ES+ 455(AAスタンダード)。
工程a:N(4)−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)シクロペンチル]−5−クロロ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン
エタノール(10.0mL)中の4,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(0.0365g,0.000175mol)(Johansson,H;Lawitz,K;Nikitidis,G;Sjoe,P;Storm,P.PCT Int.Application WO2004/016611)、(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(0.0947g,0.000263mol)およびDIPEA(0.0907g,0.000702mol)の溶液を、一晩還流させた。この反応物を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.0768g,82%)。
N(4)−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)シクロペンチル]−5−クロロ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(0.875g,0.00165mol)および亜鉛(0.431g,0.00659mol)を、1
0分かけて、撹拌しながら酢酸(40.0mL,0.704mol)に加えた。この混合物を10分間撹拌し、そして、固体を濾過して除いた。濾液を濃縮し、EtOAc(50mL)中に溶解させ、水(2×10)で洗浄した。有機相に、2mLのEt3Nを加え、そして、この混合物を10mLの水で洗浄した。有機層を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.746g,90%)。
表題化合物を、実施例77、工程d〜fと同様の様式で調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:9.13(d,1H,J=9.9),8.05−7.92(m,4H),7.65−7.57(m,3H),5.82(bs,1H),4.41(dt,1H,J=5.0Hz,J=1.9Hz),4.32(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.5Hz),4.17(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.5Hz),3.25(q,2H,J=7.8Hz),2.40−2.28(m,2H)2.05−1.94(m,2H)。LC/MS:Rt=1.68min、ES+ 488(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程b(シクロペンタンアミンを使用)および実施例76、工程g〜iと同様の様式で調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.08(s,1H,),5.74(s,1H),5.31(bs,1H),4.38(dt,1H,J=5.0Hz,J=1.9Hz),4.30(dd,1H,J=7.2Hz,J=2.5Hz),4.15(dd,1H,J=7.2Hz,J=2.5Hz),2.51(m,1H),2.34−2.26(m,1H),2.09−1.96(m,6H),1.76(m,2H)1.64(m,2H)1.51(m,2H)。LC/MS:Rt=1.46min、ES+ 373(AAスタンダード)。
工程a:4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−2−クロロピリジン
DMF(8.00mL,0.103mol)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(973.5mg,0.002699mol)の溶液に、NaH(202mg,0.00504mol)(油中60%)を加えた。10分間撹拌した後、2−クロロ−4−ニトロ−ピリジン(400.0mg,0.00252mol)を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして、(3×50mL EtOAc)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た(0.9859g,83%)。
チル)−シクロペンチル]−オキシ}−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−ピリジン−2−アミン
アルゴン雰囲気下で、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−イミダゾリジン−2−イル]−(クロロ)[(2,3−η)−(1Z)−1−フェニルプロパ−1−エン−2,3−ジイル]−パラジウム(2+)(7.8mg,0.000012mol)およびカリウムtert−ブトキシド(73.7mg,0.000656mol)の混合物に、1mL DME中の4−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−2−クロロピリジン(281.8mg,0.0005968mol)を加えた。この溶液を5分間撹拌し、次いで、15分にわたり1.0mL DME中の(S)−(+)−1−アミノインダン(0.10mL,0.000776mol)を滴下して加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで、50mL EtOAcに溶解させ、水で洗浄し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.3219g,95%)。
表題化合物を、実施例76、工程g〜iと同様の様式で調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ:7.75(d,1H,J=6.0Hz),7.27−7.13(m,3H),6.16(dd,1H,J=6.3Hz,J=2.4Hz),5.33(t,1H,J=7.5Hz),4.95(m,1H),4.50(dt,1H,J=5.1Hz,J=2.0Hz),4.31(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.4Hz),4.15(dd,1H,J=7.3Hz,J=2.4Hz),3.03−2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.61−2.46(m,2H)2.29−2.23(m,1H),2.10−2.03(m,1H),2.00−1.95(m,1H),1.90−1.80(m,1H),1.15−1.10(m,2H)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜dに従って、実施例82の化合物との1:1混合物として調製し、その後、HClにより媒介される脱シリル化を行った。実施例71に見られる参考文献に従って調製したRel−(1R,2S)−2,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンを、工程bにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルHPLC(Chiralcel OD 20×250、溶出液 88/12/0.2% hex/EtOH/DEA、20mL/分)により単離した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.14(d,J=0.7Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.76−6.71(m,2H)5.94(s,1H),5.32(bs,1H),4.39(ddd,J=2.2,5.2,5.2Hz,1H),4.32(dd,J=7.4,9.8Hz,1H),4.15(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.73(ddd,J=2.1,3.8,6.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.40(s,3H),2.93−2.80(m,2H)2.67(ddd,J=5.6,5.6,11.6Hz,1H),2.58−2.46(m,1H),2.28(ddd,J=2.2,6.8,14.8Hz,1H),2.25−2.16(m,1H),2.12−1.87(m,4H)。LC/MS:Rt=1.25min、ES+ 495(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜dに従って、実施例81の化合物との1:1混合物として調製し、その後、HClにより媒介される脱シリル化を行った。実施例71に見られる参考文献に従って調製したRel−(1R,2S)−2,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンを、工程bにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルHPLC(Chiralcel OD 20×250、溶出液 88/12/0.2% hex/EtOH/DEA、20mL/分)により単離した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.14(d,J=0.7Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.76−6.71(m,2H)5.94(s,1H),5.32(bs,1H),4.39(ddd,J=2.1,5.1,5.1Hz,1H),4.32(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.15(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.74(ddd,J=2.1,3.9,6.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.40(s,3H),2.95−2.82(m,2H)2.67(ddd,J=5.7,5.7,11.5Hz,1H),2.58−2.47(m,1H),2.28(ddd,J=2.2,6.8,14.8Hz,1H),2.25−2.16(m,1H),2.12−1.87(m,4H)。LC/MS:Rt=1.25min、ES+ 495(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜dに従って、実施例84の化合物との1:1混合物として調製し、その後、HClにより媒介される脱シリル化を行い、次いで、メタノール溶液として1.0当量の水酸化カリウムを用いた処理を行い、対応するカリウム塩を得た。実施例71に見られる参考文献に従って調製したRel−(1R,2S)−2−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンを、工程bにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルHPLC(Chiralpak AD 20×250、溶出液 85/15/0.1% hex/EtOH/DEA、20mL/分)により単離した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.13(s,1H),7.39−7.34(m,1H),7.25−7.18(m,2H)7.13−7.06(m,1H),5.90(s,1H),5.64(bs,1H),5.24(bs,1H),4.40(ddd,J=1.7,5.6,5.6Hz,1H),4.14(ddd,J=1.3,8.5,10.0Hz,1H),4.00(ddd,J=2.0,6.4,10.0Hz,1H),3.78(ddd,J=3.0,4.1,10.4Hz,1H),3.42(s,3H),2.53−2.38(m,1H),2.26(dddd,J=1.8,1.8,6.7,Hz,1H),2.12−1.81(m,4H),1.77(dd,J=2.0,13.6Hz,1H),1.43(s,3H),1.31(s,3H)。LC/MS:Rt=1.61min、ES+ 493(FAスタンダード)。
表題化合物を、実施例34、工程a〜dに従って、実施例83の化合物との1:1混合物として調製し、その後、HClにより媒介される脱シリル化を行い、次いで、1.0当
量の水酸化カリウムをメタノール溶液として用いた処理を行って、対応するカリウム塩を得た。実施例71に見られる参考文献に従って調製したRel−(1R,2S)−2−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンを、工程bにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルHPLC(Chiralpak AD 20×250、溶出液 85/15/0.1% hex/EtOH/DEA、20mL/分)により単離した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.14(s,1H),7.40−7.35(m,1H),7.26−7.18(m,2H)7.13−7.07(m,1H),5.91(s,1H),5.65(bs,1H),5.25(bs,1H),4.40(ddd,J=1.7,5.6,5.6Hz,1H),4.14(ddd,J=1.3,8.5,10.0Hz,1H),4.00(ddd,J=1.8,6.4,9.9Hz,1H),3.79(ddd,J=3.4,3.4,10.4Hz,1H),3.42(s,3H),2.52−2.38(m,1H),2.32−2.21(m,1H),2.12−1.81(m,4H),1.78(dd,J=2.0,13.5Hz,1H),1.43(s,3H),1.32(s,3H)。LC/MS:Rt=1.61min、ES+ 493(FAスタンダード)。
工程a:2−クロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチルピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(2.54g,0.156mol)をエタノール(100mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.07mL,0.23mol)を加え、その後、(S)−1−アミノインダン(2.00mL,0.156mol)を加えた。この溶液を2時間還流状態まで加熱し、TLCが完全な変換を示した。真空中で溶媒を除去し、そして、残渣をヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(1.95g,46%)。LC/MS:Rt=1.90min、ES+ 260(AAスタンダード)。
2−クロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチルピリミジン−4−アミン(1.95g,7.5mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、そして、10% Pd/C(0.140g,0.13mmol)を加えた。フラスコを水素で満たし、そして一晩撹拌した。この時点で、TLCは完全な変換を示した。パラジウムを濾過して除き、そして、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘキサン中50〜100%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(1.65g,93%)。LC/MS:Rt=1.51min、ES+ 226(AAスタンダード)。
N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−メチルピリミジン−4−アミン(0.575g,2.55mmol)をTHF(24mL)に溶解させ、そして、ジ−n−ブチルエーテル(2.98mL,5.36mmol)中1.8Mのフェニルリチウムを加え、そして、1時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして、THF(15mL)中の(1aS,1bR,5aS,6aS)−3−(4−メトキシフ
ェニル)−ヘキサヒドロオキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2−d][1,3]ダイオキシン(0.634g,2.55mmol)の溶液をゆっくりと加えた。この混合物を、0℃にて45分間、そして、23℃にて2時間撹拌した。この時点で、LCMSは、約70%の変換を示した。この反応を、飽和塩化アンモニウム(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中でエバポレートした。残渣をヘキサン中50〜100%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(0.465g,38%)。LC/MS:Rt=1.77min、ES+ 474(AAスタンダード)。
(4aS,6S,7S,7aR)−6−{6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−7−オール(0.465g,0.98mmol)を、アルゴン雰囲気下で、DCM(17mL)中に溶解させ、そして、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(0.24g,1.96mmol)を加え、その後、フェニルクロロチオノカーボネート(.204mL,1.47mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、そして、残渣をヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配を用いて溶出する、ヘキサン中1% TEAで前処理したカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.508g,84%)。LC/MS:Rt=2.38min、ES+ 610(AAスタンダード)。
O−[(4aS,6S,7S,7aR)−6−{[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−7−イル]−O−フェニルチオカーボネート(0.508g,0.83mmol)を、窒素雰囲気下で、トルエン(14mL)中に溶解させ、そして、トリ−n−ブチル水素化スズ(0.448mL,1.67mmol)を加え、その後、2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(0.027mg,0.17mmol)を加えた。この溶液を還流状態まで1時間加熱し、この混合物を冷却させ、溶媒を30mLまで濃縮し、そして、残渣をヘキサン中50〜100%のEtOAcの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.280g,73%)。LC/MS:Rt=1.94min、ES+ 458(AAスタンダード)。
N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−{[(4aS,6S,7aS)−2−(4−メトキシフェニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ダイオキシン−6−イル]−メチル}−ピリミジン−4−アミン(0.280g,0.61mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、水(2mL)およびAcOH(6mL,0.106mmol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で60時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして、この残渣を、DCM中0〜10%のMeOH
の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した 表題化合物を得た(0.190g,91%)。LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 340(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ):8.34(s,1H),7.27−7.15(m,4H),6.41(bs,1H),5.65−5.48(m,1H),4.30−4.25(m,2H)4.09(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),3.07−3.00(m,1H),2.94−2.85(m,1H),2.72−2.55(m,4H),2.43−2.35(m,1H),1.93−1.85(m,2H)1.75−1.67(m,1H),1.58−1.51(m,2H)。LC/MS:Rt=1.38min、ES+ 419(AAスタンダード)。
工程a:2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−エタノール
(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−アセトアルデヒド(2.96g,15.5mmol)をメタノール(60mL)に溶解させ、そして、0℃にて冷却させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.879g,23.2mmol)を加え、そして、この混合物を1時間撹拌した。TLCが完全な変換を示した。この反応を、水(20mL)でクエンチし、真空中でメタノールを除去し、そして、残渣を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。この合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、塩化メチレン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(1.90g,63%)。LC/MS:Rt=0.93min、ES+ 194(AAスタンダード)。
2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−エタノール(1.90g,9.84mmol)を1−ブタノール(97mL)に溶解させ、そして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.43mL,19.7mmol)および(S)−1−アミノインダン(1.26mL,9.84mmol)を加えた。この溶液を130℃にて3日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を塩化メチレン中0〜100%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(2.80g,98%)。LC/MS:Rt=1.63min、ES+ 290(AAスタンダード)。
2−{4−クロロ−6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−5−イル}−エタノール(2.80g,9.66mmol),フタルイミド(1.56g,10.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.79g,10.6mmol)をTHF(105mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃にて冷却した。DIAD(2.09mL,10.6mmol)を滴下して加え、そして混合物を2
3℃にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣をヘキサン中10〜50%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(3.50g,86%)。LC/MS:Rt=2.12min、ES+ 419(AAスタンダード)。
2−(2−{4−クロロ−6−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]ピリミジン−5−イル}−エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3.50g,8.32mmol)をエタノール(102mL)中に懸濁させ、そして、ヒドラジン水和物(1.62mL,33.3mmol)を加えた。この混合物を還流状態まで1時間加熱した。この時点で、LCMSは完全な変換を示した。この混合物を23℃まで冷却させ、結晶を濾過して除き、残渣を真空中でエバポレートし、そして、塩化メチレン中0〜20%のMeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(1.20g,50%)。LC/MS:Rt=1.29min、ES+ 289(AAスタンダード)。
5−(2−アミノエチル)−6−クロロ−N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−ピリミジン−4−アミン(1.00g,3.46mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.21mL,6.92mmol)を1,4−ジオキサン(19mL)に溶解させ、そして、この溶液を、加圧チューブ内で160℃で48時間加熱した。この時点で、LCMSは完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、塩化メチレン中0〜20%のMeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(0.81g,93%)。LC/MS:Rt=1.55min、ES+ 253(AAスタンダード)。
N−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.460mg,1.82mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、そして、NaH(60%,0.146g,3.65mmol)を加えた。この混合物を60℃にて5分間加熱した。DMF(10mL)中の(1S,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンテニルメタンスルホン酸(0.800g,1.82mmol)を加え、そして、得られた混合物を100℃にて2時間加熱した。この溶液を23℃まで冷却させ、飽和ブライン(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中でエバポレートさせた。残渣をヘキサン中0〜30%の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(0.22g,20%)。LC/MS:Rt=7.17min、ES+ 596(AA Nonpolar:Phenominex Luna 5um C18 50×4.6mmカラム、2.5mL/分 3分間でH2O中50〜0%の10mM酢酸アンモニウムを含むACNの勾配)。
ン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)−メチルスルファメート(化合物I−146)
表題化合物を、実施例34、工程cおよび実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:7.93(s,1H),7.23−7.12(m,4H),5.64−5.60(m,1H),4.87−4.83(m,1H),4.34−4.31(m,1H),4.29(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),4.13(dd,J=7.2,9.6Hz,1H),3.58−3.53(m,2H)3.03−2.95(m,1H),2.90−2.77(m,3H),2.59−2.42(m,2H)2.00−1.97(m,2H) 1.91−1.82(m,3H)。LC/MS:Rt=4.98min、ES+ 446(FAロング)。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.20−8.00(m,2H)7.30−6.70(m,5H),4.26−4.02(m,3H),3.88−3.78(m,2H)3.17−3.11(m,2H) 2.50−2.30(m,2H)1.40−1.20(m,3H),ppm.LC/MS:Rt=0.95min、ES+ 449(AAスタンダード)。
1H NMR(CD3OD,300MHz) δ:8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.50(bs,1H),7.32−7.16(m,4H),6.97−6.92(m,1H),5.64(t,J=7.54Hz,1H),4.17(d,J=5.09Hz,,2H)4.09−3.80(m,3H),3.15−3.04(m,1H),3.00−2.87(m,1H),2.66−2.54(m,1H),2.45−2.29(m,2H)2.11−1.97(m,1H),1.44−1.34(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.35min、ES+ 463(AAスタンダード)。
工程a:6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン
アンモニア(25mL,7N/MeOH,0.175モル)中の5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(3g,0.02mol)の懸濁物を、118℃にて一晩加熱した(加圧下)。この反応物を23℃まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄して、1.92g(70%)を得た。
フラスコ内の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(0.70g,4.84mmol)および3−クロロ安息香酸(0.76g,4.84mmol)の混合物に、塩化ホスホリル(40.0mL)を加え、そして、この得られた混合物を100℃にて16時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして過剰の塩化ホスホリルを除去し、そして、残渣を水(20mL)に加えた。この沈殿物を濾過し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5% メタノール/DCM)により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(1.28g,31%)。LC/MS:Rt=1.59min、ES+ 265.0(FAスタンダード)。
エタノール(2.00mL)中の6−クロロ−8−(3−クロロフェニル)−9H−プリン(155mg,0.58mmol),(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(200mg,0.56mmol)(実施例128、工程a〜c)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL,1.17mmol)の溶液を、30分間、160℃にてマイクロ波照射した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% メタノール/DCM)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(275mg,76%)。
表題化合物を、実施例34、工程cに記載される手順に従って調製した。LC/MS:Rt=2.07min、ES+ 474.2(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例65、工程dに記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.22(s,1H),8.09(s,1H),8.00−7.94(m,1H),7.54−7.48(m,2H)4.93−4.84(m,1H),4.44−4.40(m,1H),4.35(dd,1H,J=9.7,7.8Hz),4.17(dd,1H,J=9.7,7.3Hz),2.64−2.54(m,1H),2.35(ddd,1H,J=14.0,7.6,1.2Hz),2.20−2.10(m,1H),1.96(ddd,1H,J=14.0,7.0,4.8Hz),1.86(ddd,1H,J=13.0,8.2,3.8Hz)。LC/MS:Rt=5.48min、ES+ 439.1(FAロング)
(実施例90:((1S,2S,4R)−4−{[8−(2,6−ジメトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]−アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)−メチルスルファメート(化合物I−93))
表題化合物を、2,6−ジメトキシ安息香酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.21(s,1H),7.46(t,1H,J=8.6Hz),6.78(d,2H,J=8.6Hz),4.90−4.79(m,1H),4.43−4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J=9.6,7.5Hz),4.17(dd,1H,J=9.6,7.3Hz),3.81(s,6H),2.62−2.52(m,1H),2.34(ddd,1H,J=14.0,7.5,1.7Hz),2.15(ddd,1H,J=13.8,10.3,8.9),1.93(ddd,1H,J=14.0,6.5,5.3Hz),1.84(ddd,1H,J=13.8,8.6,3.8Hz)。LC/MS:Rt=4.30min、ES+ 465.2(FAロング)。
表題化合物を、α,α,α−トリフルオロ−o−トルイル酸を使用して、実施例89(
工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.26(s,1H),7.92(dd,1H,J=7.0,1.9Hz),7.82−7.71(m,3H),4.96−4.85(m,1H),4.43−4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J=9.8,7.4Hz),4.16(dd,1H,J=9.8,7.3Hz),2.63−2.52(m,1H),2.34(ddd,1H,J=14.0,7.5,1.8Hz),2.15(ddd,1H,J=13.5,10.6,8.8Hz),1.95(ddd,1H,J=14.0,7.1,5.0Hz),1.85(ddd,1H,J=13.5,8.6,3.8Hz)。LC/MS:Rt=5.17min、ES+ 473.2(FAロング)。
表題化合物を、2−フェノキシ安息香酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,THF−d8) δ:8.40(br d,1H,J=7.5Hz),8.18(bs,1H),7.43−7.34(m,3H),7.25−7.13(m,4H),6.94(d,1H,J=8.3Hz),6.87(br d,1H,J=7.5Hz),5.17−4.93(m,1H),4.41−4.35(m,1H),4.35(dd,1H,J=9.8,7.7Hz),4.13(dd,1H,J=9.8,7.3Hz),2.63−2.52(m,1H),2.35−2.25(m,1H),2.20−2.06(m,1H),2.01−1.91(m,1H),1.87(ddd,1H,J=13.3,8.8,4.4Hz)。LC/MS:Rt=5.83min、ES+ 497.2(FAロング)。
表題化合物を、1−ナフタレンカルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.70−8.55(bs,1H),8.26(s,1H),8.02(d,1H,J=8.3Hz),7.98−7.93(m,1H),7.84(dd,1H,J=7.1,1.1Hz),7.61−7.52(m,3H),5.01−4.80(m,1H),4.41−4.37(m,1H),4.34(dd,1H,J=9.5,7.6Hz),4.16(dd,1H,J=9.5,7.3Hz),2.61−2.50(m,1H),2.34(ddd,1H,J=14.0,7.6,1.5Hz),2.20−2.10(m,1H),1.94(ddd,1H,J=14.0,7.0,4.9Hz),1.84(ddd,1H,J=13.1,8.3,3.8Hz)。LC/MS:Rt=5.48min、ES+ 455.1(FAロング)。
表題化合物を、ジベンゾフラン−4−カルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.25(s,1H),8.15−8.07(m,2H)8.04(d,1H,J=7.9Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.56−7.50(m,1H),7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.40(dd,1H,J=7.9,7.2Hz),4.91−4.77(m,1H),4.47−4.43(m,1H),4.38(dd,1H,J=9.8,7.5Hz),4.20(dd,1H,J=9.8,7.2Hz),2.67−2.56(m,1H),2.38(ddd,1H,J=14.0,7
.8,1.2Hz),2.24−2.13(m,1H),1.99(ddd,1H,J=14.0,6.7,5.0Hz),1.89(ddd,1H,J=13.0,8.4,3.7Hz)。LC/MS:Rt=5.74min、ES+ 495.0(FAロング)。
表題化合物を、ビフェニル−3−カルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,THF−d8) δ:12.38−12.25(bs,1H),10.95−10.80(bs,1H),8.38(t,1H,J=1.8Hz),8.17(s,1H),8.05(d,1H,J=7.3Hz),7.72−7.68(m,3H),7.55(t,1H,J=7.6Hz),7.48−7.43(m,2H)7.35(tt,1H,J=7.3,1.3Hz),6.87(br d,1H,J=6.5Hz),6.57−6.45(bs,,2H)5.15−4.90(m,1H),4.37−4.31(m,1H),4.31(dd,1H,J=9.5,7.8Hz),4.09(dd,1H,J=9.5,7.3Hz),3.95−3.85(bs,1H),2.31−2.21(m,1H),2.16−2.04(m,1H),1.94(ddd,1H,J=13.1,8.0,4.4Hz),1.84(ddd,1H,J=13.3,8.8,4.2Hz)。LC/MS:Rt=6.17min、ES+ 481.0(FAロング)。
表題化合物を、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.22(s,1H),7.38−7.32(m,1H),7.25−7.19(m,2H)4.92−4.82(m,1H),4.42−4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J=9.5,7.8Hz),4.16(dd,1H,J=9.5,7.3Hz),2.93−2.83(m,4H),2.62−2.51(m,1H),2.33(ddd,1H,J=13.8,7.5,1.8Hz),2.15(ddd,1H,J=13.5,10.3,8.8Hz),1.94(ddd,1H,J=13.8,7.1,4.8Hz),1.88−1.73(m,5H)。LC/MS:Rt=5.22min、ES+ 459.1(FAロング)。
表題化合物を、(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノールを使用して、実施例33(工程a〜b、e〜f)および実施例65(工程d)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.53−8.46(m,1H),8.52(s,1H),8.08(d,1H,J=8.0Hz),8.01−7.96(m,1H),7.88(dd,1H,J=7.3,1.2Hz),7.65−7.55(m,3H),5.98−5.91(m,1H),4.90−4.85(m,1H),4.48−4.43(m,1H),4.36(dd,1H,J=9.8,7.5Hz),4.20(dd,1H,J=9.8,7.2Hz),2.71−2.60(m,1H),2.44(ddd,1H,J=15.0,6.7,1.9Hz),2.27(ddd,1H,J=15.0,5.0,4.5Hz),2.20−2.13(m,1H)。LC/MS:Rt=6.48min、ES+ 45
6.0(FAロング)。
表題化合物を、実施例89(工程a〜e)に記載される手順(2−ビフェニルカルボン酸を使用)に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.14(s,1H),7.73(dd,1H,J=7.6,1.1Hz),7.65−7.60(m,1H),7.57−7.50(m,,2H)7.30−7.24(m,3H),7.22−7.18(m,2H)4.88−4.77(m,1H),4.41−4.36(m,1H),4.33(dd,1H,J=9.7,7.5Hz),4.15(dd,1H,J=9.7,7.5Hz),2.60−2.48(m,1H),2.34−2.25(m,1H),2.16−2.04(m,1H),1.94−1.85(m,1H),1.84−1.74(m,1H)。LC/MS:Rt=5.43min、ES+ 481.0(FAロング)。
表題化合物を、実施例89(工程a〜e)に記載される手順(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボン酸を使用)に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.30−8.19(m,1H),8.06−8.02および7.90−7.80(各々bs,合わせて1H),7.34−7.28(m,1H),6.99(t,1H,J=6.5Hz),4.90−4.80(m,1H),4.45−4.40(m,1H),4.35(dd,1H,J=9.7,7.7Hz),4.18(dd,1H,J=9.7,7.5Hz),3.15(bs,,2H)2.64−2.52(m,1H),2.44−2.30(m,1H),2.23−2.10(m,1H),2.01−1.90(m,1H),1.86(ddd,1H,J=13.0,8.2,3.7Hz),1.64(bs,3H),1.61(s,3H)。LC/MS:Rt=5.17min、ES+ 475.3(FAロング)。
表題化合物を、実施例89(工程a〜e)に記載される手順(4−ジメチルアミノナフタレン−1−カルボン酸を使用)に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.70−8.58(bs,1H),8.34−8.28(m,1H),8.25(s,1H),7.77(d,1H,J=7.9Hz),7.60−7.53(m,1H),7.21(d,1H,J=7.9Hz),4.98−4.84(m,1H),4.44−4.39(m,1H),4.35(dd,1H,J=9.8,7.6Hz),4.17(dd,1H,J=9.8,7.3Hz),2.64−2.53(m,1H),2.35(ddd,1H,J=14.0,7.6,1.6Hz),2.22−2.12(m,1H),1.97(ddd,1H,J=14.0,7.0,5.0Hz),1.87(ddd,1H,J=12.5,8.6,3.5Hz)。LC/MS:Rt=5.39min、ES+ 498.0(FAロング)。
表題化合物を、3−メトキシ安息香酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載さ
れる手順に従って調製した。1H−NMR (400MHz,MeOD,δ):8.22(s,1H),7.62(m,2H)7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3Hz,8.3Hz,1H),4.42(t,J=4.3Hz,1H),4.35(dd,J=7.7Hz,9.7Hz,1H),4.17(dd,J=7.3Hz,9.7Hz,1H),3.89(s,1H),2.59(m,1H),2.35(ddd,J=1.1Hz,7.6Hz,14.2Hz,1H),2.16(td,1H,J=9.4Hz,13.3Hz),1.96(ddd,J=5.1Hz,J=6.9Hz,J=14.0Hz,1H),1.86(ddd,J=3.8Hz,8.5Hz,13.1Hz,1H)。LC/MS:Rt=1.33min、ES+ 435(AAスタンダード)。
表題化合物を、ベンゼン酢酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.17(s,1H),7.35−7.21(m,5H),4.84−4.71(m,1H),4.40−4.35(m,1H),4.33(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(s,2H)4.14(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.59−2.45(m,1H),2.34−2.23(m,1H),2.17−2.04(m,1H),1.92−1.82(m,1H),1.82−1.72(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=3.94min、ES+ 419(FA Waters)。
表題化合物を、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル過酸化水素を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.17(s,1H),7.26−7.03(m,3H),6.93−6.83(m,1H),4.82−4.70(m,1H),4.47−4.28(m,3H),4.17−4.10(m,1H),3.00−2.79(m,2H)2.57−2.43(m,1H),2.33−2.04(m,4H),1.98−1.68(m,5H)ppm.LC/MS:Rt=4.30min、ES+ 459(FA Waters)。
表題化合物を、2−ジメチルアミノ安息香酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.23(s,1H),8.06−7.93(m,1H),7.48−7.39(m,1H),7.35−7.28(m,1H),7.20−7.12(m,1H),4.45−4.39(m,1H),4.36(dd,J=7.8,9.8Hz,1H),4.18(dd,J=7.3,9.5Hz,1H),2.68(s,6H),2.63−2.52(m,1H),2.40−2.29(m,1H),2.21−2.09(m,1H),1.99−1.90(m,1H),1.89−1.80(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=3.28min、ES+ 448(FA Waters)。
キシシクロペンチル)−メチルスルファメート(化合物I−41))
表題化合物を、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−5−カルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz) δ:8.30−7.79(m,2H)7.69−7.61(m,1H),7.06−6.89(m,3H),4.94−4.15(m,9H),2.46−2.40(m,1H),2.26−1.84(m,4H),1.82−1.67(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=3.93min、ES+ 463(FA Waters)。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ安息香酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.38−8.02(m,2H)7.49−7.07(m,8H),5.63−5.29(m,2H)4.44−4.39(m,1H),4.35(dd,J=7.8,9.8Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.65−2.48(m,1H),2.41−2.28(m,1H),2.22−2.10(m,1H),2.02−1.78(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=4.71min、ES+ 511(FA Waters)。
表題化合物を、シクロヘキサンカルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.16(s,1H),4.82−4.77(m,1H),4.42−4.39(m,1H),4.34(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.89−2.83(m,1H),2.59−2.52(m,1H),2.35−2.29(m,1H),2.17−2.07(m,3H),1.95−1.75(m,5H),1.67−1.27(m,5H)ppm.LC/MS:Rt=1.30min、ES+ 411.08(AAスタンダード)。
表題化合物を、トリメチル酢酸を使用して、実施例89(工程a〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.17(s,1H),4.83−4.76(m,1H),4.42−4.39(m,1H),4.34(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.59−2.53(m,1H),2.35−2.30(m,1H),2.17−2.09(m,1H),1.95−1.88(m,1H),1.85−1.78(m,1H),1.44(s,9H)ppm.LC/MS:Rt=1.08min、ES+ 385.24(AAスタンダード)。
工程a:6−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−9H−プリン
1,4−ジオキサン(60mL,0.8mol)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピ
リミジン(1g,0.007mol)(実施例89、工程a)の溶液に、4−クロロベンズアルデヒド(2.2g,0.016mol)および28.6gのシリカゲルと混合した塩化第二鉄(2.5g,0.015mol)を加え、そして、この混合物を100℃にて20時間加熱した。この反応物を23℃まで冷却し、濾過し、そして、10% エタノール/酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。この残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートさせて、272mg(10%)を得た。LC/MS:Rt=1.54min、ES+
265(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例89(工程c〜d)および実施例1、工程dに記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.22(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,,2H)7.55(d,J=8.5Hz,,2H)4.90−4.85(m,1H),4.43−4.41(m,1H),4.35(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.62−2.56(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.20−2.12(m,1H),2.00−1.93(m,1H),1.89−1.82(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.35min、ES+ 439.29(AAスタンダード)。
表題化合物を、ベンズアルデヒドを使用して、実施例109(工程a)および実施例1(工程d)に記載される手順に従い、その後、TBS基のTBAF脱保護を行って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.22(s,1H),8.06−8.04(m,2H)7.56−7.51(m,3H),4.90−4.84(m,1H),4.43−4.41(m,1H),4.38−4.33(m,1H),4.20−4.15(m,1H),2.62−2.56(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.20−2.11(m,1H),2.00−1.92(m,1H),1.89−1.81(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.24min、ES+ 405(AAスタンダード)。
表題化合物を、2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して、実施例109(工程a)および実施例89(工程c〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.26(bs,1H),8.05−7.95(m,1H),7.69−7.61(m,1H),7.60−7.50(m,2H)4.45−4.39(m,1H),4.35(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.5Hz,1H),2.67−2.51(m,1H),2.40−2.29(m,1H),2.22−2.10(m,1H),2.07−1.91(m,1H),1.90−1.81(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=5.71min、ES+ 489(AA Waters)。
ファメート(化合物I−133))
表題化合物を、2−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例111に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.41−8.00(m,2H)7.53−7.44(m,1H),7.24−7.16(m,1H),7.15−7.06(m,1H),4.85−4.76(m,1H),4.45−4.40(m,1H),4.36(dd,J=7.8,9.8Hz,1H),4.18(dd,J=7.3,9.5Hz,1H),4.05(bs,3H),2.64−2.51(m,1H),2.41−2.30(m,1H),2.22−2.10(m,1H),2.00−1.79(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=3.93min、ES+ 435(FA Waters).
(実施例113:((1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−{[6−(1−ナフチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−シクロペンチル)−メチルスルファメート(化合物I−74))
工程a:4−クロロ−6−(1−ナフチル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
THF(3.00mL)中のN,N−ジイソプロピルアミン(265μL,1.89mmol)の撹拌溶液に、−78℃、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン(1.17mL)中1.60Mのn−ブチルリチウムを滴下して加え、そして、この混合物を−78℃にて20分間撹拌した。この混合物に、THF(5.00mL)中の4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg,1.70mmol)の溶液を滴下して加え、そして、この混合物を−78℃にて1時間撹拌した。THF(2.00mL)中の塩化亜鉛(278mg,2.04mmol)の溶液を滴下して加え、そして、得られた混合物を冷浴から取り出し、そして、1時間撹拌させた。THF(2.00mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,0.08mmol)の懸濁物に、1−ヨードナフタレン(0.30mL,2.06mmol)を加え、そして、得られた黄色の溶液を直ぐに反応混合物に加えた。この得られた混合物を80℃にて1時間加熱した。23℃まで冷却させた後、水(70.0mL)を加えることによりこの反応混合物をクエンチし、そして、水層を1.00M塩酸で酸性化した。この混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。この残渣をヘキサン中30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(665mg,82%)。LC/MS:Rt=11.11min、ES+ 420.0(FAロング)。
THF(2.50mL)中の4−クロロ−6−(1−ナフチル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(350mg,0.73mmol)の撹拌溶液に、メタノール(1.19mL)中のNaOH(205mg,5.13mmol)の溶液を加え、そして、この混合物を15分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣を少量のメタノール中に溶解させ、そして、懸濁物をガラスパッドフィルターを通して濾過した。高下で(under high)白色固体を乾燥させ、表題化合物を得た(141mg,65%)。
表題化合物を、実施例89(工程c〜e)に記載される手順に従って調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.31−8.25(m,1H),8.16
(s,1H),7.96−7.89(m,2H)7.65(dd,1H,J=7.0,0.8Hz),7.58−7.49(m,3H),6.91(s,1H),4.92−4.80(m,1H),4.45−4.39(m,1H),4.35(dd,1H,J=9.6,7.5Hz),4.18(dd,1H,J=9.6,7.3Hz),2.65−2.53(m,1H),2.34(ddd,1H,J=13.8,7.5,1.3Hz),2.21−2.11(m,1H),2.00(ddd,1H,J=13.8,7.0,5.1Hz),1.87(ddd,1H,J=13.0,8.6,4.0Hz)。LC/MS:Rt=5.22min、ES+ 454.1(FAロング)。
表題化合物を、実施例113に記載される手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.10(s,1H),7.78−7.71(m,2H)7.45−7.38(m,2H)7.33−7.26(m,1H),6.93(s,1H),4.86−4.79(m,1H),4.44−4.39(m,1H),4.35(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.64−2.52(m,1H),2.36−2.27(m,1H),2.19−2.08(m,1H),2.02−1.93(m,1H),1.88−1.79(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=4.02min、ES+ 404(FA Waters)。
工程a:6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン
0℃にて、DMF(4mL,0.05mol)中に水素化ナトリウム(47mg,0.0012mol)を懸濁させ、これに、2.5mL DMF中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(0.200g,0.000554mol)の溶液を加えた。この混合物を0℃にて10分間撹拌し、そして、4mL DMF中の6−クロロ−9−(テトラヒドロピランイル)−プリン(0.265g,0.00111mol)(実施例33、工程b)の溶液を加えた。この反応物を0℃にて1時間撹拌し、そして、一晩23℃に温めた。この反応を飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% アセトン/トルエン)により精製して271mg(86.8%)を得た。
THF(10mL,0.1mol)中の6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(288mg,0.000512mol)
の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(0.576g,0.00256mol)を加え、この混合物を70℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、飽和NaHSO3水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物をDCM(3×)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して271mg(76.9%)を得た。参考文献:Nolsoe,J.M.J.;Gundersen,L−L.;Rise,F.Acta Chemica Scandinavica,1999,53,366−372。
1,2−ジメトキシエタン(3.0mL,0.029mol)中の6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−ヨード−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(258.4mg,0.0003752mol)の溶液に、7−クロロキノリン−4−ホウ酸ピナコールエステル(0.158g,0.000546mol)、水酸化バリウム(0.228g,0.00133mol)、水(0.5mL,0.03mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g,0.00002mol)を加え、そして、この混合物を一晩90℃にて加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物をDCM(3×)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して180mg(66.2%)を得た。参考文献:Cammidge,A.N.;Crepy,K.V.L.Tetrahedron,2004,60,4377−4386。
表題化合物を、実施例89(工程d〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:9.05(d,J=4.5Hz,1H),8.91(d,J=9.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.92(d,J=4.5Hz,1H),7.72(dd,J=2.1,9.1Hz,1H),6.00−5.95(m,1H),4.48−4.45(m,1H),4.37(dd,J=7.6,9.8Hz,1H),4.21(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.70−2.63(m,1H),2.49−2.43(m,1H),2.31−2.25(m,1H),2.21−2.17(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=6.12min、ES+ 490.98(AAロング)。
表題化合物を、1−(フェニルスルホニル)−インドール−3−ホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例115に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.41−8.33(m,2H)8.08−8.03(m,1H),7.48−7.45(m,1H),7.26−7.19(m,2H)5.94−5.88(m,1H),4.48−4.42(m,1H),4.38(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),4.21(dd,J=7.0,9.8Hz,1H),2.70
−2.63(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.28−2.22(m,1H),2.17−2.140(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=5.78min、ES+ 445.04(AAロング)。
表題化合物を、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−1−アミンを使用して、実施例115に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.55−8.52(m,1H),8.50(s,1H),8.30−8.28(m,1H),7.80−7.77(m,1H),7.55−7.53(m,2H)7.20−7.17(m,1H),5.94−5.92(m,1H),4.46−4.43(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.95(s,6H),2.66−2.60(m,1H),2.46−2.39(m,1H),2.28−2.22(m,1H),2.17(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=6.75min、ES+ 499.16(AAロング)。
表題化合物を、1−ベンジルピラゾール−4−ホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例115に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.39−7.30(m,5H),5.90−5.85(m,1H),5.43(s,,2H)4.46−4.43(m,1H),4.36(dd,J=7.6,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.2,9.8Hz,1H),2.66−2.60(m,1H),2.40−2.37(m,1H),2.26−2.19(m,1H),2.15−2.11(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=5.72min、ES+ 486.13(AAロング)。
表題化合物を、4−イソキノリンホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例115に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:9.41(s,1H),8.87(s,1H),8.74(d,J=8.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),5.98−5.96(m,1H),4.49−4.46(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.70−2.63(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.32−2.26(m,1H),2.20−2.16(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=5.15min、ES+ 457.08(AAロング)。
工程a:1−(4−ブロモ−1−ナフチル)−ピロリジン
トルエン(5.00mL,0.0469mol)中の1,4−ジブロモナフタレン(500mg,0.002mol)、ピロリジン(0.18mL,0.0021mol)、(
R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.022g,0.000035mol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.24g,0.0024mol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.008g,0.000009mol)を加え、そして、この混合物を70℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物をDCM(3×)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% ヘキサン/DCM)により精製して400mg(80%)を得た。参考文献:Jean,L.;Rouden,J.;Maddaluno,J.;Lasne,M−C.J.Org.Chem.2004,69,8893−8902。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL,0.1mol)中の1−(4−ブロモ−1−ナフチル)−ピロリジン(400mg,0.001mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.40g,0.0016mol)、酢酸カリウム(0.43g,0.0043mol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050g,0.000043mol)を加え、そして、この混合物を100℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% DCM/ヘキサン)により精製して221mg(50%)を得た。参考文献:Miyashita,K.;Sakai,T.;Imanishi,T.Org.Lett.2003,5,2683−2686。
表題化合物を、1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフチル]−ピロリジンを使用して、実施例115に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.58(d,J=8.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.54−7.46(m,2H)7.02(d,J=8.2Hz,1H),5.95−5.92(m,1H),4.47−4.45(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.2,9.8Hz,1H),3.5(m,4H),2.70−2.62(m,1H),2.47−2.40(m,1H),2.31−2.24(m,1H),2.16(dd,J=5.0,9.0Hz,,2H)2.07−2.04(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=7.35min、ES+ 525.26(AAロング)。
工程a:6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−[(3−メチルフェニル)−スルファニル]−9H−プリン
DMF(10mL,0.2mol)中の3−メチルベンゼンチオール(0.55mL,0.0046mol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.093g,0.0023mol)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert
−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−ヨード−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(400mg,0.0006mol)(実施例115、工程a〜b)を加え、そして、この溶液を150℃にて8時間加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して296mg(80%)の表題化合物を得た。
表題化合物を、実施例89(工程d〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.39(s,1H),7.40−7.20(m,4H),5.84−5.82(m,1H),4.40−4.39(m,1H),4.35−4.30(m,1H),4.17−4.13(m,1H),2.57−2.52(m,1H),2.39−2.33(m,1H),2.33(s,3H),2.19−2.04(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=6.35min、ES+ 452.04(AAロング)。
0℃にて、メタノール(1.0mL,0.025mol)中の[(1S,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−({8−[(3−メチルフェニル)−スルファニル]−9H−プリン−6−イル}−オキシ)シクロペンチル]−メチルスルファメート(13mg,0.000029mol)の溶液に、水(0.5mL,0.03mol)中のOxone(登録商標)(0.0354g,0.0000576mol)の溶液を加えた。この反応物を0℃にて4時間撹拌し、次いで、一晩23℃に温めた。この反応物を水と酢酸エチル:イソプロパノールとで分配させた。層を分離させそして、水層を酢酸エチル:イソプロパノールで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20% MeOH/DCM)により精製して9mg(60%)を得た。参考文献:Ref.:Ramani R.Ranatunge,et al.,J.Med.Chem.,2004,47,2180−2193.1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.52(dd,J=7.6,13.3Hz,1H),5.91−5.86(m,1H),4.45−4.42(m,1H),4.34(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.18(dd,J=7.3,9.6Hz,1H),2.65−2.59(m,1H),2.44(s,3H),2.41−2.35(m,1H),2.24−2.18(m,1H),2.13−2.09(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=5.10min、ES+ 484.11(AAスタンダード)。
工程a:5−アミノ−4−ベンジルアミノ−6−クロロピリミジン
1−ブタノール(50.0mL,0.547mol)中の5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(8.4g,0.051mol)の溶液に、トリエチルアミン(12mL,0.084mol)およびベンジルアミン(17mL,0.15mol)を加え、そして、この混合物を100℃にて3時間撹拌した。この反応物を0℃にて冷却し、濾過し、そ
してエタノールで洗浄した。この残渣をCH2Cl2中に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートさせて、11.5g(96%)の淡褐色の固体を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL,0.129mol)中の、1,4−ジオキサン(2.3mL)中4.0Mの塩酸の溶液に、オルトギ酸エチル(2.00mL,0.0120mol)およびN4−ベンジル−6−クロロピリミジン−4,5−ジアミン(500mg,0.002mol)を加えた。この混合物を3日間撹拌した。この反応をトリエチルアミン(1.5mL,0.011mol)を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3〜5% MeOH/DCM)により精製して336g(60%)を得た。LC/MS:Rt=1.49min、ES+ 245.08(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例115(工程aおよびd)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.51(s,1H),8.32(s,1H),7.34−7.28(m,5H),5.93−5.88(m,1H),5.49(s,,2H)4.46−4.43(m,1H),4.35(dd,J=7.5,9.9Hz,1H),4.18(dd,J=7.1,9.6Hz,1H),2.66−2.59(m,1H),2.43−2.37(m,1H),2.25−2.18(m,1H),2.14−2.10(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=6.04min、ES+ 420.11(AAロング)。
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例89に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.29−8.20(m,1H),8.05−7.81(m,1H),7.36(dd,J=0.9,7.3Hz,1H),7.01(t,J=7.7Hz,1H),4.86−4.78(m,3H),4.44−4.41(m,1H),4.36(dd,J=7.7,9.6Hz,1H),4.18(dd,J=7.2,9.8Hz,1H),3.35−3.31(m,2H)2.63−2.55(m,1H),2.38−2.32(m,1H),2.20−2.12(m,1H),1.99−1.92(m,1H),1.89−1.83(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=5.75min、ES+ 447.14(AAロング)。
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例89に記載される手順に従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz) δ:9.22−9.12(m,1H),8.93−8.76(m,1H),8.62−8.54(m,1H),8.30−8.09(m,2H)7.86−7.69(m,2H)7.40−7.39(m,1H),4.81−4.70(m,1H),4.30−4.19(m,2H)4.08−3.98(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.28−2.20(m,1H),2.13−1.74(m,3H)ppm.LC/MS:Rt=6.00min、ES
+ 456.04(AAロング)。
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例89に記載される手順に従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz) δ:8.15(s,1H),8.03(d,J=8.2Hz,,2H)7.46−7.30(m,5H),7.15(d,J=8.8Hz,,2H)5.16(s,,2H)4.84−4.75(m,1H),4.22−4.16(m,2H)4.00−3.97(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.12−1.69(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=7.22min、ES+ 511.06(AAロング)。
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例89(工程a〜d)および実施例1(工程d、TBSの脱保護にはHClを用いた)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.30−8.23(m,1H),7.87−7.61(m,1H),7.25−7.18(m,2H)4.92−4.80(m,1H),4.43−4.40(m,1H),4.38−4.34(m,1H),4.21−4.16(m,1H),3.90(d,6H),2.63−2.54(m,1H),2.40−2.31(m,1H),2.20−2.12(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.90−1.83(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=5.92min、ES+ 465(AAロング)。
工程a:(1S,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチルメタンスルホネート
0℃にて、CH2Cl2(55.0mL,0.858mol)中の(1S,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル−(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタノール(2.02g,0.00560mol)の溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(1.8mL,0.013mol)および塩化メタンスルホニル(0.650mL,0.00840mol)を加えた。この混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、1時間23℃に温めた。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、DCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して2.66g(100%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL,0.2mol)中の(1S,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチルメタンスルホネート(2.66g,0.00606mol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.21g,0.0186mol)を加え、そして、この混合物を、55℃にて3時間加熱した。この反
応物を23℃まで冷却し、水を加えてクエンチし、Et2O(3×)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して2.13g(91.1%)を得た。
EtOAc(45.0mL,0.461mol)中の[((1S,2S,4R)−4−アジド−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−シクロペンチル)−メトキシ](tert−ブチル)−ジメチルシラン(2.13g,0.00552mol)および10% Pd/C(0.27g,0.00026mol)の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、EtOAcを用いてセライトを通してこの混合物を濾過した。この濾液を濃縮して、1.83g(92.1%)の表題化合物を得た。
0℃にて、塩化メチレン(2.0mL,0.031mol)中の(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンタンアミン(0.098g,0.00027mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.076mL,0.00054mol)およびベンジルクロロホルメート(0.044mL,0.00031mol)を加えた。この反応物を一晩23℃に温めた。この反応を、水3を加えることによりクエンチし、そして、混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜8% EtOAc/ヘキサン)により精製して73mg(54%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL,0.02mol)中のベンジル−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−カルバメート(0.073g,0.00015mol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.028g,0.0012mol)を加えた。この懸濁物を10分間撹拌し、そして、ヨウ化メチル(0.023mL,0.00037mol)(アルミナ上で精製)を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。
エタノール(5.0mL)中のベンジル−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−メチルカルバメート(0.394g,0.000776mol)および10% Pd/C(0.04g,0.00004m
ol)の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を、窒素でパージし、そして、この混合物を、エタノールを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮して、0.290g(99%)を得た。
表題化合物を、実施例89(工程c〜d)および実施例1(工程d、TBSの脱保護にはHClを用いた)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.95(d,J=7.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.97−7.92(m,2H)7.63−7.54(m,3H),6.58−6.44(m,1H),4.43−4.41(m,1H),4.35(dd,J=7.8,9.7Hz,1H),4.19(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),3.38(s,3H),2.68−2.60(m,1H),2.20−1.97(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=1.49min、ES− 467.16(AAスタンダード)。
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例89に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.23(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.44−7.32(m,3H),4.43−4.40(m,1H),4.34(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.61−2.53(m,1H),2.53(s,3H),2.37−2.31(m,1H),2.20−2.12(m,1H),1.99−1.92(m,1H),1.89−1.82(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.27min、ES+ 419.20(AAスタンダード)。
工程a:6−クロロ−9−メチル−8−フェニル−9H−プリン
DMF(8.0mL,0.10mol)中の6−クロロ−8−フェニル−7H−プリン(0.200g,0.000867mol)(実施例109、工程a)の溶液に、水素化ナトリウム(0.025g,0.0010mol)を加えた。この混合物を20分間撹拌し、そして、これにヨウ化メチル(0.065mL,0.0010mol)を加え、そして、この混合物を2時間撹拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3〜10% アセトン/トルエン)により精製して145mg(68%)を得た。
表題化合物を、実施例89(工程c)に記載される手順に従って調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL,0.1mol)中のN−[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−9−メチル−8−フェニル−9H−プリン−6−アミン(200mg,0.0004mol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.112g,0.00280mol)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、そして、これに、ヨウ化メチル(0.05mL,0.0008mol)を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)により精製して200mg(100%)を得た。
表題化合物を、実施例89(工程d〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.24(s,1H),7.84−7.80(m,2H)7.57−7.52(m,3H),6.44−6.36(m,1H),4.40−4.38(m,1H),4.33(dd,J=7.7,9.8Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.63−2.56(m,1H),2.16−1.92(m,4H)ppm.LC/MS:Rt=1.41min、ES+ 433(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例130(工程a)および実施例89(工程c〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.28(s,1H),7.82−7.80(m,2H)7.60−7.58(m,3H),4.87−4.86(m,1H),4.42−4.39(m,1H),4.36−4.31(m,1H),4.18−4.14(m,1H),3.85(s,3H),2.59−2.54(m,1H),2.36−2.30(m,1H),2.19−2.11(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.87−1.80(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.30min、ES− 417(AAスタンダード)。
工程a:N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(1.15g,0.00701mol)および塩化ベンゾイル(1.0mL,0.0086mol)の混合物を100℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却し、そして、この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして回収して1.6g(85%)を得た。
テトラヒドロフラン(70mL,0.9mol)中のN−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(3.0g,0.011mol)の溶液に、炭酸セシウム(9.8g,0.030mol)を加えた。この懸濁物を5分間撹拌し、そしてこれに、ヨウ化メチル(1.4mL,0.022mol)(酸化アルミニウム上で精製)を加えた。1時間撹拌した後、炭酸セシウム(5.0g,0.015mol)およびヨウ化メチル(0.70mL,0.011mol)(アルミナ上で精製)を加えた。この反応物を2時
間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、2.54g(80%)を得た。
1−ブタノール(5mL,0.05mol)中のN−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド(0.455g,0.00161mol)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.50mL,0.013mol)を加え、そしてこの混合物を24時間還流させた。この反応物に水酸化アンモニウム(1.0mL,0.026mol)を加え、そして、この混合物を24時間還流させ、冷却させ、酢酸エチル:イソプロパノールの混合物で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、284mg(67.1%)を得た。
塩化ホスホリル(8mL,0.08mol)中のN−(4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド(0.285g,0.00108mol)の懸濁物を115℃にて一晩加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、224mg(84.4%)の黄色固体を得た。LC/MS:Rt=1.30min、ES+ 245.08(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例89(工程c〜e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.32(s,1H),7.77−7.73(m,2H)7.61−7.57(m,3H),4.98−4.91(m,1H),4.42−4.39(m,1H),4.34(dd,J=7.8,9.5Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,9.9Hz,1H),4.06(s,3H),2.66−2.59(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.21−2.12(m,1H),2.03−1.96(m,1H),1.92−1.85(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.12min、ES+ 419.13(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例89(工程a、c〜d)、実施例109(工程a)および実施例1(工程d、TBS基の脱保護にはTBAFを使用)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.25(s,1H),7.82−7.88(m,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.55−7.47(m,2H)4.42−4.41(m,1H),4.35(dd,J=7.7,9.6Hz,1H),4.17(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),2.61−2.55(m,1H),2.37−2.32(m,1H),2.20−2.12(m,1H),1.99−1.92(m,1H),1.89−1.82(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=4.35min、ES+ 439(FAロング)。
工程a:9−ベンジル−6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−フェニル−9H−プリン
表題化合物を、実施例123(工程a)、実施例109(工程a)および実施例115(工程a)に記載される手順に従って調製した。
メタノール(11.0mL,0.272mol)中の9−ベンジル−6−{[(1R,3S,4S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]−オキシ}−メチル)−シクロペンチル]−オキシ}−8−フェニル−9H−プリン(0.161g,0.000249mol)、10% Pd/C(0.04g,0.00004mol)およびギ酸(0.1mL,0.003mol)の懸濁物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物にギ酸(0.2mL,0.005mol)および10% Pd/C(0.04g,0.00004mol)を加え、そして24時間撹拌した。この反応物に10% Pd/C(0.060g,0.000056mol)およびギ酸(0.2mL,0.005mol)を加え、そしてさらに24時間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をDCMを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して30mg(27%)を得た。LC/MS:Rt=2.08min、ES+ 441.18(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例89(工程e)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.47(s,1H),8.16−8.11(m,2H)7.57−7.54(m,3H),5.94−5.90(m,1H),4.49−4.45(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),4.20(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),2.70−2.64(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.18−2.14(m,2H)ppm.LC/MS:Rt=1.15min、ES+ 406.11(AAスタンダード)。
工程a:7−クロロ−2−フェニル[1,3]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン
5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(1.05g,0.00640mol)および塩化ベンゾイル(0.89mL,0.0077mol)の混合物を、2時間、マイクロ波照射(100℃)に供した。この反応物を冷却し、そして、この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして回収して1.15g(77.5%)の黄色固体を得た。LC/MS:Rt=1.84min、ES+ 232.19(AAスタンダード)。
表題化合物を、実施例89(工程c〜d)および実施例1(工程d、TBS基の脱保護
にはTBAFを用いる)に記載される手順に従って調製した。1H NMR(CD3OD,400MHz) δ:8.28(s,1H),8.19−8.16(m,2H)7.58−7.53(m,3H),4.89−4.86(m,1H),4.43−4.40(m,1H),4.34(dd,J=7.8,9.5Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,9.6Hz,1H),2.64−2.55(m,1H),2.35−2.27(m,1H),2.18−2.09(m,1H),2.01−1.95(m,1H),1.89−1.83(m,1H)ppm.LC/MS:Rt=1.44min、ES+ 406.31(AAスタンダード)。
本明細書で提供される全てのタンパク質の受託番号は、メリーランド州ベテスダ(Bethesda,MD)の国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)により管理される、Entrezタンパク質データベースを指す。
製造者の説明書に従い、バキュロウイルスを以下のタンパク質に対し、Bac−to−Bac発現システム(Invitrogen)で生成させた:タグなしNAEα(APPBP1;NP_003896.1)、N末端ヒスチジンタグNAEβ(UBE1C;NP_003959.3)、タグなしSAEα(SAE1;NP_005491.1)、N末端ヒスチジンタグSAEβ(UBA2;NP_005490.1)、N末端ヒスチジンタグマウスUAE(UBE1X;NP_033483)。NAEα/ヒスチジンNAEβおよびSAEα/ヒスチジンSAEβ錯体を、Sf9細胞の同時感染により生成させ、48時間後に回収した。ヒスチジンmUAEを、Sf9細胞の単一感染により生成させ、72時間後に回収した。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する親和性クロマトグラフィー(Ni−NTAアガロース、Qiagen)により精製した。
Ubc12(UBE2M;NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I;NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A;NP_003327.2)を、pGEX(Pharmacia)にサブクローニングし、E.coli中のN末端GSTタグ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する、従来の親和性クロマトグラフィーにより精製した。
Nedd8(NP_006147)、Sumo−1(NP_003343)、およびユビキチン(最適化コドンを有する)を、pFLAG−2(Sigma)にサブクローニングし、E.coliのN末端Flag融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する、従来のクロマトグラフィーにより精製した。
Nedd8−活性化酵素(NAE)HTRFアッセイ
NAE酵素反応物は合計で50μLとなり、これらは50mMのHEPES(pH7.5)、0.05%のBSA、5mMのMgCl2、20μMのATP、250μMのGSH、0.01μMのUbc12−GST、0.075μMのNedd8−Flag、および0.20nMの組換え型ヒトNAE酵素を含んだ。化合物インヒビターを含む酵素反応混合物および含まない酵素反応混合物を、24℃で105分、384ウェルプレート内でインキュベートし、その後、25μLの停止/検出緩衝液(pH7.5で0.1MのHEPES、0.05%のTween20、20mMのEDTA、410mMのKF、0.53nMのユーロピウム−クリプテート標識モノクローナル抗FLAG M2抗体(CisBio International)、および8.125μg/mLのPHYCOLI
NKヤギ抗GSTアロフィコシアニン(XL−APC)抗体(Prozyme)で終了させた。24℃で1時間のインキュベーション後、FRETの数量化をAnalystTMHT96.384(Molecular Devices)で実行した。
SAE酵素反応を、Ubc12−GSTおよびNedd8−Flagを0.01μMのUbc9−GSTおよび0.125μMのSumo−Flagそれぞれで置き換え、ATPの濃度が0.5μMであった以外は、NAEについて上に概略したように実施した。組換え型ヒトSAE(0.11nM)は酵素源であった。
UAE酵素反応を、Ubc12−GSTおよびNedd8−Flagを0.005μMのUbc2−GSTおよび0.125μMのユビキチンFlagそれぞれで置き換え、ATPの濃度が0.1μMであった以外は、NAEについて上に概略したように実施した。組換え型マウスUAE(0.3nM)は酵素源であった。
抗増殖性アッセイ(WST)
10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充した80μLの適切な細胞培地(Calu6用MEM、Invitrogen)内の、Calu−6(2400/ウェル)またはその他の腫瘍細胞を、96ウェル細胞培養プレートのウェルに接種し、24時間組織培養インキュベーターでインキュベートした。化合物インヒビターを20μLの培地内でウェルに添加し、プレートを72時間37℃でインキュベートした。最終濃縮10%のWST−1試薬(Roche)を各ウェルに添加し、3.5時間(Calu6に対し)37℃でインキュベートした。各ウェルの光学濃度を、分光光度計(Molecular
Devices)を使用し、450nmで読み取った。阻害度を、生存率100%に対して設定したDMSO対照の値を使用し計算した。
Calu−6(1500細胞/ウェル)またはその他の腫瘍細胞を、384ウェルポリ−D−リジン被覆細胞培養プレートのウェル内の、10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充した72μLの適切な細胞培地(Calu6用MEM、Invitrogen)内に接種した。化合物インヒビターを8μLの10%DMSO/PBS内でウェルに添加し、プレートを72時間37℃でインキュベートした。細胞培地を吸引し、各ウェルに25μL残した。25μLのATPlite1ステップTM試薬(Perkin Elmer)を各ウェルに添加した。各ウェルに対する発光を、LeadSeeker Microplate Reader(Molecular Devices)を使用し読み取った。阻害率を、生存率100%に対して設定したDMSO対照からの値を使用し計算した。
インビボ腫瘍効能モデル
100μLのリン酸緩衝食塩水内にある、Calu6(5×106細胞)、HCT116(2×106細胞)、またはその他の腫瘍細胞を、26ゲージ針を使用し、雌のNcrヌードマウス(5〜8週齢、Charles River)の右背部の側腹部の皮下の空間へ、無菌的に注射した。接種後7日目から、ノギスを使用し腫瘍を週に2度測定した。腫瘍容積を標準手順(0.5×(長さ×幅2))を使用し計算した。腫瘍がおよそ200mm3の容積に達した際、マウスを無作為に群に分け、尾静脈内に、化合物インヒビター(100μL)を、種々の用量およびスケジュールで静脈内注射した。代わりに、化合物インヒビターを腹腔内または皮下注射、あるいは経口投与により、マウスに送達してもよい。全ての対照群は、ビヒクルのみを受け取った。腫瘍の大きさおよび体重を週に2度測定し、対照腫瘍がおよそ2000mm3に達した際、研究を終結させた。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明は、例えば、以下を提供する。
(項1)
式(I):
環Aは、5員もしくは6員のアリール環、ヘテロアリール環、環式脂肪族環もしくは複素環式環に必要に応じて縮合された6員の窒素含有ヘテロアリール環であり、ここで、い
ずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換され、そして、1つの環窒素原子は、必要に応じて酸化され;
Wは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−CH(R1)−、−CF(R1)−、−NH−、−N(R1)−、−O−、−S−もしくは−NHC(O)−であり;
R1は、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;または、R1は、環A上の1つの環位に結合して5員、6員もしくは7員の縮合環を形成するC2−4アルキレン鎖であって、ここで、該アルキレン鎖は、必要に応じて、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、=O、−CNもしくは−C(O)N(R4)2で置換され;
Xは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−または−O−であり;
Yは、−O−、−S−または−C(Rm)(Rn)−であり;
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または、必要に応じて、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいは、RaとRcとが一緒になって結合を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または、必要に応じて、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいは、RaとRcとが一緒になって結合を形成し;
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
Reは、水素もしくはC1−4脂肪族であるか;または、Reは、1つのRfおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、3員〜6員のスピロ環式環を形成するか;または、Reは、Rmおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、該シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
Re’は、水素もしくはC1−4脂肪族であるか;または、Re’は、Rmおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、該シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
各Rfは、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;または、2つのRfが一緒になって=Oを形成するか;または、2つのRfが、該Rfが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式環を形成するか;または、1つのRfが、Reおよび間に存在する炭素原子と一緒になって3員〜6員のスピロ環式環を形成し;
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であるか;または、RmとRnとが一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成するか;または、RmとReとが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロペンタン環を形成し、該縮合シクロペンタン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換されるか;または、RmとRe’とが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロプロパン環を形成し、該縮合シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはC1−4脂肪族から独立して選択される1もしくは2の置換基で置換され;
Rnは、水素、フルオロ、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であるか;または、RmとRnとが一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成し;
各R4は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同一窒素原子上の2つのR4が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される0〜2の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜8員の複素環式環を形成し;
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキルであり;
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキル、または、必要に応じて置換された5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか;あるいは、
R4xとR4yとが、該R4xおよびR4yが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される0〜2のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜8員の複素環式環を形成し;そして、
各R5は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
各R5xは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または、必要に応じて置換されたC6−10アリールもしくはC6−10アル(C1−4)アルキルであり;
各R6は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり;そして
mは1、2もしくは3である、
化合物。
(項2)
Wが、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、−O−、−S−または−NHC(O)−である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
以下の特徴:
(a)Xが−O−である;
(b)Yが−CH2−である;
(c)Wが−NH−である;
(d)Raが−OHである;
(e)RbおよびRdが各々独立して水素またはC1−4脂肪族である;
(f)Rcが水素、フルオロまたは−OR5である;
(g)ReおよびRe’が各々水素である;
(h)各Rfが水素である;ならびに
(i)mが1である
のうち1つ以上によって特徴付けられる、上記項2に記載の化合物。
(項4)
式(II):
Dは、−N=または−C(Rh)=であり;
Eは、−N=または−C(Rh)=であり;
Rgは、水素、ハロ、シアノ、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または、必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;そして、
各Rhは、独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または、必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基である、
化合物。
(項5)
上記項4に記載の化合物であって、以下:
Rgは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1g、−R2g、−T1−R1g、−T1−R2g、−V1−T1−R1g、−V1−T1−R2g、−V1−R1gもしくは−T1−V1−R1gであり;
T1は、0〜2の独立して選択されたR3aもしくはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、必要に応じて、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)−C(=NR4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−C(=NR4)−O−もしくは−C(R6)=N−O−によって中断され、T1もしくはその部分は、必要に応じて、3〜7員環の一部を形成し;
V1は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−、−N(R4)CO2−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−OC(O)−、−OC(O)N(R4)−、−C(O)−、−CO2
−、−C(O)N(R4)−、−C(O)N(R4)−O−、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)−、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)−、−C(=NR4)−N(R4)−、−C(NR4)=N(R4)−、−C(=NR4)−O−もしくは−C(R6)=N−O−であり;
各R1gは、独立して、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは環式脂肪族環であり;
各R2gは、独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5もしくは−C(R6)=N−OR5であり;
各R3aは、独立して、−F、−OH、−O(C1−4アルキル)−、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−4アルキル)−、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)−、−C(O)NH2および−C(O)NH(C1−4アルキル)−からなる群より選択され;
各R3bは、独立して、R3aもしくはR7で必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であるか、または、同一炭素原子上の2つの置換基R3bが、該R3bが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜6員の環式脂肪族環を形成し;そして
各R7は、独立して、必要に応じて置換されたアリール環もしくはヘテロアリール環である、
化合物。
(項6)
式(III):
Qは、−T1−もしくは−V1−T1−であり;
V1は、−N(R8)−、−O−もしくは−S−であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;
T1は、フルオロ、C1−4脂肪族およびC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1もしくは2の基で必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり;そして、
環Cは、3員〜8員のヘテロシクリル環もしくは環式脂肪族環、または、5員もしくは6員のアリール環もしくはヘテロアリール環であって、任意の環が0〜2のRoおよび0
〜2のR8oで置換され;
各Roは、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか;あるいは、同一飽和環炭素原子上の2つのRoは、該炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜8員のスピロ環式脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか;または、2つの隣接するRoが、間に存在する環原子と一緒になって、O、NおよびSからなる群より選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された縮合4員〜8員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し;
各R8oは、独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され;
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、もしくは、アリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキルであり;
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または、アリール部分が必要に応じて置換され得るC6−10アル(C1−4)アルキル、または、必要に応じて置換された5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか;あるいは
R4xおよびR4yは、該R4xおよびR4yが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される0〜2の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜8員の複素環式環を形成し;そして
各R5xは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または必要に応じて置換されたC6−10アリールもしくはC6−10アル(C1−4)アルキルである、
化合物。
(項7)
上記項6に記載の化合物であって、環Cが、C3−6環式脂肪族、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル環であって、任意の該環が、0〜2のRoおよび0〜2のR8oで置換される、化合物。
(項8)
上記項6に記載の化合物であって、環Cが、C3−6環式脂肪族、フェニル、オキサゾリルもしくはイソオキサゾリル環であって、任意の該環が0〜2のR8oで置換され、そして、必要に応じて置換されたベンゼン、ジオキソランもしくはジオキサン環に必要に応じて縮合される、化合物。
(項9)
式(IV):
V1は、−N(R8)−、−O−もしくは−S−であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;そして
環Dは、必要に応じて置換された単環もしくは二環の環系である、
化合物。
(項10)
上記項9に記載の化合物であって、環Dが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群より選択され、任意の該基が必要に応じて置換される、化合物。
(項11)
上記項10に記載の化合物であって、以下:
環Dにおける置換可能な飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、または、=O、=S、=C(R5)2、=N−N(R4)2、=N−OR5、=N−NHC(O)R5、=N−NHCO2R6、=N−NHSO2R6、=N−R5もしくは−Rpで置換され;
環Dにおける置換可能な不飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Rpで置換され;
環Dにおける置換可能な環窒素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−R9pで置換され;
各Rpは、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5
、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか;あるいは、同一飽和炭素原子上の2つのRpが、該Rpが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜6員のスピロ環式脂肪族環を形成し;そして、
各R9pは、独立して、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2または、R3もしくはR7で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である、
化合物。
(項12)
上記項11に記載の化合物であって、以下:
各Rpは、独立して、ハロ、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−R1p、−R2p、−T2−R1pおよび−T2−R2pからなる群より選択されるか;または、同一飽和炭素原子上の2つのRpが、該Rpが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜6員のスピロ環式脂肪族環を形成し;
T2は、0〜2の独立して選択されるR3aもしくはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であり;
各R1pは、独立して、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり;そして、
各R2pは、独立して、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5または−C(R6)=N−OR5である、
化合物。
(項13)
上記項12に記載の化合物であって、環Dが、必要に応じて置換されたインダニル、テトラヒドロナフチルまたはクロマニルである、化合物。
(項14)
上記項12に記載の化合物であって、以下:
V1は−N(R8)であり;
環Dは、
各Rpは、独立して、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または、−OR5x、−N(R4
x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であり;
各R8pは、独立して、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)であるか、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは、同一炭素原子上の2つのR8pが一緒になって=Oまたは=C(R5x)2を形成し;但し、2つのR8pが同一炭素原子に結合する場合は、一方のR8pは、フルオロ、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で必要に応じて置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず;そしてさらに、R8pは、環酸素原子に隣接する位置にある場合、−OR5xもしくは−N(R4x)(R4y)以外であり;
sは、0、1、2、3もしくは4であり;そして
tは、0、1もしくは2である、
化合物。
(項15)
上記項5に記載の化合物であって、以下:
Rgは、−N(R8)(R9)であり;
R8は、水素もしくはC1−4脂肪族であり;
R9は、水素、C1−4脂肪族、−T3−R9aもしくは−T4−R9bであり;
T3は、0〜2の独立して選択されたR3aもしくはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であり;
T4は、0〜2の独立して選択されたR3aもしくはR3bで置換されたC2−6アルキレン鎖であり;
R9aは、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2−N(R4)2、−C(R5)=N−OR5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2もしくは−C(=NR4)−OR5であり;そして
R9bは、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−N(R4)2、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)N(R4)2、−N(R4)CO2R5、−O−CO2−R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)S(O)2R6もしくは−N(R4)SO2−N(R4)2である、
化合物。
(項16)
上記項15に記載の化合物であって、R9は、水素、または、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1もしくは2の置換基で必要に応じて置換された、C1−6脂肪族もしくはC1−6フルオロ脂肪族である、化合物。
(項17)
式(V):
環Eは、5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、環式脂肪族もしくは複素環式環であり;
Eは、−N=もしくは−C(Rh)=であり;
各Rhは、独立して、水素、ハロ、−CN、−OR5、−N(R4)2、−SR6、もしくは必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基であり;
各Rkは、独立して、水素、ハロ、−NO2、−CN、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−R6、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)R5、−OCO2R6、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(R4)−OR5、−C(O)N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)−C(O)R5、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)−OR5、−C(=NR4)−N(R4)−OR5、−C(R6)=N−OR5、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;そして
nは、0、1、2もしくは3である、
化合物。
(項18)
式(VI):
Uは、共有結合、C1−3アルキレン、−O、−S、−S(O)−もしくは−S(O)2であり;
R8kは、ハロ、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族であり;そして
環Fは、必要に応じて置換された、単環式、二環式もしくは三環式の環系である、
化合物。
(項19)
上記項18に記載の化合物であって、環Fが、必要に応じて置換された、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロベンゾフラニルである、化合物。
(項20)
式(VII):
Eは、−N=または−C(Rh)=であり;
Fは、−N(R9k)、−O−または−S−であり;そして
Gは、=N−または=C(Rk)−であり;そして
R9kは、水素、−C(O)R5、−(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、または、必要に応じてR3もしくはR7で置換されたC1−4脂肪族である、
化合物。
(項21)
式(VII−C)または(VII−D):
破線は、単結合または二重結合を示し;
各R2fは、独立して、水素、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または必要に応じて−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族
であるか;あるいは、両方のR2fが、間に存在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、縮合5員もしくは6員の環式脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を形成する、
化合物。
(項22)
式(VIII):
式(IX−A):
(項24)
上記項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項25)
ヒト患者への投与のために処方される、上記項23に記載の薬学的組成物。
(項26)
サンプルにおけるE1酵素活性を低下させる方法であって、該サンプルを上記項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項27)
前記E1酵素が、NAE、UAEおよびSAEからなる群より選択される、上記項26に記載の方法。
(項28)
前記E1酵素がNAEである、上記項27に記載の方法。
(項29)
癌の処置を必要とする患者において癌を処置するための方法であって、該患者に、上記項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項30)
前記癌が肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌または血液の癌である、請求項29に記載の方法。
(項31)
免疫応答障害または血管細胞増殖障害の処置を必要とする患者において免疫応答障害または血管細胞増殖障害を処置するための方法であって、該患者に、請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
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- 本明細書に記載の発明。
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RU2562245C2 (ru) * | 2009-05-14 | 2015-09-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | ГИДРОХЛОРИД (1S,2S,4R)-4-{ 4-[(1S)-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-1-ИЛАМИНО]-7Н-ПИРРОЛО [2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ИЛ} -2-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)МЕТИЛ СУЛЬФАМАТА |
BR112012023382A2 (pt) * | 2010-03-17 | 2018-05-15 | F Hoffmann La Roche Ag T | compostos, composições e métodos de uso de imidazopiridina. |
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US8815881B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds |
GB201015411D0 (en) | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
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JP2015502137A (ja) * | 2011-10-07 | 2015-01-22 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | E1酵素変異体およびその用途 |
WO2013063496A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to nae inhibitors |
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CN110563655A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-12-13 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法 |
AU2020397059A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
WO2021174164A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Remix Therapeutics Inc. | Compounds and methods for modulating splicing |
IL308953A (en) | 2021-06-04 | 2024-01-01 | Vertex Pharma | N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators |
WO2023021498A1 (en) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Moya Bio Ltd. | Fused azole and furan based nucleoside analogs and uses thereof |
CN115124534B (zh) * | 2021-11-23 | 2023-09-15 | 中山大学 | 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途 |
WO2024067676A1 (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为sumo活化酶抑制剂的化合物 |
WO2024099438A1 (zh) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为sumo活化酶抑制剂的化合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63218696A (ja) * | 1987-03-09 | 1988-09-12 | Rikagaku Kenkyusho | 2′−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体及び制癌剤 |
WO1997005132A1 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents |
JP2005247711A (ja) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Japan Science & Technology Agency | N−アシルスルホンアミド結合を有する新規ホスミドシン類縁体 |
WO2006002284A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
WO2006084281A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzymes |
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WO1997005132A1 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents |
JP2005247711A (ja) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Japan Science & Technology Agency | N−アシルスルホンアミド結合を有する新規ホスミドシン類縁体 |
WO2006002284A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
WO2006084281A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzymes |
WO2007092213A2 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzyme |
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