JP2015013904A - Ｅ１活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｅ１活性化酵素を阻害する化合物を提供すること【解決手段】本発明は、Ｅ１活性化酵素を阻害する化合物、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物の使用方法に関する。上記化合物は、疾患、特に、癌、炎症性および神経変性の疾患を含む細胞増殖疾患、ならびに感染および悪液質に関連する炎症の治療に有益である。本発明の化合物は、インビトロもしくはインビボで、または細胞内もしくは動物モデル内で、Ｅ１酵素を阻害する能力について検定されてもよい。化合物はＥ１酵素活性を結合または直接媒介する能力について評価されてもよい。あるいは、化合物の活性は、Ｅ１阻害の下流効果の阻害を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはＥ１活性化の下流効果を測定するアッセイを介して評価されてもよい（カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など）。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本願は、２００６年８月８日に出願された、米国仮特許出願第６０／８３６，１５８号からの優先権を主張し、この出願は、その全体が本明細書により参考として援用される。
発明の分野
本発明は、種々の障害（具体的には、癌を含む細胞増殖障害、および炎症性障害）の処置のための化合物、組成物および方法に関する。具体的には本発明は、Ｅ１型の活性化酵素の活性を阻害する化合物を提供する。
発明の背景
ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および免疫反応を含む多くの生物学的プロセスの制御において、重要な役割を果たす、細胞内の重要な調節プロセスである。ｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのイソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンと共有結合している小タンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、標的のタンパク質間相互作用、酵素活性、安定性、および細胞局在のような特性に影響を与えることができる。
ユビキチンおよびその他のｕｂｌは、アシル−アデニル酸とｕｂｌのＣ末端グリシンとの中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素により活性化される。その結果、活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を通して、Ｅ１酵素内の触媒システイン残基へと転移される。Ｅ１−ｕｂｌ中間体およびＥ２結合は、チオエステル交換を生じ、ｕｂｌは、Ｅ２の活性部位システインへと転移される。ｕｂｌは、その結果、標的タンパク質のリジン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を通して、直接またはＥ３リガーゼと連結して標的タンパク質に結合する。
ｕｂｌ修飾の生物学的結果は、対象とする標的による。ユビキチンは、ｕｂｌのうち最も特徴的なものであり、ユビキチン化による修飾の結果は、２６Ｓプロテアソームによるポリユビキチン化タンパク質の分解である。ユビキチンは、酵素カスケードを通じ、その特定のＥ１活性化酵素、Ｕｂａ１（ユビキチン活性化酵素、ＵＡＥ）、Ｅ２のファミリー由来の結合酵素、およびＥ３のＲＩＮＧまたはＨＥＣＴクラスのいずれかからのユビキチンリガーゼを伴い、その標的タンパク質に結合する。非特許文献１を参照。標的特異性は、Ｅ２およびＥ３タンパク質の特定の組み合わせにより制御され、現時点で、４０を上回る数のＥ２、および１００を上回る数のＥ３が公知である。ユビキチンに加え、少なくとも１０つのユビキチン様タンパク質が存在し、それぞれは特定のＥ１活性化酵素により活性化され、似ているが異なる下流結合経路を通じて処理されると考えられる。Ｅ１活性化酵素が特定されているその他のｕｂｌとしては、Ｎｅｄｄ８（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）、ＩＳＧ１５（ＵＢＥ１Ｌ）、およびＳＵＭＯファミリー（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）が挙げられる。
ｕｂｌ Ｎｅｄｄ８は、ヘテロ二量体であるＮｅｄｄ８−活性化酵素（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）（ＮＡＥ）により活性化され、単独のＥ２（Ｕｂｃ１２）に転移され、最終的に、カリン（ｃｕｌｌｉｎ）タンパク質とのライゲーションを生じる。Ｎｅｄｄ化機能は、ｐ２７およびＩ−κＢを含む多くの細胞周期ならびに細胞シグナル伝達タンパク質のユビチキン化および代謝回転に関係する、カリンベースのユビキチンリガーゼの活性化である。非特許文献２を参照。ｕｂｌ ＳＵＭＯは、ヘテロ二量体であるスモ（ｓｕｍｏ）活
性化酵素（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）（ＳＡＥ）により活性化され、単独Ｅ２（Ｕｂｃ９）に転移され、続いて複数のＥ３リガーゼとの配位が生じ、最終的に、標的タンパク質のスモ化を生じる。スモ修飾は、標的タンパク質の細胞局在に影響を与え、ＳＵＭＯファミリーのメンバーにより修飾されたタンパク質は、核輸送、シグナル変換、ストレス反応に関係する。非特許文献３を参照。スモ化の機能は、転写調整に関係する細胞シグナル伝達経路（例えば、サイトカン、ＷＮＴ、成長因子、およびステロイドホルモンシグナル）の活性化、およびゲノム安定性の制御に関係する経路（例えば、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ損傷に対する反応、再結合および修復）の活性化を含む。非特許文献４を参照。その他のｕｂｌ（例えば、ＩＳＧ１５、ＦＡＴ１０、Ａｐｇ１２ｐ）も存在し、その生物学的機能はまだ調査中である。
Ｅ１活性化酵素の活性を介して調節される重要な特定の経路は、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）である。上に記載されるように、ＵＡＥおよびＮＡＥ酵素は、ユビキチン化カスケードにおける異なる２つのステップにより、ＵＰＰを調節する。ＵＡＥは、カスケードの第１のステップにおいて、ユビキチンを活性化し、一方ＮＡＥは、Ｎｅｄｄ８の活性化を介して、カリンベースのリガーゼの活性化を担い、それらは、特定の標的タンパク質へのユビキチンの最終的な転移に、順に必要とされる。機能的ＵＰＰ経路は、通常細胞維持に必要とされる。ＵＰＰは、腫瘍細胞を含む疾患状態においてすべて重要である転写、細胞周期進行、およびアポトーシスに関係する多くの主要調節タンパク質の代謝回転において中心的役割を果たす。例えば、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７を参照。増殖性細胞は、ＵＰＰの阻害に対して特に敏感である。非特許文献８を参照。腫瘍形成におけるＵＰＰ経路の役割は、潜在的抗癌治療としてのプロテアソーム阻害の調査をもたらした。例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）による２６Ｓプロテアソームの阻害によるＵＰＰ経路の調節は、特定の癌における有効な治療であることが証明されており、少なくとも１回の以前の治療を受けた多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫患者の治療に承認された。ＮＡＥおよびＵＡＥ活性の下流であるカリンベースのユビキチンリガーゼによりレベルが制御されるタンパク質の例は、ＣＤＫインヒビターｐ２７Ｋｉｐ１およびＮＦκＢ、ＩκＢのインヒビターを含む。非特許文献９、および非特許文献１０を参照。Ｐ２７の減少の阻害は、細胞周期のＧ１およびＳ相を通して細胞の進行を妨げることが予測される。ＩκＢの減少を妨害することは、ＮＦ−κＢの核局在、悪性表現型に関連する種々のＮＦ−κＢ依存遺伝子の転写、および標準細胞傷害性療法に対する耐性を抑制するはずである。さらに、ＮＦ−κＢは、多くの炎症促進性メディエータの発現において重要な役割を果たし、炎症性疾患のインヒビターなどの役割も含んでいる。さらに、ＵＰＰの阻害は、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、および再潅流傷害を含む炎症性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、三塩基リピート病を含む神経変性疾患、神経因性疼痛、たとえば脳梗塞、梗塞、腎臓疾患などの虚血性疾患、および悪液質などの追加治療の有用な標的とされている。例えば、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、および非特許文献１９を参照。
Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９５８−７１（２００４） Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９８５−９７（２００４） Ｓｅｅｌｅｒ ａｎｄ Ｄｅｊｅａｎ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：６９０−９（２００３） Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９９８−２００６（２００４） Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：１６５２−１６５９（１９９６） Ｖｏｒｈｅｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９：６３１６−６３２５（２００３） Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ４：３４９−３６０（２００４） Ｄｒｅｘｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：８５５−８６０（１９７７） Ｐｏｄｕｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７：４５７９−４５８４（２０００） Ｒｅａｄ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０：２３２６−２３３３（２０００） Ｅｌｌｉｏｔｔ ａｎｄ Ｒｏｓｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１１６：６３７−４６（２００１） Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２３５−４５（２００３） Ｔａｒｌａｃ ａｎｄ Ｓｔｏｒｅｙ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７４：４０６−４１６（２００３） Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３１：５３−６１（２００５） Ｍａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐ．８：１９２−８（２００４） Ｄａｗｓｏｎ ａｎｄ Ｄａｗｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０２：８１９−８２２（２００３） Ｋｕｋａｎ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：３−１５（２００４） Ｗｏｊｃｉｋ ａｎｄ ＤｉＮａｐｏｌｉ、Ｓｔｒｏｋｅ．３５：１５０６−１８（２００４） Ｌａｚａｒｕｓ ｅｔ ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：Ｅ３３２−４１（１９９９）
Ｅ１活性化酵素の標的化は、細胞分裂および細胞シグナル伝達の安定性を維持するために重要な種々の生化学的経路を妨害する独特の機会を提供する。ｕｂｌ結合経路の第１のステップでのＥ１活性化酵素機能、すなわちＥ１活性化酵素の阻害は、ｕｂｌ修飾の下流の生物学的結果を特異的に調節する。したがって、これらの活性化酵素の阻害、およびこれに伴うｕｂｌ結合の下流効果の阻害は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および疾患機序にとって重要な細胞生理のいくつかの側面を妨害する方法を示す。従って、多様な細胞機能の調節としてのＵＡＥ、ＮＡＥ、およびＳＡＥなどのＥ１酵素は、疾病および疾患の治療への新規なアプローチの特定の重要な治療標的である可能性がある。
（発明の説明）
本発明は、Ｅ１活性化酵素、特にＮＡＥの有効なインヒビターである化合物を提供する。この化合物は、インビトロおよびインビボでＥ１活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびＥ１活性に関係するその他の疾患の障害に有用である。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
Figure 2015013904
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、上記式において：
環Ａは、５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、環式脂肪族環もしくは複素環式環に必要に応じて縮合された６員の窒素含有ヘテロアリール環であり、ここで、いずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換され、そして、１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化され；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−、−ＣＦ（Ｒ１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；または、Ｒ１は、環Ａ上の１つの環位に結合して５員、６員もしくは７員の縮合環を形成するＣ２−４アルキレン鎖であって、ここで、該アルキレン鎖は、必要に応じて、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、＝Ｏ、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり；
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または、必要に応じて、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいは、ＲａとＲｃとが一緒になって結合を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または、必要に応じて、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいは、ＲａとＲｃとが一緒になって結合を形成し；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒｅは、水素もしくはＣ１−４脂肪族であるか；または、Ｒｅは、１つのＲｆおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のスピロ環式環を形成するか；または、Ｒｅは、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、このシクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
Ｒｅ’は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であるか；または、Ｒｅ’は、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、このシクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
各Ｒｆは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；または、２つのＲｆが一緒になって＝Ｏを形成するか；または、２つのＲｆ
が、これらのＲｆが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の炭素環式環を形成するか；または、１つのＲｆが、Ｒｅおよび間に存在する炭素原子と一緒になって３員〜６員のスピロ環式環を形成し；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；または、ＲｍとＲｎとが一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成するか；または、ＲｍとＲｅとが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロペンタン環を形成し、この縮合シクロペンタン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されるか；または、ＲｍとＲｅ’とが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロプロパン環を形成し、この縮合シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
Ｒｎは、水素、フルオロ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；または、ＲｍとＲｎとが一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し；
各Ｒ４は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは、同一窒素原子上の２つのＲ４がこの窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、または、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか；あるいは、
Ｒ４ｘとＲ４ｙとが、このＲ４ｘおよびＲ４ｙが結合する窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の複素環式環を形成し；そして、
各Ｒ５は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ５ｘは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または、必要に応じて置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
ｍは１、２もしくは３である。
本発明の化合物は、これら概して上に記載された化合物を含み、本明細書の詳細な説明および実施例によりさらに定義され、説明される。
本明細書に使用されるように、「Ｅ１」、「Ｅ１酵素」、または「Ｅ１活性化酵素」という用語は、標的分子へのユビキチンまたはユビキチン様（集合的に「ｕｂｌ」）結合を活性化または促進することに関係するＡＴＰ依存活性化酵素に関連するいずれか１つのファミリーを示す。Ｅ１活性化酵素は、経チオ化反応を通して、適切なｕｂｌをそれぞれのＥ２結合酵素に転移するためのアデニル化／チオエステル中間体形成を通して機能する。結果として生じる活性化されたｕｂｌ−Ｅ２は、ｕｂｌと標的タンパク質の最終結合を促進する。細胞シグナル伝達、細胞周期、およびタンパク質の代謝回転において役割を果たす種々の細胞タンパク質は、Ｅ１活性化酵素（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、ＳＡＥ）を通して調節されるｕｂｌ結合の基質である。他に示されない限り、「Ｅ１酵素」は、ｎｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１／Ｕｂ））、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ（Ｕｂａ１））、スモ活性化酵素（ＳＡＥ（Ａｏｓ１／Ｕｂａ２）、またはＩＳＧ１５活性化酵
素（Ｕｂｅ１Ｌ）を含むが、それらに限定されない、任意のＥ１活性化酵素タンパク質を示す。好ましくは、用語「Ｅ１酵素」は、ヒトＮＡＥ、ＳＡＥ、またはＵＡＥを示し、さらに好ましくはＮＡＥを示す。
「Ｅ１酵素インヒビター」、または「Ｅ１酵素のインヒビター」という用語は、本明細書に定義される構造を有する化合物を示すために使用され、この化合物は、Ｅ１酵素と相互作用し、その酵素活性を阻害する能力を有する。Ｅ１酵素活性を阻害することは、Ｅ１酵素の、基質ペプチドまたはタンパク質とのユビキチン様（ｕｂｌ）の結合（例えば、ユビキチン化、ネド化（ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ）、スモ化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ））を活性化する能力を減少させることを意味する。種々の実施形態において、そのようなＥ１酵素活性の減少は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。種々の実施形態において、Ｅ１酵素活性を減少するために必要とされるＥ１酵素インヒビターの濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
一部の実施形態において、そのような阻害は選択的である、すなわち、Ｅ１酵素インヒビターは、その他の非関連の生物学的効果を出現されるために必要とされるインヒビターの濃度より低い（好ましくは、少なくとも２倍、５倍、１０倍、５０倍もしくは１００倍低い）濃度において、ｕｂｌと基質ペプチド、またはタンパク質の結合を促進するために、１つ以上のＥ１酵素（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、またはＳＡＥ）の能力を減少させる。一部のこのような実施形態において、Ｅ１酵素インヒビターは、異なるＥ１酵素の酵素活性を減少させるために必要とされるインヒビターの濃度より低い濃度で、１つのＥ１酵素の活性を減少させる。その他の実施形態において、またＥ１酵素インヒビターは、その他のＥ１酵素（例えば、ＮＡＥおよびＵＡＥ）の酵素活性も減少し、望ましくは、それは癌に関連する経路の調整に関係する。
本明細書で使用される「約」という用語は、ほぼ、あたり、大体、およそを意味する。「約」という用語が数値域と組み合わせて使用される場合、示される数値の上下境界を拡大することで、その範囲を修正する。一般的に、本明細書で使用される「約」という用語は、数値を、規定値から１０％上下に修正する。
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和した、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、直鎖、分岐、または環式Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基は、置換または非置換の直鎖、分岐または環式アルキル、アルケニル、アルケニル基、およびこれらのハイブリッド（例えば、シクロアルキル、（シクロアルキル）−アルキル、（シクロアルケニル）−アルキル、または（シクロアルキル）−アルケニルなど）を含む。種々の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１、２あるいは３の炭素を有する。
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、単独で、あるいはより大きい部分の一部として使用され、１〜１２の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の脂肪族基を指す。本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が飽和した炭素原子である場合、「アルキル」という用語が使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子での不飽和を含んでもよい。よって、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指すが、それらに限定されない。
本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が炭素−炭素二重結合を形成する場合、「アルケニル」という用語が使用される。アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルを含むが、そ
れらに限定されない。
本発明の目的には、脂肪族基を残りの分子に結合させている炭素原子が炭素−炭素三重結合を形成する場合、「アルキニル」という用語が使用される。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルを含むが、それらに限定されない。
「環式脂肪族」という用語は、単独で、あるいはより大きい部分の一部として使用され、飽和または部分的に不飽和である３員〜約１４員を有する環式脂肪族環系を指し、この脂肪族環系は必要に応じて置換される。一部の実施形態において、環式脂肪族は、３〜８または３〜６の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、環式脂肪族は６〜１２、６〜１０または６〜８の環炭素原子を有する、架橋または縮合された二環式炭化水素であり、この二環式環系のいずれの個々の環系も３員〜８員を有する。
一部の実施形態において、環式脂肪族環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３の環へテロ原子を有する、必要に応じて置換された、縮合された５員〜６員の芳香族または３員〜８員の非芳香族の環を形成する。よって、「環式脂肪族」という用語は、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環と縮合した脂肪族環を含み、上記ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。例には、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルを含むがそれらに限定されず、上記ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指し、場合によっては、それらは１つ以上のハロゲン原子で置換される。本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族の例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含むがそれらに限定されない。
「アリール」および「アル（ａｒ）−」という用語は、単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリロキシアルキル」など、より大きい部分の一部として使用され、それぞれが必要に応じて置換された１〜３の環から構成される、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基はフェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、アリール環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３の環へテロ原子を有する、必要に応じて置換された、縮合された５員〜６員の芳香族または４員〜８員の非芳香族の環を形成する。よって、本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族環が１つ以上のヘテロアリール、環式脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合された群を含み、そのラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、ジベンソフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、イ
ンドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾキソリルを含むが、それらに限定されない。アリール基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」といった用語と交換可能に使用されてもよい。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基からなり、それぞれが独立して必要に応じて置換される。好ましくは、アラルキル基はベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むが、それらに制限されないＣ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルである。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」という用語は、単独で、あるいはヘテロアラルキルや「ヘテロアラルコキシ」など、より大きい部分の一部として使用され、５〜１４の環原子、好ましくは５、６、９または１０の環原子を有し、１つの環状配列で共有される６、１０または１４のπ電子を有し、炭素原子のほかに１〜４のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化型、および塩基性窒素のあらゆる四級化型を含む。よって、ヘテロアリールの環原子に関して使用される時、「窒素」という用語は、（ピリジンＮ−オキシドにおけるような）酸化窒素を含む。以下にさらに定義されるように、５員のヘテロアリール基の特定の窒素原子も置換可能である。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態において、ヘテロアリール環上の隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３の環へテロ原子を有する、必要に応じて置換された、縮合された５員〜６員の芳香族または４員〜８員の非芳香族の環を形成する。よって、「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書において使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、環式脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合された基も含み、そのラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。例にはインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、ジベンソフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド−［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「ヘテロアリール」という用語は「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」と交換可能に使用され、それらの用語のいずれも必要に応じて置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキルを指し、アルキルおよびヘテロアリールの部分は独立して必要に応じて置換される。
本明細書において使用される場合、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、０〜６の、好ましくは０〜４の環へテロ原子を有し、１つの環状配列で共有される６、１０または１４のπ電子を有する、必要に応じて置換された単環、二環、または三環式の基を指す。よって、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を包含する。
本明細書において使用される場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和であり、上記で説明した通り、炭素原子のほかに１つ以上の、好ましくは１〜４のヘテロ原子を有する、安定した３員〜７員の単環式、または縮合された７員〜１０員もしくは架橋された６員〜１０員の二環式複素部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時は、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例を挙げると、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ（ピロリジニルのように）、または（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）＋ＮＲであってもよい。複素環の環は、あらゆるヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基に結合することが可能であり、これは安定した構成をもたらし、あらゆる環原子は必要に応じて置換されることが可能である。飽和または部分的に不飽和である複素環ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態において、複素環上で隣接する２つの置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３の環へテロ原子を有する、必要に応じて置換された、縮合された５員〜６員の芳香族もしくは３員〜８員の非芳香族の環を形成する。よって、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」という用語は本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環式脂肪族環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど、を含み、そのラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して必要に応じて置換される。
本明細書において使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの環原子間の二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の部位を複数有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。通常リンカーは、酸素または硫黄などの１つの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などのユニット、または、アルキレン鎖などの原子の鎖からなる。通常リンカーの分子量は、約１４〜２００の範囲内、好ましくは１４〜９６の範囲内で、原子約６つ分までの長さである。一部の実施形態において、リンカーは必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基と置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基について以下に記載される基を含む。アルキレン鎖も、１つ以上の位置で脂肪族
基または置換された脂肪族基で置換されてもよい。
アルキレン鎖も官能基によって必要に応じて分断化されることが可能である。アルキレン鎖は、内部のメチレンユニットが官能基と置き換えられた時、官能基によって「分断化される」。「分断化する官能基」の適切な例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−もしくは−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２−が挙げられる。各Ｒ＋は、独立して、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基、または同一の窒素原子上の２つのＲ＋であり、窒素原子と一緒になって、窒素原子のほかにＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２の環へテロ原子を有する、５員〜８員の芳香族または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は、独立して、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくははヘテロシクリル基である。
−Ｏ−によって「分断化される」Ｃ３−６アルキレン鎖の例は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−である。官能基によって「分断化される」アルキレン鎖のその他の例は、−ＣＨ２ＧＣＨ２−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＧＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｇ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｇ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｇ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｇ（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４Ｇ（ＣＨ２）−を含み、Ｇは上記に列記した「分断化する」官能基の１つである。
明確にすると、例えば上述のアルキレン鎖リンカーおよび変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｗ、Ｙ、Ｖ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４を含む、本明細書に記載されるすべての二価の基は、この変数のついた化学式または構成の対応する左から右への読み方とともに、左から右へと読むものとする。二価の基が環内に含まれる場合、変数の左から右への読み方は、その変数が存在する環の構造の時計周りの読み方に対応する。
当業者は、分断化を有するアルキレン鎖が官能基に結合した時、特定の組み合わせは医薬的に使用するには十分安定していない、ということを理解するであろう。安定した、または化学的に実現可能な化合物のみが、本発明の範囲内である。安定した、または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは約−２０℃〜約＋４０℃の温度で、湿度またはその他の化学反応条件なしで、少なくとも１週間保存された時、化学的構成が実質的に改変されない化合物、あるいは、患者への医薬品または予防薬投与のために有用であるのに十分長い期間、その完全性を維持する化合物である。
「置換された」という用語は、本明細書において使用される場合、置換が安定した、または化学的に実現可能な化合物をもたらす場合、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと置き換えられることを意味する。「置換可能」という用語は、指定された原子に関して使用される場合、適切な置換基のラジカルと置き換えることが可能である水素ラジカルが原子に結合していることを意味する。
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書において使用される場合、安定性および化学的な実現可能性についての上記条件が満足している場合、可能な結合部位に基づく、
１から考えられる置換基の最大数までに相当する置換基の数を指す。特に記述が無い限り、必要に応じて置換された基は、該基の各置換可能な位置で置換基を有してもよく、該置換基は同一であっても異なっていてもよい。本明細書において使用される場合、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物において与えられた変数の複数の例に対して、同一または異なる値が選択されてもよいことを意味する。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子に対する適切な置換基としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−Ｏ−ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、Ｒｏは必要に応じて置換された脂肪族またはアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上記で定義されたとおり、または隣接する２つの置換基であり、介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０〜３の環原子を有する、５員〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
脂肪族基または非芳香族の複素環の環は、１つ以上の置換基で置換されてもよい。脂肪族基または非芳香族の複素環の環の飽和炭素に対する適切な置換基の例は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列記したもの、および以下を含むがそれらに限定されない：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＋）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、または＝Ｎ−Ｒ＊、ここで、＝は、二重結合を表し、そして、各Ｒ＊およびＲｏは上記で定義したとおりである。当業者は、二重結合によって結合する置換基が、置換可能な炭素原子上の２つの水素ラジカルの置き換えを必要とすることを認識する。明確にすると、「置換された脂肪族」という用語は、少なくとも１つの非脂肪族置換基を有する脂肪族基を指す。
ヘテロアリールまたは複素環の環の置換可能な窒素原子に対する適切な置換基は、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒｏを含み、各Ｒ＊およびＲｏは、上記で定義したとおりである。
特に記述が無い限り、本明細書において描写される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置き換え、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による炭素原子の置き換えを除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の特定の化合物は互変異性体として存在してもよく、この化合物のそのようなすべての互変異性体は本発明の範囲内であることも、当業者には明白である。立体化学構造が明示的に定義されない限り、本明細書において描写される構造は、該構造のすべての立
体化学的な形態、すなわち各不斉中心に対するＲおよびＳ構造、を含むことを意味する。従って、特に記述が無い限り、単一の立体化学的異性体、そして本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。例として、Ｒａがヒドロキシである化学式（Ｉ）の化合物は、Ｒａを有する炭素原子にてＲまたはＳ構造を含むことができる。このＲおよびＳ立体化学的異性体、およびそのすべての混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
与えられた不斉中心での立体化学構造が構造によって定義される時、特に記述が無い限り、描写された構造は、分子内のその他の不斉中心と相対的な立体化学を示す。立体化学構造が化学名によって定義される時、記号（ｒｅｌ）、（Ｒ＊）、および（Ｓ＊）は相対立体化学を示し、記号（＋）、（−）、（Ｒ）、（Ｓ）、および（ａｂｓ）は、絶対立体化学を示す。
相対立体化学が規定される式（Ｉ）の化合物において、化合物のジアステレオマー純度は、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書において使用される場合、「ジアステレオマー純度」という用語は、描写された相対立体化学を有する化合物の量を指し、存在するすべてのジアステレオマーの総量の割合として表される。
一部の実施形態において、アスタリスクがつけられた位置で示される立体化学構造は、絶対および相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のエナンチオマー純度は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％である。本明細書において使用される場合、「エナンチオマー純度」という用語は、描写された絶対立体化学を有する化合物の量を指し、描写された化合物およびそのエナンチオマーの総量の割合として表される。
ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を判定するための方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。適切な分析方法の例は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、および高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）であるが、それらに限定されない。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。適切な分析方法の例は、キラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣを含むが、それらに限定されない。エナンチオマーは、例えば光学的に富むモッシャー酸のような誘導体化剤を用いて最初に誘導体化される場合、ＮＭＲによっても区別することができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−である。ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、ＲｍおよびＲｎは上述のとおりである。一部の実施形態において、Ｒｍは水素、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２であるか、またはＣ１−４脂肪族である。一部の実施形態において、ＲｍおよびＲｎは一緒になって＝Ｏを形成する。他の実施形態において、ＲｍとＲｅとが間に存在する炭素原子と一緒になって、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で必要に応じて置換された縮合シクロプロパン環を形成するか；または、ＲｍとＲｅ’とが間
に存在する炭素原子と一緒になって、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で必要に応じて置換された縮合シクロプロパン環を形成する。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。ある特定の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−、−ＣＦ（Ｒ１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、または、Ｒ１は、環Ａ上の１つの環位に結合して５員、６員もしくは７員の縮合環を形成するＣ２−４アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は、必要に応じて、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、＝Ｏ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換される。一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＨ（Ｒ１）−または−Ｎ（Ｒ１）−であり、そして、Ｒ１は、環Ａ上の１つの環位に結合して５員もしくは６員の縮合環を形成するＣ２−３アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は、必要に応じて、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、＝Ｏ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換される。一部の他の実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態において、Ｗは、−ＮＨ−である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より選択される、１つもしくは２つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族から選択される群から選択されるか；あるいはＲａとＲｃとが一緒になって結合を形成する。一部の実施形態において、Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５ｘ、−ＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族およびフルオロからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３およびフルオロからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、Ｒａは−ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいはＲｃとＲａとが一緒になって結合を形成する。一部の実施形態において、Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５ｘ、−ＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５である。特定の実施形態において、Ｒｃは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒｃは、水素または−ＯＨである。
一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄの各々は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１
−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄのうち一方はＣ１−４脂肪族であり、もう一方は水素である。一部の実施形態において、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。
一実施形態において、ＲａおよびＲｃはそれぞれ−ＯＨであり、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々は水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨであり、Ｒｃはフルオロまたは−ＯＣＨ３であり、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒａは−ＯＨ、Ｒｂは−ＣＨ３、Ｒｃは水素または−ＯＨ、そしてＲｄは水素である。別の実施形態において、ＲａおよびＲｃは一緒になって結合を形成し、そして、ＲｂおよびＲｄはそれぞれ水素である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒｆは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；または、２つのＲｆが、Ｒｆが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の環式脂肪族環を形成するか；または、１つのＲｆが、Ｒｅおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のスピロ環式環を形成するか；または、２つのＲｆが一緒になって＝Ｏを形成する。一部の実施形態において、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である場合には、Ｒｆはフルオロではない。一部の実施形態において、各Ｒｆは独立して、水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態において、一方のＲｆは水素または−ＣＨ３であり、もう一方のＲｆは水素である。ある特定の実施形態において、各Ｒｆは水素である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒｅは水素もしくはＣ１−４脂肪族であるか；または、Ｒｅは、１つのＲｆおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のスピロ環式環を形成するか；または、Ｒｅは、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で必要に応じて置換された縮合シクロプロパン環を形成する。一部の実施形態において、Ｒｅは水素またはＣ１−４脂肪族である。一部のこのような実施形態において、Ｒｅは水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒｅは水素である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒｅ’は、水素またはＣ１−４脂肪族であるか；あるいはＲｅ’は、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、フルオロまたはＣ１−４脂肪族から独立して選択される、１または２の置換基で必要に応じて置換された縮合シクロプロパン環を形成する。一部の実施形態において、Ｒｅ’は水素またはＣ１−４脂肪族である。一部のこのような実施形態において、Ｒｅ’は水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒｅ’は水素である。
式（Ｉ）の化合物において、変数ｍは１、２または３である。一部の実施形態において、ｍは１である。
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、環式脂肪族環もしくは複素環式環に必要に応じて縮合された６員の窒素含有ヘテロアリール環であり、ここで、いずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換され、そして、１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化される。一部の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたピリジン環、ピリミジン環、または１，３，５−トリアジン環である。他の実施形態において、環Ａは、５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、環式脂肪族もしくは複素環式環に縮合されたピリジン環またはピリミジン環であり、ここで、いずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換される。一部のこのような実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたベンゼン環、イミダゾール環、ピロール環またはオキサゾール環に縮合される。
一部の実施形態において、本発明は、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である：
（ａ）Ｘが−Ｏ−である；
（ｂ）Ｙが−ＣＨ２−である；
（ｃ）Ｗが−ＮＨ−である；
（ｄ）Ｒａが−ＯＨである；
（ｅ）ＲｂおよびＲｄが各々独立して水素またはＣ１−４脂肪族である；
（ｆ）Ｒｃが水素、フルオロまたは−ＯＲ５である；
（ｇ）ＲｅおよびＲｅ’が各々水素である；
（ｈ）各Ｒｆが水素である；ならびに
（ｉ）ｍが１である。
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、環Ａならびに変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆおよびｍは、式（Ｉ）に関して上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、本発明は、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
Ｄは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｅは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｒｇは、水素、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または、必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり；そして、
変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆおよびｍは、式（Ｉ）に関して上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）における各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４脂肪族）、または、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基である。特定の実施形態において、各Ｒｈは、独立して、水素、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒｈは水素である。
一部の実施形態において、環Ａは、以下：
Figure 2015013904
 からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｇ、−Ｒ２ｇ、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｒ１ｇもしくは−Ｔ１−Ｖ１−Ｒ１ｇであり、ここて、変数Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、Ｖ１、Ｔ１は、以下に記載される値を有する。
Ｔ１は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、必要に応じて、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−によって中断され、Ｔ１もしくはその部分は、必要に応じて、
３〜７員環の一部を形成する。一部の実施形態において、Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１もしくは２の基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
各Ｒ３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−からなる群より選択される。
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であるか、または、同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、Ｒ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の環式脂肪族環を形成する。
各Ｒ７は、独立して、必要に応じて置換されたアリール環もしくはヘテロアリール環である。
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−である。特定のこのような実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。他の実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
各Ｒ１ｇは、独立して、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは環式脂肪族環である。
各Ｒ２ｇは、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる式（ＩＩ）の化合物の亜属またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
Ｑは、−Ｔ１−もしくは−Ｖ１−Ｔ１−であり；
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；
Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１もしくは２の基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり；そして、
環Ｃは、３員〜８員のヘテロシクリル環もしくは環式脂肪族環、または、５員もしくは６員のアリール環もしくはヘテロアリール環であり；そして
変数Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈおよびｍは、式（Ｉ）および（ＩＩ）について上記された値および好ましい値を有する。
本発明はまた、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｄ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる式（ＩＩＩ）の化合物の亜属、またはその薬学的に受容可能な塩
に関連し、上記式において、全ての変数は、式（ＩＩＩ）について記載したとおりである。
一部の実施形態において、環Ｃは、０〜２のＲｏおよび０〜２のＲ８°で置換され、そして、ここで：
各Ｒｏは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか；あるいは、同一飽和環炭素原子上の２つのＲｏは、この炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員のスピロ環式脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか；または、２つの隣接するＲｏが、間に存在する環原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された縮合４員〜８員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；
各Ｒ８ｏは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；そして、
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙおよびＲ５ｘは、式（Ｉ）について上記された値を有する。
一部のこのような実施形態において、環Ｃは、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル環であって、任意の環が、０〜２のＲｏおよび０〜２のＲ８ｏで置換される。特定の実施形態において、環Ｃは、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、オキサゾリルもしくはイソオキサゾリル環であって、任意の環が０〜２のＲ８ｏで置換され、そして、必要に応じて置換されたベンゼン、ジオキソランもしくはジオキサン環に必要に応じて縮合される。
本発明はまた、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる式（ＩＩ）の化合物の亜属またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；そして
環Ｄは、必要に応じて置換された単環もしくは二環の環系であり；そして、
変数Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈおよびｍは、式（ＩＩ）について上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、環Ｄは、必要に応じて置換された、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルまたはビシクロオクタニルである。一部の実施形態において、環Ｄは、必要に応じて置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、環Ｄは、必要に応じて置換されたインダニル、テトラヒドロナフチルまたはクロマニルである。
環Ｄは、その構成する環のいずれかもしくは両方において、非置換であっても置換されていてもよく、そして、置換基は同じであっても異なっていてもよい。具体的には、環Ｄにおける置換可能な飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、または、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５もしくは−Ｒｐで置換される。環Ｄにおける置換可能な不飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Ｒｐで置換される。環Ｄにおける置換可能な環窒素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Ｒ９ｐで置換される。変数ＲｐおよびＲ９ｐは、以下に記載される値を有する。
各Ｒｐは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか；あるいは、同一飽和炭素原子上の２つのＲｐが、Ｒｐが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のスピロ環式脂肪族環を形成する。
各Ｒ９ｐは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２または、Ｒ３もしくはＲ７で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である。
一部の実施形態において、各Ｒｐは、独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｐ、−Ｒ２ｐ、−Ｔ２−Ｒ１ｐおよび−Ｔ２−Ｒ２ｐからなる群より選択されるか；または、同一飽和炭素原子上の２つのＲｐが、Ｒｐが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員のスピロ環式脂肪族環を形成する。変数Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐおよびＴ２は、以下に記載される値を有する。
Ｔ２は、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂで必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン鎖である。
各Ｒ１ｐは、独立して、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
各Ｒ２ｐは、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
一部の実施形態において、環Ｄは、以下：
Figure 2015013904
 からなる群より選択され；
各Ｒｐは、独立して、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；
各Ｒ８ｐは、独立して、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ８ｐが一緒になって＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成し；但し、Ｒ８ｐは、環酸素原子に隣接する位置にある場合、−ＯＲ５ｘもしくは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｔは、０、１もしくは２であり；そして
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘは、式（Ｉ）について上記された値を有する。
一部の実施形態において、ｓは０、１または２である。一部の実施形態において、ｓは０、１、２または３である。特定の実施形態において、環Ｄは、以下：
Figure 2015013904
 からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、環Ｄは、以下：
Figure 2015013904
 からなる群より選択され、ここで、立体化学の表示は、絶対的な立体配置を示す。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の亜属に関連し、ここで：
Ｒｇは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４脂肪族、−Ｔ３−Ｒ９ａもしくは−Ｔ４−Ｒ９ｂであり；
Ｔ３は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；
Ｔ４は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ２−６アルキレン鎖であり；
Ｒ９ａは、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５であり；そして
Ｒ９ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６もしくは−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２である。
一部のこのような実施形態では、Ｒ９は、水素、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−６脂肪族もしくはＣ１−６フルオロ脂肪族である。
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
環Ｅは、５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、環式脂肪族もしくは複素環式環であり；
Ｅは、−Ｎ＝もしくは−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
各Ｒｋは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２もしくは３であり；そして
変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆおよびｍは、式（Ｉ）について上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、Ｒｋは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、または、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール環である。
一部の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）または（ＶＩ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
Ｕは、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、−Ｏ、−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ８ｋは、ハロ、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；
環Ｆは、必要に応じて置換された、単環式、二環式もしくは三環式の環系であり；そして
環Ｅならびに変数Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈおよびｍは、式（Ｖ）について上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、環Ｆは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、フルオレニル、ジベンゾフラニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オ
キサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群より選択され、任意の環が、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子上で必要に応じて置換される。
一部の実施形態において、環Ｆは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フルオレニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群より選択され、任意の環が、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子上で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロベンゾフラニルである。
一部の実施形態において、環Ｆにおける置換可能な環窒素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Ｒ９ｆで置換される、そして、置換可能な環炭素原子は、０〜４のＲ８ｆで置換され、ここで：
各Ｒ８ｆは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、必要に応じて置換された５員もしくは６員の芳香族環、または必要に応じて−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒ９ｆは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または、必要に応じてＲ３もしくはＲ７で置換されたＣ１−４脂肪族であり；そして、
変数Ｒ３、Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘおよびＲ７は、式（Ｉ）について上記された値を有する。
本発明はまた、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
Ｅは、−Ｎ＝もしくは−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｆは、−Ｎ（Ｒ９ｋ）、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｇは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒｋ）−であり；
Ｒ９ｋは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または、必要に応じてＲ３もしくはＲ７で置換されたＣ１−４脂肪族である、
各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
各Ｒｋは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；そして
変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、式（Ｉ）について上記された値および好ましい値を有する。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
破線は単結合または二重結合を示し；
各Ｒ２ｆは、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または必要に応じて−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは、両方のＲ２ｆが、間に存在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、縮合５員もしくは６員の環式脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を形成する。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩＩ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
変数Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｋおよびｍは、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）について上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩＩ−Ｂ）におけるＲｋは、式−Ｕ−環Ｆを有し、ここで、変数Ｕおよび環Ｆは、式（ＶＩ）について上記された値および好ましい値を有する。一部のこのような実施形態において、変数Ｕは、共有結合である。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ−Ａ）または（ＩＸ−Ｂ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、上記式において、
変数Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｐ、Ｒ８ｐ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）〜（ＩＶ）について上記された値および好ましい値を有する。
一部の実施形態において、任意の先行する式においてアスタリスクの付いた位置に示される立体化学配置は、相対的な立体配置を示す。他の実施形態において、アスタリスクの付いた位置に示される立体化学配置は、絶対的な立体配置を示す。ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）、（Ｖ−Ａ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）または（ＩＸ−Ａ）の化合物に関連し、ここで、アスタリスクの付いた位置に示される立体化学配置は、絶対的な立体配置を示す。
化学式（Ｉ）について上述された環Ａおよび変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’およびＲｆの亜属の定義も、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）に適用する。本明細書に記載される変数に対するあらゆる好ましい値の組み合わせを表す化合物は、本発明の範囲内である。
化学式（Ｉ）の化合物の代表的な例を表１に示す。
表１：Ｅ１活性化酵素インヒビター
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
Figure 2015013904
 また上記表１中の化合物は、以下の化学名によって識別されてもよい。
化学名
Ｉ−１ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−２ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−３ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−４ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−５ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−６ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−７ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートＩ−８ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−９ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１０ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛２−［（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１１ ［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１２ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛６−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１３ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメートＩ−１４ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１５ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１６ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１７ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１８ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１９ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−２０ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−２１ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−２２ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−２３ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−２４ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−２５ ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−２６ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−２７ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートＩ−２８ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−２９ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−３０ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−３１ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−３２ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−３３ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−３４ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−３５ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−３６ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−８−フェニル−７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−３７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−フェノキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメートＩ−３８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−３９ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−４０ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−４１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−４２ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−４３ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−４５ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−４６ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛メチル［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−４７ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−４８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビフェニル−２−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−４９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−５３ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−５４ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−５５ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−５６ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−クロロ−２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−５８ ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−６０ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−６１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−６２ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−６３ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−６４ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−６５ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−６６ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートＩ−６７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−６８ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルフ
ァメート
Ｉ−６９ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−７１ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−７３ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（７−クロロキノリン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−７４ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（１−ナフチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−７６ ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−７７ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−７９ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８０ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−８２ Ｎ−（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファミド
Ｉ−８３ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８４ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−キノリン−８−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８５ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８６ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−８７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−８８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−８９ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−９０ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（２−フェニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−９２ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（
ベンジルオキシ）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−９３ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，６−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−９４ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−９６ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−９７ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−９８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−９９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１００ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１０１ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１０２ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１０３ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１０５ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビフェニル−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１０６ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１０７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１０８ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１０９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１１０ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール
Ｉ−１１１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１１２ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−イソキノリン−４−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１１３ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１１４ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１１５ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１１７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１１８ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１１９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（１−ナフチルメトキシ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１２０ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１２１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１２２ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１２３ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［メチル（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメートＩ−１２４ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１２５ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１２６ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１２７ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１２８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１２９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１３０ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１３１ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１３２ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ベンジルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１３３ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−メトキシフ
ェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１３４ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１３６ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１３７ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｉ−１３８ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
Ｉ−１３９ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（４−ピロリジン−１−イル−１−ナフチル）−７Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１４０ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１４１ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（２−ナフチルメトキシ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１４２ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１４３ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１４４ ｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１４５ （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１４６ （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１４７ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１４８ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１４９ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｉ−１５０ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメートＩ−１５１ ｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−
イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメートＩ−１５２ （（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝シクロペンチル）メチルスルファメート
Ｉ−１５３ ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート。
一般合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、および／または、以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照することにより、調製することが可能である。例示的な合成経路を、以下のスキーム１〜２１および実施例に示す。
Figure 2015013904
 上記スキーム１は、化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物を調製するための一般的な経路を示し、ここで、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒｃは−ＯＨである。当業者は、環Ａがピリミジン以外である化学式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ｉｉと類似する適切な出発物質から始まる同一の一般的経路により調製することが可能である、ということを理解する。
スキーム１に示されるように、ｉの式ｉｉｉの化合物への変換は、プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＢｕＯＨ）中で高温にて、マイクロ波照射の存在下で、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎ）を用いて、適切に置換されたピリミジンとカップリングさせることによって達成される（方法Ａ）。ｉｉｉの近接ジオールの選択的保護は、この段階で、溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはアセトン）中、有機酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下で、２，２−ジメトキシプロパンを用いた処理によって達成される（方法Ｂ）。式ｉｖの塩化アリールの置換は、溶媒の非存在下でマイクロ波照射を用いて、高温にて、適切に置換された求核試薬（例えば、アミン、アルコールまたはチオール）とカップリングさせることによって達成される（方法Ｃ）。新たに調製したクロロスルホンアミ
ドｖｉでのさらなる処理により、スルファメートｖｉｉが得られる（方法Ｄ）。方法Ｅに従って、水の存在下で、強酸（例えば、ＴＦＡ）を用いた処理によってアセタールを切断すると、式ｖｉｉｉの化合物が得られる。
Figure 2015013904
 式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキーム２に記載される方法によって調製され得る。中間体アルケンジオールｉｘの合成方法は公知である（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００２，２１，６５−７２）。ｍ−ＣＰＢＡを用いた処理を行うと、ジオールｉｘは、エポキシジオールｘへと変換される。続いて、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールを用いてジオールを保護すると、エポキシドｘｉが得られる。高温にて、ＤＭＳＯ中のフタルイミドおよびフタルイミドカリウム塩の混合物を用いてエポキシドを開裂させると、アルコールｘｉｉが得られる。このアルコールは、次いで、ＤＣＭ中で、クロロフェニルチオノカーボネートおよびＤＭＡＰで処理することによってアルキル化され、チオカーボネートｘｉｉｉを生じる（方法Ｆ）。この段階での脱酸素は、トルエン中のトリス（トリメチルシリル）シランおよび空気での処理と、その後の、トルエン中のＢＥｔ３での処理によって達成されて、ｘｉｖを生じる（方法Ｇ）。高温でのＥｔＯＨ中のヒドラジンによるその後の脱保護により、アミンｘｖが生じる（方法Ｈ）。
アミンｘｖの式ｘｖｉの化合物への変換は、密閉したチューブ内で、プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＢｕＯＨ）中で高温にて、適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）を用いて、適切に置換されたピリミジンとカップリングさせることによって達成される（方法Ｉ）。ここでも、当業者は、環Ａがピリミジン以外である式ｘｘｉおよびｘｘｉｉの化合物は、ｉｉと類似する適切な出発物質から始まる同一の一般的経路により調製することが可能である、ということを理解する。
高温にて、溶媒の非存在下で、マイクロ波照射を用いた、一般式ｘｖｉを持つ化合物のアミン（例えば、ベンジルアミン）での処理は、ジオールの脱保護をもたらし、次いで、プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＢｕＯＨ）中、高温にて、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ３Ｎ）の存在下で、マイクロ波照射を用いて、このプロセスを繰り返すと、置換ピリミジンｘｖｉｉｉが得られる（方法ＪおよびＫ）。
ｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメートｘｉｘの合成方法は公知であり（Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１５０９−１５２３）、この試薬を、溶媒（例えば、ＡｃＣＮ）中で、ヒンダード塩基（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン）を用いて、第一級アルコールと選択的に反応させることで、式ｘｘのＢｏｃスルファメートが得られる（方法Ｌ）。プロトン性酸（例えば、ＴＦＡ）を用いてシロキシ基を除去すると、式ｘｘｉの化合物が得られる（方法Ｍ）。
あるいは、化合物ｘｉｉは、方法Ｈ〜Ｍに記載される条件に直接曝露されて、式ｘｘｉｉのジヒドロキシシクロペンチルメチルスルファメートを生じ得る。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム３において上に示される方法によって調製され得る。二環式ラクタムｘｘｉｉｉの合成方法は公知である（Ｄａｌｕｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０００，１９，２９７−３２７）。溶媒（例えば、アセトン）中で、有機Ｎ−オキシド（例えば、Ｎ−メチルモルホリンオキシド）の存在下で、四酸化オスミウムを用いてジヒドロキシル化して、ジオールｘｘｉｖを生じる。溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での塩化ベンジルおよび塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）と触媒（例えば、ＤＭＡＰ）を用いた両方のアルコールの全体的な保護により、化合物ｘｘｖを生じる。生じた二環ラクタムを、ＮａＢＨ４を用いて還元して、Ｂｏｃ保護アミンｘｘｖｉを生じ、次いで
、水の非存在下で、ＨＣｌ処理して、これを脱保護する。生じた二級アミン塩酸塩ｘｘｖｉｉを、方法Ｎに従って、プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、式ｘｘｖｉｉｉの塩化アシルで処理して、式ｘｘｉｘのアミドを得る。次いで、ｘｘｘの一級アルコールを、極性のプロトン性溶媒（例えば、ＡＣＮ）中、クロロスルホンアミドｖｉおよび塩基（例えば、ＤＢＵ）で処理してスルファモイル化する（方法Ｏ）。極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中でのアンモニアを用いた両方の二級アルコールの全体的な脱保護により、式ｘｘｘｉの最終スルファメートを生じる（方法Ｐ）。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＮＨ−であり、かつ、ＲｃおよびＲｄが水素である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム４において上に示される方法によって調製され得る。アミノジオールｘｘｘｉｉ（Ｏｂｅｒ，Ｍ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｐｉｅｃｋ，Ｃ．；Ｇｉｅｒｌｉｃｈ，Ｊ．；Ｃａｒｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１８１４３−１８１４９）を、方法Ｉに従って、式ｉｉのジクロロピリミジンで処理して、式ｘｘｘｉｉｉのクロロピリミジンを生じる。方法Ｃまたは方法Ｋに従った、適切に置換された求核試薬とのさらなる反応により、式ｘｘｘｉｖの化合物を生じる。これらのジオールを、その後、スキーム２において概説したように、方法Ｌ〜Ｍに従って、選択的にスルファモイル化および脱保護する。
Figure 2015013904
 環Ａがトリアジン環である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム５において示されるように調製され得る。低温にて、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を用いた、シアヌル酸塩化物ｘｘｘｖの一級もしくは二級アミンとのカップリングにより、二塩化物ｘｘｘｖｉを得る。一方の塩化物をアミン塩酸塩ｘｘｘｖｉｉで置き換え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で、２，２−ジメトキシプロパンを用いて、近接ヒドロキシル基を選択的に保護して、アルコールｘｘｘｉｘを得る。炭素上のパラジウムの存在下で水素を用いて、残留する塩化アリールを除き（方法Ｑ）、その後、クロロスルホンアミドｖｉを用いてスルファモイル化して、スルファメートｘｌｉを生じる。
Figure 2015013904
 Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキーム６において上に示されるように調製され得る。ジオールｘｌｉｉの合成方法は公知であり（ＭａｃＫｅｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２，３８７−３９４）、そして、この試薬は、高温にて、ＤＭＡＰの存在下で、ＴＢＳ−ＣｌおよびＥｔ３Ｎを用いてビス保護される。その後、カテコールボランおよびウィルキンソン触媒を用い、その後、ＮａＯＨ、過酸化水素そして、最終的には亜硫酸ナトリウムを用いて、ヒドロホウ素化−酸化を行い、シクロペンタノールｘｌｉｖを生じる。この二級アルコールを、水素化ナトリウムを用いて脱保護し、次いで、低温にて式ｉｉのジクロロピリミジンと反応させて、式ｘｌｖのカップリングしたクロロピリミジンを得る。塩化アリールの置換は、溶媒（例えば、ＢｕＯＨ）中で、高温にてマイクロ波照射を用いて、適切に置換された求核試薬（例えば、アミン、アルコールまたはチオール）とカップリングさせることによって達成する（方法Ｒ）。方法Ｓに従って、フッ化試薬（例えば、ＴＢＡＦ）を用いてシリルエーテルを全体的に脱保護することで、式ｘｌｖｉｉのジオールを生じる。次いで、式ｘｌｖｉｉの化合物を、スキーム２において概説したような方法Ｌ〜Ｍに従って、選択的にスルファモイル化および脱保護する。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＮＨ−であり、かつＹが−Ｏ−である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム７において上に示されるように調製され得る。メチルカルバメートｘｌｖｉｉｉの合成方法は公
知である（Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，１２６，６２３４−６２３５）。水の非存在下での、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いた脱保護により、アミノアルコールｉｌを得る。次いで、この化合物ｉｌを、方法Ａ、その後、方法Ｃ〜Ｅに従って適切な置換基で置換し、そして、スキーム１に従って、式（Ｉ−Ｂ）の化合物まで進める。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＮＨ−であり、Ｙが−Ｏ−であり、かつ、Ｒｃが−Ｈである式（Ｉ−Ｂ）の化合物合成の一般的な経路は、スキーム８において上に概説される。式Ｉの化合物は、公知である（Ｋｉｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，５５４−５６１）。方法Ｃに従った、適切に置換された求核試薬を用いた、塩化アリールの置換により、式ｌｉのピリミジンを生じる。次いで、この化合物ｌｉを、スキーム２（方法Ｌ〜Ｍ）に従って、選択的にスルファモイル化および脱保護して、最終化合物を生じる。
Figure 2015013904
 Ｗが−Ｓ−であり、かつＲｃが−ＯＨである式（Ｉ−Ａ）の化合物の合成が、スキーム９に記載される。式ｌｉｖの化合物の、求核試薬（例えば、アミン）とのカップリングを、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で行い、置換された式ｌｖの化合物を得る（方法Ｔ）。その後の、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いたエポキシドｘｉの開裂により、アルコールｌｖｉを得る（方法Ｕ）。その後、この化合物ｌｖｉを、必要に応じて脱酸素処理し（方法Ｆ〜Ｇ）、そして、方法Ｊ、次いで、方法Ｌ〜Ｍに従って適切な置換基で置換し、そして、スキーム２に従って、式（Ｉ−Ａ）の化合物まで進める。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＣＨ２−である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキーム１０において上に示されるように調製され得る。式ｌｖｉｉのメチルピリミジンを、方法Ｉに従って、求核試薬（例えば、アミン）とカップリングさせて、式ｌｖｉｉｉの２−クロロピリミジンを生じる。方法Ｑに従ったヒドロ脱塩素処理により、式ｌｖｉｉｉのメチルピリミジンを生じる。ｌｖｉｉｉのメチル基の脱保護は、強塩基（例えば、フェニルリチウム）処理により達成され、そして、このカルバニオンを用いて、エポキシドｘｉを開裂させる（方法Ｖ）。次いで、生じた式ｌｉｘの化合物を、必要に応じて脱酸素処理し（方法Ｆ〜Ｇ）、脱保護し、そして、選択的にスルファモイル化し（方法Ｊ、その後、方法Ｌ〜Ｍ）、スキーム２に従って、式（Ｉ−Ａ）の化合物まで進める。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＣＨ２−であり、かつＹが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、上のスキーム１１におけるように調製され得る。化合物ｌｘは公知である（Ｒｅｎｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９８６，６，９５７−９６６）。方法Ｋに従った、適切に置換された求核試薬（例えば、アミン）とのカップリングにより、置換され、完全に保護されたトリオールｌｘｉを生じる。次いで、式ｌｘｉの化合物を、スキーム２（方法Ｌ〜Ｍ）に従って進める。
Figure 2015013904
 Ｗが−ＮＨ−である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム１２において概説される方法によって調製され得る。ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）−カルバメートｌｘｉｉの合成方法は公知である（Ｍａｓｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，１８５３−１８５６）。式ｉｖの化合物を、溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中で、トリフェニルホスフィンの存在下、アゾジカルボキシレート（例えば、ジイソブチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、このカルバメートとカップリングさせて、Ｂｏｃ保護された式ｌｘｉｉｉの化合物を生じる（方法Ｗ）。次いで、これらの化合物を、方法ＴおよびＥ（スキーム９および１）に従って、適切な置換基で置換し、そして、全体的に脱保護して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生じる。
Figure 2015013904
 ＸがＣＨ２である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム１３において概説される方法によって調製され得る。式ｖの化合物は、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を用いて酸化される（方法Ｘ）。ｌｘｖの合成方法は公知であり（Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，１９８７，４３，５１２５−５１３４）、そして、この化合物は、ＴＨＦ中でｎ−ＢｕＬｉを用いて脱保護され、そして、アルデヒドｌｘｉｖに加えられて、式ｌｘｖｉのアルケンが得られる。ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４を用いた二重結合の還元、その後の、マイクロ波照射
を用いた、ＤＣＭ中での生じたスルホン酸エステルのＥｔ３Ｎとの加熱により、スルホン酸ｌｘｖｉｉｉを生じる。触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下での、低温における、ＤＣＭ中での塩化チオニル処理は、式ｌｘｉｘの塩化スルホニルを生じる。最終的に、低温における、ＤＣＭ中、ＤＩＰＥＡの存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中のアンモニアでの処理により、式ｌｘｘのスルホンアミドを生じる。
Figure 2015013904
 ＸがＣＦ２である式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、スキーム１４に概説される方法によって調製され得る。カルボン酸ｌｘｘｉは、水中で硫酸ナトリウムを用いて脱炭酸され、フッ化スルホニルｌｘｘｉｉを生じ、このフッ化スルホニルｌｘｘｉｉは、次いで、１，４−ジオキサン中のアンモニアを用いて対応するスルホンアミドへと変換される。ＤＣＭ中、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎの存在下での、Ｂｏｃ無水物を用いた窒素のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃスルホンアミドｌｘｘｉｖを生じる。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温にて、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）を用いたＣＦ２Ｈ基の脱保護と、その後の、式ｌｘｘｖｉのトリフレート（ＤＣＭ中で、アルコールｌｘｘｖをトリフルオロ酢酸無水物およびＥｔ３Ｎで処理することにより生じる）での処理により、式ｌｘｘｖｉｉの化合物を生じる（方法Ｙ）。次いで、これらの化合物を、方法ＴおよびＥ（スキーム９および１）に従って、適切な置換基で置換し、そして、全体的に脱保護して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生じる。
Figure 2015013904
 ＸがＣＨＦである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５において概説される方法によって調製され得る。塩化メタンスルホニルは、ＤＣＭ中で、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰの存在下で、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−アミンとカップリングさせ、スルホンアミドｌｘｘｖｉｉｉを生じる。低温における、ＴＨＦ中でのｎ−ＢｕＬｉおよびＨＭＰＡでのさらなる処理とその後の、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドでの処理により、フルオロメチルスルホンアミドｌｘｘｉｘを生じる。次いで、この化合物を、スキーム１４に記載される手順によって、式（Ｉ）の化合物まで進める。
Figure 2015013904
 ＷがＮＨである式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、スキーム１６に概説される方法により調製され得る。以下の実施例１２８ａ〜ｃにおいてのように調製されるｌｘｘｘのナトリウム塩を、芳香族ニトロｌｘｘｘｉと縮合する。その後、酢酸中で亜鉛により還元して、ｌｘｘｘｉｉを生じる。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の存在下、適切なアルデヒド（例えば、ナフトアルデヒド）の酸化的カップリングにより、一般式ｌｘｘｘｉｉｉの化合物を生じる。水／ＴＨＦ中の酢酸での脱保護（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，２９，６３３１）と、その後の、クロロスルホンアミドでのスルファモイル化（ｓｕｌｆａｍａｔｉｏｎ）、および、二級ヒドロキシルの同時の脱保護とにより、一般式ＶＩＩ−Ａの化合物を生じる。
Figure 2015013904
 ＷがＯであり、かつＲｋが−ＳＯ２Ｒ６である式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は、スキーム１７に概説される方法によって調製され得る。ｘｌｉｖのナトリウム塩を、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンと縮合し、その後、ＴＨＦ中でＮＩＳを用いてヨウ化して、化合物ｌｘｘｘｉｖを生じる。アリールチオレート（例えば、３−メチルベンゼンチオール）のナトリウム塩を、ＤＭＦ中で縮合して、中間体ｌｘｘｘｖを生じ、これを、先に記載したように、脱保護およびスルモイル化した後、化合物ｌｘｘｘｖｉを生じる。酸化的条件（例えば、メタノール水溶液中のオクソン）への曝露により、一般式ＶＩの化合物を生じる。
Figure 2015013904
 ＷがＯであり、かつＲｋがアリールおよびヘテロアリールである式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１８において概説される方法によって調製され得る。形状ｌｘｘｘｉｖの中間体のホウ素酸とのＰｄ媒介カップリングにより、形状ｌｘｘｘｖｉｉの化合物を生じる。脱保護と、その後の、クロロスルホンアミドまたはジフェニルカルバモイルスルファモイル塩化物（米国特許出願公開（２００５），ＵＳ ２００５２８２７９７ Ａ１と同様の様式で調製したもの）でのスルファモイル化、その後の、プロトン性酸（例えば、ＨＣｌ）での二級シロキシ基の除去により、一般式ＶＩＩの化合物を生じる。
Figure 2015013904
 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）インドリン−４−アミンは、スキーム１９に例示されるように合成される。ホウ水素化ナトリウムを用いた２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドの還元により、アルコールｌｘｘｘｖｉｉｉが生じ、これを、その後、適切なアミノインダン（例えば、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン）と縮合して、置換ピリミジンｌｘｘｘｉｘを生じる。フタルイミドおよびＤＩＡＤを用いた光延型の条件下での置換と、その後の、ヒドラジンを用いたフタロイル基の除去により、アミン中間体ｘｃを生じる。塩基性条件下での環化により、最終化合物（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを生じる。
Figure 2015013904
 ＷがＮＨである式（ＶＩ）の化合物は、スキーム２０に概説される方法により調製され得る。アミンｌｘｘｘを、ｘｃｉ型のクロロ置換された複素環と縮合して、ｘｃｉｉとして表される生成物を生じる。酢酸水溶液での一級シロキシ基の脱保護と、その後の、クロロスルホンアミドもしくはジフェニルカルバモイルスルファモイル塩化物でのスルファモイル化により、形状ｘｃｉｉｉの中間体を生じる。フッ素源（例えば、ＴＢＡＦ）またはプロトン性酸（例えば、ＨＣｌ）での一級ヒドロキシル基の除去により、式ＶＩの最終化合物を生じる。
Figure 2015013904
 スキーム２１に示されるように、ｘｃｉｖ（Ｒｕｅｄｉｇｅｒ，Ｅ；Ｍａｒｔｅｌ，Ａ；Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｎ；Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｃ；Ｔｕｒｍｅｌ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００４，４５，７３９−７４２）の、ＷがＮＨである式（Ｉ−Ａ）への変換は、パラジウム触媒水素化と、その後の、メシレート形成によって達成され、ｘｃｖを生じる。一級ベンジル基の水素化分解と、その後の、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムを用いたメシレートの置換により、ｘｃｖｉを生じる。ｘｃｖｉの水素化条件への曝露により、所望のアミノアルコールｘｃｖｉｉが生じ、これはその後、クロロ置換された複素環（例えば、ｉｉ）とのカップリング反応に使用され得る。式ｘｃｖｉｉｉの塩化アリールの置換は、溶媒の非存在下で、高温にて、マイクロ波照射を用いて、適切に置換された求核試薬（例えば、アミン、アルコールまたはチオール）とカップリングさせることによって達成される（方法Ｃを参照のこと）。新たに調製したクロロスルホンアミドｖｉでのさらなる処理と、その後の、適切な試薬（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ ピリジン、またはＨＣｌ）を用いたＴＢＳ保護基の切断により、ｘｃｘｉｘにより表されるスルファメートＩ−Ａが得られる。
本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、Ｅ１酵素活性の有用なインヒビターである。具体的には、この化合物は、ＮＡＥ、ＵＡＥ、および／またはＳＡＥのインヒビターとなるように設計される。インヒビターは、標的タンパク質（ユビキチン化、ＮＥＤＤ８化、ＳＵＭＯ化の減少など
）に対するｕｂｌ結合の酵素の促進効果を減少する、ｕｂｌ結合によって媒介された細胞内シグナルを減少する、および／またはｕｂｌ結合によって媒介されたタンパク質分解を減少する（カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路など））化合物を含むことを意味する。よって、本発明の化合物は、本明細書でより詳細に提供される方法に従って、あるいは当技術分野で公知の方法に従って、インビトロもしくはインビボで、または細胞内もしくは動物モデル内で、Ｅ１酵素を阻害する能力について検定されてもよい。化合物はＥ１酵素活性を結合または直接媒介する能力について評価されてもよい。あるいは、化合物の活性は、Ｅ１阻害の下流効果の阻害を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはＥ１活性化の下流効果を測定するアッセイを介して評価されてもよい（カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など）。例えば、活性は、ｕｂｌ−結合基質の検出（ｕｂｌ−結合Ｅ２ｓ、ＮＥＤＤ８化カリン、ユビキチン化基質、ＳＵＭＯ化基質）、下流タンパク質基質の安定化の検出（例えばｐ２７の安定化、ＩκＢの安定化）、ＵＰＰ活性の阻害の検出、タンパク質Ｅ１阻害の下流効果および基質の安定化の検出（レポーターアッセイ、ＮＦκＢレポーターアッセイ、ｐ２７レポーターアッセイなど）により評価されてもよい。活性化を評価するためのアッセイは、以下の実験セクションに記載され、かつ／または当該技術分野において公知である。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、および薬学的に受容可能なキャリアに関連する。本発明の化合物は、インビボで変換されて親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を提供するために、官能基で誘導体化されてもよい、ということを理解されたい。かかるプロドラッグの例は、化合物のヒドロキシル基に由来するメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、または化合物のアミノ基に由来するカルバモイル部分が挙げられる。また、インビボで本明細書に記載される親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルまたはカルバメートに類似する、あらゆる生理学的に許容できる親化合物に相当するものは、本発明の範囲内である。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物中で利用される場合、この塩は、好ましくは無機または有機の酸および塩基に由来する。適当な塩についての検討は、例えばＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ．、ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照のこと。
適当な酸付加塩の例には以下を含むが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
適当な塩基付加塩の例には、アンモニア塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基を含む塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニ
ン、リジン等アミノ酸を含む塩を含むが、それらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明は、任意に、スルファメート（Ｘ＝Ｏ）部分、スルファミド（Ｘ＝ＮＨ）部分、またはスルホンアミド（Ｘ＝ＣＨ２）部分の脱プロトン化によって形成される、化学式Ｉの化合物の塩基付加塩に関連する。そのような一部の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物のナトリウム塩またはカリウム塩に関連する。
また、塩基性窒素含有基も、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキルの薬剤、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルで四級化されてもよい。水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物がそれによって得られる。
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、レシピエントである被験体（好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト）への投与に適した形態である。「薬学的に受容可能なキャリア」という用語は、本明細書では、レシピエントである被験体に適合する物質、および薬剤の活性を消失することなく活性薬剤を標的部位まで送達するのに適している物質のことをいうために使用される。このキャリアと関連する毒性または有害事象（もしあれば）は、好ましくは、活性薬剤の意図する使用についての妥当なリスク／利益比に見合うものである。
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法、その中でも、従来の造粒、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、または乳化プロセスなどによって製造されることが可能である。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、フリーズドライ、回転乾燥または噴霧乾燥した粉末を含む粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁物または溶液など、種々の形態で生成されてよい。処方物は、安定化剤、ｐＨ調節因子、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調節因子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含んでいてもよい。
これらの組成物中で使用されてもよい薬学的に受容可能なキャリアは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸または炭酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和縮物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
好ましい実施形態によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬品投与のために処方される。このような本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的または移植したリザーバーを介して投与されてもよい。「非経口的」という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、間接内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与されてもよい。本発明の処方物は、短期作用型、高速放出型、または長期作用型になるよう設計されてもよい。さらに、化合物は、全身的な手段よりも、腫瘍部位における投与（例えば、注射による）など、局所的な手段で投与され
ることが可能である。
薬学的処方物は、それらに限定されないが、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせなどの液体を使用して、懸濁液または溶液として調製されてもよい。シクロデキストリンなどの可溶化剤は含まれてもよい。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤は、経口または非経口投与に加えてもよい。懸濁物は、落花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油などの油を含んでもよいが、それらに限定されない。懸濁物の調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有していてもよい。懸濁剤の処方物も、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含んでいてもよいが、それらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などのエステル、および水は懸濁剤の処方物に使用されてもよいが、それらに限定されない。
本発明の組成物の無菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁剤である。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射剤の調製物も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、無菌注射剤溶液または懸濁物であってもよい。採用されてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。また、無菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁の媒体として採用される。このために、合成のモノ−またはジ−グリセリドなど、あらゆる無味無臭の不揮発性油が採用される。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に受容可能な油として、特にそれらのポリオキシエチル化型の場合注射剤の調製に有用である。これらの油剤または懸濁物も、乳剤および懸濁物のような薬学的に受容可能な投薬形態の処方によく使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどその他のよく使用される界面活性剤、およびその他の乳化剤または薬学的に受容可能な固体、液体、もしくはその他の投薬形態の製造においてよく使用されるバイオアベイラビリティ増大剤も、処方目的に使用されてもよい。化合物は、ボーラス投与や持続点滴などの注射による非経口投与のために処方されてもよい。注射用の単位投薬形態はアンプルまたは複数回投与用の容器に入っていてもよい。
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性の懸濁物または溶液など、経口的に許容できるあらゆる投薬形態で経口投与されてもよいが、これらに限定されない。水溶性の懸濁物が経口使用に必要になる場合は、有効成分は乳濁化および懸濁化剤と併用される。必要に応じて、特定の甘味剤、香料または着色剤を加えてもよい。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用の錠剤では、よく使用されるキャリアには乳糖およびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常添加される。コーティングは、味を消すため、溶解または吸収の部位に影響を及ぼすため、または薬物作用を伸ばすためなど、種々の目的で使用できる。錠剤またはカプセルに使われる顆粒状の粒子に適用してもよい。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、経直腸投与のために坐薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体となり、従って薬剤を放出するために直腸内で溶解する適当な無刺激の賦形剤と、薬剤を混合することにより調製される。このような物質には、カカオ脂、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
また本発明の薬学的組成物も、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部消化管の疾病など、局所適用で容易に到達できる領域または組織を含む場合、局所的に投与されてもよ
い。適当な局所処方物は、これらの領域または組織それぞれのために容易に調製される。
下部消化管への局所適用は、経直腸的な坐薬処方物（上記参照）または適当な注腸処方物にて行われる。また局所的に経皮パッチも使用されてもよい。局所適用のためには、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア内で懸濁または溶解した有効成分を含む適当な軟膏として処方されてもよい。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアは、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、それらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内で懸濁または溶解した有効成分を含む適当なローションまたはクリームとして処方されてもよい。適当なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、それらに限定されない。
点眼液として使用するには、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整済み無菌食塩水中の微粒子化した懸濁物として、または、好ましくは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含む、または含まない、等張性のｐＨ調整済み無菌食塩水中の溶液として、処方されてもよい。あるいは、点眼液として使用するには、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏として処方されてもよい。
また、本発明の薬学的組成物も、鼻腔噴霧または吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術に従って調製され、また、ベンジルアルコールもしくはその他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来の可溶化剤または分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載される疾患（増殖疾患、癌、炎症性、神経変性疾患など）に関連する治療的応用において特に有用である。好ましくは、該組成物は、治療中の関連疾患を罹患する、または発症する危険のある、または再発を経験している患者への投与のために調製される。「患者」という用語は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために調製される。しかし、治療上有効量の本発明の化合物を含有する上記投薬形態は、いずれも十分に慣例的実験方法の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬をさらに備えてもよい。好ましくは、かかる別の治療薬は、疾患、疾病または治療中の状態を有する患者に通常投与されるものとする。
「治療有効量」とは、単回または複数回投与にあたり、Ｅ１酵素活性および／または治療中の疾患または病状の重症度に検出可能な減少をもたらすのに十分な化合物または組成物の量を意味する。また、「治療有効量」も、細胞を治療するのに十分な、または、治療中の疾患または病状が進行するのを伸ばすかもしくは防ぐ（例えば、癌の腫瘍がさらに成長するのを防ぐ、さらなる炎症性反応を防ぐ）、被験体の罹患する疾患の症状を、かかる治療がなかった場合の予想を超えるほど、寛解させ、回復させ、軽減し、または向上する、量を含むことを意図する。必要なＥ１酵素インヒビターの量は、与えられる組成物の特定の化合物、治療中の疾患の種類、投与経路、および疾患を治療するのに必要な時間の長さに依存する。特定の患者に特異的な用量および治療投与計画は、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食生活、投与の時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療担当医師の判断、および治療中の特定の疾病の重症度など、種々の要因に依存するであろうということも理解されたい。インヒビターが別の薬剤と併用投与されるある態様において、本発明の組成物内に存在する追加の治療薬の量は、大抵は、
その治療薬を唯一の有効薬剤として構成される組成物として通常投与される量以下である。好ましくは、追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の有効薬剤として含まれる組成物として通常投与されるであろう量の約５０％から約１００％の範囲である。
本発明の一実施形態は、サンプルを、本発明の化合物、または本発明の化合物から構成される組成物に接触させるステップを含む、サンプル中のＥ１酵素活性を阻害または減少する方法に関連する。本明細書において使用される場合、該サンプルは、精製または一部精製したＥ１酵素、培養細胞または細胞培養液の抽出物；生検細胞または哺乳動物から入手した液体、またはその抽出物；および体液（血液、血清、唾液、尿、便、精液、涙など）またはその抽出物から構成されるサンプルを含むが、それらに限定されない。サンプル中におけるＥ１酵素活性の阻害は、インビトロまたはインビボ、生細胞内またはインビボにおける原位置で行われる。
別の実施形態において、本発明は、本発明に従った化合物または薬学的組成物を患者に投与するステップを含む、癌を罹患する、疾患の症状を有する、発症する危険のある、または再発を経験している患者を治療するための方法を提供する。治療とは、治癒、修復、回復、軽減、変化、改善、寛解、緩和、向上、または疾患、疾患の症状もしくは疾患の素因に影響を及ぼすことであってもよい。論理に束縛されることは望まないが、治療は、インビトロまたはインビボで、細胞または組織の成長阻害、切除、もしくは死滅を引き起こすと考えられており、またそうでない場合は、細胞または組織（異所性細胞、患部組織など）の疾患（本明細書に記載される疾患（増殖性疾患、癌、炎症性疾患など））を緩和する能力を低下すると考えられている、本明細書において使用される場合、細胞または組織（増殖性細胞、腫瘍細胞など）の「成長を阻害する」または「成長の阻害」とは、その成長および転移を遅延、妨害、停止または中止することを指し、必ずしもその成長を完全に消失させることを意味するものではない。
適応疾患は、Ｅ１酵素活性の阻害が患部細胞または組織の生存および／または増殖に有害である疾患（例えば、細胞がＥ１阻害に対して敏感である、Ｅ１活性の阻害が疾病機構を乱す、Ｅ１活性の低下が、疾病機構の阻害物質であるタンパク質を安定化する、Ｅ１活性の低下が疾病機構の活性化因子であるタンパク質の阻害をもたらす、など）を含む。また、適応疾患は、有効なカリンおよび／またはユビキチン化活性を必要とするあらゆる疾患、疾病または状態を含むことも意図し、該活性はＥ１酵素活性（ＮＡＥ、ＵＡＥ活性など）を減少することにより調節することができる。
例えば、本発明の方法は、病状の維持および／または進行のために、効率的なカリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解経路（ユビキチンプロテアソーム経路など）を必要とする疾患などを含むがそれに限定されない、細胞増殖に関連する疾患の治療において有用である。本発明の方法は、Ｅ１活性（ＮＡＥ活性、ＵＡＥ活性、ＳＡＥ活性）により調節される、タンパク質を介して仲介される疾患（ＮＦκＢ活性化、ｐ２７Ｋｉｐ活性化、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１活性化、ｐ５３活性化など）の治療において有用である。関連疾患には、増殖性疾患、とりわけ癌および炎症性疾患（例えば、間接リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、乾癬など）、血管増殖性疾患（粥状動脈硬化、再狭窄など）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、組織および臓器拒絶など））、感染を伴う炎症（免疫反応など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星細胞腫、およびアルコール性肝疾患に起因する神経変性）、虚血性障害（脳卒中など）、および悪液質（種々の生理学的および病理学的な状態（神経損傷、絶食、熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌疾患）を伴う、加速度的な筋肉タンパク質分解など）の治療において有用である。
本発明の化合物および薬学的組成物は、癌の治療に特に有用である。本明細書において使用される場合、「癌」という用語は、制御または調整できない細胞増殖、細胞分化の低下、周辺組織に浸潤する望ましくない能力、および／または異所に新しく細胞を成長させる能力、を特徴とする細胞疾患を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾病を包含する。「癌」という用語は、原発性および転移性の癌をさらに包含する。
一部の実施形態において、癌は固形腫瘍である。本発明の方法により治療可能な固形腫瘍の例は、以下を含むがそれらに限定されない。膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性の乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、転移性腎細胞癌を含む腎臓癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む肺癌、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頚部の扁平上皮癌を含む頭頚部癌、メラノーマ、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人性多形神経膠芽腫、および成人性未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍、骨癌および軟部肉腫。
その他の一部の実施形態において、癌は造血器腫瘍である。造血器腫瘍の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および白血病移行期を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群を含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群より選択される癌を罹患する、または発症する危険のある、または再発を経験している患者を治療するために使用される。特定の好ましい実施形態において、該癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および血液癌からなる群より選択される。
治療を受ける特殊な疾患または状態によっては、一部の実施形態において、本発明のＥ１酵素インヒビターは、追加の治療薬（単数または複数）と併用して投与される。一部の実施形態において、追加の治療薬（単数または複数）は、治療中の疾患または状態を有する患者に通常投与される薬剤である。本明細書において使用される場合、特殊な疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療中の疾患または状態に適切」であるとして公知である。
本発明のＥ１インヒビターは、その他の治療薬と併用して、単一の投薬形態または別の投薬形態として投与されてもよい。別の投薬形態として投与される場合は、その他の治療薬は、本発明のＥ１インヒビター投与前、投与と同時、または投与後に投与してもよい。
一部の実施形態において、本発明のＥ１酵素インヒビターは、細胞傷害性薬物、放射線治療、および増殖性疾患や癌の治療に適した免疫療法からなる群より選択される治療薬と併せて投与される。本発明のＥ１酵素インヒビターと併用するのにふさわしい細胞傷害性薬物の例は、以下を含むがそれらに限定されない。カペシタビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートなどの代
謝拮抗剤；エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンなどのトポイソメラーゼインヒビター；ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金製剤；アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノマイシン、イダルビシン、ドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシンなどの抗生物質；メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびシクロフォスファミドなどのアルキル化剤；ｅＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７など、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブなどのタンパク質チロシンキナーゼインヒビター；ボルテゾミブ、サリドマイドおよび関連する類似体などのプロテアソームインヒビター；トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブなどの抗体；ミトキサントロン；デキサメサゾン；プレドニゾン；およびテモゾロミド。
本発明のインヒビターが組み合わされてもよい薬剤のその他の例には、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ部ロッカー、ＩＩ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロフォスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；抗菌剤および抗ウイルス剤；ドネペジル、ガランタミン、メマンチンおよびリバスチグミンなどアルツハイマーの治療のための薬剤が挙げられる。
本発明がより十分に理解されるように、以下の調製および試験の実施例を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、決して本発明の範囲を制限するようには解釈されない。
略語
ＡＡ 酢酸アンモニウム
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ｄ 日
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＦＡ ギ酸
Ｈ２Ｏ 水
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＤ ｄ４−メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＷＩ マイクロ波照射
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｐ−ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

分析用ＬＣ−ＭＳ法
スペクトルを以下の条件を用いてＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００にて得た：
ＦＡスタンダード：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分 Ｈ２Ｏ中に０〜１００％の０．１％ギ酸を含むＡＣＮの勾配、３分間。
ＡＡスタンダード：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分 Ｈ２Ｏ中に０〜１００％の１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＡＣＮの勾配、３分間。
ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ×１００ｍｍカラム、１ｍＬ／分 Ｈ２Ｏ中に０〜１００％の０．１％ギ酸を含むＡＣＮの勾配、１０分間。
ＡＡ Ｗａｔｅｒｓ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ×１００ｍｍカラム、１ｍＬ／分 メタノール中に０〜７５％の０．１％ １０ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＡＣＮの勾配、１０分間。
ＦＡロング：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ×１００ｍｍカラム、１ｍＬ／分 Ｈ２Ｏ中に５〜１００％の０．１％ギ酸を含むＡＣＮの勾配、１２分間。
ＡＡロング：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ×１００ｍｍカラム、１ｍＬ／分 Ｈ２Ｏ中に５〜１００％の１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＡＣＮの勾配、１２分間。
（実施例１：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２９））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（２００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３８０ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷＩを用いて１５分間１５０℃に加熱した。この粗混合物を、ＤＣＭ中０〜１５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２５５ｍｇ，９０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
１．１３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２６０．（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（２５５ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８７ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（０．６７０ｍＬ，０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、ＭｅＯＨを真空中で除去した。この水性混合物を、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機物を真空中で濃縮した。この粗混合物を、ＤＣＭ中０〜１０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１３５ｍｇ，４５．８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３００．（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール（２００ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．１８８ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷＩを用いて、密閉したチューブ内で３時間１８０℃に加熱した。この混合物をＤＣＭ中に溶解させ、そして、得られた懸濁物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、非晶質の固体として表題化合物を得た（２１８ｍｇ，８２．４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３９７（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチルスルファメート
ＡＣＮ中のクロロスルホンアミドの２．００Ｍ溶液を、以下のように調製した：０℃にて窒素雰囲気下で、クロロスルホニルイソシアネート（５．２０ｍＬ，５９．７ｍｍｏｌ）にＦＡ（２．３０ｍＬ，６１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了し、混合物が固化した後、ＡＣＮ（２２．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩、窒素の噴出し口（ｖｅｎｔｅｄ ｓｏｕｒｃｅ）の下、静置させた。
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５２７ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＡＣＮ（０．１９０ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）中の２．００Ｍのクロロスルホンアミド溶液を滴下し、そして、この混合物を２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして、有機層を分離し、次いで、真空中で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化
合物を得た（６５．０ｍｇ，５４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７６（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２９）
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチルスルファメート（６０．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ，５８．４ｍｍｏｌ）中のトリフルオロ酢酸の９：１混合物で処理し、そして、この混合物を１０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗物質を、０．１％ ＦＡ／９９％
Ｈ２Ｏ／１％ ＡＣＮ中５〜７０％の０．１％ ＦＡ／９５％ ＡＣＮ／５％ Ｈ２Ｏの勾配で溶出する逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣで１６分間にわたり精製して、表題化合物を得た（２７．０ｍｇ，４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，，２Ｈ）７．２８−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３６（ＡＡスタンダード）。
（実施例２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２１））
工程ａ：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−２−フェニルエタノール
トルエン（１０．０ｍＬ）中の３，３−ジメチルインダン−１−オン（９２５ｍｇ，５．７７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（８９３ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６２．５ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で、還流状態まで、９０分間加熱した。この時点で、混合物を冷却し、そして、トルエン（１０．０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、そして、０℃まで冷却した。ＡｃＯＨ（１．１３ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を、一晩２３℃まで温めさせた。混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ＤＣＭ中５〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た（１．４９ｇ，７４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２８２（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミン
ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−２−フェニルエタノール（１．４４ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中の四酢酸鉛（３．７５ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分間にわたり滴下して加えた。４５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（７６．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液を加えてこ
の反応をクエンチし、そして、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）に溶解し、そして、１０．４ＭのＨＣｌ水溶液（５．７０ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物を、還流状態まで１６時間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０．ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０．０ｍＬ）との間で分配した。Ｎａ２ＣＯ３を加えて水層をｐＨ１０に調整し、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして、ＤＣＭ中０〜１０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（４２０ｍｇ，５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｓ，，２Ｈ）１．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程ｃ：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２１）
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順に従い、工程ｃにおいて（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミンを用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６４（ＡＡスタンダード）。
（実施例３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２４））
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて４−クロロインダン−１−オンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄｄＪ＝５．２，９．７，９．７，９．８Ｈｚ，，２Ｈ）３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７０．（ＦＡスタンダード）。
（実施例４：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１７））
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて５，６−ジフルオロインダン−１−オンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．６２−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．１３
（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７２（ＦＡスタンダード）。
（実施例５：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６））
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて４，７−ジフルオロインダン−１−オンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ）５．６２−５．５０（ｍ，２Ｈ）４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７２（ＦＡスタンダード）。
（実施例６：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１））
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて４−フルオロインダン−１−オンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５４（ＦＡスタンダード）。
（実施例７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいて（Ｒ）−（−）−１−アミノインダンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．９６−７．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３６（ＦＡスタンダード）。
（実施例８：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２７））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいてベンジルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，，２Ｈ）４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ、ＥＳ− ４０８（ＡＡスタンダード）。
（実施例９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［ベンジル（メチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２２））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいてＮ−メチルベンジルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，，２Ｈ）４．２３−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．２０（１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、ＥＳ− ４２２（ＡＡスタンダード）。
（実施例１０：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１９））
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて５−クロロインダン−１−オンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２９４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ、ＥＳ− ４７０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例１１：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛６−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいて（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．０８−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例１２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート
（化合物Ｉ−２））
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−カルバメート
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オール（１．８３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０．０ｍＬ）中に溶解させ、そして、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３．１２ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２５０．（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−カルバメート（６８０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２１．１）、一酸化バリウム（５．０２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（２．８０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．７０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質を示さなかった。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて反応をクエンチし、そして、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７８ｍｇ，２５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２６４（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−カルバメート（２５３ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中４．００ＭのＨＣｌ溶液を加え、混合物を１０分間撹拌し、その後、白色の固体が砕けた。この懸濁物を真空中で濃縮し、そして、トルエンと共沸させて、白色の固体を得、これをＨ２Ｏに溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３を加えて、この溶液をｐＨ１０に調整した。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして、有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ，９９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ、ＥＳ＋ １６４（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２）
表題化合物を、実施例２ａ〜ｃに記載される手順（工程ａにおいて（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６６（ＦＡスタンダード）。
（実施例１３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（シクロヘキシルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいてシクロヘキサンメチルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ）４．００（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４４−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ、ＥＳ− ４１４（ＡＡスタンダード）。
（実施例１４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛２−［（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０））
工程ａ：３−メチルインダン−１−オン オキシム
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の３−メチルインダン−１−オン（２２１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２９５ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を８０℃にて２時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除去し、残留物を、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配させた。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を、光沢のある固体として得た（２３２ｍｇ，９５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋ １６２（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：３−メチルインダン−１−アミン
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の−メチルインダン−１−オン オキシム（２２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および１０％ 炭素上のパラジウム（１４．７ｍｇ，５０％の水で湿っている）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして、合わせた濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た（１９５ｍｇ，９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：７．３９−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｓ，２Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程ｃ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛２−［（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０）
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいて３−メチルインダン−１−アミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．６５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．２３−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．５３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例１５：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいて（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミンを使用）
に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６４（ＡＡスタンダード）。
（実施例１６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（シクロヘキシルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいてシクロヘキサンメチルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−１．４３（ｍ，２Ｈ）３．９３−９．８５（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．３７−１．１３（ｍ，５Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１６（ＡＡスタンダード）。
（実施例１７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［ベンジル（メチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２０））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいてＮ−メチルベンジルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，，２Ｈ）３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，，２Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ）１．２８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２４（ＡＡスタンダード）。
（実施例１８：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいてベンジルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例１９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメートおよび｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１８お
よびＩ−１３））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを、工程ｃにおいて（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダンを使用）に従って調製した。［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１８）についての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．３１−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０．（ＡＡスタンダード）。｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３）についての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３３４（ＡＡスタンダード）。
（実施例２０：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］−アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３０））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロピリミジンを、工程ｃにおいてベンジルアミンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，，２Ｈ）４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２４（ＡＡスタンダード）。
（実施例２１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２５））
工程ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール（３．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（３．７０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の純粋な混合物にイソプロピルアルコール（３０．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８．００ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９０℃まで１時間加熱した。次いで、この混合物を２３℃まで冷却し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５〜７％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして、化合物を、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（３．３０ｇ，５９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４４（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
密封したチューブ内で、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（４．００ｍＬ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．８０６ｍＬ，６．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷＩを用いて９０分間２００℃まで加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして、ＤＣＭ中５〜２５％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質の固体として得た（５１３ｍｇ，７３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋
３４１（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）−カルバメート
２３℃の水浴中で、ベンゼン（１５．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（３．２０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、シリンジを介して、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．５０ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、混合物をヘキサン（３０．０ｍＬ）で希釈し、そして、得られた白色の沈殿物を濾過し、そして、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。集めた固体を、家庭用減圧器（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下の減圧デシケーター内で１０分間乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（５．０８ｇ，６５％）。生成物を、フリーザー内、窒素下で保存した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ：８．４４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２１５（ＡＡスタンダード）．参考文献：Ｆ．Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１５０９−１５２３。
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メトキシ｝−スルホニル）−カルバメート
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール（１００ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１８１ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物をＡＣＮ（５．００ｍＬ）中に溶解させ、その後、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）−カルバメート（９５．０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ、実施例２１ｃにおけるように調製したもの）を加えた。この反応物を２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮し、そして、ＤＣＭ中１０〜２０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非晶質の固体として表題化合物を得た（５０．０ｍｇ，３３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５２０．（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２５）
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メトキシ｝−スルホニル）−カルバメート（５０．０ｍｇ，０．０９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして、生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ
３で処理した。懸濁物を濾過し、そして、濾液を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非晶質の固体として表題化合物を得た（１２．０ｍｇ，３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例２２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９））
表題化合物を、実施例１ａ〜ｂ、次いで、１ｄ〜ｅに記載される手順（工程ａにおいて６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリンを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１３．４（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，７Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｓ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２１（ＡＡスタンダード）。
（実施例２３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３））
工程ａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩を使用して、実施例１ｂに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：４．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｂｓ，，２Ｈ）２．５３−２．３５（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．
工程ｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
表題化合物を、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールを使用して、実施例１ａに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３０６（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３）
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（２８８ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４００ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。ＡＣＮ中２．００Ｍのクロロスルホンアミド溶液（０．９４ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ、実施例１ｄにおけるように調製したもの）を、滴下して加え、そして、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を
加えて、混合物を溶液にした。この溶液を、２３℃まで温め、そして、５時間撹拌し、その後、真空中で乾燥状態まで濃縮した。粗混合物を、Ｈ２Ｏ中１．００ＭのＨＣｌ溶液（５．００ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして、１６分間にわたり０．１％ ＦＡ／９９％ Ｈ２Ｏ／１％ ＡＣＮ中０〜４０％の０．１％ ＦＡ／９５％ ＡＣＮ／５％ Ｈ２Ｏの勾配で溶出する逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（９５．０ｍｇ，２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１２．９（ｂｓ，１Ｈ），８．２５−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．１２−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，２Ｈ）１．３３−１．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３４５（ＡＡスタンダード）。
（実施例２４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−５））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−オール（３．１９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４３ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を０℃まで冷却した。３−クロロ過安息香酸（７．５２ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を２３℃にて４時間撹拌した。ＴＬＣが完全な変換を示した。シリカゲル（２０ｇ）を加え、混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして、ＤＣＭ中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．７５ｇ，７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） δ：４．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３７ｍｉｎ、ＥＳ＋ １３１（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）−３−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ダイオキシン
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（３．６５ｇ，２１．０ｍｏｌ）をＤＣＭ（１２１ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。１−（ジメトキシメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．７ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５３０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃にて一晩撹拌した。ＴＬＣが完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（４．１０ｇ，７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，，２Ｈ）５．９３（１Ｈ，ｓ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４９（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：２−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）−３−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ダイオキシン（６００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．０７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム塩（１．３４ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）を加え、そして、この混合物を１２０℃にて１８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０２ｍｇ，６３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３９６（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：Ｏ−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカーボネート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．２６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロチオホルメート（０．６６１ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の非晶質固体として得た（１．６４ｇ，９７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５３２（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：２−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
トルエン（４．００ｍＬ）中のＯ−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカーボネート（５６．９ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．０７００ｍＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に空気（２．００ｍＬ）をバブリングし、そして、ヘキサン中１．００Ｍのトリエチルボラン溶液（０．０３２０ｍＬ，０．０３２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。さらに、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．０７００ｍＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびヘキサン中１．００Ｍのトリエチルボラン（０．０３００ｍＬ，０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物をさらに６時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（１６．９ｍｇ，４２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３８０．（ＡＡスタンダード）。
工程ｆ：（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−アミン
２−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１．３ｍＬ）およびヒ
ドラジン（０．０３６２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１８時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭ中１０〜５０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２５０．（ＡＡスタンダード）。
工程ｇ：６−クロロ−Ｎ−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−ピリミジン−４−アミン
（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−アミン（１２０ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１４３ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２０ｍＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）を含む密封したチューブを１１０℃まで２０時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１２０ｍｇ，６９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３６２（ＡＡスタンダード）。
工程ｈ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
６−クロロ−Ｎ−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．１７０ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）の純粋な混合物を、ＭＷＩを用いて、密封したチューブ内で６時間１８０℃に加熱した。この反応物を、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３３．１ｍｇ，４１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４４（ＡＡスタンダード）。
工程ｉ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール（３３．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−ピリミジン−４−アミン（８１．６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．２２２ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１．００ｍＬ）の混合物を、ＭＷＩを用いて、密封したチューブ内で６時間１８０℃に加熱した。この反応物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（７７．８ｍｇ，６３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋
３４１（ＡＡスタンダード）。
工程ｊ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−５）
表題化合物を、実施例２１ｄ〜ｅに記載される手順（工程ｄにおいて（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノールおよびＴＨＦを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５
．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，７．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋
４２０．（ＡＡスタンダード）。
（実施例２５：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１））
表題化合物を、実施例２４工程ａ〜ｃ、その後、工程ｆ〜ｇ、そして最後に工程ｉ〜ｊに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３６（ＡＡスタンダード）。
（実施例２６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２６））
工程ａ：４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
０℃にて、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の塩化シアヌル酸（６３１ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．３８５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９６ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃にて２時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そして、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（７３８ｍｇ，８７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２８１（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
密封したチューブ内の４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７３５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（４００ｍｇ，２１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０２ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．６０ｍＬ）の混合物を、ＭＷＩを用いて、２０分ｋ軟１５０℃に加熱した。ＤＣＭ中２〜７％のＭｅＯＨの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、白色固体として表題化合物を得た（７５０ｍｇ，８８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３９２（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオールを使用して、実施例１ｂに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３２（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
ＥｔＯＨ（２．９１ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（１８２ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素上のパラジウム（４４．８ｍｇ）を加え、そして、混合物を、水素雰囲気下に２日間置いた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その後、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物を得た（８０．０ｍｇ，４８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３９８（ＦＡスタンダード）。
工程ｅ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート
表題化合物を、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールおよびピリジンを使用して、実施例１ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．６８−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３７（ＦＡスタンダード）。
（実施例２７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２８））
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
アセトン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中４％の四酸化オスミウム水溶液（０．０１５ｍＬ，０．００２３９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物に、１時間にわたり１０．２ＭのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド水溶液（０．２６２ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この時点で、０．２４０Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をセライトを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。
残渣を、ＤＣＭ中２０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（４２０ｍｇ，７２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４４（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．００ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．００ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．２９ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（４．７７ｍＬ，４１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を２３℃まで温め、２時間撹拌した。次いで、この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、硫酸銅（ＩＩ）溶液（３×）および水（３×）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た２．９２ｇ，７９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート
ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．０９ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（７００ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物をｒｔまで温めた。１．５時間後、混合物を１．００ＮのＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、そして、真空中で濃縮した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．５０ｇ，８０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５６（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート塩酸塩
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート（１．４２ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１７．０ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）中４．００ＭのＨＣｌ溶液で処理し、そして、反応物を３５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、Ｅｔ２Ｏを加えて生成物を沈殿させ、この生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ，９０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３５６（ＦＡスタンダード）。
工程ｅ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート塩酸塩（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（０．１７０ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そして、２０分間撹拌した。次いで、塩化イソニコチノイル（８８．０ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を２時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、そして、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。生じ
た残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６１（ＦＡスタンダード）。
工程ｆ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（アミノスルホニル）−オキシ］メチル｝−５−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート
ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート（１６０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＢＵ（０．０６００ｍＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１５分間撹拌した。次いで、新たに調製したクロロスルホンアミドの１．４０Ｍ溶液（０．５００ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ，実施例１ｄにおけるように調製したもの）をシリンジを介して滴下して加え、そして、混合物を０℃にて２．５時間撹拌し、その後、ｒｔまで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、そして、この残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ，２７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５４０．（ＦＡスタンダード）。
工程ｇ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２８）
ＭｅＯＨ中７．００Ｍのアンモニア溶液（１．５０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）中の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（アミノスルホニル）−オキシ］メチル｝−５−（イソニコチノイルアミノ）シクロペンタン−１，２−ジイルベンゾエート（６１．１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして、１６分間にわたり、０．１％ ＦＡ／９９％ Ｈ２Ｏ／１％ ＡＣＮ中５〜７０％の０．１％ ＦＡ／９５％ ＡＣＮ／５％ Ｈ２Ｏの勾配で溶出する逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（１５．０ｍｇ，４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．６７（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｍ，２Ｈ）４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，２Ｈ）３．９３−３．９２（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３３２（ＦＡスタンダード）。
（実施例２８：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−２３））
表題化合物を、実施例２７ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいてピリジン−２−カルボニルクロライドを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１８（ｍ，２Ｈ）３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ、ＥＳ＋
３３２（ＦＡスタンダード）。
（実施例２９：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１６））
表題化合物を、実施例２７ａ〜ｅに記載される手順（工程ｃにおいて塩化ニコチノイルを使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９２
（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３３２（ＦＡスタンダード）。
以下のさらなる化合物も調製した。
（実施例３０：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３１））
表題化合物を、（Ｓ）−２−アミノインダンを使用して、実施例３４と同様の様式で調製した。表題化合物は、所望の化合物と（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチルスルファメートとの４：１の混合物として調製した。［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメートについての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．７９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２２（ＦＡスタンダード）。（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチルスルファメートについての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２２（ＦＡスタンダード）。
（実施例３１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３２））
表題化合物を、（Ｓ）−２−アミノインダンおよび４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンを使用して、実施例３４と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３５（ＦＡスタンダード）。
（実施例３２：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３３））
表題化合物を実施例８５に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ
） δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｂｓ，１Ｈ），５．６５−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９（ＡＡスタンダード）。
（実施例３３：（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５２））
工程ａ：６−クロロ−８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン
塩化ホスホリル（２．０ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５１９ｍｇ，０．００３５９ｍｏｌ）および１−ナフタレンカルボン酸（６１８ｍｇ，０．００３５９ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃にて５．５時間加熱した。この反応物を冷却し、そして、残渣を、エーテルで数回洗浄した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解した。層を分離させ、そして、水層をＥｔＯＡｃ（１×）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で回収して、８１０ｍｇ（８０％）の橙色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２６１（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：６−クロロ−８−（１−ナフチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＴＨＦ（３２．４ｍＬ，０．３９９ｍｏｌ）中の６−クロロ−８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン（８１０ｍｇ，０．００２９ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７０ｍｇ，０．０００３ｍｏｌ）およびジヒドロピラン（１１．０ｍＬ，０．１２１ｍｏｌ）を加え、この混合物を、一晩、６０℃にて加熱した。この反応物を冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５３４．５（５１％）ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３６５（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
０℃にて、ＴＨＦ（１３．２ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（４７２．３ｍｇ，０．００３２７６ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１４５ｍｇ，０．００３８２ｍｏｌ）を加えた（注意：かなりの気体が発生する）。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、その後、０℃にて水（１４５μＬ，０．００８０５ｍｏｌ）、１５％水性ＮａＯＨ（１４５μＬ）および水（４３５μＬ）を滴下して加えることにより、クエンチした。得られた灰色の懸濁物を、一晩、激しく撹拌した。得られたオフホワイトの懸濁物をセライトを通して濾過し、そして、ＴＨＦおよびＭｅＯＨでリンスした。合わせた有機物を濃縮して、４５４．３ｍｇ（＞９９％）のオフイエローの固体を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
工程ｄ：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール
ＤＭＦ（３５．８ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール（４５３．０ｍｇ，０．００３２７６ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（６６９ｍｇ，０．００９８３ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル塩化物（４９４ｍｇ，０．００３２８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．２５時間
撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（４９ｍｇ，０．０００３３ｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカプラグを通して濾過し、２３４．１ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。
工程ｅ：６−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−（１−ナフチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
０℃、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（１１１．０ｍｇ，０．０００４８１７ｍｏｌ）（トルエンと共沸させたもの）の溶液に、水素化ナトリウム（２４．１ｍｇ，０．０００６０２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。この冷たい溶液に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の６−クロロ−８−（１−ナフチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１６３ｍｇ，０．０００４０１ｍｏｌ）の溶液を加えた。このフラスコをＤＭＦ（１．０ｍＬ）でリンスし、そして、これも同様に反応物に加えた。得られた混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を、水でクエンチし、そして、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として１５６．９ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。
工程ｆ：（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール
ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の６−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−（１−ナフチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１５６．９ｍｇ，０．０００２８０８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（７．６ｍＬ）を加え、そして、この反応混合物を７時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることによりクエンチし、そして、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色の固体として、８５．７ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３６１（ＦＡスタンダード）。
工程ｇ：（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５２）
０℃にて、ＤＭＡ（８．１２ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール（６６．１ｍｇ，０．０００１８３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中のクロロスルホンアミド（１０６ｍｇ，０．０００９１７ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、０℃にて１０分間撹拌し、次いで、２３℃にて３時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。この合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５６．３ｍｇ（７０％）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ
），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．０１（ｍ，２Ｈ）１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４２（ＦＡスタンダード）。
（実施例３４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１５））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン
０℃、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７５．６ｍｇ，０．００１８９ｍｏｌ）の懸濁物に、１．５ｍＬ ＴＨＦ中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（０．６０ｇ，０．００１７ｍｏｌ）を０℃にて滴下して加えた。この混合物を０℃にて１０分間撹拌した。続いて、０℃にて、これに、２ｍＬ ＴＨＦ中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．２２５ｇ，０．００１５１ｍｏｌ）を加えた。この懸濁物を０℃にて２時間撹拌した。この反応物を、９ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３×）で抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して、０．８０４ｇの油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６３ｇ（８０％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミン
１−ブタノール（０．９７ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（２６０．０ｍｇ，０．０００５４９４ｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン（０．３５９ｇ，０．００２２０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１５μＬ，０．０００８２４ｍｏｌ）の混合物を、３０分間、マイクロ波照射（３００ワット、２００℃）に供した。得られた暗褐色の混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．２６ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ６００（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール
ＴＨＦ（２．８８ｍＬ）、水（２．８８ｍＬ）および酢酸（８．６４ｍＬ）中の６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミン（０．３２ｇ，０．０００５３ｍｏｌ）の溶液を３日間撹拌した。この反応物を濃縮し、トルエンと共に２回共沸させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して
、０．２０ｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８６（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例１の工程ｄに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５６５（ＦＡスタンダード）。
工程ｅ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１５）
ピリジン（３．４４ｍＬ）およびＴＨＦ（３．４４ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（０．２３９ｇ，０．０００４２３ｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素化ピリミジン（０．９５３ｍＬ，０．０１０６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２時間撹拌した後、追加量のフッ化水素化ピリミジン（０．５０ｍＬ，０．００５５ｍｏｌ）を加えた。２．７５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり滴下して加えることによって反応をクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、次いで、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、１００ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，９．７Ｈｚ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１２−１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５１（ＦＡスタンダード）。
（実施例３５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２５））
工程ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタノール
ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタ−２−エン−１−オール（７．５４ｇ，０．０２２５ｍｏｌ）（Ｒｕｅｄｉｇｅｒ，Ｅ；Ｍａｒｔｅｌ，Ａ；Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｎ；Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｃ；Ｔｕｒｍｅｌ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００４，４５，７３９−７４２）、炭酸ナトリウム（５．７ｇ，０．０５４ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｇ，０．００２ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応フラスコを窒素でパージし、そして、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、７．１６ｇ（７６％）の表題化合物を、ジアステレオマーの４：１（所望のジアステレオマー：所望しないジアステレオマー）混合物として得た。
工程ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチルメタンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタノール（２．０４ｇ，０．００６０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（２．４ｍＬ，０．０３０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）およびメタンスルホニル塩化物（７００μＬ，０．００９１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で４５分間撹拌し、その後、３時間にわたり４０℃まで温めた。この反応物に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）およびメタンスルホニル塩化物（７００μＬ，０．００９１ｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌した後、反応物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．３９ｇ（５５％）の表題化合物を、１つのジアステレオマーとして得た（工程ａからの所望しないジアステレオマーを分離した）。
工程ｃ：（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロペンチル｝−オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシラン
０℃にて、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタノール（１３８．９ｍｇ，０．０００４１２７ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１８ｍｇ，０．０００４５１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（７１．１μＬ，０．０００４５１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を５分間撹拌し、次いで、ジフェニルホスホン酸アジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｚｉｄｅ）（９７．４μＬ，０．０００４５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を１時間撹拌した。この反応物を、水とＥｔＯＡｃとで分配させた。層を分離させ、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９３．５ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。
工程ｄ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタンアミン
ＥｔＯＡｃ（２３．９ｍＬ）中の（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−シクロペンチル｝−オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシラン（２．２０ｇ，０．００６０８ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応を窒素でパージし、そして、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２．０１ｇ（９８％）の表題化合物を得た。
工程ｅ：４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン（２４２．８ｍｇ，０．００１４８８ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、シアヌル酸塩化物（３１３ｍｇ，０．００１７０ｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ，０．００２ｍｏｌ）を加え、そして、反応物を０℃にて１．５時間撹拌した。この反応物を水中に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２２９．１ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３１１（ＦＡスタンダード）。
工程ｆ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−６−クロロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタンアミン（４８６．５ｍｇ，０．００１４５０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，０．００４０ｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４１０ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５０ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ６１０（ＦＡスタンダード）。
工程ｇ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール
メタノール（１．６１ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−６−クロロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ，０．０００４１ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ，０．００００４１ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で２日間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３中に取った。層を分離させ、そして、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１１４ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８６（ＦＡスタンダード）。
工程ｈ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例３４、工程ｄ〜ｅに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（化合物は、１Ｈ ＮＭＲによれば回転異性体の約１：１混合物として存在する）（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．０３および７．９２［（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚおよびｓ），１Ｈ］，７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．６９および５．５７［（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚおよびｍ），１Ｈ］，４．６７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５１（ＦＡスタンダード）。
（実施例３６：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５３））
表題化合物を、実施例３５と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（化合物は、１Ｈ ＮＭＲによれば回転異性体の約１：１混合物として存在する）（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．０３−８．００および７．９１［（ｍおよびｓ），１Ｈ］，７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．６６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ
），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２１（ＦＡスタンダード）。
（実施例３７：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４０））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｃ（工程ｂにおいて（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを使用）および実施例６５、工程ｄと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．６６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３５（ＦＡロング）。
（実施例３８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２０））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｃ（工程ｂにおいてイソインドリンを使用）および実施例６５、工程ｄと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７４（ｂｓ，４Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ）４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．４０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０７（ＦＡロング）。
（実施例３９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６１））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｃ（工程ｂにおいてテトラヒドロイソキノリンを使用する）および実施例６５、工程ｄと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，，２Ｈ）４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．０５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２１（ＦＡロング）。
（実施例４０：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９７））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−ピリミジン
メタノール（１．１ｍＬ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（１１５．５ｍｇ，０．０００２４４１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２ｍｇ，０．０００５
８ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ，０．００００２４ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で２日間撹拌した。反応物を窒素でパージし、そして、ＥｔＯＡｃを用いて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８０ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例３４、工程ｂおよび実施例６５、工程ｄと同様の様式で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．７Ｈｚ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２９０（ＦＡロング）。
（実施例４１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（４−クロロベンジル）−オキシ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８９））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−４−（１，１，２，２−テトラメチルプロポキシ）シクロペンチル］−オキシ｝−６−［（４−クロロベンジル）−オキシ］ピリミジン
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（０．２０５ｇ，０．０００４３３ｍｏｌ）および４−クロロベンジルアルコール（０．１３０ｇ，０．０００９１０ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３６．４ｍｇ，０．０００９１０ｍｏｌ）（油中６０％）を加えた。この反応物を３．５時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９８ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛６−［（４−クロロベンジル）−オキシ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例３４、工程ｂおよび実施例６５、工程ｄ（その後、二級のシリル基をＴＢＡＦで除去）と同様の様式で調製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．７９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，，２Ｈ）２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．３７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝８．６２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３０（ＦＡロング）。
（実施例４２：Ｎ−（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチル）−スルファミド（化合物Ｉ−８２））
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチル）カルバメート
窒素雰囲気下で、ＥｔＯＡｃ（４．１５ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール（１０５．３ｍｇ，０．０００２１６８ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−スルホンアミド（５８．９ｍｇ，０．０００３００ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５．３ｍｇ，０．０００３２５ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５１．９μＬ，０．０００３３０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。溶媒を除き、そして、橙色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１３５．２ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロペンチル｝−メチル）−カルバメート
０℃にて、ＴＨＦ（１．８４ｍＬ，０．０２２８ｍｏｌ）およびピリジン（１．８４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチル）−カルバメート（３３１．５ｍｇ，０．０００４０９４ｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素化ピリミジン（０．２５ｍＬ，０．００２８ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を、ゆっくりと２３℃まで温め、そして、１９時間撹拌した。この反応物に、フッ化水素化ピリミジン（０．２５ｍＬ，０．００２８ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物をさらに６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下して加えることにより、反応をクエンチした。混合物を、追加の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとで分配させ、分離させ、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３４．５ｍｇ（１５％）の表題化合物を回収した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５５０（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：Ｎ−（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチル）−スルファミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）−（｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチル）−カルバメート（３４．５ｍｇ，０．００００６２８ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ，０．００９１ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物をトルエンで希釈し、そして、乾燥状態までエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２３．８ｍｇ（８４％）の表題化合物を白色の残渣として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１
０−１．９４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０（ＦＡスタンダード）。
（実施例４３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４５））
工程ａ：４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
０℃にて、ＤＭＦ（３．５０ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．９０ｇ，０．００５５ｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．６４ｍＬ，０．００５０ｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（０．９９１ｍＬ，０．００５６９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃にて３０分間撹拌した。この反応物を水中に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６９ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−Ｎ’−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
１，４−ジオキサン（０．７７ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（１４１．８ｍｇ，０．０００４７０３ｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２７．１ｍｇ，０．０００４８７６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３０ｇ，０．０００９４０ｍｏｌ）の混合物を、３０分間、マイクロ波照射（３００ワット、１６０℃）に供した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６０ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２７９（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−Ｎ’−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（０．２３ｇ，０．０００４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．３１ｍＬ）中１．００ＭのＴＢＡＦを加えた。この反応物を３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２１０ｍｇ（＞９９％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１２（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例６５、工程ｄと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５１（ＦＡスタンダード）。
（実施例４４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４７））
工程ａ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（０．４００ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．１９９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３１０ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、マイクロ波照射を用いて、密封したチューブ内で１時間１４０℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を得た（０．３００ｇ，５７％）。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロピリミジン−４−アミン（０．１１４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン（０．１７０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴を用いて、密封したチューブ内で２時間１８０℃に加熱した。この反応物を冷却させ、そして、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベージュの発泡体として表題化合物を得た（０．０６６ｇ，４６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５９９（ギ酸）。
工程ｃ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール
ＴＨＦ（１．７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミ
ジン−４，６−ジアミン（０．１８８ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５．０８ｍＬ）を加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（０．１１２ｇ，７４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８５（ギ酸）。
工程ｄ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４７）
無水アセトニトリル（２．３ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール（０．１１２ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）（トルエンと共沸させたもの）およびピリジン（０．０３７４ｍＬ，０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。アセトニトリル（０．１１６ｍＬ）中２Ｎのクロロスルホンアミド溶液を滴下して加え、そして、反応物を３時間撹拌した。追加のアセトニトリル（０．０２６ｍＬ）中２Ｎのクロロスルホンアミド溶液およびピリジン（０．００４１ｇ，０．０５２ｍｏｌ）を加え、そして、反応物を１時間撹拌し、その後、メタノールでクエンチした。この溶液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０５９ｇ，５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；５．４７−５．３３（ｂｓ，１Ｈ）；４．３５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．１５−４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．１６−３．００（ｍ，２Ｈ）；２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）；１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０（ＦＡスタンダード）。
（実施例４５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２４））
表題化合物を、実施例３４工程ａ〜ｅと同様の様式（工程ｂにおいて（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミンを使用）で調製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｂｓ，１Ｈ）；５．３１（ｂｓ，１Ｈ）；４．３９（ｄｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ；Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．１２−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４９（ＦＡスタンダード）。
（実施例４６：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３４））
工程ａ：４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン
０℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミン（０．６７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアヌル酸塩化物（０．８７４ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加え、白色の固体を得た。ＤＩＰＥＡ（０．７２４ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして、黄色の混合物を１．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、そして、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物を生じた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．７７１ｇ，６０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋
３１０（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロ−Ｎ’−［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（０．２００ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１６０ｇ，０．５００ｍｏｌ）を加えた。この反応物を３．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、その後、ＤＣＭにより精製した。当該バンドを切断し、そして、アセトンを用いて洗浄し、濾過し、そして、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．２２８ｇ，７１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ６３３（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール
表題化合物を、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロ−Ｎ’−［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを使用して、実施例４４工程ｃに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５１８，５２０（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（４−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール
ＥｔＯＨ（１．１１ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール（０．０８３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（炭素上１０％）（０．０１７０ｇ，０．０１６０ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を水素雰囲気下で４日間撹拌した。反応物を、３０分間窒素でパージし、その後、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％ 乾燥重量）（０．０２２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物
をセライトパッドを通して濾過し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．０２７ｇ，３５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８４（ＦＡスタンダード）。
工程ｅ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３４）
表題化合物を、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（４−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノールを使用して、実施例４４工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．１７−７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ）；５．７１−５．５７（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ）；２．５３−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．０６−１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ ＥＳ＋ ４４９（ＦＡスタンダード）。
（実施例４７：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−５５））
表題化合物を、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール（実施例２６におけるように調製したもの）を使用して、実施例４６（工程ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．１４（ｍ，４Ｈ）；５．７２−５．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３６−４．０８（ｍ，４Ｈ）；３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．１５−２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．３７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ ＥＳ＋ ４６７（ＦＡスタンダード）。
（実施例４８：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０８））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
イソプロピルアルコール（８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール・ＨＣｌ（１．００ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．９８２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を油浴中で１時間９０℃まで加熱し、その後冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２．０２５ｇ，＞９９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ ＥＳ＋ ２６０（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（６−ヨー
ドピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
ヨウ化水素酸（２３．９ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１．８８０ｇ，７．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．４２ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃にて１０分間加熱し、次いで、濃縮し、そして、トルエンを用いて共沸させた（３×）。この残渣を、アセトン中に溶解させ、そして、ＮａＨＣＯ３を加えた。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た（２４ｇ，＞９９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ ＥＳ＋ ３５２（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−ヨードピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（６−ヨードピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオールを使用して、実施例１工程ｂに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ １．２４ｍｉｎ ＥＳ＋ ３９２（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−ヨードピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（１６．９ｍＬ）中の｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−ヨードピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール（１．３２１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．５５２ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（０．５３４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を一晩撹拌した。この溶液をＨ２Ｏで希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１．４６５ｇ，８６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ ＥＳ＋ ５０６（ＦＡスタンダード）。
工程ｅ：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（２．４６ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−ヨードピリミジン−４−アミン（０．３００ｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．０１１３ｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．０２９２ｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、そして、アルゴンでフラッシュした。Ｅｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ，１．１９ｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を１時間撹拌した。フェニルアセチレン（０．２１６ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を一晩撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（０．２３８ｇ，８４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８０（ＦＡスタンダード）。
工程ｆ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノール
テフロン（登録商標）バイアル内の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−アミン（０．２７５ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素化ピリミジン（１．３ｍＬ，０．０１４ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を１．５時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを用いてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１７２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３６６（ＦＡスタンダード）。
工程ｇ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０８）
表題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノールを使用して、実施例１工程ｄ〜ｅに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ）；６．６９（ｂｓ，１Ｈ）；４．３３（ｂｓ，１Ｈ）；４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ）；３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．４６−２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０５（ＦＡスタンダード）。
（実施例４９：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１−ナフチルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４２））
表題化合物を、実施例３４ 工程ａ〜ｅと同様の様式（工程ｂにおいて１−ナフタレンメチルアミンを使用）で調製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ）；２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０５−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４５（ＦＡスタンダード）。
（実施例５０：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１−ナフチルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１９））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−（１−ナフチルメトキシ）ピリミジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（０．２００ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンメタノール（０．１４０ｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３５５ｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、そして、３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．１３９ｇ，５５％）。
工程ｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛６−［（１−ナフチルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート
表題化合物を、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−（１−ナフチルメトキシ）ピリミジンを使用して、実施例４４（工程ｃ〜ｄ）および実施例４８（工程ｆ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｓ，２Ｈ）；５．５０−５．４２（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１５−４．０３（ｍ，１Ｈ）；２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．０８−１．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４６（ＦＡスタンダード）。
（実施例５１：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８１））
工程ａ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−ヨードピリミジン−４−アミン
表題化合物を、４，６−ジヨードピリミジンを用い、１５０℃にて３００秒間加熱して、実施例４４工程ａに記載される手順に従って調製した。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例４８工程ｅに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５３８（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−（２−フェニルエチル）−ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−アミンおよび炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％ 乾燥重量）を使用して、実施例３ｄに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５４２（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８１）
表題化合物を、実施例４６工程ｃおよびｅならびに実施例４８工程ｆに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）：４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ）；２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；０．９４−０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３９３（ＦＡスタンダード）。
（実施例５２：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（２−ナフチルメトキシ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４１））
表題化合物を、２−ナフタレンメタノールを使用して、実施例５０に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．８１（ｍ，３Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；６．１９（ｓ，１Ｈ）；５．５３−５．４８（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ）；２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ ＥＳ＋ ４４６（ＦＡスタンダード）。
（実施例５３：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９６））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−オキシ］インダン−２−オールおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−オキシ］インダン−１−オール
表題化合物を、２−Ｏ−ピリミジンの１−Ｏ−ピリミジンに対する比が１．２：１となるように（１Ｒ，２Ｓ）−インダン−１，２−ジオール（０．５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）（Ｙａｎａｇｉｍａｃｈｉ，Ｋ．Ｓ；Ｓｔａｆｆｏｒｄ，Ｄ；Ｄｅｘｔｅｒ，Ａ；Ｓｉｎｓｋｅｙ，Ａ；Ｄｒｅｗ，Ｓ；Ｓｔｅｐｈａｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００１，２６８，４９５０−４９６０）を使用して、実施例３４工程ａに記載される手順に従って調製した。
工程ｂ：４−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジンおよび４−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジンおよび４−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジン
４Åのモレキュラーシーブ（０．７００ｇ）を含む、炎で乾燥させ、窒素下で冷却させ、そして、還流コンデンサを備えるフラスコに、酸化銀（Ｉ）（３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−オキシ］インダン−２−オール（０．３６５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。アルミナプラグを通して予め精製したＭｅＩ（３．０８ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。反応物を２時間４０℃に加熱した。この反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、セ
ライトパッドを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を１：１の混合物として得た（０．５４０ｇ，７０％）。
工程ｃ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−フェノキシ）シクロペンチル］−メトキシ｝−ジメチルシラン、および４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン、およびｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−フェノキシ）シクロペンチル］−メトキシ｝−ジメチルシラン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（０．３３４ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０７７９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン（０．５３９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（０．１２４ｇ，２２％）。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメートおよび｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート、および｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート、および｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９６，Ｉ−７９，Ｉ−９８，Ｉ−７７）
表題化合物を、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン、およびｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−フェノキシ）シクロペンチル］−メトキシ｝−ジメチルシラン、および４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン、およびｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−フェノキシ）シクロペンチル］−メトキシ｝−ジメチルシランを使用して、実施例５１工程ｄに記載される手順を用いて調製した。
（実施例５４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９６））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１２（ｓ，１Ｈ）；５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１１−１．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２（ＦＡスタンダード）。
（実施例５５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７９））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．７８（ｑ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２（ＦＡスタンダード）。
（実施例５６：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９８））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１２（ｓ，１Ｈ）；５．５３−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２（ＦＡスタンダード）。
（実施例５７：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−オキシ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−
７７））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．８１−５．７６（ｍ，１Ｈ）；５．５５−５．４８（ｍ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ；Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ；Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２（ＦＡスタンダード）。
（実施例５８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１４））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−フェニルピリミジン
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（０．３００ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、ホウ素化フェニル酸（０．０６９６ｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３１７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．０９４４ｍＬ）およびトルエン（１．４１７ｍＬ）中２．００ＭのＫ２ＣＯ３溶液を含むフラスコを、２０分間アルゴンでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６４ｇ，０．０２２９ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を一晩還流させた。この反応物を冷却し、そして、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（０．２２４ｇ，７６％）。
工程ｂ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１４）
表題化合物を、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−フェニルピリミジンを使用して、実施例４６工程ｃおよびｅならびに実施例４８工程ｆに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；５．７０−５．６５（ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３０（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１７−１．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３６６（ＦＡスタンダード）。
（実施例５９：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ベンジルピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３２））
工程ａ：４−ベンジル−６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−ピリミジン
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロピリミジン（０．２６４ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトネート第二鉄（０．０３９５ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．５２ｍＬ）中１．００Ｍの臭化ベンジルマグネシウム溶液を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを用いて反応をクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を透明な油状物として得た（０．２５４ｇ，８６％）。
工程ｂ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ベンジルピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３２）
表題化合物を、４−ベンジル−６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−ピリミジンを使用して、実施例４６工程ｃおよびｅならびに実施例４８工程ｆに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．３８−７．２２（ｍ，６Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ）；４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．１６−１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３８０（ＦＡスタンダード）。
（実施例６０：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８６））
工程ａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノール
表題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノールを使用して、実施例４６工程ｄに記載される手順に従って調製した。
工程ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８６）
表題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノールを使用して、実施例４８工程ｇに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．１６（ｍ，５Ｈ）；６．４１（ｂｓ，１Ｈ）；４．４１（ｂｓ，１Ｈ）；４．１９−４．１２（ｍ，２Ｈ）；３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；３．０３−２．８６（ｍ，４Ｈ）；２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０９（ＦＡスタンダード）。
（実施例６１：［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−４−ヒドロキ
シシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７６））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
水酸化アンモニウム（７．２２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメタノール（０．４１９ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）（Ｆｅｅｙａ，Ｄａｖｉｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，４６，３５１２−３５１９）の溶液を、一晩、６５℃に加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、そして、トルエンと共に共沸させて（×３）、表題化合物を透明な油状物として得た（０．４７３ｇ，９８％）。
工程ｂ：１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンタノール
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノールを使用して、実施例４８工程ｃ〜ｄに記載される手順に従って調製した。
工程ｃ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンタノール（０．１９３ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８１ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０４４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応物を、ＣＨ２ＣＬ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、１０分間撹拌した。有機層を分離し、そして、水層をＣＨ２ＣＬ２で抽出し、そして、合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９８（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７６）
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）シクロペンチルアセテートを使用して、実施例５７工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ）；５．６６−５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｂｓ，１Ｈ）；３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２０（ＦＡスタンダード）。
（実施例６２：［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−４−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−５８））
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノールを使用して、実施例５９工程ａ〜ｄに記載される手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．２９−７．１３（ｍ，５Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｓ，１Ｈ）；４．０１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｂｓ，１Ｈ）；３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２０（ＦＡスタンダード）。
（実施例６３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−（メチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０６））
工程ａ：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロピリミジン−４−アミン（４０５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（４７．０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして、得られた混合物を１時間撹拌した。ブライン（２０．０ｍＬ）を加えることによってクエンチした後に、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×４０．０ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をＤＣＭ中５〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た（３８１ｍｇ，９１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２８．３（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−（メチル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）中１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、そして、この混合物を２時間撹拌した。ブライン（２０．０ｍＬ）を加えることによりクエンチした後に、得られた混合物を酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をＤＣＭ中４０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た（２６１ｍｇ，８９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３１４．２（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−（メチル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−４−イル｝−メタノール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−（メチル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ内に量り入れ、１−ブタノール（１．５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．１６ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を、密封したチューブ内で、２００℃のマイクロ波照射下で４時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、ＤＣＭ中２〜５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として表題化合物を得た（４０．５ｍｇ，２４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１１．５（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−（メチル）−アミノ］−２，２−ジｍエチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メチルスルファメート
表題化合物を、実施例１工程ｄに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９０．３（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−（メチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０６）
メタノール（３．００ｍＬ）中の｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−（メチル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メチルスルファメート（１２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．００Ｍ塩酸（０．１０ｍＬ）を加え、そして、この混合物を８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによってクエンチした後、得られた混合物を真空下でエバポレートした。この残渣を、ＤＣＭ中５〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．８０ｍｇ，７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．１Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ，ｄ＝１３．０，８．３Ｈｚ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，１０．８，９．１）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０．２（ＡＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例６４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１３））
工程ａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
表題化合物を、実施例１に記載される手順（工程ａにおいて２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを使用）に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ、ＥＳ
＋ ２７８．０（ＦＡスタンダード）。
工程ｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノール
表題化合物を、実施例１に記載される手順（工程ｂにおいて（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオールを使用）に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３１８．１（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
表題化合物を、実施例１に記載される手順（工程ｃにおいて｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−メタノールを使用）に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１５．６（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１３）
表題化合物を、実施例６５工程ｄに記載される手順に従って調製した（６３．５ｍｇ，６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２９−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．８，３．５Ｈｚ），２．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ）１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．２１ｍｉｎ，ＥＳ＋ ４５４．２（ＦＡロング）。
（実施例６５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８３））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロ−５−フルオロピリミジン
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３７．４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、０℃、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（２８５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして、この混合物を１５分間撹拌した。この冷却した懸濁物に、０℃にてＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして、得られた混合物を、２３℃にて１９時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０．０ｍＬ）を加えることによりクエンチした後に、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×７０．０ｍＬ）。有
機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣を、ヘキサン中５〜７％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２９５ｍｇ，７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．７，１．８Ｈｚ），１．５５（ｓ，１８Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ）。
工程ｂ：６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミン
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−６−クロロ−５−フルオロピリミジン（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン（３６４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ内に量り入れた。この混合物を、１８０℃のマイクロ波照射下で、２時間、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして、この懸濁物を濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そして、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。この懸濁物を濾過し、そして、真空下でエバポレートした。残渣をＤＣＭ中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３１３ｍｇ，９１％）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール
表題化合物を、実施例３４に記載される手順（工程ｃにおいて６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミンを使用）に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５０４．５（ＦＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８３）
ＴＨＦ（５．４０ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール（１９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）および［（ジフェニルアミノ）カルボニル］−スルファモイルクロリド（１８６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、２３℃にて１．００Ｍの塩酸（５．４０ｍＬ）に加え、そして、得られた混合物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０．０ｍＬ）を加えることによりこの反応混合
物をクエンチし、そして、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をＤＣＭ中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（９１．０ｍｇ，５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ），４．２２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，２．４Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，５．０Ｈｚ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，ｄ＝１４．８，６．８，２．３Ｈｚ），２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，５．０，４．７），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．７６，ＥＳ＋ ４６９．３（ＦＡロング）。
（実施例６６：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７１））
工程ａ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
エタノール（２．００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１０２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ），（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃のマイクロ波照射下で１時間、密封したチューブ内で加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２１３ｍｇ，７０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９０．５（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−Ｎ’−［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−フルオロピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（２０５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ），（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミン（２４３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、１８０℃にて３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして、懸濁物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の非晶質固体として表題化合物を得た（２１３ｍｇ，７０％）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メタノール
表題化合物を、実施例３４工程ｃに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝２．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５０１．５（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７１）
表題化合物を、実施例６５工程ｄに記載される手順に従って調製した（６３．５ｍｇ，６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，７．７Ｈｚ），４．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，８．０，４．３Ｈｚ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，７．３Ｈｚ），２．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．８，１．８Ｈｚ），２．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．１，４．５Ｈｚ），１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．７，４．０Ｈｚ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．５３ｍｉｎ，ＥＳ＋ ４６６．２（ＦＡロング）。
（実施例６７：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１８））
工程ａ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンタン−１，２−ジオール
表題化合物を、実施例１工程ａおよびｃに記載される手順（工程ｃにおいて５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを使用）に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３７１．３（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−メタノール
アセトン（５．００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（７０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．２１ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５７．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を５５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０．０ｍＬ）を加えることによりこの反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色の非晶質固体として表題化合物を得た（７２．０ｍｇ，８５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ，ＥＳ＋ ４１１．３（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１８）
表題化合物を、実施例６５工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２
Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．０２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，５．５Ｈｚ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．０４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５０．２（ＦＡロング）。
（実施例６８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６５））
工程ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタノール
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンタ−２−エン−１−オール（１．４７ｇ，０．００４３９ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ，０．０１０ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，０．０００３ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、１．４５ｇ（９８％）の表題化合物を、ジアステレオマーの５：１（所望のジアステレオマー：所望しないジアステレオマー）混合物として得た。
工程ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチルメタンスルホネート
表題化合物を、実施例３５工程ｂに記載される手順に従って調製した。
工程ｃ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチルメタンスルホネート
メタノール（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチルメタンスルホネート（６９０ｍｇ，０．００１７ｍｏｌ）および水酸化パラジウム、炭素上２０重量％のＰｄ（１６０ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をＤＣＭを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、３５０ｍｇ（６５％）を得た。
工程ｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンチルメタンスルホネート（０．４７０ｇ，０．００１４５ｍｏｌ）の溶液に、２３℃にてアジ化ナトリウム（０．４ｇ，０．００６ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を５５℃にて３時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、水を加えてクエンチし、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２１１ｍｇ（５３．７％）を得た。
工程ｅ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）中の（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノ
ール（０．２１１ｇ，０．０００７７７ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４７ｇ，０．００００４４ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をＤＣＭを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、１６７ｍｇ（８７．５％）の表題化合物を得た。
工程ｆ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］−シクロペンチル｝−メタノール
エタノール（１．５ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）中の（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール（０．１３２ｇ，０．０００５３８ｍｏｌ）、ピリミジン、４，６−ジクロロ−（０．０９６ｇ，０．０００６４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．００１ｍｏｌ）の混合物を、６０分間、マイクロ波照射（１４０℃）に供した。得られた暗褐色の混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して１５８ｍｇ（８２％）を得た。
工程ｇ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６５）
表題化合物を、（１Ｓ）−３，３−ジメチルインダン−１−アミンを使用して、実施例４４（工程ｂおよびｄ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４８．３８（ＡＡスタンダード）。
（実施例６９：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４３））
表題化合物を、実施例３４に記載される手順（工程ｂにおいて（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ｚｈａｎｇ，Ｚ．；Ｚｈｕ，Ｇ．；Ｊｉａｎｇ，Ｑ．；Ｘｉａｏ，Ｄ．；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１７７４）を使用）に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ）４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３５（ＡＡスタンダード）。
（実施例７０：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４７））
表題化合物を、実施例４６工程ａ〜ｄの手順（工程ａにおいて（１Ｒ）−５−クロロ−
２，２−ジフルオロインダン−１−アミンを使用）に従って調製した。実施例６５工程ｄの手順に従ってスルファモイル化を行い、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
４００ＭＨｚ） δ：８．０５（ｄ，０．５Ｈ），７．９５（ｓ，０．５Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．０６−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｂｓ，１Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．６１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５７（ＦＡロング）。
（実施例７１：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４２およびＩ−１４３））
表題化合物を、実施例３４の手順に従って、ジアステレオマーの１：１混合物として調製した。以下の文献の前例に適応させることによって作製したＲｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを、工程ｂにおいてカップリングパートナーとして用いた：Ｍａｒｃｕｎｅ，Ｂ．Ｆ．；Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｂａ，Ｍ．；ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ，Ｌ．；Ｒｅａｍｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，８０８８−８０９１。次いで、この混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０、溶出液 ８５／１５／０．１％ ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、２０ｍＬ／分）により分離した。｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４２）についての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．１２−１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．２２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６５（ＦＡロング）。｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４３）についての分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．１２−１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．０９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６５（ＦＡロング）。
（実施例７２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８５））
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミンを
使用して、実施例１、工程ａ〜ｃ、および、工程６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４１−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７３．２（ＦＡロング）。
（実施例７３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９２））
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミンを使用して、実施例１、工程ａ〜ｃ、および実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，，２Ｈ）４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，８．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９４．２（ＦＡスタンダード）。
（実施例７４：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−アミノ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル ｒｅｌ−スルファメート（化合物Ｉ−６６））
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ｒｅｌ−（２ａＲ，７ｂＲ）−２−オキソ−２，２ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼテ−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２４．０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２ａＲ，７ｂＲ）−１，２ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼト−２−オン（１．２０ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を２３℃にて１時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（約２００ｍＬ）を加え、次いで、この有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、懸濁物を濾過し、そして、濾液を真空下でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡いピンク色の固体として表題化合物を得た（１．８５ｇ，９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，５．０，２．４Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，１．２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，１０．５Ｈｚ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ｒｅｌ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ｒｅｌ−（２ａＲ，７ｂＲ）−２−オキソ−２，２ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼテ−１−カルボキシレート（２００ｍ
ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に、密封したチューブ内で、ＴＨＦ中２．００Ｍのジメチルアミン（１．９０ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を、３０分間１２０℃にてマイクロ波照射した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣を少量のヘキサンで洗浄して、白色の固体として表題化合物（２２６ｍｇ，９１％）を得た。
工程ｃ：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ｒｅｌ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−カルバメート（６９０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二臭化亜鉛（９７０ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．２５ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物に水（２０．０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物に、１．００Ｍ ＮａＯＨ（３０．０ｍＬ）を加え、そして、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、無色の油状物として表題化合物を得た（４３８ｍｇ，９５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２０５．２（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−アミノ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル ｒｅｌ−スルファメート（化合物Ｉ−６６）
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｃおよび実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．１４−５．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．８１−５．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．５Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，８．１Ｈｚ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９２．２（ＦＡロング）。
（実施例７５：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−アミノ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル ｒｅｌ−スルファメート（化合物Ｉ−５３））
工程ａ：ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−インダン−１−アミン
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のテトラヒドロアルミン酸リチウム（２５６ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、０℃、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダン−２−カルボキサミド（５８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、この混合物を６０℃にて１時間撹拌し、その後、２３℃にて１４時間撹拌した。この反応混合物に水および１．００Ｍ ＮａＯＨ（５．００ｍＬ）を加えてクエンチし、そして、得られた混合物を２時間撹拌した。この懸濁物をセライトパッドを通して濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ メタノール／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、薄い褐色の油状物として表題化合物を得た（４３８ｍｇ，９５％）。
工程ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−アミノ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル ｒｅｌ−スルファメート（化合物Ｉ−５３）
表題化合物を、ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−インダン−１−アミンを使用して、実施例３４、工程ａ〜ｃ、および実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９０−５．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．７０−５．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．３８−５．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．３４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７８．２（ＦＡロング）。
（実施例７６：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３５））
工程ａ：１−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−オール
エーテル（３０ｍＬ）中のマグネシウム（２．９８ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の懸濁物に、ヨウ素（０．１６５ｇ，０．０００６５１ｍｏｌ）を加えた。これに、エーテル（１００ｍＬ）中の臭化４−クロロベンジル（２４．００ｇ，０．１１６８ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。約１ｍＬの溶液を加えると、放熱が認められ、そして、この混合物は還流状態に到達した。溶液の添加は、穏やかな還流状態を維持するようゆっくりと継続した（約９０分間）。添加が完了すると、この反応物を３０分間４５℃にて加熱した。次いで、この反応物を０℃まで冷却させた。次いで、エーテル（１０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（１２．７ｍＬ，０．１４０ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと加えた。添加が完了すると、この反応物を２３℃まで温め、そして、一晩撹拌した。この反応物を氷（約２００ｇ）でクエンチし、そして、２Ｍ ＨＣｌ（約１００ｍＬ）で酸性化した。これを、エーテルで２回抽出し、そして、有機相をエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を得た（９．８９ｇ，４３％）。
工程ｂ：６−クロロ−１，１−ジメチルインダン
水（０．２８ｍＬ，０．０１５６ｍｏｌ）中の濃硫酸（３．００ｍＬ，０．０５６ｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけて１−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−オール（１．００ｇ，０．００５０３ｍｏｌ）を加えた。追加の硫酸を加えて固体を溶解させた。この混合物を２時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで抽出した。有機相を洗浄し（水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカプラグを通して濾過し、表題化合物を得た（０．５６８ｇ，６３％）。
工程ｃ：５−クロロ−３，３−ジメチルインダン−１−オン
アセトン（１００ｍＬ，２ｍｏｌ）中の６−クロロ−１，１−ジメチルインダン（６．００ｇ，０．０３３２ｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中１．５Ｍの硫酸マグネシウムおよび過マンガン酸カリウム（１２．３ｇ，０．０７８０ｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、そして、この溶液を濃縮して容量を減らした。
この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして、有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、白色の固体として表題化合物（４．３３ｇ，６７％）を得た。
工程ｄ：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−２−フェニルエタノール
トルエン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−３，３−ジメチルインダン−１−オン（４．３３ｇ，０．０２２２ｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（３．２ｇ，０．０２３４ｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４１ｍｇ，０．００１２７ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で一晩、還流状態（１４０℃）で撹拌し、冷却させ、そして、トルエンで希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、そして、有機相を濃縮した。この残渣を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、そして、０℃に冷却した。これに、酢酸（３．７９ｍＬ，０．０６６７ｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１．２６ｇ，０．０３３４ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配させ、分離させ、そして、有機相をエバポレートした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（６．２５ｇ，９０％）。
工程ｅ：（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチルインダン−１−アミン・ＨＣｌ
０℃、窒素雰囲気下で、メタノール（８０ｍＬ）中の酢酸鉛（ＩＶ）（９．９２ｇ，０．０２１２ｍｏｌ）の溶液に、１０分かけて、（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−２−フェニルエタノール（４．２８８ｇ，０．０１３５８ｍｏｌ）を、メタノール溶液（８０ｍＬ）として滴下して加えた。添加が完了すると、この混合物を２３℃まで温め、そして、９０分間撹拌した。これに、水（１９４ｍＬ）中０．９４３Ｍの炭酸ナトリウムを加え、そして、この混合物を１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加え、そして、この混合物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を回収し、有機相を分離させ、そして、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥状態までエバポレートした。残渣をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、そして、水（１５．６ｍＬ）中１０．４Ｍの塩酸を加えた。この混合物を、一晩、還流状態（９５℃）まで加熱した。この混合物を冷却し、エバポレートし、残渣をエーテルで処理し、そして、超音波処理した。固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして、乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（２．７０４ｇ，８６％）。
工程ｆ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリジン−２−アミン
アルゴン雰囲気下で、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリジン−２−イル］−（クロロ）［（２，３−η）−（１Ｚ）−１−フェニルプロパ−１−エン−２，３−ジイル］−パラジウム（２＋）（３．４ｍｇ，０．０００００５２ｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．０ｍｇ，０．０００２８６ｍｏｌ）の混合物に、１．００ｍＬ ＤＭＥ中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−２−クロロピリジン（０．１２２６ｇ，０．０００２５９６ｍｏｌ）を加え、その後、１ｍＬ ＤＭＥ中の（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチルインダン−１−アミン（０．０４８ｇ，０．０００２５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、そして、この溶液を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１０ｍＬの水で洗浄し、そして濃縮した。残渣を取薄層クロマトグラフィ
ー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（２８．０ｍｇ，１８．０％）。
工程ｇ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール
表題化合物を、実施例３４、工程ｃと同様の方法によって調製した。
工程ｈ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート
ＤＭＡ（１．００ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール（２８．１ｍｇ，０．００００５４３ｍｏｌ）の溶液に、０．５０ｍＬ アセトニトリル中のクロロスルホンアミド（０．０２５１ｇ，０．０００２１７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、その後、５０ｍＬ
ＥｔＯＡｃおよび１．００ｍＬ Ｅｔ３Ｎ中に注いだ。層を分離させ、そして、有機層を洗浄し（水）、そして濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（８５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（２８．７ｍｇ，８９％）。
工程ｉ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート
エタノール（２５．０ｍＬ）中、３．０％（Ｖ／Ｖ）ＨＣｌ中の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（２−｛［（１Ｓ）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−ピリジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（０．０２８７ｇ，０．００００４８１ｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして、５０ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび１．００ｍＬ トリエチルアミンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、濃縮し、そして、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離して、白色の固体として表題化合物を得た（１６．５ｍｇ，７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），２．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８２（ＡＡスタンダード）。
（実施例７７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０９））
工程ａ：２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジン
０℃にて、硫酸（４０．８ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロピリジン（５．００ｇ，０．０３８９ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、硝酸（２．７２ｇ，０．０３８９ｍｏｌ）および硫酸（３．８９ｇ，０．０３８９ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を撹拌し（１時間）、その後、２００ｇの氷および１００ｍＬの水中に注いだ。固体を濾過し、回収した。溶液を水中２８％のＮＨ３でｐＨ約５に中和した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。固体をまた、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして、Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３で中和した。有機層を合わせ、３０ｇのシリカゲルで濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２．４０ｇ，３６％）。
工程ｂ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（０．７８２ｇ，０．００２１７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１５６ｇ，０．００６５０ｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１時間撹拌した。これに、２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジン（０．３７６ｇ，０．００２１７ｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．３８１ｇ，３５％）。
工程ｃ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−ピリジン−２，３−ジアミン
ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）および酢酸（３．００ｍＬ）中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．３６１ｇ，０．０００７２５ｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（０．４７４ｇ，０．００７２５ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を３０分間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして、濾液を濃縮した。残渣を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび３ｍＬ Ｅｔ３Ｎ中に溶解させ、次いで、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、濃縮して、粗生成物を得た（０．２９７ｇ，８８％）。
工程ｄ：７−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
アセトニトリル（２．００ｍＬ）中の１−ナフタレンカルボキシアルデヒド（１１５ｍｇ，０．０００７３８ｍｏｌ）、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−ピリジン−２，３−ジアミン（１１５．１ｍｇ，０．０００２４６０ｍｏｌ）およびメタ亜硫酸ナトリウム（０．１４０ｇ，０．０００７３８ｍｏｌ）の混合物を、２５分間１８０℃にてマイクロ波照射に供した。この混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮した。この残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．１０１ｇ，６８％）。
工程ｅ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］
−オキシ｝−４−｛［２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール
表題化合物を、実施例３４、工程ｃと同様の方法によって調製した。
工程ｆ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０９）
ＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−｛［２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メタノール（０．０６２４ｇ，０．０００１２７ｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホンアミド（０．０７３６ｇ，０．０００６３７ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１０分間撹拌した。これに、０℃にて水（２．００ｍＬ）中１２Ｍの塩酸を滴下して加え、そして、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を５０ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液に滴下して加え、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１４．５ｍｇ，２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．４９（ｍ，１Ｈ，），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）５．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５５（ＡＡスタンダード）。
（実施例７８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−クロロ−２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ−５６））
工程ａ：Ｎ（４）−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）シクロペンチル］−５−クロロ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
エタノール（１０．０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．０３６５ｇ，０．０００１７５ｍｏｌ）（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｈ；Ｌａｗｉｔｚ，Ｋ；Ｎｉｋｉｔｉｄｉｓ，Ｇ；Ｓｊｏｅ，Ｐ；Ｓｔｏｒｍ，Ｐ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ２００４／０１６６１１）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（０．０９４７ｇ，０．０００２６３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９０７ｇ，０．０００７０２ｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。この反応物を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０７６８ｇ，８２％）。
工程ｂ：Ｎ（４）−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−５−クロロピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ（４）−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）シクロペンチル］−５−クロロ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（０．８７５ｇ，０．００１６５ｍｏｌ）および亜鉛（０．４３１ｇ，０．００６５９ｍｏｌ）を、１
０分かけて、撹拌しながら酢酸（４０．０ｍＬ，０．７０４ｍｏｌ）に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、そして、固体を濾過して除いた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×１０）で洗浄した。有機相に、２ｍＬのＥｔ３Ｎを加え、そして、この混合物を１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．７４６ｇ，９０％）。
工程ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−クロロ−２−（１−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（化合物Ｉ−５６）
表題化合物を、実施例７７、工程ｄ〜ｆと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９），８．０５−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８８（ＡＡスタンダード）。
（実施例７９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２７））
表題化合物を、実施例３４、工程ｂ（シクロペンタンアミンを使用）および実施例７６、工程ｇ〜ｉと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．０８（ｓ，１Ｈ，），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３７３（ＡＡスタンダード）。
（実施例８０：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリジン−４ｙｌ｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９４））
工程ａ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−２−クロロピリジン
ＤＭＦ（８．００ｍＬ，０．１０３ｍｏｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（９７３．５ｍｇ，０．００２６９９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０２ｍｇ，０．００５０４ｍｏｌ）（油中６０％）を加えた。１０分間撹拌した後、２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン（４００．０ｍｇ，０．００２５２ｍｏｌ）を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして、（３×５０ｍＬ ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た（０．９８５９ｇ，８３％）。
工程ｂ：４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メ
チル）−シクロペンチル］−オキシ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリジン−２−アミン
アルゴン雰囲気下で、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリジン−２−イル］−（クロロ）［（２，３−η）−（１Ｚ）−１−フェニルプロパ−１−エン−２，３−ジイル］−パラジウム（２＋）（７．８ｍｇ，０．００００１２ｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３．７ｍｇ，０．０００６５６ｍｏｌ）の混合物に、１ｍＬ ＤＭＥ中の４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−２−クロロピリジン（２８１．８ｍｇ，０．０００５９６８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌し、次いで、１５分にわたり１．０ｍＬ ＤＭＥ中の（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．１０ｍＬ，０．０００７７６ｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで、５０ｍＬ ＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３２１９ｇ，９５％）。
工程ｃ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９４）
表題化合物を、実施例７６、工程ｇ〜ｉと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８１：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４９））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｄに従って、実施例８２の化合物との１：１混合物として調製し、その後、ＨＣｌにより媒介される脱シリル化を行った。実施例７１に見られる参考文献に従って調製したＲｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを、工程ｂにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０、溶出液 ８８／１２／０．２％ ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、２０ｍＬ／分）により単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，３．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９５（ＦＡスタンダード）。
（実施例８２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４８））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｄに従って、実施例８１の化合物との１：１混合物として調製し、その後、ＨＣｌにより媒介される脱シリル化を行った。実施例７１に見られる参考文献に従って調製したＲｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを、工程ｂにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０、溶出液 ８８／１２／０．２％ ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、２０ｍＬ／分）により単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９５（ＦＡスタンダード）。
（実施例８３：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５１））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｄに従って、実施例８４の化合物との１：１混合物として調製し、その後、ＨＣｌにより媒介される脱シリル化を行い、次いで、メタノール溶液として１．０当量の水酸化カリウムを用いた処理を行い、対応するカリウム塩を得た。実施例７１に見られる参考文献に従って調製したＲｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを、工程ｂにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０、溶出液 ８５／１５／０．１％ ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、２０ｍＬ／分）により単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８，６．７，Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９３（ＦＡスタンダード）。
（実施例８４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１５０））
表題化合物を、実施例３４、工程ａ〜ｄに従って、実施例８３の化合物との１：１混合物として調製し、その後、ＨＣｌにより媒介される脱シリル化を行い、次いで、１．０当
量の水酸化カリウムをメタノール溶液として用いた処理を行って、対応するカリウム塩を得た。実施例７１に見られる参考文献に従って調製したＲｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを、工程ｂにおけるカップリングパートナーとして用いた。次いで、表題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０、溶出液 ８５／１５／０．１％ ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、２０ｍＬ／分）により単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，６．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９３（ＦＡスタンダード）。
（実施例８５：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（Ｉ−３３））
工程ａ：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチルピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２．５４ｇ，０．１５６ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０７ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）を加え、その後、（Ｓ）−１−アミノインダン（２．００ｍＬ，０．１５６ｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間還流状態まで加熱し、ＴＬＣが完全な変換を示した。真空中で溶媒を除去し、そして、残渣をヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１．９５ｇ，４６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２６０（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチルピリミジン−４−アミン
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチルピリミジン−４−アミン（１．９５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１４０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを水素で満たし、そして一晩撹拌した。この時点で、ＴＬＣは完全な変換を示した。パラジウムを濾過して除き、そして、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１．６５ｇ，９３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２２６（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：（４ａＳ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−オール
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−メチルピリミジン−４−アミン（０．５７５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させ、そして、ジ−ｎ−ブチルエーテル（２．９８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）中１．８Ｍのフェニルリチウムを加え、そして、１時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ダイオキシン（０．６３４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。この混合物を、０℃にて４５分間、そして、２３℃にて２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは、約７０％の変換を示した。この反応を、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中でエバポレートした。残渣をヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（０．４６５ｇ，３８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７４（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：Ｏ−［（４ａＳ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカーボネート
（４ａＳ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−オール（０．４６５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中に溶解させ、そして、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．２４ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後、フェニルクロロチオノカーボネート（．２０４ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、そして、残渣をヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、ヘキサン中１％ ＴＥＡで前処理したカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．５０８ｇ，８４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ６１０（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−｛［（４ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−メチル｝−ピリミジン−４−アミン
Ｏ−［（４ａＳ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカーボネート（０．５０８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、トルエン（１４ｍＬ）中に溶解させ、そして、トリ−ｎ−ブチル水素化スズ（０．４４８ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、その後、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．０２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流状態まで１時間加熱し、この混合物を冷却させ、溶媒を３０ｍＬまで濃縮し、そして、残渣をヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．２８０ｇ，７３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５８（ＡＡスタンダード）。
工程ｆ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−｛［（４ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル］−メチル｝−ピリミジン−４−アミン（０．２８０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６ｍＬ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で６０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして、この残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ
の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した 表題化合物を得た（０．１９０ｇ，９１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３４０（ＡＡスタンダード）。
工程ｇ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（Ｉ−３３）
表題化合物を、実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｂｓ，１Ｈ），５．６５−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９（ＡＡスタンダード）。
（実施例８６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４６））
工程ａ：２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−エタノール
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド（２．９６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、そして、０℃にて冷却させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．８７９ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣが完全な変換を示した。この反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、真空中でメタノールを除去し、そして、残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、塩化メチレン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１．９０ｇ，６３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ、ＥＳ＋ １９４（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：２−｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−エタノール
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−エタノール（１．９０ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（９７ｍＬ）に溶解させ、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノインダン（１．２６ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１３０℃にて３日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を塩化メチレン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（２．８０ｇ，９８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２９０（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：２−（２−｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−エタノール（２．８０ｇ，９．６６ｍｍｏｌ），フタルイミド（１．５６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃にて冷却した。ＤＩＡＤ（２．０９ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を２
３℃にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣をヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（３．５０ｇ，８６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９（ＡＡスタンダード）。
工程ｄ：５−（２−アミノエチル）−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミン
２−（２−｛４−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．５０ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０２ｍＬ）中に懸濁させ、そして、ヒドラジン水和物（１．６２ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流状態まで１時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。この混合物を２３℃まで冷却させ、結晶を濾過して除き、残渣を真空中でエバポレートし、そして、塩化メチレン中０〜２０％のＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（１．２０ｇ，５０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２８９（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−（２−アミノエチル）−６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）に溶解させ、そして、この溶液を、加圧チューブ内で１６０℃で４８時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、塩化メチレン中０〜２０％のＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（０．８１ｇ，９３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２５３（ＡＡスタンダード）。
工程ｆ：７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンテニル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４６０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして、ＮａＨ（６０％，０．１４６ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃にて５分間加熱した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンテニルメタンスルホン酸（０．８００ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を１００℃にて２時間加熱した。この溶液を２３℃まで冷却させ、飽和ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中でエバポレートさせた。残渣をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た（０．２２ｇ，２０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５９６（ＡＡ Ｎｏｎｐｏｌａｒ：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分 ３分間でＨ２Ｏ中５０〜０％の１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＡＣＮの勾配）。
工程ｇ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４６）
表題化合物を、実施例３４、工程ｃおよび実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．６４−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，２Ｈ）２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ） １．９１−１．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．９８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４６（ＦＡロング）。
（実施例８７：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−ピリジン−４−イル｝−アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４５））
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２０−８．００（ｍ，２Ｈ）７．３０−６．７０（ｍ，５Ｈ），４．２６−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ） ２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ），ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４９（ＡＡスタンダード）。
（実施例８８：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］カルボニル｝−ピリジン−４−イル）−アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４４））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ） δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，，２Ｈ）４．０９−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６３（ＡＡスタンダード）。
（実施例８９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６０））
工程ａ：６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン
アンモニア（２５ｍＬ，７Ｎ／ＭｅＯＨ，０．１７５モル）中の５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３ｇ，０．０２ｍｏｌ）の懸濁物を、１１８℃にて一晩加熱した（加圧下）。この反応物を２３℃まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄して、１．９２ｇ（７０％）を得た。
工程ｂ：６−クロロ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン
フラスコ内の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（０．７０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ安息香酸（０．７６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（４０．０ｍＬ）を加え、そして、この得られた混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして過剰の塩化ホスホリルを除去し、そして、残渣を水（２０ｍＬ）に加えた。この沈殿物を濾過し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１．２８ｇ，３１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２６５．０（ＦＡスタンダード）。
工程ｃ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
エタノール（２．００ｍＬ）中の６−クロロ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン（１５５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ），（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）（実施例１２８、工程ａ〜ｃ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、１６０℃にてマイクロ波照射した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２７５ｍｇ，７６％）。
工程ｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−｛［８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メタノール
表題化合物を、実施例３４、工程ｃに記載される手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７４．２（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６０）
表題化合物を、実施例６５、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）４．９３−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．６，１．２Ｈｚ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．０，４．８Ｈｚ），１．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，８．２，３．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．４８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３９．１（ＦＡロング）
（実施例９０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，６−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９３））
表題化合物を、２，６−ジメトキシ安息香酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．５，１．７Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，１０．３，８．９），１．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，６．５，５．３Ｈｚ），１．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，８．６，３．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．３０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６５．２（ＦＡロング）。
（実施例９１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２２））
表題化合物を、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルイル酸を使用して、実施例８９（
工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ），７．８２−７．７１（ｍ，３Ｈ），４．９６−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．５，１．８Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．６，８．８Ｈｚ），１．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．１，５．０Ｈｚ），１．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．６，３．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７３．２（ＦＡロング）。
（実施例９２：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−フェノキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３７））
表題化合物を、２−フェノキシ安息香酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ：８．４０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，８．８，４．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．８３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９７．２（ＦＡロング）。
（実施例９３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４９））
表題化合物を、１−ナフタレンカルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．７０−８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ），７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．０１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．６Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．６，１．５Ｈｚ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．０，４．９Ｈｚ），１．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，８．３，３．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．４８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５５．１（ＦＡロング）。
（実施例９４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３９））
表題化合物を、ジベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．２Ｈｚ），４．９１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７
．８，１．２Ｈｚ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，６．７，５．０Ｈｚ），１．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，８．４，３．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９５．０（ＦＡロング）。
（実施例９５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビフェニル−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０５））
表題化合物を、ビフェニル−３−カルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ：１２．３８−１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１０．９５−１０．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），６．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．５７−６．４５（ｂｓ，，２Ｈ）５．１５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ），３．９５−３．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，８．０，４．４Ｈｚ），１．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，８．８，４．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８１．０（ＦＡロング）。
（実施例９６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２６））
表題化合物を、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ），２．９３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．５，１．８Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．３，８．８Ｈｚ），１．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．１，４．８Ｈｚ），１．８８−１．７３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．２２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５９．１（ＦＡロング）。
（実施例９７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８７））
表題化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノールを使用して、実施例３３（工程ａ〜ｂ、ｅ〜ｆ）および実施例６５（工程ｄ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．５３−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．９８−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，６．７，１．９Ｈｚ），２．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，５．０，４．５Ｈｚ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．４８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５
６．０（ＦＡロング）。
（実施例９８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビフェニル−２−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４８））
表題化合物を、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順（２−ビフェニルカルボン酸を使用）に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，，２Ｈ）７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．５Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．５Ｈｚ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．４３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８１．０（ＦＡロング）。
（実施例９９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１００））
表題化合物を、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸を使用）に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．３０−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２および７．９０−７．８０（各々ｂｓ，合わせて１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．５Ｈｚ），３．１５（ｂｓ，，２Ｈ）２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，８．２，３．７Ｈｚ），１．６４（ｂｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４７５．３（ＦＡロング）。
（実施例１００：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６４））
表題化合物を、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順（４−ジメチルアミノナフタレン−１−カルボン酸を使用）に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．７０−８．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．６，１．６Ｈｚ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．０，５．０Ｈｚ），１．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，８．６，３．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９８．０（ＦＡロング）。
（実施例１０１：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９９））
表題化合物を、３−メトキシ安息香酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載さ
れる手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１３．３Ｈｚ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３５（ＡＡスタンダード）。
（実施例１０２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８８））
表題化合物を、ベンゼン酢酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．８４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１０３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２１））
表題化合物を、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル過酸化水素を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．３０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５９（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１０４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３７））
表題化合物を、２−ジメチルアミノ安息香酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４８（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１０５：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロ
キシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４１））
表題化合物を、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−カルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：８．３０−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．９４−４．１５（ｍ，９Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６３（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１０６：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６８））
表題化合物を、２−ベンジルオキシ安息香酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．３８−８．０２（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．０７（ｍ，８Ｈ），５．６３−５．２９（ｍ，２Ｈ）４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．７１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５１１（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１０７：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２８））
表題化合物を、シクロヘキサンカルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．２７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１１．０８（ＡＡスタンダード）。
（実施例１０８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３１））
表題化合物を、トリメチル酢酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ３８５．２４（ＡＡスタンダード）。
（実施例１０９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１１））
工程ａ：６−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピ
リミジン（１ｇ，０．００７ｍｏｌ）（実施例８９、工程ａ）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（２．２ｇ，０．０１６ｍｏｌ）および２８．６ｇのシリカゲルと混合した塩化第二鉄（２．５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１００℃にて２０時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、濾過し、そして、１０％ エタノール／酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。この残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートさせて、２７２ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ、ＥＳ＋
２６５（ＡＡスタンダード）。
工程ｂ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１１）
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ〜ｄ）および実施例１、工程ｄに記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，，２Ｈ）４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３９．２９（ＡＡスタンダード）。
（実施例１１０：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６９））
表題化合物を、ベンズアルデヒドを使用して、実施例１０９（工程ａ）および実施例１（工程ｄ）に記載される手順に従い、その後、ＴＢＳ基のＴＢＡＦ脱保護を行って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．５１（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０５（ＡＡスタンダード）。
（実施例１１１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６２））
表題化合物を、２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１０９（工程ａ）および実施例８９（工程ｃ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８９（ＡＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１１２：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスル
ファメート（化合物Ｉ−１３３））
表題化合物を、２−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１１１に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．４１−８．００（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，３Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９３ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３５（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）．
（実施例１１３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（１−ナフチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７４））
工程ａ：４−クロロ−６−（１−ナフチル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２６５μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン（１．１７ｍＬ）中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、そして、この混合物を−７８℃にて２０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして、この混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の塩化亜鉛（２７８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして、得られた混合物を冷浴から取り出し、そして、１時間撹拌させた。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１−ヨードナフタレン（０．３０ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた黄色の溶液を直ぐに反応混合物に加えた。この得られた混合物を８０℃にて１時間加熱した。２３℃まで冷却させた後、水（７０．０ｍＬ）を加えることによりこの反応混合物をクエンチし、そして、水層を１．００Ｍ塩酸で酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。この残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６６５ｍｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１１．１１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２０．０（ＦＡロング）。
工程ｂ：４−クロロ−６−（１−ナフチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−ナフチル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１．１９ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして、この混合物を１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下でエバポレートさせた。残渣を少量のメタノール中に溶解させ、そして、懸濁物をガラスパッドフィルターを通して濾過した。高下で（ｕｎｄｅｒ ｈｉｇｈ）白色固体を乾燥させ、表題化合物を得た（１４１ｍｇ，６５％）。
工程ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［６−（１−ナフチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７４）
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．３１−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．５，１．３Ｈｚ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，７．０，５．１Ｈｚ），１．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，８．６，４．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．２２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５４．１（ＦＡロング）。
（実施例１１４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３８））
表題化合物を、実施例１１３に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０４（ＦＡ Ｗａｔｅｒｓ）。
（実施例１１５：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（７−クロロキノリン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７３））
工程ａ：６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
０℃にて、ＤＭＦ（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中に水素化ナトリウム（４７ｍｇ，０．００１２ｍｏｌ）を懸濁させ、これに、２．５ｍＬ ＤＭＦ中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（０．２００ｇ，０．０００５５４ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃にて１０分間撹拌し、そして、４ｍＬ ＤＭＦ中の６−クロロ−９−（テトラヒドロピランイル）−プリン（０．２６５ｇ，０．００１１１ｍｏｌ）（実施例３３、工程ｂ）の溶液を加えた。この反応物を０℃にて１時間撹拌し、そして、一晩２３℃に温めた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ アセトン／トルエン）により精製して２７１ｍｇ（８６．８％）を得た。
工程ｂ：６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−ヨード−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２８８ｍｇ，０．０００５１２ｍｏｌ）
の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５７６ｇ，０．００２５６ｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２７１ｍｇ（７６．９％）を得た。参考文献：Ｎｏｌｓｏｅ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．；Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎ，Ｌ−Ｌ．；Ｒｉｓｅ，Ｆ．Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９９９，５３，３６６−３７２。
工程ｃ：４−［６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−７−クロロキノリン
１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ，０．０２９ｍｏｌ）中の６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−ヨード−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２５８．４ｍｇ，０．０００３７５２ｍｏｌ）の溶液に、７−クロロキノリン−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．１５８ｇ，０．０００５４６ｍｏｌ）、水酸化バリウム（０．２２８ｇ，０．００１３３ｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ，０．００００２ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を一晩９０℃にて加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１８０ｍｇ（６６．２％）を得た。参考文献：Ｃａｍｍｉｄｇｅ，Ａ．Ｎ．；Ｃｒｅｐｙ，Ｋ．Ｖ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，４３７７−４３８６。
工程ｄ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（７−クロロキノリン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−７３）
表題化合物を、実施例８９（工程ｄ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．１２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９０．９８（ＡＡロング）。
（実施例１１６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１４０））
表題化合物を、１−（フェニルスルホニル）−インドール−３−ホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例１１５に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．４１−８．３３（ｍ，２Ｈ）８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）５．９４−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０
−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４５．０４（ＡＡロング）。
（実施例１１７：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝−オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０３））
表題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−アミンを使用して、実施例１１５に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．５５−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．７５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４９９．１６（ＡＡロング）。
（実施例１１８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２９））
表題化合物を、１−ベンジルピラゾール−４−ホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例１１５に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．９０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，，２Ｈ）４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８６．１３（ＡＡロング）。
（実施例１１９：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−イソキノリン−４−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１２））
表題化合物を、４−イソキノリンホウ酸ピナコールエステルを使用して、実施例１１５に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），５．９８−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５７．０８（ＡＡロング）。
（実施例１２０：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（４−ピロリジン−１−イル−１−ナフチル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３９））
工程ａ：１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−ピロリジン
トルエン（５．００ｍＬ，０．０４６９ｍｏｌ）中の１，４−ジブロモナフタレン（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）、ピロリジン（０．１８ｍＬ，０．００２１ｍｏｌ）、（
Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２２ｇ，０．００００３５ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｇ，０．００２４ｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００８ｇ，０．０００００９ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を７０℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して４００ｍｇ（８０％）を得た。参考文献：Ｊｅａｎ，Ｌ．；Ｒｏｕｄｅｎ，Ｊ．；Ｍａｄｄａｌｕｎｏ，Ｊ．；Ｌａｓｎｅ，Ｍ−Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，８８９３−８９０２。
工程ｂ：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］−ピロリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−ピロリジン（４００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０ｇ，０．００１６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４３ｇ，０．００４３ｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ，０．００００４３ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１００℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して２２１ｍｇ（５０％）を得た。参考文献：Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｋ．；Ｓａｋａｉ，Ｔ．；Ｉｍａｎｉｓｈｉ，Ｔ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２６８３−２６８６。
工程ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（４−ピロリジン−１−イル−１−ナフチル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３９）
表題化合物を、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフチル］−ピロリジンを使用して、実施例１１５に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ，，２Ｈ）２．０７−２．０４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５２５．２６（ＡＡロング）。
（実施例１２１：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）−スルファニル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３６））
工程ａ：６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−［（３−メチルフェニル）−スルファニル］−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の３−メチルベンゼンチオール（０．５５ｍＬ，０．００４６ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９３ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ
−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−ヨード−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ，０．０００６ｍｏｌ）（実施例１１５、工程ａ〜ｂ）を加え、そして、この溶液を１５０℃にて８時間加熱した。この反応物を冷却させ、水を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２９６ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。
工程ｂ：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）−スルファニル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３６）
表題化合物を、実施例８９（工程ｄ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．８４−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４５２．０４（ＡＡロング）。
（実施例１２２：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）−スルホニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０１））
０℃にて、メタノール（１．０ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）中の［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛８−［（３−メチルフェニル）−スルファニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−オキシ）シクロペンチル］−メチルスルファメート（１３ｍｇ，０．００００２９ｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．０３５４ｇ，０．００００５７６ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を０℃にて４時間撹拌し、次いで、一晩２３℃に温めた。この反応物を水と酢酸エチル：イソプロパノールとで分配させた。層を分離させそして、水層を酢酸エチル：イソプロパノールで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で回収した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して９ｍｇ（６０％）を得た。参考文献：Ｒｅｆ．：Ｒａｍａｎｉ Ｒ．Ｒａｎａｔｕｎｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２１８０−２１９３．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．１０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４８４．１１（ＡＡスタンダード）。
（実施例１２３：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８０））
工程ａ：５−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−クロロピリミジン
１−ブタノール（５０．０ｍＬ，０．５４７ｍｏｌ）中の５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（８．４ｇ，０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ，０．０８４ｍｏｌ）およびベンジルアミン（１７ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を１００℃にて３時間撹拌した。この反応物を０℃にて冷却し、濾過し、そ
してエタノールで洗浄した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートさせて、１１．５ｇ（９６％）の淡褐色の固体を得た。
工程ｂ：６−Ｔクロロ−９−ベンジルプリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ，０．１２９ｍｏｌ）中の、１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）中４．０Ｍの塩酸の溶液に、オルトギ酸エチル（２．００ｍＬ，０．０１２０ｍｏｌ）およびＮ４−ベンジル−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間撹拌した。この反応をトリエチルアミン（１．５ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して３３６ｇ（６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４５．０８（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８０）
表題化合物を、実施例１１５（工程ａおよびｄ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．９３−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，，２Ｈ）４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．０４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４２０．１１（ＡＡロング）。
（実施例１２４：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１１７））
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例８９に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．７５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４７．１４（ＡＡロング）。
（実施例１２５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−キノリン−８−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−８４））
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例８９に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ） δ：９．２２−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．０９（ｍ，２Ｈ）７．８６−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ）４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６．００ｍｉｎ、ＥＳ
＋ ４５６．０４（ＡＡロング）。
（実施例１２６：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−７Ｈ−プリン−６−イル｝−アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０２））
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例８９に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，，２Ｈ）７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，，２Ｈ）５．１６（ｓ，，２Ｈ）４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ）４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．６９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝７．２２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ５１１．０６（ＡＡロング）。
（実施例１２７：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２，３−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６７））
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例８９（工程ａ〜ｄ）および実施例１（工程ｄ、ＴＢＳの脱保護にはＨＣｌを用いた）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，６Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝５．９２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４６５（ＡＡロング）。
（実施例１２８：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛メチル［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４６））
工程ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチルメタンスルホネート
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０ｍＬ，０．８５８ｍｏｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタノール（２．０２ｇ，０．００５６０ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１．８ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６５０ｍＬ，０．００８４０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、１時間２３℃に温めた。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して２．６６ｇ（１００％）を得た。
工程ｂ：［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチルメタンスルホネート（２．６６ｇ，０．００６０６ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．２１ｇ，０．０１８６ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を、５５℃にて３時間加熱した。この反
応物を２３℃まで冷却し、水を加えてクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２．１３ｇ（９１．１％）を得た。
工程ｃ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン
ＥｔＯＡｃ（４５．０ｍＬ，０．４６１ｍｏｌ）中の［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−シクロペンチル）−メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシラン（２．１３ｇ，０．００５５２ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ，０．０００２６ｍｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通してこの混合物を濾過した。この濾液を濃縮して、１．８３ｇ（９２．１％）の表題化合物を得た。
工程ｄ：ベンジル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバメート
０℃にて、塩化メチレン（２．０ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンタンアミン（０．０９８ｇ，０．０００２７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ，０．０００５４ｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（０．０４４ｍＬ，０．０００３１ｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩２３℃に温めた。この反応を、水３を加えることによりクエンチし、そして、混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７３ｍｇ（５４％）を得た。
工程ｅ：ベンジル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−メチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中のベンジル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバメート（０．０７３ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．００１２ｍｏｌ）を加えた。この懸濁物を１０分間撹拌し、そして、ヨウ化メチル（０．０２３ｍＬ，０．０００３７ｍｏｌ）（アルミナ上で精製）を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。
工程ｆ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン
エタノール（５．０ｍＬ）中のベンジル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−メチルカルバメート（０．３９４ｇ，０．０００７７６ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ，０．００００４ｍ
ｏｌ）の懸濁物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物を、窒素でパージし、そして、この混合物を、エタノールを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮して、０．２９０ｇ（９９％）を得た。
工程ｇ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛メチル［８−（１−ナフチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−４６）
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ〜ｄ）および実施例１（工程ｄ、ＴＢＳの脱保護にはＨＣｌを用いた）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ、ＥＳ− ４６７．１６（ＡＡスタンダード）。
（実施例１２９：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［８−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−シクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１０７））
表題化合物を、適切なカルボン酸を使用して、実施例８９に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９．２０（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３０：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［メチル（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２３））
工程ａ：６−クロロ−９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（８．０ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）中の６−クロロ−８−フェニル−７Ｈ−プリン（０．２００ｇ，０．０００８６７ｍｏｌ）（実施例１０９、工程ａ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．００１０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、そして、これにヨウ化メチル（０．０６５ｍＬ，０．００１０ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３〜１０％ アセトン／トルエン）により精製して１４５ｍｇ（６８％）を得た。
工程ｂ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ）に記載される手順に従って調製した。
工程ｃ：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−Ｎ，９−ジメチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．０００４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１１２ｇ，０．００２８０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、そして、これに、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ，０．０００８ｍｏｌ）を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２００ｍｇ（１００％）を得た。
工程ｄ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［メチル（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１２３）
表題化合物を、実施例８９（工程ｄ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３３（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３１：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−１３０））
表題化合物を、実施例１３０（工程ａ）および実施例８９（工程ｃ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ、ＥＳ− ４１７（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−８−フェニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３６））
工程ａ：Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−ベンズアミド
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１５ｇ，０．００７０１ｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１．０ｍＬ，０．００８６ｍｏｌ）の混合物を１００℃にて一晩加熱した。この反応物を冷却し、そして、この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして回収して１．６ｇ（８５％）を得た。
工程ｂ：Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ，０．９ｍｏｌ）中のＮ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（３．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．８ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を加えた。この懸濁物を５分間撹拌し、そしてこれに、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）（酸化アルミニウム上で精製）を加えた。１時間撹拌した後、炭酸セシウム（５．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．７０ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）（アルミナ上で精製）を加えた。この反応物を２時
間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、そして、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、２．５４ｇ（８０％）を得た。
工程ｃ：Ｎ−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
１−ブタノール（５ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中のＮ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４５５ｇ，０．００１６１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．５０ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２４時間還流させた。この反応物に水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ，０．０２６ｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を２４時間還流させ、冷却させ、酢酸エチル：イソプロパノールの混合物で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、２８４ｍｇ（６７．１％）を得た。
工程ｄ：６−クロロ−７−メチル−８−フェニル−７Ｈ−プリン
塩化ホスホリル（８ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）中のＮ−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２８５ｇ，０．００１０８ｍｏｌ）の懸濁物を１１５℃にて一晩加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、そして、ジエチルエーテル中でトリチュレートして、２２４ｍｇ（８４．４％）の黄色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２４５．０８（ＡＡスタンダード）。
工程ｅ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−８−フェニル−７Ｈ−プリン−６−イル）−アミノ］−シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３６）
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ〜ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４１９．１３（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）−メチルスルファメート（化合物Ｉ−３４））
表題化合物を、実施例８９（工程ａ、ｃ〜ｄ）、実施例１０９（工程ａ）および実施例１（工程ｄ、ＴＢＳ基の脱保護にはＴＢＡＦを使用）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．３５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４３９（ＦＡロング）。
（実施例１３４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６３））
工程ａ：９−ベンジル−６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−フェニル−９Ｈ−プリン
表題化合物を、実施例１２３（工程ａ）、実施例１０９（工程ａ）および実施例１１５（工程ａ）に記載される手順に従って調製した。
工程ｂ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メタノール
メタノール（１１．０ｍＬ，０．２７２ｍｏｌ）中の９−ベンジル−６−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−メチル）−シクロペンチル］−オキシ｝−８−フェニル−９Ｈ−プリン（０．１６１ｇ，０．０００２４９ｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ，０．００００４ｍｏｌ）およびギ酸（０．１ｍＬ，０．００３ｍｏｌ）の懸濁物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物にギ酸（０．２ｍＬ，０．００５ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ，０．００００４ｍｏｌ）を加え、そして２４時間撹拌した。この反応物に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ，０．００００５６ｍｏｌ）およびギ酸（０．２ｍＬ，０．００５ｍｏｌ）を加え、そしてさらに２４時間撹拌した。この反応物を窒素でパージし、そして、この混合物をＤＣＭを用いてセライトを通して濾過した。この濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３０ｍｇ（２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４４１．１８（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−オキシ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−６３）
表題化合物を、実施例８９（工程ｅ）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０６．１１（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３５：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（２−フェニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９０））
工程ａ：７−クロロ−２−フェニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．０５ｇ，０．００６４０ｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．８９ｍＬ，０．００７７ｍｏｌ）の混合物を、２時間、マイクロ波照射（１００℃）に供した。この反応物を冷却し、そして、この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして回収して１．１５ｇ（７７．５％）の黄色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ２３２．１９（ＡＡスタンダード）。
工程ｃ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（２−フェニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−メチルスルファメート（化合物Ｉ−９０）
表題化合物を、実施例８９（工程ｃ〜ｄ）および実施例１（工程ｄ、ＴＢＳ基の脱保護
にはＴＢＡＦを用いる）に記載される手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ、ＥＳ＋ ４０６．３１（ＡＡスタンダード）。
（実施例１３６：酵素調製）
本明細書で提供される全てのタンパク質の受託番号は、メリーランド州ベテスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）の国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）により管理される、Ｅｎｔｒｅｚタンパク質データベースを指す。
Ｅ１酵素の生成
製造者の説明書に従い、バキュロウイルスを以下のタンパク質に対し、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で生成させた：タグなしＮＡＥα（ＡＰＰＢＰ１；ＮＰ＿００３８９６．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグＮＡＥβ（ＵＢＥ１Ｃ；ＮＰ＿００３９５９．３）、タグなしＳＡＥα（ＳＡＥ１；ＮＰ＿００５４９１．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグＳＡＥβ（ＵＢＡ２；ＮＰ＿００５４９０．１）、Ｎ末端ヒスチジンタグマウスＵＡＥ（ＵＢＥ１Ｘ；ＮＰ＿０３３４８３）。ＮＡＥα／ヒスチジンＮＡＥβおよびＳＡＥα／ヒスチジンＳＡＥβ錯体を、Ｓｆ９細胞の同時感染により生成させ、４８時間後に回収した。ヒスチジンｍＵＡＥを、Ｓｆ９細胞の単一感染により生成させ、７２時間後に回収した。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する親和性クロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡアガロース、Ｑｉａｇｅｎ）により精製した。
Ｅ２酵素の生成
Ｕｂｃ１２（ＵＢＥ２Ｍ；ＮＰ＿００３９６０．１）、Ｕｂｃ９（ＵＢＥ２Ｉ；ＮＰ＿００３３３６．１）、Ｕｂｃ２（ＵＢＥ２Ａ；ＮＰ＿００３３２７．２）を、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉ中のＮ末端ＧＳＴタグ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する、従来の親和性クロマトグラフィーにより精製した。
Ｕｂ１タンパク質の生成
Ｎｅｄｄ８（ＮＰ＿００６１４７）、Ｓｕｍｏ−１（ＮＰ＿００３３４３）、およびユビキチン（最適化コドンを有する）を、ｐＦＬＡＧ−２（Ｓｉｇｍａ）にサブクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉのＮ末端Ｆｌａｇ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準的な緩衝液を使用する、従来のクロマトグラフィーにより精製した。
（実施例１３７：Ｅ１酵素アッセイ）
Ｎｅｄｄ８−活性化酵素（ＮＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＮＡＥ酵素反応物は合計で５０μＬとなり、これらは５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０μＭのＡＴＰ、２５０μＭのＧＳＨ、０．０１μＭのＵｂｃ１２−ＧＳＴ、０．０７５μＭのＮｅｄｄ８−Ｆｌａｇ、および０．２０ｎＭの組換え型ヒトＮＡＥ酵素を含んだ。化合物インヒビターを含む酵素反応混合物および含まない酵素反応混合物を、２４℃で１０５分、３８４ウェルプレート内でインキュベートし、その後、２５μＬの停止／検出緩衝液（ｐＨ７．５で０．１ＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＥＤＴＡ、４１０ｍＭのＫＦ、０．５３ｎＭのユーロピウム−クリプテート標識モノクローナル抗ＦＬＡＧ Ｍ２抗体（ＣｉｓＢｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、および８．１２５μｇ／ｍＬのＰＨＹＣＯＬＩ
ＮＫヤギ抗ＧＳＴアロフィコシアニン（ＸＬ−ＡＰＣ）抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）で終了させた。２４℃で１時間のインキュベーション後、ＦＲＥＴの数量化をＡｎａｌｙｓｔＴＭＨＴ９６．３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で実行した。
化合物Ｉ−１〜Ｉ−１５３をこのアッセイで調べた。化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−８〜Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２１、Ｉ−２４〜Ｉ−２７、Ｉ−２９、Ｉ−３２、Ｉ−３４、Ｉ−３７〜Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４９、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−６０、Ｉ−６２〜Ｉ−６５、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７１、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−８２、Ｉ−８３、Ｉ−８４、Ｉ−８７、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９３、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３ｍ、Ｉ−１０５〜Ｉ−１０９、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１５、Ｉ−１１７、Ｉ−１１８、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２８〜Ｉ−１３１、Ｉ−１３３、Ｉ−１３４、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４２、Ｉ−１４３、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１５０、Ｉ−１５１およびＩ−１５３は、このアッセイで５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。化合物Ｉ−４、Ｉ−７、Ｉ−１６、Ｉ−２８、Ｉ−３３、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−４８、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５９、Ｉ−６６、Ｉ−７７、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−９２、Ｉ−９４、Ｉ−９６、Ｉ−９８、Ｉ−１１０、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２３、Ｉ−１２７、Ｉ−１３２、Ｉ−１３８、Ｉ−１４１、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９およびＩ−１５２は、このアッセイで１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。化合物Ｉ−１３、Ｉ−２０、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−５８、Ｉ−６１、Ｉ−７６、Ｉ−８５、Ｉ−８９、Ｉ−９７、Ｉ−１４４およびＩ−１４５は、このアッセイで１０μＭより大きいＩＣ５０値を示した。
Ｓｕｍｏ−活性化酵素（ＳＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＳＡＥ酵素反応を、Ｕｂｃ１２−ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８−Ｆｌａｇを０．０１μＭのＵｂｃ９−ＧＳＴおよび０．１２５μＭのＳｕｍｏ−Ｆｌａｇそれぞれで置き換え、ＡＴＰの濃度が０．５μＭであった以外は、ＮＡＥについて上に概略したように実施した。組換え型ヒトＳＡＥ（０．１１ｎＭ）は酵素源であった。
ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
ＵＡＥ酵素反応を、Ｕｂｃ１２−ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８−Ｆｌａｇを０．００５μＭのＵｂｃ２−ＧＳＴおよび０．１２５μＭのユビキチンＦｌａｇそれぞれで置き換え、ＡＴＰの濃度が０．１μＭであった以外は、ＮＡＥについて上に概略したように実施した。組換え型マウスＵＡＥ（０．３ｎＭ）は酵素源であった。
（実施例１３８：細胞アッセイ）
抗増殖性アッセイ（ＷＳＴ）
１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充した８０μＬの適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６用ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内の、Ｃａｌｕ−６（２４００／ウェル）またはその他の腫瘍細胞を、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種し、２４時間組織培養インキュベーターでインキュベートした。化合物インヒビターを２０μＬの培地内でウェルに添加し、プレートを７２時間３７℃でインキュベートした。最終濃縮１０％のＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅ）を各ウェルに添加し、３．５時間（Ｃａｌｕ６に対し）３７℃でインキュベートした。各ウェルの光学濃度を、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４５０ｎｍで読み取った。阻害度を、生存率１００％に対して設定したＤＭＳＯ対照の値を使用し計算した。
抗増殖性アッセイ（ＡＴＰＬｉｔｅ）
Ｃａｌｕ−６（１５００細胞／ウェル）またはその他の腫瘍細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジン被覆細胞培養プレートのウェル内の、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充した７２μＬの適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６用ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内に接種した。化合物インヒビターを８μＬの１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ内でウェルに添加し、プレートを７２時間３７℃でインキュベートした。細胞培地を吸引し、各ウェルに２５μＬ残した。２５μＬのＡＴＰｌｉｔｅ１ステップＴＭ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加した。各ウェルに対する発光を、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し読み取った。阻害率を、生存率１００％に対して設定したＤＭＳＯ対照からの値を使用し計算した。
（実施例１３９：インビボアッセイ）
インビボ腫瘍効能モデル
１００μＬのリン酸緩衝食塩水内にある、Ｃａｌｕ６（５×１０６細胞）、ＨＣＴ１１６（２×１０６細胞）、またはその他の腫瘍細胞を、２６ゲージ針を使用し、雌のＮｃｒヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の右背部の側腹部の皮下の空間へ、無菌的に注射した。接種後７日目から、ノギスを使用し腫瘍を週に２度測定した。腫瘍容積を標準手順（０．５×（長さ×幅２））を使用し計算した。腫瘍がおよそ２００ｍｍ３の容積に達した際、マウスを無作為に群に分け、尾静脈内に、化合物インヒビター（１００μＬ）を、種々の用量およびスケジュールで静脈内注射した。代わりに、化合物インヒビターを腹腔内または皮下注射、あるいは経口投与により、マウスに送達してもよい。全ての対照群は、ビヒクルのみを受け取った。腫瘍の大きさおよび体重を週に２度測定し、対照腫瘍がおよそ２０００ｍｍ３に達した際、研究を終結させた。
本明細書で言及する特許および科学文献によって、当業者は利用可能な知識を確立する。別段定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当該分野における当業者により、一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で述べた刊行物、出願、および参考文献は、各々が詳細かつ個々に参考として援用されるのと同程度まで、参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、定義を含めて本開示が支配する。
本発明の数多くの実施形態が記載されるが、提供した基本的実施例は変更され、本発明の化合物および方法を利用するその他の実施形態へと伝達してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は一例として本明細書で示され、具体的実施形態により制限されることを意図せず、添付の特許請求により定義されることが理解される。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明は、例えば、以下を提供する。
（項１）
式（Ｉ）：
Figure 2015013904
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
環Ａは、５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、環式脂肪族環もしくは複素環式環に必要に応じて縮合された６員の窒素含有ヘテロアリール環であり、ここで、い
ずれかもしくは両方の環は、必要に応じて置換され、そして、１つの環窒素原子は、必要に応じて酸化され；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−、−ＣＦ（Ｒ１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；または、Ｒ１は、環Ａ上の１つの環位に結合して５員、６員もしくは７員の縮合環を形成するＣ２−４アルキレン鎖であって、ここで、該アルキレン鎖は、必要に応じて、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、＝Ｏ、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で置換され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり；
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または、必要に応じて、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいは、ＲａとＲｃとが一緒になって結合を形成し；
Ｒｂは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、または、必要に応じて、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか；あるいは、ＲａとＲｃとが一緒になって結合を形成し；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒｅは、水素もしくはＣ１−４脂肪族であるか；または、Ｒｅは、１つのＲｆおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、３員〜６員のスピロ環式環を形成するか；または、Ｒｅは、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、該シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
Ｒｅ’は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であるか；または、Ｒｅ’は、Ｒｍおよび間に存在する炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成し、該シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
各Ｒｆは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；または、２つのＲｆが一緒になって＝Ｏを形成するか；または、２つのＲｆが、該Ｒｆが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の炭素環式環を形成するか；または、１つのＲｆが、Ｒｅおよび間に存在する炭素原子と一緒になって３員〜６員のスピロ環式環を形成し；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；または、ＲｍとＲｎとが一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成するか；または、ＲｍとＲｅとが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロペンタン環を形成し、該縮合シクロペンタン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されるか；または、ＲｍとＲｅ’とが間に存在する炭素原子と一緒になって縮合シクロプロパン環を形成し、該縮合シクロプロパン環は、必要に応じて、フルオロもしくはＣ１−４脂肪族から独立して選択される１もしくは２の置換基で置換され；
Ｒｎは、水素、フルオロ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であるか；または、ＲｍとＲｎとが一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し；
各Ｒ４は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；あるいは、同一窒素原子上の２つのＲ４が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、もしくはアリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、または、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか；あるいは、
Ｒ４ｘとＲ４ｙとが、該Ｒ４ｘおよびＲ４ｙが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の複素環式環を形成し；そして、
各Ｒ５は、独立して、水素、または、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ５ｘは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または、必要に応じて置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
ｍは１、２もしくは３である、
化合物。
（項２）
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
以下の特徴：
（ａ）Ｘが−Ｏ−である；
（ｂ）Ｙが−ＣＨ２−である；
（ｃ）Ｗが−ＮＨ−である；
（ｄ）Ｒａが−ＯＨである；
（ｅ）ＲｂおよびＲｄが各々独立して水素またはＣ１−４脂肪族である；
（ｆ）Ｒｃが水素、フルオロまたは−ＯＲ５である；
（ｇ）ＲｅおよびＲｅ’が各々水素である；
（ｈ）各Ｒｆが水素である；ならびに
（ｉ）ｍが１である
のうち１つ以上によって特徴付けられる、上記項２に記載の化合物。
（項４）
式（ＩＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
Ｄは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｅは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｒｇは、水素、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または、必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；そして、
各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ−、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、または、必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基である、
化合物。
（項５）
上記項４に記載の化合物であって、以下：
Ｒｇは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｇ、−Ｒ２ｇ、−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｇ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｇ、−Ｖ１−Ｒ１ｇもしくは−Ｔ１−Ｖ１−Ｒ１ｇであり；
Ｔ１は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、必要に応じて、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−によって中断され、Ｔ１もしくはその部分は、必要に応じて、３〜７員環の一部を形成し；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２
−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり；
各Ｒ１ｇは、独立して、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは環式脂肪族環であり；
各Ｒ２ｇは、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３ａもしくはＲ７で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であるか、または、同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、該Ｒ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の環式脂肪族環を形成し；そして
各Ｒ７は、独立して、必要に応じて置換されたアリール環もしくはヘテロアリール環である、
化合物。
（項６）
式（ＩＩＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
Ｑは、−Ｔ１−もしくは−Ｖ１−Ｔ１−であり；
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；
Ｔ１は、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択される１もしくは２の基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり；そして、
環Ｃは、３員〜８員のヘテロシクリル環もしくは環式脂肪族環、または、５員もしくは６員のアリール環もしくはヘテロアリール環であって、任意の環が０〜２のＲｏおよび０
〜２のＲ８ｏで置換され；
各Ｒｏは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか；あるいは、同一飽和環炭素原子上の２つのＲｏは、該炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜８員のスピロ環式脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか；または、２つの隣接するＲｏが、間に存在する環原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３の環ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された縮合４員〜８員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；
各Ｒ８ｏは、独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択され；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、もしくは、アリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または、アリール部分が必要に応じて置換され得るＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキル、または、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、該Ｒ４ｘおよびＲ４ｙが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の複素環式環を形成し；そして
各Ｒ５ｘは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、または必要に応じて置換されたＣ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである、
化合物。
（項７）
上記項６に記載の化合物であって、環Ｃが、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはテトラヒドロピリミジニル環であって、任意の該環が、０〜２のＲｏおよび０〜２のＲ８ｏで置換される、化合物。
（項８）
上記項６に記載の化合物であって、環Ｃが、Ｃ３−６環式脂肪族、フェニル、オキサゾリルもしくはイソオキサゾリル環であって、任意の該環が０〜２のＲ８ｏで置換され、そして、必要に応じて置換されたベンゼン、ジオキソランもしくはジオキサン環に必要に応じて縮合される、化合物。
（項９）
式（ＩＶ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；そして
環Ｄは、必要に応じて置換された単環もしくは二環の環系である、
化合物。
（項１０）
上記項９に記載の化合物であって、環Ｄが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群より選択され、任意の該基が必要に応じて置換される、化合物。
（項１１）
上記項１０に記載の化合物であって、以下：
環Ｄにおける置換可能な飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、または、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５もしくは−Ｒｐで置換され；
環Ｄにおける置換可能な不飽和環炭素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Ｒｐで置換され；
環Ｄにおける置換可能な環窒素原子の各々は、非置換であるか、もしくは−Ｒ９ｐで置換され；
各Ｒｐは、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、もしくは必要に応じて置換された脂肪族、または、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であるか；あるいは、同一飽和炭素原子上の２つのＲｐが、該Ｒｐが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜６員のスピロ環式脂肪族環を形成し；そして、
各Ｒ９ｐは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２または、Ｒ３もしくはＲ７で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である、
化合物。
（項１２）
上記項１１に記載の化合物であって、以下：
各Ｒｐは、独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−Ｒ１ｐ、−Ｒ２ｐ、−Ｔ２−Ｒ１ｐおよび−Ｔ２−Ｒ２ｐからなる群より選択されるか；または、同一飽和炭素原子上の２つのＲｐが、該Ｒｐが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜６員のスピロ環式脂肪族環を形成し；
Ｔ２は、０〜２の独立して選択されるＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；
各Ｒ１ｐは、独立して、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり；そして、
各Ｒ２ｐは、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である、
化合物。
（項１３）
上記項１２に記載の化合物であって、環Ｄが、必要に応じて置換されたインダニル、テトラヒドロナフチルまたはクロマニルである、化合物。
（項１４）
上記項１２に記載の化合物であって、以下：
Ｖ１は−Ｎ（Ｒ８）であり；
環Ｄは、
Figure 2015013904
 からなる群より選択され；
各Ｒｐは、独立して、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４
ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；
各Ｒ８ｐは、独立して、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ８ｐが一緒になって＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５ｘ）２を形成し；但し、２つのＲ８ｐが同一炭素原子に結合する場合は、一方のＲ８ｐは、フルオロ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず；そしてさらに、Ｒ８ｐは、環酸素原子に隣接する位置にある場合、−ＯＲ５ｘもしくは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）以外であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、０、１もしくは２である、
化合物。
（項１５）
上記項５に記載の化合物であって、以下：
Ｒｇは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４脂肪族、−Ｔ３−Ｒ９ａもしくは−Ｔ４−Ｒ９ｂであり；
Ｔ３は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり；
Ｔ４は、０〜２の独立して選択されたＲ３ａもしくはＲ３ｂで置換されたＣ２−６アルキレン鎖であり；
Ｒ９ａは、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２もしくは−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５であり；そして
Ｒ９ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６もしくは−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２である、
化合物。
（項１６）
上記項１５に記載の化合物であって、Ｒ９は、水素、または、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１もしくは２の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−６脂肪族もしくはＣ１−６フルオロ脂肪族である、化合物。
（項１７）
式（Ｖ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
環Ｅは、５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、環式脂肪族もしくは複素環式環であり；
Ｅは、−Ｎ＝もしくは−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
各Ｒｈは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ６、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
各Ｒｋは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または必要に応じて置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；そして
ｎは、０、１、２もしくは３である、
化合物。
（項１８）
式（ＶＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
Ｕは、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、−Ｏ、−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ８ｋは、ハロ、Ｃ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；そして
環Ｆは、必要に応じて置換された、単環式、二環式もしくは三環式の環系である、
化合物。
（項１９）
上記項１８に記載の化合物であって、環Ｆが、必要に応じて置換された、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロベンゾフラニルである、化合物。
（項２０）
式（ＶＩＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
Ｅは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒｈ）＝であり；
Ｆは、−Ｎ（Ｒ９ｋ）、−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
Ｇは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒｋ）−であり；そして
Ｒ９ｋは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または、必要に応じてＲ３もしくはＲ７で置換されたＣ１−４脂肪族である、
化合物。
（項２１）
式（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項２０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において、
破線は、単結合または二重結合を示し；
各Ｒ２ｆは、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または必要に応じて−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族
であるか；あるいは、両方のＲ２ｆが、間に存在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、縮合５員もしくは６員の環式脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を形成する、
化合物。
（項２２）
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。（項２３）
式（ＩＸ−Ａ）：
Figure 2015013904
 によって特徴付けられる、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、アスタリスクの付いた位置にある立体化学配置は、絶対的な立体配置を示す、化合物。
（項２４）
上記項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項２５）
ヒト患者への投与のために処方される、上記項２３に記載の薬学的組成物。
（項２６）
サンプルにおけるＥ１酵素活性を低下させる方法であって、該サンプルを上記項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項２７）
前記Ｅ１酵素が、ＮＡＥ、ＵＡＥおよびＳＡＥからなる群より選択される、上記項２６に記載の方法。
（項２８）
前記Ｅ１酵素がＮＡＥである、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
癌の処置を必要とする患者において癌を処置するための方法であって、該患者に、上記項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項３０）
前記癌が肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌または血液の癌である、請求項２９に記載の方法。
（項３１）
免疫応答障害または血管細胞増殖障害の処置を必要とする患者において免疫応答障害または血管細胞増殖障害を処置するための方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。

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