CN105111091A - 制备s-3-甲基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法。该方法是以3-甲基-1-茚酮为原料，先与羟胺、碱反应成肟、再加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；所得产物用手性拆分剂D-扁桃酸在醇溶液中进行拆分，得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、碱化得ee值大于99%的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的溶液合并一起，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90%以上。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-3-甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的3-甲基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-3-甲基-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-3-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满，具体操作如下：在醇溶剂中，以3-甲基-1-茚酮为原料，与羟胺、碱反应生成酮肟、酮肟在高压釜内由催化剂催化加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；再以D-扁桃酸为手性拆分剂，在醇溶液中拆分3-甲基-1-氨基茚满得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得ee值大于99%的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的溶液合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90%以上。
根据所述本发明中制备3-甲基-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，碱为氢氧化钠溶液，醇溶剂为甲醇或乙醇；酮肟加氢还原所用催化剂为Pd/C，其投入质量为3-甲基-1-茚酮肟的1%-10%，还原时氢气压力为1.0-3.0MPa，温度为40-80℃；拆分反应以为3-甲基-1-氨基茚满原料，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；拆分制备S-3-甲基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液；碱化与酸化后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明所述的工艺具备3-甲基-1-氨基茚满合成工艺简单，手性拆分剂拆分效率高、化学性质稳定、易分离回收使用；工艺条件温和、适宜于工业化生产；所得产品光学纯度高等优点。本发明为光学纯S-3-甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）3-甲基-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，146g（1.0mol）3-甲基-1-茚酮，164g（1.0mol）硫酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6.0-7.0，常温反应至点板检测3-甲基-1-茚酮消失。搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟148.6g，收率为92.3%。
（2）3-甲基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，148.6g3-甲基-1-茚酮肟，3g5%Pd/C，20ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.0MPa，于80℃下反应12h，3-甲基-1-茚酮肟转化为3-甲基-1-氨基茚满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基茚满。
（3）3-甲基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加14.7G（0.1mol）-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品12.9g。用110ml甲醇重结晶，得11.5g精制S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为40.9%。
（4）制备S-3-甲基-1-氨基茚满
将上步所得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐11.5g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-3-甲基-1-氨基茚满5.6g，收率为38.1%，ee值为99.4%。
（5）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸21.9，收率为96.1%。
实施例2
（1）3-甲基-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，146g（1.0mol）3-甲基-1-茚酮，196.8g（1.2mol）盐酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6.0-7.0，常温反应至点板检测3-甲基-1-茚酮消失。搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟154.1g，收率为95.7%。
（2）3-甲基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1000ml甲醇，154.1g3-甲基-1-茚酮肟，10g5%Pd/C，30ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力2.0MPa，于80℃下反应5h，3-甲基-1-茚酮肟转化为3-甲基-1-氨基茚满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基茚满。
（3）3-甲基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入18.2G（0.12mol）D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50℃下滴加14.7G（0.1mol）3-甲基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.5g。用140ml甲醇重结晶，得13.2g精制S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为47.0%。
（4）制备S-3-甲基-1-氨基茚满
将上步所得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-3-甲基-1-氨基茚满6.2g，收率为42.1%，ee值为99.5%。
（5）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸16.8，收率为92.3%。
Claims (8)
1.本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作如下：在醇溶剂中，以3-甲基-1-茚酮为原料，与羟胺、碱反应生成酮肟、酮肟在高压釜内由催化剂催化加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；再以D-扁桃酸为手性拆分剂，在醇溶液中拆分3-甲基-1-氨基茚满得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得ee值大于99％的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的溶液合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90％以上；其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备3-甲基-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，碱为氢氧化钠溶液，醇溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酮肟加氢还原所用催化剂为Pd/C，其投入质量为3-甲基-1-茚酮肟的1％-10％，还原时氢气压力为1.0-3.0MPa，温度为40-80℃。
4.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分反应以为3-甲基-1-氨基茚满原料，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分制备S-3-甲基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10～30。
6.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。
7.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法其特征在于：碱化与酸化后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法其特征在于：碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151202 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |