CN105111095A - 一种制备s-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以5,6-二甲氧基-1-茚酮为起始原料制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法。5,6-二甲氧基-1-茚酮与羟胺、碱反应肟,肟氢化还原得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满;在醇溶剂中,利用拆分剂D-扁桃酸拆分5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐,盐经重结晶、碱化处理得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,产品ee值大于99%;含拆分剂的溶液合并,酸化处理可回收拆分剂D-扁桃酸,收率可达90%以上。本发明提供的技术方法操作简单,拆分效率高,拆分剂和拆分溶剂易于回收套用,环境污染小,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法,尤其涉及一种以5,6-二甲氧基-1-茚酮为起始原料制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5,6-二甲氧基-1-氨基茚满相关报道中,关于如何制备得到光学纯S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5,6-二甲氧基-1-茚酮为原料制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,具体操作如下:以5,6-二甲氧基-1-茚酮为原料,先与羟胺反应成肟、再加氢还原得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满;再以D-扁桃酸为手性拆分剂,在醇溶液中拆分5,6-二甲氧基-1-氨基茚满得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐,盐重结晶、碱化得ee值大于99%的S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满;将含有拆分剂成分的溶液合并在一起,酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸,收率可达90%以上。
根据所述,制备5,6-二甲氧基-1-茚酮肟时是以5,6-二甲氧基-1-茚酮为原料与硫酸羟胺与氢氧钠反应得到;制备5,6-二甲氧基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为5%Pd/C,其投入质量为5,6-二甲氧基-1-茚酮肟的1%-10%,氢气压力为1.0-3.0MPa,1.0-3.0MPa,温度为40-80℃;拆分反应以为5,6-二甲氧基-1-氨基茚满原料,拆分剂为D-扁桃酸,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0;拆分制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇,原料与溶剂的投料质量比为10~30;萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯;碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明所述的工艺具备手性拆分剂拆分效率高、化学性质稳定、易分离回收使用;工艺条件温和、适宜于工业化生产;所得产品光学纯度高等优点。本发明为光学纯S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法:
实施例1
(1)5,6-二甲氧基-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内,加入600ml甲醇,192g(1.0mol)5,6-二甲氧基-1-茚酮,164g(1.0mol)硫酸羟胺,用40%氢氧化钠调节PH值到6.0-7.0,常温反应至点板检测5,6-二甲氧基-1-茚酮消失。搅拌下,往体系中加入4000ml水,析出大量白色固体,过滤、干燥得5,6-二甲氧基-1-茚酮肟192.5g,收率为93.0%。
(2)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中,加入1300ml甲醇,192.5g5,6-二甲氧基-1-茚酮肟,8g5%Pd/C,20ml氨水,高压釜密封、置换空气后,通入氢气操持压力2.5MPa,于80℃下反应3h,5,6-二甲氧基-1-茚酮肟转化为5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,过滤、浓缩得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满。
(3)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内,加入22.8G(0.15mol)D-扁桃酸、400ml甲醇,磁力搅拌,55℃下滴加19.3G(0.1mol)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,回流反应2.0h。自然冷却,冷至室温,析出白色沉淀,抽滤得白色且产品14.3g。用140ml甲醇重结晶,得13.0g精制S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐,收率为39.7%。
(4)制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满
将上步所得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.0g溶解于200ml水中,滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12,用二氯甲烷(100ml,50ml,50ml)萃取3次,二氯甲烷层合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满6.9g,收率为35.8%,ee值为99.3%。
(5)拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后,将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起,使用硫酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷(150ml,100ml,50ml)萃取3次,二氯甲烷合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸20.4,收率为89.5%。
实施例2
(1)5,6-二甲氧基-1-茚酮肟的制备
在2000ml圆底烧瓶内,加入700ml甲醇,192g(1.0mol)5,6-二甲氧基-1-茚酮,196.8g(1.2mol)硫酸羟胺,用40%氢氧化钠调节PH值到6.0-7.0,常温反应至点板检测5,6-二甲氧基-1-茚酮消失。搅拌下,往体系中加入5000ml水,析出大量白色固体,过滤、干燥得5,6-二甲氧基-1-茚酮肟194.1g,收率为93.8%。
(2)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中,加入1200ml甲醇,194.1g5,6-二甲氧基-1-茚酮肟,15g5%Pd/C,30ml氨水,高压釜密封、置换空气后,通入氢气至压力2.0MPa,于80℃下反应2h,5,6-二甲氧基-1-茚酮肟转化为5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,过滤、浓缩得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满。
(3)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内,加入18.2G(0.12mol)D-扁桃酸、300ml乙醇,磁力搅拌,50℃下分批加入19.3G(0.1mol)5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,回流反应2h。自然冷却,冷至室温,析出白色沉淀,抽滤得白色且产品15.4g。用150ml甲醇重结晶,得14.1g精制S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐,收率为43.1%。
(4)制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满
将上步所得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐14.1g溶解于200ml水中,滴加氨水溶液调节PH值至13,用乙酸乙酯(100ml,50ml,50ml)萃取3次,乙酸乙酯层合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满7.7g,收率为39.9%,ee值为99.2%。
(5)拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后,将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起,使用硫酸溶液调节PH值至3,用乙酸乙酯(150ml,100ml,50ml)萃取3次,乙酸乙酯合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸17.2g,收率为94.5%。
Claims (5)
1.本发明公开的一种以5,6-二甲氧基-1-茚酮为起始原料制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法;本发明是先将5,6-二甲氧基-1-茚酮在醇溶剂中与羟胺、碱反应生成酮肟、酮肟在高压釜内被加氢催化剂催化还原得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满;所得5,6-二甲氧基-1-氨基茚满在合适的醇溶剂中,与一定比例的手性拆分剂反应,再结晶、抽滤得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的拆分剂对映体盐,盐重结晶、碱化S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满,产品ee值大于99%;将含有拆分剂成分的溶液合并在一起,酸化处理可回收拆分剂D-扁桃酸,收率可达90%以上,其反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述一种制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法,其特征在于:制备5,6-二甲氧基-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺,碱为氢氧化钠溶液,醇为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述一种制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法,其特征在于:肟氢化还原制备5,6-二甲氧基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为Pd/C,其投入质量为5,6-二甲氧基-1-茚酮肟的1%-10%,反应所需氢气压力为1.0-3.0MPa,温度为40-80℃。
4.根据权利要求1所述一种制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法,其特征在于:拆分5,6-二甲氧基-1-氨基茚满所用的拆分剂为D-扁桃酸,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的方法,其特征在于:拆分5,6-二甲氧基-1-氨基茚满反应所用的溶剂为甲醇或乙醇,原料与溶剂的投料质量比为10~30。
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WO1996036596A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
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