CN105175270A - 一种制备r-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是：在醇溶剂中，以5-三氟甲基-1-茚酮为原料，在氨气及氢气的存在下，雷尼镍为催化剂催化5-三氟甲基-1-茚酮发生还原胺化反应，生成5-三氟甲基-1-氨基茚满；所得5-三氟甲基-1-氨基茚满在拆分剂L-扁桃酸的作用下生成R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的拆分剂对映体盐；盐重结晶后进行碱化处理即可得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满；反应残液中所含拆分剂L-扁桃酸可通过酸化处理回收。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。

Description

一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-三氟甲基-1-茚酮为起始原料制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法。

背景技术

R-5-三氟甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-三氟甲基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-5-三氟甲基-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是（1）在高压釜内，以醇为溶剂，5-三氟甲基-1-茚酮为原料，雷尼镍为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-三氟甲基-1-氨基茚满；所得5-三氟甲基-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；（2）醇溶剂中，拆分剂L-扁桃酸与5-三氟甲基-1-氨基茚满反应得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；（3）纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品R-5-三氟甲基-1-氨基茚满。（4）将拆分及重结晶反应母液合并，蒸出溶剂醇，再与碱化处理残余水层合并后，进行酸化处理，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，分液、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸。

根据所述本发明中氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为雷尼镍，加入质量为5-三氟甲基-1-茚酮的5%~20%；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-三氟甲基-1-茚酮的当量比为5:1~10:1；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0~3.0MPa；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应温度为60~90℃；拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用拆分剂为L-扁桃酸盐；L-扁桃酸盐与5-三氟甲基-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1；拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。

本发明所述的工艺具备手性拆分剂拆分效率高、化学性质稳定、易分离回收使用；工艺条件温和、适宜于工业化生产；所得产品光学纯度高等优点。本发明为光学纯R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。

具体实施方法：

实施例1

（1）5-三氟甲基-1-氨基茚满的制备

在1000ml高压釜内，依次加入600ml甲醇，100g（0.5mol）5-三氟甲基-1-茚酮，10g催化剂雷尼镍；密封高压釜，先用氮气置换高压釜内空气三次，再用氢气置换高压釜内氮气二次后，往釜中通入液氨51g（3.0mol），液氨加入完毕，通入氢气至压力为3.0MPa，开启搅拌，并升温至60℃进行反应，氢气压力不再减少时，停止反应，将反应液过滤、浓缩得5-三氟甲基-1-氨基茚满。

（2）5-三氟甲基-1-氨基茚满拆分

在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下加入20.1G（0.1mol）5-三氟甲基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐粗品14.8g。用140ml甲醇重结晶，得13.6g精制R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为40.6%。

（3）制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满

将上步所得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.6g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满7.6g，收率为37.8%，ee值为99.6%。

（４）拆分剂L-扁桃酸回收

拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、烘干得L-扁桃酸21.0，收率为92.1%。

（５）拆分剂拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满

在1000ml圆底烧瓶内，加入21G（0.138mol）回收L-扁桃酸、400ml乙醇，磁力搅拌，50℃下加入20.1G（0.1mol）5-三氟甲基-1-氨基茚满，回流反应2.0h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐粗品15.2g。用140ml乙醇重结晶，得14.0g精制R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为41.8%。

（６）制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满

将上步所得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐14.0g溶解于300ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至12，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满7.9g，收率为39.3%，ee值为99.5%。

（７）拆分剂L-扁桃酸回收

拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用盐酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸19.7，收率为93.8%。

Claims (7)

1.一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是：(1)在高压釜内，以醇为溶剂，5-三氟甲基-1-茚酮为原料，雷尼镍为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-三氟甲基-1-氨基茚满；所得5-三氟甲基-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；(2)醇溶剂中，拆分剂L-扁桃酸与5-三氟甲基-1-氨基茚满反应得R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；(3)纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品R-5-三氟甲基-1-氨基茚满；(4)将拆分及重结晶反应母液合并，蒸出溶剂醇，再与碱化处理残余水层合并后，进行酸化处理，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，分液、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为雷尼镍，加入质量为5-三氟甲基-1-茚酮的5%~20%。

3.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-三氟甲基-1-茚酮的当量比为5:1~10:1。

4.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0~3.0MPa。

5.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应温度为60~90℃。

6.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用拆分剂为L-扁桃酸盐；L-扁桃酸盐与5-三氟甲基-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1。

7.根据权利要求1所述一种制备R-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：还原胺化、拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。