CN105175271A - 制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105175271A CN105175271A CN201510543330.XA CN201510543330A CN105175271A CN 105175271 A CN105175271 A CN 105175271A CN 201510543330 A CN201510543330 A CN 201510543330A CN 105175271 A CN105175271 A CN 105175271A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- aminoidan
- hydro
- resolving
- resolving agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- PBRGODMRDUJDQL-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 PBRGODMRDUJDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 abstract 2
- AHSXMYSALCGWSP-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 AHSXMYSALCGWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是：在醇溶剂中，镍/硅藻土负载催化剂KT-02催化5-三氟甲基-1-茚酮与氨气、氢气发生还原胺化反应，生成5-三氟甲基-1-氨基茚满；以D-扁桃酸为拆分剂，拆分上步所得5-三氟甲基-1-氨基茚满；在醇溶剂中，利用两种构型的5-三氟甲基-1-氨基茚满拆分剂对映体盐溶解度不同，结晶分离可得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐重结晶后碱化处理得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满；所有含拆分剂D-扁桃酸的残液合并后酸化处理可回收拆分剂。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-三氟甲基-1-茚酮为起始原料制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-5-三氟甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-三氟甲基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-三氟甲基-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
1.本发明的目的是提供一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是（1）在高压釜内，以醇为溶剂，5-三氟甲基-1-茚酮为原料，镍/硅藻土负载催化剂KT-02为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-三氟甲基-1-氨基茚满；所得5-三氟甲基-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；（2）醇溶剂中，拆分剂D-扁桃酸与5-三氟甲基-1-氨基茚满反应得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；（3）纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品S-5-三氟甲基-1-氨基茚满。（4）将拆分及重结晶反应母液合并，蒸出溶剂醇，再与碱化处理残余水层合并后，进行酸化处理，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，分液、干燥、浓缩后可回收拆分剂D-扁桃酸。
根据所述本发明中氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02，加入质量为5-三氟甲基-1-茚酮的5%~20%；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-三氟甲基-1-茚酮的当量比为5:1~10:1；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0~3.0MPa；氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应温度为60~90℃；拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-扁桃酸盐；D-扁桃酸盐与5-三氟甲基-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1；拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
本发明所述的工艺具备手性拆分剂拆分效率高、化学性质稳定、易分离回收使用；工艺条件温和、适宜于工业化生产；所得产品光学纯度高等优点。本发明为光学纯S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）5-三氟甲基-1-氨基茚满的制备
在1000ml高压釜内，依次加入600ml甲醇，100g（0.5mol）5-三氟甲基-1-茚酮，15g催化剂KT-02；密封高压釜，先用氮气置换高压釜内空气三次，再用氢气置换高压釜内氮气二次后，往釜中通入液氨51g（3.0mol），液氨加入完毕，通入氢气至压力为2.5MPa，开启搅拌，并升温至70℃进行反应，氢气压力不再减少时，停止反应，将反应液过滤、浓缩得5-三氟甲基-1-氨基茚满。
（2）5-三氟甲基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下加入20.1G（0.1mol）5-三氟甲基-1-氨基茚满，回流反应1.0h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐粗品14.2g。用140ml甲醇重结晶，得13.0g精制S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为38.8%。
（3）制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满
将上步所得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.0g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满7.2g，收率为35.8%，ee值为99.6%。
（4）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、烘干得D-扁桃酸21.3，收率为93.4%。
（5）回收拆分剂拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满
在1000ml圆底烧瓶内，加入21.3G（0.14mol）回收D-扁桃酸、400ml乙醇，磁力搅拌，50℃下加入20.1G（0.1mol）5-三氟甲基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐粗品14.6g。用140ml乙醇重结晶，得13.3g精制S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为39.7%。
（6）制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满
将上步所得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.3g溶解于300ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至12，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满7.4g，收率为36.8%，ee值为99.4%。
（7）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用盐酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸19.7，收率为92.5%。
Claims (7)
1.一种由5-三氟甲基-1-茚酮制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作是：（1）在高压釜内，以醇为溶剂，5-三氟甲基-1-茚酮为原料，镍/硅藻土负载催化剂KT-02为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-三氟甲基-1-氨基茚满；所得5-三氟甲基-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；（2）醇溶剂中，拆分剂D-扁桃酸与5-三氟甲基-1-氨基茚满反应得S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；（3）纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品S-5-三氟甲基-1-氨基茚满；（4）将拆分及重结晶反应母液合并，蒸出溶剂醇，再与碱化处理残余水层合并后，进行酸化处理，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，分液、干燥、浓缩后可回收拆分剂D-扁桃酸。
2.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02，加入质量为5-三氟甲基-1-茚酮的5%~20%。
3.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-三氟甲基-1-茚酮的当量比为5:1~10:1。
4.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0~3.0MPa。
5.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-三氟甲基-1-氨基茚满时反应温度为60~90℃。
6.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分5-三氟甲基-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-扁桃酸盐；D-扁桃酸盐与5-三氟甲基-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1。
7.根据权利要求1所述一种制备S-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510543330.XA CN105175271A (zh) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | 制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510543330.XA CN105175271A (zh) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | 制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105175271A true CN105175271A (zh) | 2015-12-23 |
Family
ID=54897797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510543330.XA Pending CN105175271A (zh) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | 制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105175271A (zh) |
-
2015
- 2015-08-31 CN CN201510543330.XA patent/CN105175271A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ARTHUR GOMTSYAN, ET AL.: "Identification of (R)-1-(5-tert-Butyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-(1H-indazol-4-yl)urea(ABT-102) as a Potent TRPV1 Antagonist for Pain Management", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 刑其毅等: "《基础有机化学》", 30 June 2005 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102140058B (zh) | 一种γ－乙酰丙醇的制备方法 | |
| CN102659594A (zh) | 一种利用秸秆类生物质制备乙酰丙酸乙酯的方法 | |
| CN102964268A (zh) | 薄荷酰胺类凉味剂的合成方法 | |
| CN105175270A (zh) | 一种制备r-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105175271A (zh) | 制备s-5-三氟甲基-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105130794A (zh) | S-1-苯乙胺拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 | |
| CN104649960A (zh) | 催化胺化法制备2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的方法 | |
| CN106397188A (zh) | 一种l‑菊苣酸的制备方法 | |
| CN105085234A (zh) | 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法 | |
| CN105175272A (zh) | 制备r-5-溴-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105037168A (zh) | 利用d-酒石酸拆分制备s-5-溴-1-氨基茚满 | |
| CN105085279A (zh) | 制备r-5-氯-1-氨基茚满 | |
| CN105130824A (zh) | 一种制备s-5-溴-1-氨基茚满的方法 | |
| CN104045567A (zh) | 一种从水溶液中回收三乙胺的方法 | |
| CN105061220A (zh) | 一种制备r-3-甲基-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105037169A (zh) | 一种制备s-5-氯-1-氨基茚满的方法 | |
| CN106380439A (zh) | 一种水做溶剂钯炭还原法制备吲哚‑2‑甲酸 | |
| CN105061219A (zh) | 一种制备s-1-氨基茚满的方法 | |
| CN109053382B (zh) | 一种间苯三酚的制备方法 | |
| CN106431939A (zh) | 一种r型氨基茚满的合成方法 | |
| CN104844451A (zh) | 反式右旋dv-菊酸的制备方法 | |
| CN105111091A (zh) | 制备s-3-甲基-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105085243A (zh) | 一种s-4-溴扁桃酸的制备方法 | |
| CN105085245A (zh) | 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法 | |
| CN105152944A (zh) | R-5,6-二甲氧基-1-氨基茚满的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151223 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |