UA114414C2 - Введення інгібітору ферменту, що активує nedd8, і гіпометилуючого засобу - Google Patents

Введення інгібітору ферменту, що активує nedd8, і гіпометилуючого засобу Download PDF

Info

Publication number
UA114414C2
UA114414C2 UAA201405842A UAA201405842A UA114414C2 UA 114414 C2 UA114414 C2 UA 114414C2 UA A201405842 A UAA201405842 A UA A201405842A UA A201405842 A UAA201405842 A UA A201405842A UA 114414 C2 UA114414 C2 UA 114414C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
inden
administered
dihydro
Prior art date
Application number
UAA201405842A
Other languages
English (en)
Inventor
Пітер Дж. Сміт
Original Assignee
Мілленніум Фармасьютікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. filed Critical Мілленніум Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA114414C2 publication Critical patent/UA114414C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування раку у пацієнтів зі встановленою необхідністю у такому лікуванні, що включає введення такому пацієнтові інгібітору ΝΑΕ або його фармацевтично прийнятної солі - ((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамату (MLN4924) або {(1S,2S,4R)-4-[(6-{1(1R,2S)-5-хлор-2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл]аміно}піримідин-4-іл)окси]-2-гідроксициклопентил}метилсульфамату (I-216), і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі - азацитидин або децитабін.

Description

001) Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США номер 61/555049, поданою
З листопада 2011 р.
І002| Було продемонстровано, що інгібування ферменту, що активує МЕОО8 (МАЕ) викликає смерть ракових клітин і інгібує зростання пухлин у моделях ксенотрансплантату. Див., наприклад, Т.А. бошсу єї аї!., Майте, 2009, 458, 732-737; Т.А. бБоцшсу єї а!., Сіїп. Сапсег Вев., 2009, 15 (12), 3912-3916; і У.Е. Вгтомпеї! єї аї., Мої. СеїІ., 2010, 37 (1), 102-111. Звіти Фази І клінічних досліджень інгібітору МАЕ включають Н.Т. Змогаз еї аї., Віоса, 2010, 115, 3796-3800; 9.5. Кай еї аї., У. Сі. Опсої!., 2011, 29, реферат 3013; і 5. ВНаїйа еї аї., 9. Сіп. Опсої., 2011, 29, реферат 8529. Інгібітори МАЕ описані у заявках на патент США під номерами: 11/346469 (Публ. Мо 2006/0189636, Патент Мо 7951810), 11/700614 (Публ. Мо 2007/0191293) і 11/890338 (Публ. Мо 2008/0051404, Патент Мо 8008307), кожна з вищезгаданих публікацій включена у цей опис повністю шляхом посилання. Якщо між будь-яким з цих документів і цим описом є яка-небудь невідповідність, то цей опис є контрольним.
ІЇ0О3| Гіпометилуючі засоби були схвалені для лікування раку Управлінням США по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів (ЕСА). Наприклад, препарат МІСА2АФ (азацитидин для ін'єкцій) показаний для лікування пацієнтів з наступними підтипами мієлодиспластичних синдромів згідно франко-американо-британської класифікації (ФАБ): рефрактерна анемія (РА) або рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (якщо вони супроводжуються нейтропенією або тромбоцитопенією або вимагають проведення гемотрансфузій), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерна анемія з надлишком бластів на стадії трансформації (РАНБ-Т) і хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММОЛ). Препарат ОАСОСЕМО (децитабін для ін'єкцій) показаний для лікування пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами (МДС), включаючи пролікованих і непролікованих раніше, де помо і вторинних МДС усіх підтипів згідно франко-американо-британської класифікації (рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна анемія з надлишком бластів на стадії трансформації і хронічний мієломоноцитарний лейкоз) і груп проміжного-1, проміжного-2, і високого ризику згідно Міжнародної прогностичної бальної системи. 004) Як правило, для засобів для лікування раку встановлюють найвищу можливу дозу
Зо (МПД: максимальну переносиму дозу), тому що, як вважають, користь від лікування зростає з дозою. Див., наприклад, У. іп апа УМ.). Піп, Віовіаїйівііс5, 2001, 2 (2), 203-215. Синергічна комбінація засобів - тобто комбінація засобів, яка є ефективнішою, ніж очікувана ефективність складових, також без компаундування побічних ефектів лікування - може забезпечити можливість доставляти навіть велику ефективність з МПД. Таким чином, може бути бажаним виявлення синергічних комбінацій протиракових засобів для найбільш ефективного лікування онкологічних хворих без перевантаження пацієнта побічними ефектами. 005) На даний час було виявлено, що введення інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятній солі забезпечує синергічний ефект. Синергічні ефекти були виявлені іп мійго і іп мімо. Синергію іп мійго вимірювали за допомогою комбінаторного індексу (М.С. Вегепрацт, У. Тпеог. Віої., 1985, 114, 413-431), як описано детальніше нижче. Синергію іп мімо вимірювали згідно способу визначення синергії відносно виживаності або способу визначення синергії відносно зростання пухлини, як описано детальніше нижче.
І006| Щонайменше, один з аспектів цього винаходу відноситься до способів лікування раку, що включають введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної загальної кількості інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі.
І007|) Щонайменше, один з аспектів цього винаходу також відноситься до застосування інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятній солі з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю для лікування раку у пацієнта, який потребує такого лікування.
І008| Щонайменше, один з аспектів цього винаходу відноситься до набору, що містить, щонайменше, один лікарський засіб для застосування у лікуванні раку у суб'єкта зі встановленою у ньому необхідністю. Наприклад, набір може містити, щонайменше, один лікарський засіб, що містить, щонайменше, одну дозу інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і інструкції по введенню, щонайменше, одного лікарського засобу з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю; або набір може містити, щонайменше, один лікарський засіб, який містить, щонайменше, одну дозу гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі і інструкції по введенню лікарського засобу з 60 інгібітором МАЕ або його фармацевтично прийнятною сіллю. У різних варіантах реалізації набір може містити, щонайменше, один лікарський засіб, який містить, щонайменше, одну дозу інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і, щонайменше, один лікарський засіб, який містить, щонайменше, одну дозу гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятній солі і інструкції по введенню лікарського засобу. Більше того, наприклад, набір може містити діючі протиракові засоби, що складаються з, щонайменше, одного лікарського засобу, що містить, щонайменше, одну дозу інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і, щонайменше, один лікарський засіб, який містить, щонайменше, одну дозу гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі; вказаний набір для лікування раку додатково містить інструкції по дозуванню лікарських засобів для введення при лікуванні суб'єкта зі встановленою у них необхідністю.
І009| Щонайменше, один з аспектів цього винаходу відноситься, щонайменше, до одного лікарського засобу для застосування у лікуванні раку у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Наприклад, щонайменше, один лікарський засіб може містити інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль або гіпометилуючий засіб або його фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінацію.
ІО10| Щонайменше, один з аспектів цього винаходу відноситься до застосування інгібітору
МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві, щонайменше, одного лікарського засобу для лікування раку, при цьому інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю пацієнтові, який потребує такого лікування.
ЇО11| Щонайменше, один з аспектів цього винаходу відноситься до застосування гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві, щонайменше, одного лікарського засобу для лікування раку, при цьому гіпометилуючий засіб або його фармацевтично прийнятну сіль вводять з інгібітором МАЕ або його фармацевтично прийнятною сіллю пацієнтові, який потребує такого лікування.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
012) На ФІГ. 1 показані значення комбінаторного індексу окремо для кожного з інгібіторів
МАЕ МІ М4924 ії І-216 у комбінації з азацитидином або децитабіном у клітинних лініях НІ 60,
ОСІМ2, МВА і ТНР-1.
Зо ІО13| На ФІГ. 2 показаний графік об'єму пухлини залежно від часу у моделі підшкірного ксенотрансплантату НІ -60 після підшкірного лікування: лише носієм, препаратом МІ М4924 як єдиним засобом, азацитидином ("Ага") як єдиним засобом і спільним введенням (п.к.) МІ М4924 і азацитидина на 1, 4, 8, 11, 15 і 18 дні у вказаних дозах. 014) На ФІГ. З показаний графік об'єму пухлини залежно від часу у моделі підшкірного ксенотрансплантату ТНР-1 після підшкірного лікування: лише носієм, препаратом МІ. М4924 як єдиним засобом, азацитидином ("Ага") як єдиним засобом і спільним введенням (п.к.) МІМ4924 і азацитидина на 1, 4, 8, 11, 15 і 18 дні у вказаних дозах.
ІО15) На ФІГ. 4 показаний графік об'єму пухлини залежно від часу у моделі підшкірного ксенотрансплантату ОСІ-М2 після підшкірного лікування: лише носієм, препаратом МІ.М4924 як єдиним засобом, азацитидином ("Ага") як єдиним засобом і спільним введенням (п.к.) МІ М4924 і азацитидина на 1, 4, 8, 11, 15 і 18 дні у вказаних дозах.
ІО16Ї На ФІГ. 5 показаний графік процентної долі виживаності залежно від часу у диссемінованій моделі НІ 60 після підшкірного лікування: лише носієм, препаратом МІ.М4924 як єдиним засобом, азацитидином ("АласС") як єдиним засобом і спільним введенням (п.к.)
МІ М4924 і азацитидина на 22, 25, 29, 32, 36, 39 дні у вказаних дозах.
ІО17| У цьому документі можуть бути використані наступні визначення і скорочення: лФф лужна фосфатаза
АЛТ аланінамінотрансфераза
ГМл гострий мієлоїдний лейкоз
АЧН абсолютне число нейтрофілів
АСТ аспартатамінотрансфераза
АС площа під кривою залежності концентрації від часу пп площа поверхні тіла пв повна відповідь
МПП метод постійної переоцінки
СУР цитохром Р450 дккл дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома дл дозолімітуюча токсичність
БПФП біохімічні показники функції печінки
ФвлшШ фракція викиду лівого шлуночку
Мдо мієлодиспластичні синдроми
ММ множинна мієлома
МПД максимальна переносима доза
МАЕ фермент, активуючий Меаав
МЕВОВ експресуємий попередниками нервових клітин, білок 8, що зменшується у міру розвитку
СТЛА систолічний тиск крові у легеневій артерії чв часткова відповідь
ОРД один раз на день
ДРЛ дрібноклітинний рак легені
ІО18) Використаний у цьому описі термін "дозолімітуюча токсичність" (ДЛТ) визначається як негативна подія, яка розцінюється лікарем, який призначив лікування, як пов'язана з терапією
МІ М4924, при цьому лікар, який призначив лікування, вважає, що дози необхідно обмежити у кількості або взагалі зупинити їх введення. Приклади таких подій включають: - нейтропенію 4 ступеня (АЧН « 500 клітин/мму) тривалістю більше 7 послідовних днів - нейтропенію З ступеня, ускладнену супутньою лихоманкою та/або інфекцією, при цьому лихоманка характеризується оральною температурою 2 38,5 70 - тромбоцитопенію 4 ступеня (кількість тромбоцитів « 25000/мм? але » 10000/мм3) тривалістю більше 7 послідовних днів - тромбоцитопенію З ступеня, ускладнену кровотечею - кількість тромбоцитів « 10000/мм3 у будь-який час - нудоту З ступеня або вище та/або блювоту, не дивлячись на застосування оптимальної протиблювотної профілактики (при цьому "оптимальна протиблювотна профілактика" визначається як протиблювотна схема, в якій застосовують антагоніст 5-НТз, що призначається у стандартних дозах і відповідно до стандартних схем). Дексаметазон застосовувати не слід через його вплив на індукцію СУРЗА. - діарею З ступеня або вище, яка виникає, не дивлячись на максимальну підтримуючу терапію - зниження абсолютних показників ФВЛЖ на г 10 95 до показників « 50 95 (наприклад, ФВЛЖ - 45 95 у пацієнта з первинним показником ФВЛЖ - 55 95) - зниження ФВЛЖ до « 40 95 - Збільшення СТЛА до » 50 мм.рт.ст. або у З рази від первинних показників - будь-яку іншу негематологічну токсичність З ступеня або вище з наступними виключеннями: о артралгія/міалгія З ступеня о нетривала втома (х 1 тижня) З ступеня о лихоманка 3 ступеня, яка виникає за відсутності нейтропенії З ступеня або вище, або зареєстрована інфекція після щоденного введення МІ М4924
Зо - затримку лікування більше ніж на 1 тиждень через відсутність адекватного відновлення гематологічної або негематологічної токсичності, пов'язаної із застосуванням МІ М4924 - токсичність, пов'язану із застосуванням МІ М4924, яка вимагає пропуску яких-небудь доз
МІ М4924 під час циклу або припинення терапії МІ М4924.
І019| Використаний у цьому описі термін "клінічно ефективна кількість" і "терапевтично ефективна" означає кількість лікарського засобу, яка є достатньою при відповідному введенні пацієнтові протягом відповідного періоду часу для того, щоб (а) викликати зниження важкості розладу або стану захворювання, що виявляється та підлягає лікуванню; (б) послабляти або полегшувати у пацієнта симптоми захворювання або розладу; або (в) уповільнювати або запобігати прогресуванню або іншим способом стабілізувати або пролонгувати стабілізацію розладу або стану захворювання, що підлягає лікуванню (наприклад, для запобігання додатковому зростанню пухлини або придушення зростання клітин раку). 020) При введенні більше одного лікарського засобу "клінічно ефективна загальна кількість" або "терапевтично ефективна загальна кількість" означає, що сума окремих кількостей кожного лікарського засобу відповідає визначенню "клінічно ефективної кількості", навіть якщо окремі кількості будь-якого числа окремих лікарських засобів не відповідають. Наприклад, якщо 10 мг А не є клінічно ефективною кількістю, а 20 мг В не є клінічно ефективною кількістю, але введення 10 мг Аж20 мг В призводить у результаті, щонайменше, до одного з результатів, перерахованих у визначенні "клінічно ефективної кількості", тоді сума 10 мг Аж20 мг В вважатиметься "клінічно ефективною загальною кількістю".
0211 У будь-якій формі або композиції, доза(и) або клінічно ефективна (загальна) кількість, що вводиться, можуть бути виражені як кількість (кількості) лікарського засобу (лікарських засобів) на ППТ пацієнта, наприклад, як мг/м.
І022| Використаний у цьому описі термін "пацієнт" означає людину, зі встановленим діагнозом, яка демонструє симптоми або в якої за іншими причинами передбачають ураження захворюванням, розладом або станом і, таким чином, у неї встановлена необхідність у лікуванні, описаному в цьому документі.
ІО23| Використані у цьому описі ілюстративні терміни "включати", "такий як", "наприклад" і подібні (і їх варіації, наприклад, "включає" і "включаючи", "приклади"), якщо не вказане інше, призначені бути необмежуючими. Тобто, якщо явно не вказане інше, такі терміни призначені позначати "але, не обмежуючись цим", наприклад, термін той, що "включає" означає включаючи, але, не обмежуючись цим.
І024| Використаний у цьому описі термін "площа поверхні тіла" (ППТ) розраховують з використанням стандартної номограми, наприклад
Пт яко Зріст (сміх Мася (г) або дитя М / Зріст ідюйми) х Маса (фунти) 3500 " 3131
Лікарські засоби - інгібітори МАЕ. (025| Повідомлялося, що сполука ((15,25,4Н8)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)метил сульфамат: 4, МІ мМ4924
НМ
М -
ЗР я
Нм То он також відома як МІ М4924, є інгібітором ферменту, що активує МЕОО8 (МАЕ). Див., наприклад, Т.А. бБоису вї а!., Майте, 2009, 458, 732-737; Т.А. босу еїа)ї., Сііп. Сапсег Вев., 2009, 15 (12), 3912-3916; і У.Е. Вгомупеї! еї аї., Мої. СеїІ., 2010, 37 (1), 102-111. Як обговорювалося вище, МІ М4924, її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції МІ М4924 або її фармацевтично прийнятної солі, процеси синтезу і їх поліморфні форми були описані раніше.
Див., наприклад, Заявки на патент США під номерами 11/700614 (Публ. Мо 2007/0191293), 12/221399 (Публ. Мо 2009/0036678) і 12/779331 (Публ. Мо 2011/0021544). Лікарська речовина
МІ М4924 ("МІ М4924-ЛВ") є гідрохлоридною сіллю МІ М4924, тобто, гідрохлорид ((15,25,4К)-4- (4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксициклопентил)метил сульфамату.
Коо) (026| Повідомлялося, що сполука (15,25,4Н)-4-(6-Щ(1Н8,25)-5-хлор-2-метокси-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іліаміно)піримідин-4-іл)окси|-2-гідроксициклопентил)метил сульфамат: (Фі
ЛО осн І-216
МН д; 2 о М
НогМ- й те. бро (Ф,; У щФ)
також відома як І-216, є інгібітором МАЕ. Див. Заявку на патент США Мо 13/592389, подану 23 серпня 2012 року, що заявляє пріоритет за попередньою патентною заявкою США Мо 61/526830, поданою 24 серпня 2011 року, які включені у цей опис як посилання у повному обсязі. Якщо між будь-яким із цих документів і цим описом є яка-небудь невідповідність, то цей опис є контрольним.
Лікарські засоби-гіпометилуючі засоби.
І027| Азацитидин є 4-аміно-1-8-Ю-рибофуранозил-5-триазин-2(1Н)-оном (назва згідно ІШРАС: 4-аміно-1-8-Ю-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он):
МН»
С ще) зно у онОн І
Як обговорювалося вище, препарат МІСА7А? (азацитидин для ін'єкцій, від компанії СеІдепе
Согрогайоп (Самміт, Нью Джерси); МІСАЛА?Є є зареєстрованим товарним знаком компанії
СеЇдепе Согрогаїйоп) показаний і схвалений ЕОА США для лікування пацієнтів з наступними підтипами мієлодиспластичних синдромів згідно франко-американо-британської класифікації (ФАБ): рефрактерна анемія (РА) або рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (якщо вони супроводжуються нейтропенією або тромбоцитопенією або вимагають проведення гемотрансфузій), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерна анемія з надлишком бластів на стадії трансформації (РАНБ-Т) і хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММОоЛ). Повна інформація про призначення препарату МІСАЛА? є доступною у вкладиші комерційної упаковки.
І028| Децитабін є 4-аміно-1-(2-дезокси-В-Ю-еритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1Н)- оном:
МН»
С ще) зно о
ОН І
І029| Препарат ОАСОСЕМО (децитабін для ін'єкцій від компанії Еїзаї, Іпс., Вудкліфф Лейк,
Нью Джерсі; ВОАСОСЕМФ є зареєстрованим товарним знаком компанії 5ирегсеп, Іпс., Дублін,
Каліфорнія) показаний і схвалений ЕОА США для лікування пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами (МДС), включаючи пролікованих і непролікованих раніше, де помо і вторинних МДС усіх підтипів згідно франко-американо-британської класифікації (рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна анемія з надлишком бластів на стадії трансформації і хронічний мієломоноцитарний лейкоз) і груп проміжної-1, проміжної-2, і високої риски згідно Міжнародної прогностичної бальної системи. Повна інформація про призначення препарату ОЗАСОСЕМФО є доступною у вкладиші комерційної упаковки.
Введення сполуки
Зо ІО30О| На даний час було виявлено, що введення інгібітору МАЕ або її фармацевтично прийнятної солі і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятній солі може забезпечити синергічний ефект.
ІО31| Інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль (МАЕї) можна вводити у комбінації з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю (ГМ3) у вигляді єдиної лікарської форми або у вигляді окремої лікарської форми. При введенні у вигляді окремої лікарської форми гіпометилуючий засіб або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити перед, у той же час або після введення інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі. Як використовується у цьому документі, введення в "комбінації" МАЕї і ГМЗ відноситься не лише до одночасного або послідовного введення двох засобів, але також до введення обох сполук протягом одного циклу лікування, як зрозуміло фахівцеві у даній області техніки.
ІО32| У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до лікування раку у пацієнта шляхом введення пацієнтові інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі (МАЕЇ) і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятноїй солі (ГМЗ3) відповідно до 28- денного циклу таким чином: вводять МАЕЇ на 1, 4, 8 і 11 дні; і вводять ГМЗ3 на 1,2,3,4,5,819 дні. Необов'язково, перший цикл складає 35 днів із введенням МАЕЇ на 1, 4, 11 і 15 дні і введенням ГМ3З на 8, 9, 10, 11, 12, 15 і 16 днів із подальшими циклами з 28 днів, як описано у попередній пропозиції.
ІО33) У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до лікування раку у пацієнта шляхом введення пацієнтові інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі (МАЕЇ) і гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятній солі (ГМ3) відповідно до 28- денного циклу таким чином: вводять МАЕЇ на 1, З ї 5 дні; і вводять ГМЗ на 1,2,3,4,5,819 дні.
Необов'язково, перший цикл складає 35 днів з введенням МАБЕЇ на 1, З і 5 дні і введенням ГМЗ на 8, 9, 10, 11, 12, 15 ї 16 дні з подальшими циклами з 28 днів, як описано у попередній пропозиції.
ІО34| У різних варіантах реалізації МАЕї може бути (15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)метил сульфаматом (Мі мМа4924") або (15,25,42К)-4-((6-(Ц18,25)-5-хлор-2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іаміно)піримідин-4-іл)окси|-2-гідроксициклопентиліметил сульфаматом ("І-216"). Щонайменше, в одному варіанті реалізації МАЕї є МІ/М4924. Щонайменше, в одному варіанті реалізації МАЕЇ є
І-216.
ЇО35| У різних варіантах реалізації ГМЗ3 може бути азацитидином або децитабіном.
Щонайменше, в одному варіанті реалізації ГМЗ3 є азацитидином. Щонайменше, в одному варіанті реалізації ГМЗ є децитабіном.
ІОЗ36) У різних варіантах реалізації МІ М4924 вводять у комбінації з азацитидином. У різних варіантах реалізації МІ М4924 вводять у комбінації з децитабіном. У різних варіантах реалізації
І-216 вводять у комбінації з азацитидином. У різних варіантах реалізації І-216 вводять у комбінації з децитабіном.
ІО37| У різних варіантах реалізації МАЕЇ вводять у дозі, що становить близько 20 мг/м, 30 мг/м2, 40 мг/м7, 45 мг/ме, 50 мг/м-, бОмг/м? або 75 мг/м?. У різних варіантах реалізації ГМЗ вводять у дозі, що становить близько 75 мг/м".
ІО38)| У різних варіантах реалізації МАЕі вводять внутрішньовенно. У різних варіантах реалізації МАЕї вводять перорально. У різних варіантах реалізації МАЕї вводять підшкірно. У різних варіантах реалізації ГМЗ вводять внутрішньовенно або підшкірно.
ІО39)| У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до лікування раку у пацієнта шляхом введення пацієнтові МАЕЇ і гіпометилуючого засобу ГМЗ відповідно до 28-денного циклу таким чином: вводять МАЕЇ на 1, 4, 8 їі 11 дні; і вводять ГМЗ на 1, 2, 3,4, 5, 8 і 9 дні; при цьому
МАЕЇ є МІ М4924, а ГМЗ є азацитидином; при цьому МІ М4924 вводять внутрішньовенно у дозі, що становить близько 20 мг/м?, 30 мг/м, 40мг/м7, 45 мг/м7, бОмг/м? або 75 мг/м-; при цьому азацитидин вводять у дозі, що становить близько 75 мг/м-; і при цьому рак є гематологічним злоякісним захворюванням. У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) або мієлодиспластичними синдромами (МДС). У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є ГМЛ. У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є МДС.
І0О40) У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до лікування раки у пацієнта шляхом введення пацієнтові МАЕЇ і гіпометилуючого засобу ГМЗ відповідно до 28-денного циклу таким чином: вводять МАЕЇ на 1, З і 5 дні; і вводять ГМ3З на 1, 2, 3, 4, 5, 8 і 9 дні; при цьому МАЕЇ є МІ М4924, а ГМЗ3 є азацитидином; при цьому МІ. М4924 вводять внутрішньовенно у дозі, що становить близько 20 мг/м, 30 мг/ме, 40мг/м-, 45 мг/м, 50 мг/м2, бомг/м2 або 75 мг/м; при цьому азацитидин вводять у дозі, що становить близько 75 мг/м-; і при цьому рак є гематологічним злоякісним захворюванням. У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) або мієлодиспластичними синдромами (МДС). У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є ГМЛ. У різних варіантах реалізації гематологічне злоякісне захворювання є МДС.
Лікарський засіб; фармацевтичні композиції.
І041| Лікарський засіб може бути фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах реалізації такі солі отримують з неорганічних або органічних кислот або основ. Огляд прийнятних солей див., наприклад, у публікації Вегде еї аї., У. Рпапт. 5сі., 1977, 66, 1-19 і
Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 20е видання., А. Сеппаго (ред.), Іірріпсой
Матв в УМІКіп (2000).
І042| Приклади прийнятних кислотно-аддитивних солей включають ацетат, адіпат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2- нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканосат.
Ї043| Приклади прийнятних основно-аддитивних солей включають солі амонію; солі лужних металів, такі як солі натрію і калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію; солі, утворені органічними основами, наприклад, солі дициклогексиламіна, М-метил-О-глюкамін і солі амінокислот, наприклад, аргініну і лізину і тому подібне. 044) Наприклад, Вегде перераховує наступні схвалені ЕВА комерційно доступні солі: аніони: ацетати, безилат (бензолсульфонат), бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, едетат кальцію (етилендіамінтетраацетат), камсилат (камфорсульфонат), карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, едетат (етилендіамінтетраацетат), едизилат (1,2-етандисульфонат), естолат (лаурилсульфат), езилат (етансульфонат), фумарат, глюцептат (глюкогептонат), глюконат, глутамат, гліколліларсанілат (гліколламідофеніларсонат), гексилрезорцинат, гідрабамін (М.М'-ди(дегідроабиєтил)-етилендіамін), гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат (2-гідроксіетансульфонат), лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат (метансульфонат) метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат (2- нафталінсульфонат), нітрат, памоат (ембонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат(8- хлортеофіллінат) і триетіодид; органічні катіони: бензатин (М,М'-дибензилетилендіамін), хлорпрокаїн, холін, діеєтаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін) і прокаїн; і катіони металів: алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк.
І045| Вегде додатково перераховує наступні не схвалені ЕОА комерційно доступні (за межами США) солі: аніони: адіпат, альгінат, аміносаліцилат, ангідрометиленцитрат, ареколін, аспартат, бісульфат, бутилбромід, камфорат, диглюконат, дигідробромід, дисукцинат, гліцерофосфат, гемісульфат, гідрофторид, гідройодид, метиленбіс(саліцилат), нападизилат
Зо (1,5-нафталіндисульфонат), оксалат, пектинат, персульфат, фенілетилбарбітурат, пікрат, пропіонат, тіоціанат, тозилат і ундеканосат; органічні катіони: бенетамін (М-бензилфенетиламін), клемізол (1-р-хлорбензил-2-піролілдин-1"-ілметилбензімідазол), діетиламін, піперазин (« трометамін (трис(гідроксиметил)амінометан); і катіони металів: барій і вісмут. (046) Використаний у цьому описі термін "фармацевтично прийнятний носій" відноситься до матеріалу, що сумісний з суб'єктом-реципієнтом (ссавцем, наприклад людиною), і є прийнятним для доставки активного засобу до цільової ділянки без припинення активності засобу. Пов'язані з носієм токсичність або побічні ефекти, якщо такі мають місце, є, наприклад, співрозмірними з раціональним співвідношенням риск/користь для використання активного засобу за призначенням.
І047| Фармацевтичні композиції для застосування за цим винаходом можуть бути виготовлені способами, такими як, наприклад, способи звичайного гранулювання, змішування, розчинення, інкапсулювання, ліофілізації або емульгування серед інших. Композиції можуть бути виготовлені у різних формах, включаючи гранули, преципітат, суспензії, порошки, включаючи висушені виморожуванням, висушені за допомогою центрифугування або висушені розпилювальним сушінням порошки, аморфні порошки, пігулки, капсули, сироп, супозиторії, ін'єкції, емульсії, еліксири, суспензії або розчини. Композиції можуть містити стабілізатори, модифікатори рН, поверхнево-активні речовини, солюбілізуючі засоби, модифікатори біодоступності і їх комбінації.
І048| Фармацевтично прийнятні носії що можуть бути використані у композиції за цим винаходом, включають: іоніти, окись алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати або карбонати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміш часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, калійгідрофосфат, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліакрилат, віски, блок-полімери поліетилена і поліоксипропілена і ланолін.
Ї049| Фармацевтичні композиції за цим винаходом сформовані для фармацевтичного введення ссавцеві, такому як людина. Такі композиції можна вводити перорально, бо парентерально, шляхом аерозольної інгаляції, місцево, ректально, назально, трансбукально,
вагінально або через імплантований резервуар. Використаний у цьому описі термін "парентеральний" включає підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньоочеревинний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуставний, внутрішньосиновіальний, інтрастернальний, інтратекальний, внутрішньопечінковий, в осередок ураження і інтракраніальний спосіб введення ін'єкції або інфузії У деяких варіантах реалізації композиції вводять перорально, внутрішньовенно або підшкірно. У деяких варіантах реалізації композиції вводять перорально. У деяких варіантах реалізації композиції вводять внутрішньовенно. Вказані композиції можуть бути розроблені з короткочасною дією, зі швидким вивільненням або з пролонгованою дією.
Крім того, композиції можна вводити місцевими, а не системними способами, такими як введення (наприклад, шляхом ін'єкції) у місце локалізації пухлини.
ІЇО50О| Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані у вигляді рідких суспензій або розчинів з використанням рідини, наприклад олії, води, спирту та їх комбінацій. Можуть бути включені солюбілізуючі засоби, такі як циклодекстрини. Для перорального або парентерального введення можуть бути додані фармацевтично придатні поверхнево-активні речовини, суспендуючі засоби або емульгуючі засоби. Суспензії можуть включати масла, такі як арахісова олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія і оливкова олія. Препарати у формі суспензії можуть також містити складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, гліцериди жирних кислот і ацетильовані гліцериди жирних кислот. Композиції у формі суспензії можуть включати спирти, такі як етанол, ізопропіловий спирт, гексадециловий спирт, гліцерин і пропіленгліколь; прості ефіри, такі як полі(етиленгліколь); нафтові вуглеводні, такі як мінеральне масло і вазелін, і воду.
ІО51| Стерильні ін'єкційні форми цих фармацевтичних композицій можуть бути водними або олійними суспензіями. Ці суспензії можуть бути складені відповідно до способів, відомих у цій області техніки з використанням прийнятних диспергуючих або зволожуючих засобів і суспендуючих засобів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному прийнятному для парентерального введення розчиннику або розчиннику, такому як, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. Серед ілюстративних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, знаходиться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище, зазвичай
Зо використовують стерильні нелеткі масла. З цією метою може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або ди-гліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні придатні для приготування препаратів для ін'єкцій, також як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, наприклад, в їх поліоксіетильованих варіантах. Ці олійні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюжковий спиртовий розчинник або диспергуючий засіб, такий як карбоксиметилцелюлоза або подібні диспергуючі засоби, які зазвичай використовують у складі фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Інші зазвичай використовуємі поверхнево-активні речовини, такі як Твін, Спан та інші емульгатори або підсилювачі біодоступності, які зазвичай використовують при виготовленні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можуть бути використані для цілей композиції. Сполуки можуть бути складені для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або безперервної інфузії. Стандартна лікарська форма для ін'єкцій може знаходитися в ампулах або в багатодозових контейнерах. 052) Наприклад, у різних варіантах реалізації цього розкриття МАЕЇ є лікарським продуктом для ін'єкцій (ОР від англ. Іпіесйоп Од Ргодисі) МІ М4924 ("МІ м4924-ІОР"). МІ М4929-І0Р входить до складу лікарського засобу разом з наступними наповнювачами: лимонна кислота; гідроксид натрію; сульфобутилефіри циклодекстрина, солі натрію (СаріізоїФ)) і вода для ін'єкцій.
Щонайменше, в одному варіанті реалізації МІ М4929-ІОР складається з 10 мг/мл МІ. М4924 (у вигляді вільної основи) у розчині, що містить 50 мМ цитратного буфера і 100 мг/мл сульфобутилового ефіру В-циклодекстрина, рН 3,3.
ІЇО53| При розбавленні МІ М4924-ІЮР у сольовому розчині виникали проблеми зі стабільністю. Препарат МІ М4924-ІЮР може бути використаний протягом періоду повторного дослідження, вказаного у сертифікаті аналізу. На практиці МІ М4924-ІЮР зберігали у холодильнику при температурі 5 "С хз 3 "С. Кожен скляний флакон типа І, що номінально містить 5 мл компаундованого стерильного розчину, герметично закупорюють пробкою з бутилового каучуку з покриттям із ТепйопФ і запечатують зверху алюмінієвим ковпачком з відривною пластмасовою накладкою Ріїр-Оїкю).
ІО54) У різних варіантах реалізації цього розкриття ГМЗ3 є азацитидином. Азацитидин є комерційно доступним препаратом МІОАДАФ (азацитидин для ін'єкцій), що поставляється у вигляді ліофілізованого порошку в одноразових флаконах по 100 мг. За додатковою інформацією про препарат МІСА2АФ звертайтеся до вкладишу в упаковці. 055) Ці фармацевтичні композиції можна вводити перорально у будь-якій прийнятній для перорального введення лікарській формі, включаючи капсули, пігулки, водні суспензії або розчини. Коли для перорального застосування необхідні водні суспензії, активний інгредієнт може бути об'єднаний із емульгуючими та суспендуючими засобами. За бажанням також можуть бути додані визначені підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. Для перорального введення у формі капсули, придатні розчинники включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. У разі пігулок для перорального застосування, зазвичай носії, що використовуються, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають змащуючі засоби, такі як стеарат магнію. Покриття можуть бути використані для різних цілей, наприклад, щоб приховати смак, щоб впливати на місце розчинення або поглинання або для того, щоб продовжити дію лікарського засобу. Покриття можуть наносити на пігулку або на гранульовані частки для використання у капсулі.
ІЇО5б| Крім того, ці фармацевтичні композиції можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Вони можуть бути приготовані шляхом змішування засобу з прийнятним неподразнюючим носієм, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, плавитиметься у прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
І057| Ці фармацевтичні композиції можна також застосовувати місцево, наприклад, коли мета лікування включає області або органи, легко доступні для місцевого нанесення, включаючи захворювання очей, шкіри або нижнього відділу кишковика. Прийнятні для місцевого застосування композиції можуть бути легко приготовані для кожної з цих областей або органів.
І058| Місцеве застосування для нижнього відділу кишковика може бути здійснене за допомогою композиції у формі ректальних супозиторіїв (див. вище) або у формі прийнятної композиції для клізми. Також можна застосовувати місцеві трансдермальні пластири. Для місцевого застосування фармацевтичні композиції можуть бути складені у вигляді прийнятної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого застосування сполук за цим розкриттям включають мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, сполуку поліоксипропілена, емульгуючий віск і воду. Крім того, фармацевтичні композиції можуть бути сформовані у вигляді прийнятного лосьйону або крему, що містить активний(ї) компонент(и), суспендований або розчинений, щонайменше, в одному фармацевтично прийнятному носієві.
Прийнятні носії включають мінеральне масло, сорбітан моностеарат, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
ЇО59| Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформовані у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині зі встановленим рівнем рН, або, наприклад, у вигляді розчинів в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині зі встановленим рівнем рн, з консервантом або без, таким як хлорид бензилалконію. Крім того, для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути введені до складу мазі, такої як вазелін.
ІО60О| Фармацевтичні композиції можна також вводити за допомогою назального аерозоля або інгаляції. Такі композиції можуть бути приготовані відповідно до способів, відомих в області фармацевтичних композицій і можуть бути приготовані у вигляді розчинів у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших прийнятних консервантів, підсилювачів абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеводнів та/(або інших звичайних солюбілізуючих або диспергуючих засобів.
ІЇО61| Розкриті у цьому документі способи можуть бути використані для лікування захворювань, розладів і станів, при яких інгібування активності ферменту МАЕ є згубним для виживаності тал"або зростання хворих клітин або тканини (наприклад, клітини, чутливі до інгібування МАЕ; інгібування активності МАЕ руйнує механізми захворювання, зниження активності МАЕ стабілізує білки, які є інгібіторами механізмів хвороби, зниження активності МАЕ призводить до інгібування білків, які є активаторами механізмів захворювання). Захворювання, розлади і стани також можуть включати ті, що вимагають ефективної активності кулліна та/або убіквітинування, цю активність можна регулювати шляхом зменшення активності ферменту
МАЕ.
І062| Наприклад, розкриті у цьому документі способи можуть бути придатні у лікуванні розладів, що залучають клітинну проліферацію, включаючи розлади, які вимагають ефективної метаболічного шляху куллін-залежного убіквітинування і протеоліза (наприклад, убіквітин- 60 протеасомний метаболічний шлях) для підтримання та/або прогресування хворобливого стану.
Способи за цим розкриттям можуть бути придатні в лікуванні розладів, опосередкованих білками (наприклад, активація МЕКВ, активація р27кКР, активація р21УАРСІРІ, активація р53), які регулюються активністю МАЕ. Репрезентативні розлади включають проліферативні розлади, особливо онкологічні захворювання і запальні розлади (наприклад, ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишковика, астму, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), остеоартрит, дерматоз (наприклад, атопічний дерматит, псоріаз), судинні проліферативні розлади (наприклад, атеросклероз, рестеноз) аутоїммунні захворювання (наприклад, розсіяний склероз, відторгнення тканини і органу)); а також запалення, пов'язане з інфекцією (наприклад, імунні відповіді), нейродегенеративні розлади (наприклад, хворобу Альцгеймера, хворобу
Паркінсона, захворювання рухомих нейронів, невропатичний біль, розлади триплетного повтору, астроцитому і нейродегенерацію в результаті алкогольної хвороби печінки), ішемічне пошкодження (наприклад, інсульт) і кахексію (наприклад, прискорений розпад білків м'язів, супроводжуючий різні фізіологічні і патологічні стани (наприклад, пошкодження нерва, голодування, лихоманка, ацидоз, ВІЛ-інфекція, ракове захворювання і деякі ендокринопатії)). 063 Розкриті у цьому документі способи можуть бути придатні, наприклад, для лікування раку. Використаний у цьому описі термін "рак" відноситься до клітинного розладу, що характеризується неконтрольованою або з порушеним регулюванням клітинною проліферацією, зниженням клітинної диференціації, патологічною здатністю вторгатися в оточуючі тканини та/або здатністю створювати новоутворення в ектопічних ділянках. Термін "рак" включає тверді пухлини і пухлини, що походять з кровотворної тканини. Термін "рак" охоплює захворювання шкіри, тканин, органів, кісток, хрящів, крові, і судин. Термін "рак" додатково охоплює первинні і метастатичні ракові захворювання. 064) У деяких варіантах реалізації рак є твердою пухлиною. Приклади твердих пухлин, які можна лікувати за допомогою способів за цим розкриттям, включають рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози, включаючи метастатичний рак молочної залози; рак передміхурової залози, включаючи андроген-залежний і андроген- незалежний рак передміхурової залози; рак нирки, включаючи, наприклад, метастатичну нирково-клітинну карциному; гепатоцелюлярний рак; рак легені, включаючи, наприклад, дрібноклітинний рак легені (ДРЛ), недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), бронхіолоальвеолярну
Зо карциному (БАК) і аденокарциному легені; рак яєчників, включаючи, наприклад, прогресивний епітеліальний або первинний перитонеальний рак; рак шийки матки; рак шлунку; рак стравоходу; рак голови і шиї, включаючи, наприклад, плоскоклітинний рак голови і шиї; меланому; нейроендокринний рак, включаючи метастатичні нейроендокринні пухлини; пухлини головного мозку, включаючи, наприклад, гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформну гліобластому дорослих і анапластичну астроцитому дорослих; рак кісток і саркому м'яких тканин.
ІО65| У деяких варіантах реалізації рак є гематологічним злоякісним захворюванням.
Приклади гематологічних злоякісних захворювань включають гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ); хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), включаючи акселерацію ХМЛ і ХМЛ у бластній фазі (ХМЛ-БФ); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); хвороба Ходжкіна (ХХ); неходжкінську лімфому (НХЛ), включаючи фолікулярну лімфому і лімфому з клітин зони мантії; В-клітинну лімфому; Т-клітинну лімфому; множинну мієлому (ММ); макроглобулінемію Вальденстрема; мієлодиспластичні синдроми (МДС), включаючи рефрактерную анемію (РА), рефрактерную анемію з кільцевими сидеробластами (РАКС) (рефрактерную анемію з лишком бластів (РАНБ) і РАНБ на стадії трансформації (РАНБ-Т) і мієлопроліферативні синдроми.
ІО66| У деяких варіантах реалізації лікар може поставити пацієнтові діагноз переважно одного типа раку. У деяких варіантах реалізації лікар може поставити пацієнтові діагноз наявності більше одного типа раку. У деяких варіантах реалізації діагноз є переважно одним типом мієлодиспластичних синдромів. У деяких варіантах реалізації діагноз є більше одного типу мієлодиспластичних синдромів.
І067| У деяких варіантах реалізації способи за цим розкриттям застосовують для лікування пацієнта, який має ракову пухлину, або з ризиком розвитку, або такого, який випробовує рецидив ракової пухлини, такої як колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунку, рак передміхурової залози і рак підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації способи за цим розкриттям застосовують для лікування пацієнта, який має гематологічний рак, або з ризиком розвитку, або такого, який випробовує рецидив гематологічного раку, такого як ГМЛ, ХМЛ, ХМЛ-ВР, ГЛЛ або ХЛЛ.
І068)| Для повнішого розуміння цього розкриття, представлені нижченаведені приклади. Ці приклади є лише ілюстративними і в будь-якому разі не призначені для обмеження обсягу цього розкриття.
ПРИКЛАДИ
1. Аналізи життєздатності клітин іп міго
І069| У протоколі дослідження використовували чорні/прозорі 384-лункові планшети
Віосоа! м, покриті полі-О-лізином (Весіоп бісКіпзоп, Франклін Лейкс, Нью-Джерсі). Відповідний інгібітор МАЕ розчиняли в ДМСО і вносили до лунок з використанням пристрою обробки рідини
Еспо (Іарсуїе, Саннівейл, Каліфорнія). Клітинні лінії НГб6О ії ТНР-1 були отримані з АТСС (Американської колекції типових культур, Манассас, Вірджінія), тоді як лінії МВА ії ОСІ-М2 були отримані з О5МА (Німецької колекції мікроорганізмів і клітинних культур ОтрН, Брауншвейг,
Німеччина). У лунки кожного планшета додавали клітинну суспензію з однієї з ліній. Частину лунок використовували як позитивні контролі (не додавали сполука), тоді як іншу частину лунок використовували як негативні контролі (не додавали клітини). Планшети інкубували протягом 72 годин, а потім вимірювали життєздатність клітин за допомогою аналізу АТРІ Пе (РегКкіпЕЇІтег,
Уолтем, Массачусетс).
Статистичні аналізи.
І0О70| Нормалізація. Дані життєздатності нормалізувалися окремо для кожного планшета шляхом масштабування даних так, щоб медіана негативних контролів дорівнювала 0, а медіана позитивних контролів дорівнювала 100. Формальніше: у 00. С; - медіанайй Р шк медіана (47, медіана (0) де Мі є нормалізованою життєздатністю і лунки, Ши є необробленими вимірами життєздатності, медіана (О0.) є медіаною негативних контролів, а медіана (О0,.) є медіаною позитивних контролів. Після нормалізації контролі утилізували.
ІЇО71| Модель поверхні відгуку і приведення у відповідність. Модель поверхні відгуку використовувалася для того, щоб описати взаємозв'язок між нормалізованою життєздатністю і концентрацією лікарського засобу. Нехай для даного планшета:
Се г БінсСуі хз НС
Как Б, ж их в Ку ЕХ
Ге -х) 5 в аву в
МК «ЦО - КИ СУ У лю помціке де Ен, Ег, Ез, Ел, 11, І», Із, 51, 2, Оз і За є параметрами, Сад і Св є відповідними концентраціями лікарських засобів А і В, а М є показником нормалізованої життєздатності. Передбачалося, що значення помилок були незалежними і однаково розподіленими нормальними випадковими величинами. Ця модель є продовженням рівняння Хілла (А.М. НІЇ, 9. Рпузіої., 1910, 40, ім-мії), яке зазвичай використовується для моделювання ефекту одного лікарського засобу. Дані приводили у відповідність 3 цією моделлю за допомогою способу максимальної правдоподібності за допомогою програми статистичного програмного забезпечення К Кк
ЮОемеюортепі Соге Теат (2008) (К: мова програмування і програмне середовище для статистичних розрахунків. К Фонд статистичних розрахунків, Відень, Австрія. ІЗВМ 3-900051-07- 0, ОВС пор/лумлу. А-рго|есі. ога).
І072| Контроль якості. До планшетів застосовували три типи контролю якості. Спочатку перевірили, що зміна позитивних контролів і середнє значення негативних контролів були незначними. Потім, перевірили, що нові дані узгоджуються з даними попередніх досліджень з одним лікарським засобом. І, нарешті, проаналізували відповідність залишків поверхні відгуку, щоб гарантувати, що залишкова сума квадратів достатньо мала. Всі ці види контролю якості були засновані на чисельних порогах для ухвалення рішення "пройшов / не пройшов", і ті ж самі порогові значення були використані для всіх планшетів у дослідженні. Якщо планшет не проходив будь-який вид контролю якості, його видаляли з аналізу.
ІО73| Вимір синергії іп мійго. Як показник синергії лікарських засобів був використаний комбінаторний індекс (М.С. Вегепрашит, 9. ТНеог. Віої., 1985, 114, 413-431). Комбінаторний індекс обчислюють на основі ізоболограми, яка є зрізом поверхні доза-відповідь при постійній життєздатності. Для цього аналізу використовують 50 95 ізоболограмму, яка є контуром дози, що має 50 95 життєздатність. Величини ЕС5ОА і ЕС5Ов визначаються як відповідні дози лікарських засобів А і В поодинці, що мають життєздатність 5095. Для точки (Юл, Ов) за 5095 ізоболограмою, комбінаторний індекс визначають як (Од / ЕС5БОд) -- (Ов / ЕСбОв). Оскільки вибір (Сх, Ов) може бути довільним, використовують обмежувальну умову Юда / ОвВ-ЕСбБОд / ЕСбОв.
Якщо комбінаторний індекс дорівнює менше 1, це означає, що ізоболограма увігнута всередину, і що поєднання лікарських засобів є синергічним. Навпаки, якщо комбінаторний індекс більше 1, 50 95 ізоболограма вигнута назовні, вказуючи на антагонізм. У способі точнішого аналізу, який застосовується відповідно до цього розкриття, значення комбінаторного індексу у діапазоні 0,8- 1,22 вважаються аддитивними. Це правило запобігає класифіцикації невеликих відхилень від аддитивності, таких як синергичність.
І074| Для кожної умови був виконаний двосторонній І-тест, щоб визначити, чи відрізнявся середній комбінаторний індекс від 1. Для коректування результуючих р-значений для багатократної перевірки гіпотез був використаний спосіб Бенджаміні-Хохберга (У. Вепіатіпі апа
М. Носпрега, 9. А. єгаї. 5ос., Зепе5 В (аї. Меїйподої.), 1995, 57 (1), 289-300). Скоректоване р- значення нижче 0,05 вважалося статично значимим. Для того, щоб класифікувати комбінацію як синергічну, автори винаходу зажадали обов'язкового виконання трьох критеріїв: середній комбінаторний індекс для умови має бути менше 1, відмінність має бути статистично значимою, і комбінаторний індекс має бути за межами діапазону (0,8, 1,2). Цей третій критерій попереджав класифікацію невеликих відхилень від аддитивності як синергію. Комбінації, для яких р- значення було вище 0,05 або комбінаторний індекс знаходився у межах діапазону (0,8, 1,2), класифікували як аддитивні.
ІО75)| Аналізи життєздатності клітин були використані для оцінки ефекту комбінації іп. міго для кожного з двох інгібіторів МАЄ: МІ. М4924 і І-216 з кожним з двох гіпометилуючих засобів: азацитидином і децитабіном, на чотирьох клітинних лініях: НІ 60, ОСІМ2, МВА і ТНР-1. На фігурі 1 показаний комбінаторний індекс для всіх досліджень, прошедших контроль якості серед кожної тестуємої комбінації. Результати розташовані за умовою. Нижче у Таблиці 1 приведений список середнього комбінаторного індексу, скоректованого р-значения і висновок для кожної визначеної комбінації. Як показано в Таблиці 1, усі вісім комбінацій інгібітору МАЕ і
Зо гіпометилуючого засобу продемонстрували синергічний ефект на обох клітинних лініях ОСІМ2 і
МВА. На лінії НІ 60 обидва інгібітори МАЕ продемонстрували синергію з децитабіном і показали аддитивний ефект з азацитидином. На лінії ТНР-1 обидва інгібітори МАЕ продемонстрували аддитивний ефект з азацитидином. У зв'язку з відсутністю активності єдиного засобу децитабіна на лінію. ТНР-1, комбінаторний індекс для досліджень іп міїго інгібіторів МАЕ і децитабіна на лінію ТНР-1 не міг бути розрахований.
ІО76)| Таблиця 1. Коротке викладення значень комбінаторного індексу.
Інгібітор Гіпометилуючий | Клітинна | Кількість Середній | Скоректо- Висновок
МАЕ засіб лінія планшетів, | комбіна- ване Р- що торний значення пройшли індекс
Й й Що
Що й Що
Й й Що
Щ Що Й | Й
Що Ш Що
Й Ш Що
ІО77| На фігурі 1 показані значення комбінаторного індексу для кожного планшета, розташовані за умовою (тобто дана комбінація лікарських засобів, що застосовується до даної клітинної лінії). Ці результати були узагальнені шляхом розрахунку середнього комбінаторного індексу для кожної умови, як показано в Таблиці 1. 2. Моделі ефективності в пухлині іп мімо.
Модель підшкірних ксенотрансплантатів
(078) Суб'єкти дослідження. Пухлинні клітини лінії НІ -60 (2 х 106) в 100 мкл забуференного фосфатом фізіологічного розчину з Матрігель"" (ВО Віозсіепсе5, Бедфорд, Массачусетс) асептично вводили за допомогою ін'єкції у підшкірний простір правої бічної спинної поверхні самок голих мишей лінії Месг (у віці 5-8 тижнів, Спапе5 Кімег Іарогайогіє5, Уїлмінгтон,
Массачусетс) за допомогою голки 26 калібру. Пухлинні клітини лінії ТНР-1 (2,5 х 105) або ОСІ-
М2 (5 х 109) у 100 мкл забуференного фосфатом фізіологічного розчину з Матрігель м асептично вводили за допомогою ін'єкції у підшкірний простір правої бічної спинної поверхні самкам мишей лінії СВ.17 СІЮ (у віці 5-8 тижнів, Спагіез Кімег І абогайгіе5) за допомогою голки 26 калібру.
ІО79| Починаючи з сьомого дня (7) після інокуляції, пухлини вимірювали двічі на тиждень, використовуючи штангенциркуль. Об'єми пухлин розраховували з використанням стандартних способів (0,5 х (довжина х ширинаг)). Після того, як пухлини досягали об'єму близько 200 мм, мишей рандомізували у групи по 10 і вводили підшкірно за допомогою ін'єкції сполука-інгібітор (200 мкл) у різних дозах і схемах, при цьому перший день введення дози визначали як День 1.
Усі контрольні групи отримували лише носій. Розмір пухлини і масу тіла вимірювали приблизно двічі на тиждень протягом усього терміну дослідження. Мишей убивали, коли об'єм пухлини досягав 1095 від їх маси тіла, або коли середній об'єм пухлини в групі лікування або в контрольній групі складав близько 2000 мм. Схема введення доз лікарських засобів для кожного дослідження була наступною: МІ М4924 і азацитидин вводили окремо або спільно шляхом підшкірної ін'єкції на 1, 4, 8, 11, 15 їі 18 дні у вказаних дозах. За зростанням пухлини продовжували спостерігати після періоду введення доз. Зареєстрований середній об'єм пухлини залежно від часу показаний на Фігурах 2-4.
ІО80| Статистичні аналізи синергії відносно зростання пухлини у моделях підшкірного ксенотрансплантату.
І0О81| Для моделей ТНР-1 і ОСІ-М2 аналізували виміри з 0 до 21 дня. Для моделі НІ 60 використовували виміри з 0 до 14 дня, оскільки у деяких мишей після 14 дня пухлини перевищували допустимий об'єм. До всіх об'ємів пухлини додавали 1 до Ібд:іо перетворення. Ці значення порівнювали між групами лікування для оцінки того, чи були відмінності у тенденціях з часом статистично значимими. Для порівняння пар груп лікування, наступну модель змішаних
Зо ефектів лінійної регресії приводили у відповідність з даними за допомогою способу максимальної правдоподібності:
Мік Міок- Міок ї- лікування; т день; ж день? кт (лікування"день); ж (лікування"день?);--Єїк де Мік є Ібд:іо об'єму пухлини у точці часу | у тварини К при лікуванні і, Міок Є ІЮдіо об'єму пухлини на 0 день у тварини К при лікуванні і, день; є середнєцентрованою точкою часу і розглядається як постійна змінна, і ек є залишковою помилкою. Для обліку повторних вимірів у тієї ж самої тварини з часом застосовують просторову коваріаційну матрицю ступеневої залежності. Умови взаємодії, а також умови день", якщо вони не є статистично значимими, видаляють.
І082| Тест відношення правдоподібності використовують для оцінки того, чи демонструє дана пара груп лікування відмінності, які є статистично значимими. -2 од правдоподібності повної моделі порівнюють з моделлю без яких-небудь умов лікування (спрощена модель) і різницю значень досліджують за допомогою тесту хі-квадрат. Ступені свободи тесту розраховують як різницю між ступенями свободи повної моделі і спрощеної моделі.
ЇО83)| На додаток до статистичної значущості, була знайдена міра величини ефекту для кожного лікування. Прогнозовані відмінності у ї0д об'ємах пухлин (Мік-ЖМокю) залежно від часу беруть з вищезгаданої моделі для розрахунку значень середньої площі під кривою (АС) для кожної групи лікування. Значення ЧАС розраховують таким чином:
Щі середня (АМсСедктев - середні А ОЄ, кування
ЧАК х ЩО яння
Ісередня (АОС коралі) 084) Для аналізів синергії спостережувані відмінності у (0д об'ємах пухлин використовують для розрахунку значень АОС для кожної тварини. У тих випадках, коли тварину у групі лікування видаляють з дослідження, останній спостережуваний об'єм пухлини просувають через усі подальші моменти часу. Для підвищення надійності аналізу синергії, до значень АОС з кожної групи лікування застосовують наступну процедуру. Нехай х буде множиною значень АОС для даної групи лікування. Діапазон інтересів визначають як: (медіана(х) - 5 " МАВ/(х), медіана(х) 5 " МАВСО).
Тут МАВ є медіаною абсолютного відхилення х. Якщо яке-небудь значення у множині х випадає за межі цього діапазону, то це значення замінюють на найближче пограничне значення.
Процедура була неїітеративною, так що діапазон був розрахований лише один раз для кожної групи лікування.
ІО85) Оцінку синергії у балах для комбінації лікувань А і В визначають як 100 "7 (середня(АОСлв) - середня(АОСлм) - середня(АОСв)- середня(АОсСктр)) // середня(АОсСктр) де АОСадв, АОС, АОСв і АОСктр є значення АШС для тварин у групі комбінованої терапії, групі
А, групі В і в контрольній групі, відповідно. Стандартну помилку оцінки синергії розраховують на основі коливань значень АОС у тварин. Для визначення того, чи суттєво відрізняється оцінка синергії у балах від нуля, використовують двосторонній І-тест. Якщо Р-значення знаходиться нижче 0,05, а оцінка синергії у балах менше нуля, то комбінація вважається синергічною. Якщо
Р-значення знаходиться вище 0,05, то комбінація вважається аддитивною.
І086| Мишачі моделі ксенотрансплантату використовують для іп мімо оцінки ефекту комбінованого лікування інгібітору МАЕ препарату МІ М4924 і гіпометилуючого засобу азацитидина. На фігурах 2-4 показаний об'єм пухлини залежно від часу у трьох моделях підшкірного ксенотрансплантату після лікування носієм як єдиного засобу, препаратом МІ М4924 як єдиного засобу, азацитидином ("Ага") як єдиного засобу і спільним введенням (п.к.) МІ.М4924 і азацитидина на 1, 4, 8, 11, 15 і 18 дні у вказаних дозах.
І087| У моделі підшкірного ксенотрансплантату НІ -60 (ФІГ. 2), МГ М4924 і азацитидин як єдиний засіб чинили незначний вплив на зростання пухлини. На відміну від цього, спільне введення доз МІ М4924 і азацитидина призвело до регресії пухлини із статистичною оцінкою синергії.
ІЇО88| У моделі ксенотрансплантату ТНР-1 (ФІГ. 3), азацитидин як єдиний засіб чинив незначний вплив на зростання пухлини, тоді як препарат МІ М4924 як єдиний засіб пригнічував зростання пухлини. На відміну від цього, спільне введення доз МІ М4924 і азацитидина призвело до регресії пухлини. Не дивлячись на статистичну оцінку аддитивності у цій моделі, а не синергії, фігура чітко показує перевагу комбінації: придушення зростання пухлини (один засіб) у порівнянні з регресією пухлини при застосуванні комбінації.
І089| Додатковою демонстрацією покращеної активності у ТНР-1 є затримка відновлення зростання пухлини при застосуванні комбінації у порівнянні із застосуванням кожного засобу
Зо окремо. Додаткова перевага, що забезпечується лікуванням комбінацією відносно лікування одним засобом, була статистично значимою, як показано у Таблиці ЗБ (Р-значення « 0,05).
ІО90) У моделі підшкірного ксенотрансплантату ОСІ-М2 (ФІГ. 43 МГ М4924 і азацитидин як єдиний засіб пригнічували зростання пухлини. На відміну від цього, спільне введення доз
МІ м4924 і азацитидина призвело до регресії пухлини із статистичною оцінкою синергії.
Діссемінована модель ксенотрансплантату
І091| Суб'єкти дослідження. Пухлинні клітини лінії НІ -60 (1 х 107) у 100 мкл середовища
ІМОМ інокулювали у латеральну вену самкам мишей лінії СВ-17 СІЮ (у віці 8-10 тижнів,
Спапез Кімег І арогайгіє5, Уїлмінгтон, Массачусетс) за допомогою голки 27 калібру. На 20 день після інокуляції, мишей рандомізували у групи по 10. Починаючи з 22 дня мишам вводили підшкірно носій, 180 мг/кг МІ М4924, 10 мг/кг азацитидина або комбінацію 180 мг/кг МІ. М4924 і 10 мг/кг азацитидина, з використанням тієї ж самої схеми двічі на тиждень, яка описана у дослідженнях підшкірного ксенотрансплантату (введення дози на 22, 25, 29, 32, 36, 39 дні). За втратою маси тіла і ознаками захворювання, включаючи парез або параліч задніх кінцівок і появу пальпованих і внутрішніх твердих пухлин у мишей спостерігали, щонайменше, двічі на тиждень. Реєстрували день, на який тварина вмирає або її вбивають через важкості хвороб. Час виживаності показаний на Фігурі 5.
Статистичний аналіз синергії для виживаності у диссемінованій моделі ксенотрансплантату.
І092| Щоб визначити синергію відносно часу виживаності, для кожної групи лікування розраховують середній час виживаності і відповідні стандартні помилки. Синергію виживаності визначають як середня виживаністьхв) 7 середняєзнживаністьк) - середня виживаність середня виживаність) де виживаністьдв, виживаністьх, виживаністьв, і виживаністьктр є часом виживаності тварин у групі комбінованого лікування, групі А, групі В ї контрольній групі, відповідно. Стандартну помилку синергії виживаності знаходять шляхом додавання стандартної помилки кожної з чотирьох умов у квадраті. Для визначення того, чи істотно відрізняється виживаність від нуля, використовують двосторонній 2-тест. Якщо Р-значення знаходиться нижче 0,05, а синергія виживаності більше нуля, то комбінація вважається синергічною. Якщо Р-значення знаходиться вище 0,05, то комбінація вважається аддитивною.
І093| На Фігурі 5 показана виживаність залежно від часу у диссемінованій моделі ксенотрансплантату, в якій клітини лінії НГ-60 інокулюють за допомогою внутрішньовенної ін'єкції і мишей лікують носієм, препаратом МІ М4924 як єдиним засобом, азацитидином як єдиним засобом і спільним введенням п.к. МІ М4924 і азацитидина починаючи на 22 день після інокуляції у вказаних дозах, з використанням тієї ж самої схеми двічі на тиждень, яка описана для досліджень на Фігурах 2-4. У диссемінованій моделі НІ -60 (ФІГ. 5), МІ М4924 їі азацитидин, що застосовуються як єдиний засіб, обидва збільшували середній час виживаності у порівнянні з контрольною групою (8, дня збільшення для МІіМ4924 і 21,1 дня збільшення для азацитидина). Комбінація МІ М4924 і азацитидина збільшувала середній час виживаності на 36,7 днів, що на 7,2 днів довше, ніж можна було б очікувати від аддитивної комбінації (ФІГ. 5).
Синергія виживаності є статистично значимою.
Таблиця 2а. Оцінка синергії для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин НІ 60.
Вид лікування Оцінка Стандартна р- Оцінка синергії помилка значення оцінки синергії
МГ/КГ
Таблиця 25. Парні порівняння груп лікування для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин лінії НІ-60.
Еталон Лікування аАОС Р-значення для відмінності ефектів
МГ/КГ
МГ/КГ
Таблиця За. Оцінка синергії для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин ТНР-1.
Вид лікування Оцінка Стандартна р- Оцінка синергії помилка оцінки | значення синергії
МГ/КГ
Таблиця ЗБ. Парні порівняння груп лікування для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин лінії ГНР-1.
Еталон Лікування аАОС Р-значення для відмінності ефектів
Таблиця 4а. Оцінка синергії для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин ОСІ-М2.
Вид лікування Оцінка Стандартна р- Оцінка синергії помилка значення оцінки синергії
Таблиця 45. Парні порівняння груп лікування для підшкірних ксенотрансплантатних пухлин лінії ОСІ-М2.
Еталон Лікування аАОС Р-значення для відмінності ефектів
Таблиця ба. Середній час виживаності для мишей у диссемінованій моделі ксенотрансплантату лінії НІ--60.
Вид лікування Час середньої Стандартна виживаності (дні) помилка часу середньої виживаності (дні)
Таблиця 565. Оцінка синергії для часу виживаності у диссемінованій моделі ксенотрансплантату лінії НІ--60.
Вид лікування Синергія Стандартна | Р-значення Оцінка виживаності помилка (дні) синергії виживаності (дні)
МІ М4924 180 мг/кг ї азацитидин 10 7,2 34 0,036 Синергія
Петі НИКИ ПИ НИ НБН
Можливе введення лікарського засобу. Приклад.
І094| Перед використанням флакони з МІ.мМ4924-ІОР нагрівають до умов довкілля (від 157 до 30 "С), поміщаючи їх у кімнатну температуру. Прискорені способи нагрівання, такі як водяна баня, не використовувалися і не повинні використовуватися. Препарат МІ М4924-ІЮР є стабільним при кімнатній температурі протягом 8 годин перед розбавленням. (095) Кожен флакон МІ М4924-ІОР номінально містить 5 мл (50 мг МІ М4924 у вигляді вільної основи). Використовуючи стерильну техніку, витягують з флакона(ів) відповідний об'єм лікарського засобу і вводять у пакет для ВВ вливання об'ємом 250 мл, що містить 5 95 розчин глюкози, який потім обережно кілька разів перевертають з метою перемішування. При зберіганні при кімнатній температурі, підготовлений пакет для ВВ введення з МІ М4924-ІОР необхідно використовувати протягом б годин. Альтернативно, підготовлений пакет для ВВ введення є хімічно стабільним і може зберігатися аж до 24 годин при температурі 5 "С ж 3 "С. Після 24 годин зберігання при температурі 5 "С з 3 "С, підготовлений пакет для ВВ введення, необхідно використовувати протягом б годин після досягнення кімнатної температури. Під час приготування дози флакон не слід струшувати ні в який час.
І096) Інструкції з підготовки, відновленню і розподілу азацитидина надані у вкладиші в упаковку азацитидина (МІОА2АФ)).
І097| Кількість МІ. М4924і азацитидина, що вводиться, заснована на площі поверхні тіла (ППТ). ППТ розраховують з використанням стандартної номограми на 1-й день 1-го циклу і при подальших відвідинах, якщо пацієнт випробовує » 5 95 зміни маси тіла у порівнянні з масою, що використовувалася для останнього розрахунку ППТ.
І098| Пацієнт отримує препарат МІ М4924, розведений 595 глюкозою у пакеті для ВВ
Зо введення ємністю 250 мл за допомогою бО0-хвилинної інфузії. Препарат МІ М4924 необхідно вводити через центральний або периферичний венозний доступ. Інфузія може бути сповільнена або зупинена і розпочата повторно через будь-які пов'язані з інфузією реакції. Загальний час інфузії не повинен перевищувати шість годин з моменту розведення.
І099| Весь вміст пакету для ВВ введення з препаратом МІ М4924 вводитимуть шляхом інфузії з постійною швидкістю протягом 1 години. Щоб переконатися, що весь препарат
МІ. М4924 потрапляє в організм, інфузійну лінію одразу після введення промиють 5 95 розчином глюкози.
ІО100| Інструкції по введенню азацитидина надані у вкладиші в упаковку азацитидина (МІСА2АФ)).
ІО101| Не дивлячись на те, що ДЛТ під час лікування можуть виникнути у будь-який момент, лише ДЛТ, що виникають під час 1-го циклу лікування, обов'язково вплинуть на рішення відносно збільшення дози, зростання рівня дози, або визначення проміжних рівнів доз. Пацієнти знаходяться під спостереженням відносно видів токсичності, пов'язаних з лікуванням, упродовж усіх циклів терапії.
І0102| Тривалість циклів складатиме 28 днів. Азацитидин вводитимуть за схемою 5 днів введення/2 дні перерва/2 дні введення, тобто на 1, 2, 3, 4, 5, 8 ї 9 дні. Препарат МІ М4924 вводитимуть на 1, З ї 5 дні. Пацієнти отримають обидва засоби на 1, З і 5 дні. Препарат
МІ М4924 можна вводити у дозі, що становить 20 мг/м", 30 мг/м, 40 мг/м, 45 мг/м", 50 мг/м", 60 мг/м2 або 75 мг/м". Азацитидин вводитимуть ВВ або ПК у дозі 75 мг/м".
ІО103)| У необов'язковому варіанті реалізації препарат МІ М4924 вводитимуть на 1, 8 і 15 дні. 0104) Необов'язково, тривалість циклів складатиме 28 днів, за винятком 1-го циклу, в який буде включений 7-денний ввідний період, під час якого не вводитимуть азацитидин, таким чином загальна тривалість 1-го циклу складе 35 днів. Відповідно до цієї схеми, азацитидин вводитимуть за схемою 5 днів введения/2 дні перерва/г2дні введення на дні з 8 по 12 і дні 15 і 16 у 1-ому циклі, Її на 1, 2, 3, 4, 5, 8 і 9 дні в усіх подальших циклах. Відповідно до цієї схеми
МІ. М4924 вводитимуть на 1, З і 5 дні.
ІО105) В іншому необов'язковому варіанті реалізації МІ М4924 вводитимуть на 1, 4, 11 і 15 дні лише 1-го циклу, що дасть один З5-денний цикл; у всіх подальших циклах МІ М4924 вводитимуть на 1, З і 5 дні, кожен цикл триває 28 днів. Відповідно до цієї необов'язкової схеми, пацієнти отримають обидва засоби на 11 і 15 дні 1-го циклу і на 1, З і 5 дні подальших циклів.
МІ. М4924 вводитимуть у дозі, що становить 20 мг/м", 30 мг/м, 40 мг/м", 45 мг/м", 50 мг/м, 60 мг/м або 75 мг/м". Азацитидин вводитимуть ВВ або ПК (згідно з рішенням лікаря) у дозі 75 мг/м.
ІО106)| Пацієнти отримуватимуть азацитидин у вигляді ВВ або ПК ін'єкції (див. вкладиш в упаковку азацитидина (МІСА2АФІ|Ї відносно подробиць введення). У ті дні, коли слід вводити обидва препарати - МІ М4924 і азацитидин, інфузію МІ М4924 починатимуть у діапазоні часу від 15 до 60 хвилин після завершення введення азацитидина. Оцінку основних показників стану організму у ці дні проводитимуть перед введенням дози азацитидина, перед введеним дози
МІ м4924 і після введення дози МІ. М4924.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної загальної кількості: - інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі і - гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі, де гіпометилуючим засобом є азацитидин або децитабін або їх фармацевтично прийнятні солі, а інгібітором МАЕ є ((15,25,4)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин- 7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат ІМІ М4924| або (15,25,4К)-4-(6-ЦЩ1А,25)-5-хлор- 2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іаміно)піримідин-4-іл)окси|-2- гідроксициклопентил)метилсульфамат Ц|І-216) або їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гіпометилуючий засіб є азацитидином або його фармацевтично прийнятною сіллю.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гіпометилуючий засіб є децитабіном або його фармацевтично прийнятно сіллю.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що інгібітор МАЕ є (15,25,4К)-4-(4-((15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентилуметилсоульфаматом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що інгібітор МАЕ є (15,25,48)-4-К(6-(18,25)-5-хлор- 2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іаміно)піримідин-4-іл)окси|-2- гідроксициклопентил)уметилсульфаматом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)уметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять на кожен з 1, З і 5 днів 28-денного циклу.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 20 мг/м".
8. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)уметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 25 мг/м.
9. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)уметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 30 мг/м.
10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)уметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 40 мг/м.
11. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)уметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 50 мг/м".
12. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що ((15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 20 мг/м? до близько 30 мг/м.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 6-12, який відрізняється тим, що ((15,25,4)-4-(4-((15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- гідроксициклопентилуметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять внутрішньовенно.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 6-12, який відрізняється тим, що ((15,25,4)-4-(4-((15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- гідроксициклопентилуметилсульфамат або його фармацевтично прийнятну сіль вводять підшкірно.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 і 4-14, який відрізняється тим, що гіпометилуючий засіб є азацитидином або його фармацевтично прийнятною сіллю і його вводять на кожен з 1, 2, 3, 4, 5, 8 і 9 днів 28-денного циклу.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що азацитидин або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі, що становить близько 75 мг/м.
17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що азацитидин або його фармацевтично прийнятну сіль вводять підшкірно.
18. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що азацитидин або його фармацевтично прийнятну сіль вводять внутрішньовенно.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю у вигляді єдиної лікарської форми.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю у вигляді окремих лікарських форм.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що рак є гематологічним злоякісним захворюванням.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що рак є гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ).
23. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що рак є мієлодиспластичними синдромами (МДС).
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що мієлодиспластичні синдроми (МДС) діагностують як будь-який з перерахованих: рефрактерна анемія (РА), рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ) і РАНБ на стадії трансформації (РАНБ-Т).
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що діагноз є переважно одним типом мієлодиспластичних синдромів.
26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що діагнозом є більше одного типу мієлодиспластичних синдромів.
27. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що рак діагностований як будь-який з хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфоцитарного бо лейкозу (ХЛЛ), хвороби Ходжкіна (ХХ), неходжкінської лімфоми (НХЛ), Т-клітинної лімфоми,
множинної мієломи (ММ), макроглобулінемії Вальденстрема, мієлодиспластичних синдромів (МДС) і мієлопроліферативних синдромів.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що діагнозом є переважно один тип раку.
29. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що діагнозом є більше одного типу раку.
30. Набір для лікування раку у суб'єкта зі встановленою у цьому необхідністю, що містить: - щонайменше один лікарський засіб, що містить щонайменше одну дозу інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі, і - щонайменше один лікарський засіб, що містить щонайменше одну дозу гіпометилуючого засобу або його фармацевтично прийнятної солі; де гіпометилуючим засобом є азацитидин або децитабін або їх фармацевтично прийнятні солі, а інгібітором МАЕ є ((15,25,48)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин- 7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат ІМІ М4924| або 515,25,4К)-4-(6-ЦЩ1А,25)-5-хлор- 2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іаміно)піримідин-4-іл)окси|-2- гідроксициклопентил)метилсульфамат |(І-216) або їх фармацевтично прийнятні солі; причому вказаний набір для лікування раку додатково містить інструкції по дозуванню лікарських засобів для введення при лікуванні суб'єкта зі встановленою в них необхідністю.
31. Застосування інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю для лікування раку у пацієнта, який потребує такого лікування, де гіпометилуючим засобом є азацитидин або децитабін або їх фармацевтично прийнятні солі, а інгібітором МАЕ є ((15,25,4)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин- 7-іл)-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат ІМІ М4924| або 515,25,4К)-4-(6-ЦЩ1А,25)-5-хлор- 2-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іаміно)піримідин-4-іл)окси|-2- гідроксициклопентил)метилсульфамат Ц|І-216) або їх фармацевтично прийнятні солі.
32. Застосування інгібітору МАЕ або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві щонайменше одного лікарського засобу для лікування раку, яке відрізняється тим, що інгібітор МАЕ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять з гіпометилуючим засобом або його фармацевтично прийнятною сіллю пацієнтові, який потребує такого лікування, де гіпометилуючим засобом є азацитидин або децитабін або їх фармацевтично прийнятні солі, а Зо інгібітором МАЕ є (15,25,4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин-7- іл)у-2-гідроксициклопентил)метилсульфамат |МІ М4924| або (15,25,4К)-4-((6-ЩК(18,25)-5-хлор-2- метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|аміно)піримідин-4-іл)окси|-2- гідроксициклопентил)метилсульфамат Ц|І-216) або їх фармацевтично прийнятні солі.
UAA201405842A 2011-11-03 2012-11-02 Введення інгібітору ферменту, що активує nedd8, і гіпометилуючого засобу UA114414C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161555049P 2011-11-03 2011-11-03
PCT/US2012/063382 WO2013067396A2 (en) 2011-11-03 2012-11-02 Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114414C2 true UA114414C2 (uk) 2017-06-12

Family

ID=48193039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201405842A UA114414C2 (uk) 2011-11-03 2012-11-02 Введення інгібітору ферменту, що активує nedd8, і гіпометилуючого засобу

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8980850B2 (uk)
EP (1) EP2773360B1 (uk)
JP (2) JP6231988B2 (uk)
KR (1) KR101987861B1 (uk)
CN (1) CN104245699B (uk)
AU (1) AU2012321106C1 (uk)
BR (1) BR112014010699B1 (uk)
CA (1) CA2854461C (uk)
EA (1) EA028380B1 (uk)
ES (1) ES2668272T3 (uk)
GE (1) GEP20196940B (uk)
HK (1) HK1201733A1 (uk)
IL (1) IL232353B (uk)
MA (1) MA35662B1 (uk)
MX (1) MX357835B (uk)
MY (1) MY176125A (uk)
PL (1) PL2773360T3 (uk)
SG (1) SG11201401895WA (uk)
TN (1) TN2014000194A1 (uk)
TR (1) TR201807342T4 (uk)
UA (1) UA114414C2 (uk)
WO (1) WO2013067396A2 (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016987A (zh) 2009-05-14 2014-09-03 米伦纽姆医药公司 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐
MX2014002015A (es) * 2011-08-24 2014-03-27 Millennium Pharm Inc Inhibidores de la enzima activadora de nedd8.
EP2764866A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014186388A2 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Millennium Pharmaceutcals, Inc. Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents
EP3024488A1 (en) * 2013-07-26 2016-06-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Volasertib in combination with azacitidine for the treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome ii
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
CN103948590A (zh) * 2014-05-22 2014-07-30 中国药科大学 Nedd8激活酶抑制剂及其医药用途
MX2018004599A (es) * 2015-10-15 2018-09-21 Celgene Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de neoplasias malignas.
WO2018218119A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination of low dose il-2 and an inhibitor of treg il-2r desensitization to treat autoimmune and allergic inflammatory diseases
WO2019060536A1 (en) * 2017-09-21 2019-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CO-CRYSTALLINE FORMS OF ((1S, 2S, 4R) -4- {4 - [(1S) -2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO] -7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN -7-YL} -2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYLSULFAMATE, THEIR FORMULATIONS AND USES
EP3883597A2 (en) * 2018-11-20 2021-09-29 Fulcrum Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing fetal hemoglobin and treating sickle cell disease
CN114144230B (zh) 2019-03-15 2024-04-23 弗尔康医疗公司 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
WO2023025668A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Asociación Centro De Investigación Cooperativa En Biociencias-Cic Biogune Methods for the generation of stem cell memory t cells for adoptive t cell therapy
WO2023242235A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Scandion Oncology A/S Abcg2 inhibitor and nae inhibitor for the treatment of cancer
CN115007323B (zh) * 2022-06-17 2024-01-23 中南大学 一种抑制矿物中黄铁矿浮选的方法
WO2024012414A1 (en) * 2022-07-11 2024-01-18 Westlake University Use of a fbxo42 specific inhibitor in treating notch signaling-dependent disease

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
DK1848718T3 (da) 2005-02-04 2012-08-27 Millennium Pharm Inc E1 aktiveringsenzymhæmmere
EA031335B1 (ru) 2006-02-02 2018-12-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Производные пирролопиримидинов
JP5274460B2 (ja) * 2006-08-08 2013-08-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド E1活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物
WO2008028193A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
CA2742252A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
WO2009106549A2 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Antitumor combination comprising a morpholinyl anthracycline derivative and demethylating agents
EP2299984B1 (en) 2008-05-15 2018-11-28 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
EP2307002B1 (en) * 2008-06-09 2013-01-02 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or cndac with dna methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
BRPI1013698A2 (pt) * 2009-03-23 2016-04-26 Ambit Biosciences Corp métodos para tratamento com o uso de terapia de combinação
CN104016987A (zh) 2009-05-14 2014-09-03 米伦纽姆医药公司 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐
WO2012106299A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof
SG11201401946QA (en) 2011-11-01 2014-05-29 Celgene Corp Methods for treating cancers using oral formulations of cytidine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015505816A (ja) 2015-02-26
BR112014010699A2 (pt) 2017-04-25
NZ624881A (en) 2016-10-28
GEP20196940B (en) 2019-01-10
EP2773360A2 (en) 2014-09-10
CA2854461A1 (en) 2013-05-10
HK1201733A1 (en) 2015-09-11
BR112014010699B1 (pt) 2020-12-15
PL2773360T3 (pl) 2018-09-28
AU2012321106A1 (en) 2013-05-23
MX2014005323A (es) 2014-06-05
EA028380B1 (ru) 2017-11-30
ES2668272T3 (es) 2018-05-17
KR101987861B1 (ko) 2019-06-11
EA201400539A1 (ru) 2014-12-30
MY176125A (en) 2020-07-24
JP6231988B2 (ja) 2017-11-15
TR201807342T4 (tr) 2018-06-21
TN2014000194A1 (en) 2015-09-30
CN104245699B (zh) 2017-06-27
AU2012321106C1 (en) 2016-11-24
IL232353A0 (en) 2014-06-30
US20150366886A1 (en) 2015-12-24
WO2013067396A3 (en) 2014-10-16
IL232353B (en) 2018-11-29
MA35662B1 (fr) 2014-11-01
KR20140097229A (ko) 2014-08-06
CN104245699A (zh) 2014-12-24
MX357835B (es) 2018-07-26
EP2773360A4 (en) 2015-09-23
AU2012321106B2 (en) 2016-08-04
SG11201401895WA (en) 2014-05-29
JP2018009035A (ja) 2018-01-18
US8980850B2 (en) 2015-03-17
US20130116208A1 (en) 2013-05-09
CA2854461C (en) 2021-01-19
EP2773360B1 (en) 2018-02-28
WO2013067396A2 (en) 2013-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114414C2 (uk) Введення інгібітору ферменту, що активує nedd8, і гіпометилуючого засобу
US20220280523A1 (en) Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
US20080269182A1 (en) Method of treating cancers with SAHA and Pemetrexed
US20080221138A1 (en) Method of using SAHA and Erlotinib for treating cancer
WO2014203152A1 (en) Pharmaceutical combinations
BR112021006033A2 (pt) Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina
JP2023109899A (ja) 少なくとも1つのスプライソソームモジュレーターと、bcl2阻害剤、bcl2/bclxl阻害剤及びbclxl阻害剤から選択される少なくとも1つの阻害剤とを含む組合せ、並びに使用の方法
KR20160135230A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법으로서의 에리불린 및 mTOR 억제제의 용도
JP2019112461A (ja) Nedd8活性化酵素阻害剤及び化学療法剤の投与
KR102128866B1 (ko) 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법
CA2912346A1 (en) Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
US10238679B2 (en) Antitumor activity of multi-kinase inhibitors in colorectal cancer
US20200397799A1 (en) Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
WO2018144791A1 (en) Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors