CN104245699A - Nedd8-活化酶抑制剂和低甲基化剂的投与 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗认定需要所述的患者的癌症的方法。所述方法包含向所述患者投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，例如氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯(MLN4924)或氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯(I-216)；以及低甲基化剂或其医药上可接受的盐，例如阿扎胞苷或地西他滨。本发明还揭示用于治疗癌症的医药。

Description

NEDD8-活化酶抑制剂和低甲基化剂的投与
相关申请案交叉参考
本申请案主张于2011年11月3日申请的美国临时专利申请案第61/555,049号的优先权的权益。
已显示在异种移植物模型中抑制NEDD8-活化酶(NAE)可诱导癌细胞死亡并抑制肿瘤生长。例如，参见T.A.苏西(T.A.Soucy)等人，自然(Nature)，2009，458，732-737；T.A.苏西等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，2009，15(12)，3912-3916；和J.E.布劳内尔(J.E.Brownell)等人，分子细胞(Mol.Cell.)，2010，37(1)，102-111。NAE抑制剂的I期临床研究的报道包括R.T.索兹(R.T.Swords)等人，血液(Blood)，2010，115，3796-3800；J.S.考赫(J.S.Kauh)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，2011，29，摘要3013；和S.巴蒂亚(S.Bhatia)等人，临床肿瘤学杂志，2011，29，摘要8529。NAE抑制剂阐述于美国专利申请案第11/346,469号(公开案号2006/0189636，专利案号7,951,810)、第11/700,614号(公开案号2007/0191293)和第11/890,338号(公开案号2008/0051404，专利案号8,008,307)中，前述公开案中的每一者是全文以引用方式并入本文中。如果在这些文件中的任一者与本说明书之间有任何不一致，以本说明书为准。
美国食品药品监督局已批准将低甲基化剂用于治疗癌症。例如，指示(注射用阿扎胞苷(azacitidine))用于治疗患有以下法国-美国-英国(FAB)脊髓发育不良综合症亚型的患者：难治性贫血(RA)或环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(如果伴随中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血)、胚细胞过多性难治性贫血(RAEB)、胚细胞过多性难治性贫血转变型(RAEB-T)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMMoL)。指示(注射用地西他滨(decitabine))用于治疗患有脊髓发育不良综合症(MDS)的患者，所述脊髓发育不良综合症包括所有法国-美国-英国亚型(难治性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病)以及中间-1、中间-2和高风险国际预后评分系统组的先前经治疗的和未经治疗的新生和继发性MDS。
因为人们相信治疗益处随剂量而增加，所以通常寻找癌症治疗剂的最高可能剂量(MTD：最大耐受剂量)。例如，参见Y.林(Y.Lin)和W.J.石(W.J.Shih)，生物统计学(Biostatistics)，2001，2(2)，203-215。药剂的协同组合(即比根据其组份的有效性的预期更有效还不组合治疗副作用的药剂组合)可提供以MTD递送更大效力的机会。因此，可需要发现抗癌剂的协同组合以在不使患者的副作用过载的情况下最有效地治疗癌症患者。
现已发现，投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐和低甲基化剂或其医药上可接受的盐提供协同效应。发现活体外和活体内协同效应二者。活体外协同作用是使用组合指数来测量(M.C.贝伦鲍姆(M.C.Berenbaum)，理论生物学杂志(J.Theor.Biol.)，1985，114，413-431)，如下文更详细地讨论。活体内协同作用是根据协同作用存活方法或协同作用肿瘤生长方法来测量，如下文更详细地讨论。
本发明的至少一个方面涉及治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者向需要所述治疗的个体投与治疗有效总量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐和低甲基化剂或其医药上可接受的盐。
本发明的至少一个方面还涉及NAE抑制剂或其医药上可接受的盐与低甲基化剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于治疗需要所述治疗的患者的癌症。
本发明的至少一个方面涉及试剂盒，其包含至少一种用于治疗认定有需要的个体的癌症的医药。例如，试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和用于投与所述至少一种医药与低甲基化剂或其医药上可接受的盐的说明书；或试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药和用于投与所述医药与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的说明书。在各个实施例中，试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和至少一种含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药以及用于投与所述医药的说明书。此外，例如，试剂盒可包含抗癌活性剂，所述抗癌活性剂是由至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和至少一种含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药组成；用于治疗癌症的所述试剂盒进一步包含用于投与治疗认定有需要的个体的医药的给药说明书。
本发明的至少一个方面涉及至少一种医药，其用于治疗需要所述治疗的个体的癌症。例如，至少一种医药可包含NAE抑制剂或其医药上可接受的盐、或低甲基化剂或其医药上可接受的盐、或其组合。
本发明的至少一个方面涉及NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造至少一种治疗癌症的医药，其中所述NAE抑制剂或其医药上可接受的盐是与低甲基化剂或其医药上可接受的盐一起投与需要所述治疗的患者。
本发明的至少一个方面涉及低甲基化剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造至少一种治疗癌症的医药，其中所述低甲基化剂或其医药上可接受的盐是与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐一起投与需要所述治疗的患者。
附图说明
图1显示NAE抑制剂MLN4924和I-216在HL60、OCIM2、NB4和THP-1细胞系中的组合指数值，所述NAE抑制剂各自单独与阿扎胞苷或地西他滨组合。
图2显示在HL-60皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。
图3显示在THP-1皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。
图4显示在OCI-M2皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。
图5显示在HL60播散性模型中，在第22、25、29、32、36、39天以指示剂量用以下物质皮下处理后，存活百分比随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″AzaC″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。
在本文中可使用以下定义和缩写：
ALP              碱性磷酸酶
ALT              丙氨酸氨基转移酶
AML              急性髓性白血病
ANC              绝对中性粒细胞计数
AST              天冬氨酸氨基转移酶
AUC              血浆浓度对时间曲线的曲线下面积
BSA              体表面积
CR               完全反应
CRM              连续重新评估方法
CYP              细胞色素P450
DLBCL            弥漫性大B-细胞淋巴瘤
DLT              剂量限制性毒性
LFT              肝功能测试
LVEF             左心室射出分率
MDS              脊髓发育不良综合症
MM               多发性骨髓瘤
MTD              最大耐受剂量
NAE              Nedd8-活化酶
NEDD8            神经前体细胞表达、发育性下调8
PASP             肺动脉收缩压
PR               部分反应
QD               每日一次
SCLC             小细胞肺癌
如本文所用″剂量限制性毒性″(DLT)定义为被投药医师认为与MLN4924疗法相关的负性事件，从而使得投药医师相信应限制剂量的量或完全停止所述剂量。所述事件的实例包括：
·4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/mm3)，持续超过连续7天。
·伴有发热和/或感染的3级中性粒细胞减少症，其中发热定义为口腔温度≥38.5℃
·4级血小板减少症(血小板＜25,000/mm3但＞10,000/mm3)，持续超过连续7天
·伴有流血的3级血小板减少症
·在任一时间血小板计数＜10,000/mm3
·3级或更高级恶心和/或呕吐，尽管使用最适镇吐预防法(其中″最适镇吐预防法″定义为采用根据标准时间表以标准剂量给予的5-HT3拮抗剂的镇吐方案)却仍然发生。地塞米松(Dexamethasone)由于其CYP3A诱导效应而不应被使用。
·3级或更高级腹泻，尽管使用最大支持疗法却仍然发生
·LVEF的绝对降低为≥10％到＜50％的值(例如，患者的LVEF＝45％，基线LVEF＝55％)
·LVEF降低到＜40％
·PASP增加到＞50mm Hg或3×基线
·任何其它3级或更高级非血液毒性，以下例外：
о3级关节痛/肌痛
о短期(＜1周)3级疲劳
о在每天投与MLN4924后在不存在3级或更严重中性粒细胞减少症或有记载感染的情况下发生的3级发热
·由于缺少足够的MLN4924相关血液或非血液毒性的回复，超过1周的治疗延迟
·MLN4924相关毒性，其需要在循环期间错过任何剂量的MLN4924或MLN4924疗法的中断
如本文所用″临床有效量″和“治疗有效的”治疗物质在经适当时期适当投与患者后足以实现以下效应的量：(a)引发所治疗病症或疾病状态的严重度的可检测的降低；(b)改善或减轻患者的疾病或病症的症状；或(c)减慢或阻止所治疗病症或疾病状态的进展，或以其它方式稳定所述病症或疾病状态或延长其稳定(例如，阻止额外肿瘤生长或抑制癌症的细胞生长)。
在投与一种以上治疗物质时，″临床有效总量″或“治疗有效总量”意指即使任一数目的个别治疗物质的个别量不符合″临床有效量″的定义，但每一治疗物质的个别量的总数符合″临床有效量″的定义。例如，如果10mg A不是临床有效量，且20mg B不是临床有效量，但投与10mg A+20mg B产生″临床有效量″的定义中所列举的至少一种结果，那么10mg A+20mg B的总数可视为″临床有效总量″。
在任何形式或组成中，所投与剂量或临床有效(总)量可表述为治疗物质的量/患者BSA，例如表述为mg/m2。
如本文所用″患者″意指经诊断患有疾病、病症或病况，展现所述疾病、病症或病况的症状或以其它方式确认受所述疾病、病症或病况的困扰，且因此认定需要本文所述治疗的人类。
除非另外指定，否则如本文所用说明性术语″包括(include)″、″例如(such as)″、″例如(for example)″等(和其变化形式，例如″包括(includes)″和″包括(including)″、″实例″)不打算具有限制性。也就是说，除非另外明确说明，否则所述术语打算暗示″但不限于″，例如″包括″意指包括但不限于。
如本文所用″体表面积″(BSA)是使用标准列线图解来计算，例如
BSA ( m 2 ) = Ht ( cm ) × Wt ( kg ) 3600 或 BSA = Ht ( in ) × Wt ( lb ) 3131
治疗物质-NAE抑制剂.
已报道化合物氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯：
(还称为MLN4924)是NEDD8-活化酶(NAE)的抑制剂。例如，参见T.A.苏西等人，自然，2009，458，732-737；T.A.苏西等人，临床癌症研究，2009，15(12)，3912-3916；和J.E.布劳内尔等人，分子细胞，2010，37(1)，102-111。如上文所讨论，先前已阐述MLN4924、其医药上可接受的盐、MLN4924或其医药上可接受的盐的医药组合物、其合成工艺和多晶型。例如，参见美国专利申请案第11/700,614号(公开案号2007/0191293)、第12/221,399号(公开案号2009/0036678)和第12/779,331号(公开案号2011/0021544)。MLN4924药物物质(″MLN4924-DS″)是MLN4924的盐酸盐，即氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯盐酸盐。
已报道化合物氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯：
(还称为I-216)是NAE抑制剂。参见2012年8月23日申请的美国专利申请案第13/592,389号，其主张对2011年8月24日申请的美国临时专利申请案第61/526,830号的优先权，所述申请案是全文以引用方式并入本文中。如果在这些文件与本说明书之间有任何不一致的话，以本说明书为准。
治疗物质-低甲基化剂.
阿扎胞苷是4-氨基-1-β-D-呋核亚硝脲基-s-三嗪-2(1H)-酮(IUPAC名称：4-氨基-1-β-D-呋核亚硝脲基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)：
如上文所讨论，(注射用阿扎胞苷，新基公司(Celgene Corporation，萨米特，纽泽西州)；是新基公司的注册商标)由美国食品药品监督局指示并批准用于治疗患有以下法国-美国-英国(FAB)脊髓发育不良综合症亚型的患者：难治性贫血(RA)或环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(如果伴随中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血)、胚细胞过多性难治性贫血(RAEB)、胚细胞过多性难治性贫血转变型(RAEB-T)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMMoL)。可在商品包装插页中获得关于的全面开处方信息。
地西他滨是4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤藓五呋喃糖基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮：
(注射用地西他滨，卫材(Eisai)公司，伍德克利夫湖，纽泽西州；是超级基因(SuperGen)公司(都柏林，加利福尼亚州)的注册商标)由美国食品药品监督局指示并批准用于治疗患有脊髓发育不良综合症(MDS)的患者，所述脊髓发育不良综合症包括所有法国-美国-英国亚型(难治性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病)以及中间-1、中间-2和高风险国际预后评分系统组的先前经治疗的和未经治疗的新生和继发性MDS。可在商品包装插页中获得关于的全面开处方信息。
化合物投与
现已发现，投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐和低甲基化剂或其医药上可接受的盐可提供协同效应。
NAE抑制剂或其医药上可接受的盐(NAEi)可与低甲基化剂或其医药上可接受的盐(HMA)组合以单一剂型或作为分开剂型投与。在作为分开剂型投与时，低甲基化剂或其医药上可接受的盐可在投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐之前、同时或之后投与。如本文所用，NAEi与HMA的″组合″投与不仅是指同时或依序投与两种药剂，还是指在单一治疗循环期间投与两种化合物，如所属领域技术人员所理解。
在一些实施例中，本发明涉及通过根据如下28天循环向患者投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐(NAEi)和低甲基化剂或其医药上可接受的盐(HMA)来治疗患者的癌症：在第1、4、8和11天投与NAEi；并在第1、2、3、4、5、8和9天投与HMA。任选地，第一循环是35天，其中在第1、4、11和15天投与NAEi并在第8、9、10、11、12、15和16天投与HMA，之后是如前一句中阐述的28天循环。
在一些实施例中，本发明涉及通过根据如下28天循环向患者投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐(NAEi)和低甲基化剂或其医药上可接受的盐(HMA)来治疗患者的癌症：在第1、3和5天投与NAEi；并在第1、2、3、4、5、8和9天投与HMA。任选地，第一循环是35天，其中在第1、3和5天投与NAEi并在第8、9、10、11、12、15和16天投与HMA，之后是如前一句中阐述的28天循环。
在各个实施例中，NAEi可为氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯(″MLN4924″)或氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯(″I-216″)。在至少一个实施例中，NAEi是MLN4924。在至少一个实施例中，NAEi是I-216。
在各个实施例中，HMA可为阿扎胞苷或地西他滨。在至少一个实施例中，HMA是阿扎胞苷。在至少一个实施例中，HMA是地西他滨。
在各个实施例中，MLN4924是与阿扎胞苷组合投与。在各个实施例中，MLN4924是与地西他滨组合投与。在各个实施例中，I-216是与阿扎胞苷组合投与。在各个实施例中，I-216是与地西他滨组合投与。
在各个实施例中，NAEi是以约20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的剂量投与。在各个实施例中，HMA是以约75mg/m2的剂量投与。
在各个实施例中，NAEi是经静脉内投与。在各个实施例中，NAEi是经口投与。在各个实施例中，NAEi是经皮下投与。在各个实施例中，HMA是经静脉内或皮下投与。
在一些实施例中，本发明涉及通过根据如下28天循环向患者投与NAEi和低甲基化剂HMA来治疗患者的癌症：在第1、4、8和11天投与NAEi；并在第1、2、3、4、5、8和9天投与HMA；其中NAEi是MLN4924且HMA是阿扎胞苷；其中MLN4924是以约20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的剂量静脉内投与；其中阿扎胞苷是以约75mg/m2的剂量投与；且其中癌症是血液恶性病。在各个实施例中，血液恶性病是急性髓性白血病(AML)或脊髓发育不良综合症(MDS)。在各个实施例中，血液恶性病是AML。在各个实施例中，血液恶性病是MDS。
在一些实施例中，本发明涉及通过根据如下28天循环向患者投与NAEi和低甲基化剂HMA来治疗患者的癌症：在第1、3和5天投与NAEi；并在第1、2、3、4、5、8和9天投与HMA；其中NAEi是MLN4924且HMA是阿扎胞苷；其中MLN4924是以约20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的剂量静脉内投与；其中阿扎胞苷是以约75mg/m2的剂量投与；且其中癌症是血液恶性病。在各个实施例中，血液恶性病是急性髓性白血病(AML)或脊髓发育不良综合症(MDS)。在各个实施例中，血液恶性病是AML。在各个实施例中，血液恶性病是MDS。
治疗物质；医药组合物.
治疗物质可为医药上可接受的盐。在一些实施例中，所述盐衍生自无机或有机的酸或碱。关于适宜盐的综述参见(例如)伯奇(Berge)等人，药学杂志(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19；和雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，A.真纳罗(A.Gennaro)(编辑)，利平科特威廉斯威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins)(2000)。
适宜酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
适宜碱加成盐的实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱的盐，例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺；和与胺基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
例如，伯奇列示以下FDA批准的市售盐：阴离子乙酸盐、苯磺酸盐(besylate、benzenesulfonate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(乙二胺四乙酸盐)、樟脑磺酸盐(camsylate、camphorsulfonate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、乙二磺酸盐(1，2-乙二磺酸盐)、十二烷基硫酸盐(月桂基硫酸盐)、乙磺酸盐(esylate、ethanesulfonate))、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate、glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(羟基乙酰胺苯基砷酸盐)、己基苯间二酚盐、海巴明青霉素(hydrabamine、N，N′-二(脱氢枞酸基)乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate、methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate、embonate)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(8-氯茶碱盐)和三乙碘化物；有机阳离子苄星青霉素(N，N′-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因(procaine)；和金属阳离子铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
伯奇另外列示以下未经FDA批准的市售(在美国以外)盐：阴离子己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴酸盐、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟化物、氢碘酸盐、亚甲基二(水杨酸盐)、萘二磺酸盐(1，5-萘二磺酸盐)、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐；有机阳离子苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)；和金属阳离子钡和铋。
如本文所用″医药上可接受的载剂″是指与接受个体(哺乳动物，例如人类)相容且适于在不终止活性剂的活性的情况下将所述活性剂递送到靶位点的材料。与载剂有关的毒性或不良效应(如果存在)与活性剂的计划用途的合理风险/益处比相称。
用于本发明方法中的医药组合物尤其可通过诸如以下等方法来制造：常规造粒、混合、溶解、包封、冻干或乳化工艺。组合物可以多种形式产生，包括颗粒、沉淀或微粒、粉末(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥粉末、无定形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和其组合。
这些组合物中可使用的医药上可接受的载剂包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
这些医药组合物经调配用于医药投与哺乳动物，例如人类。所述组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入型药盒投与。如本文所用术语″非经肠″包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，组合物是经口、经静脉内或经皮下投与。在一些实施例中，组合物是经口投与。在一些实施例中，组合物是经静脉内投与。这些调配物可被设计为短效、速释或长效调配物。此外，组合物可以局部而非全身方式投与，例如在肿瘤位点处投与(例如，通过注射)。
医药调配物可使用液体(例如油、水、醇和其组合)制备为液体悬浮液或溶液。可包括增溶剂，例如环糊精。对于经口或非经肠投与，可添加医药上适宜的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。悬浮液可包括油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液调配物可包括醇，例如乙醇、异丙醇、十六烷基醇、甘油和丙二醇；醚，例如聚(乙二醇)；石油烃，例如矿物油和矿脂；和水。
这些医药组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据业内已知的技术使用适宜分散或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为存于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1，3-丁二醇溶液。可采用的说明性媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)可用于制备可注射物，如同医药上可接受的天然油一般，例如橄榄油或蓖麻油，例如呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配医药上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。还可将其它常用表面活性剂用于调配目的，例如吐温(Tween)、斯潘(Span)和其它常用于制造医药上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。化合物可经调配用于通过注射(例如，通过浓注或连续输注)非经肠投与。注射用单位剂型可在安瓿中或在多剂量容器中。
例如，在本发明的各个实施例中，NAEi是MLN4924注射药品(″MLN4924-IDP″)。MLN4929-IDP是用以下赋形剂调配：柠檬酸；氢氧化钠；环糊精磺丁基醚、钠盐()；和注射用水。在至少一个实施例中，MLN4929-IDP由含有50mM柠檬酸盐缓冲液和100mg/mL磺丁基醚β-环糊精的溶液(pH3.3)中的10mg/mL MLN4924(呈游离碱)组成。
MLN4924-IDP在盐水中稀释时已经历稳定性问题。MLN4924-IDP可在分析证明书上指示的再测试期的持续时间中使用。在实践中，将MLN4924-IDP冷冻储存在5℃±3℃下。每一I型玻璃瓶标称含有5mL复合无菌溶液，其经涂布的丁基橡胶塞密封且经具有塑料盖的铝密封件外密封。
在本发明的各个实施例中，HMA是阿扎胞苷。阿扎胞苷是市售(注射用阿扎胞苷)，其是以冻干粉末在100mg一次性小瓶中供应。其它信息参见包装插页。
这些医药组合物可以任何经口可接受的剂型(包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)经口投与。在经口使用需要水性悬浮液时，可将活性成份与乳化和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。对于以胶囊形式经口投与，可用稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。在供经口使用的片剂的情形中，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。包衣可用于多种目的，例如用于掩味，用于影响溶解或吸收位点或用于延长药物作用。可将包衣施加到片剂或用于胶囊的粒化粒子。
或者，这些医药组合物可以用于直肠投与的栓剂形式来投与。这些医药组合物可通过将药剂与适宜非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中融化释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
这些医药组合物还可局部投与，例如在治疗靶包括可易于通过局部施加达到的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道)时。可容易地制备用于这些区域或器官中的每一者的适宜局部调配物。
用于下肠道的局部施加可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适宜灌肠调配物来实现。还可使用局部经皮贴剂。对于局部施加，可在含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组份的适宜软膏剂中调配医药组合物。用于局部投与本发明化合物的载剂包括矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可在含有悬浮或溶解于至少一种医药上可接受的载剂中的活性组份的适宜洗剂或乳膏中调配医药组合物。适宜载剂包括矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，可将医药组合物调配为存于等渗、pH经调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或例如调配为存于等渗、pH经调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂，例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。或者，对于眼部使用，可在软膏剂(例如矿脂)中调配医药组合物。
医药组合物还可通过鼻用气溶胶或吸入投与。所述组合物可根据医药调配领域中已知的技术来制备，且可被制备为盐水溶液，其中采用苯甲醇或其它适宜防腐剂、吸收促进剂(以提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶或分散剂。
本文所揭示方法可用于治疗其中抑制NAE酶活性对病变细胞或组织的存活和/或扩增有害的疾病、病症和病况(例如，细胞对NAE抑制敏感；抑制NAE活性可破坏疾病机制；降低NAE活性可使作为疾病机制抑制剂的蛋白质稳定；降低NAE活性引起抑制作为疾病机制活化剂的蛋白质)。疾病、病症和病况还可包括那些需要有效库林(cullin)和/或泛素化活性者，所述活性可通过降低NAE酶活性来调节。
例如，本文所揭示方法可用于治疗涉及细胞增殖的病症，包括疾病状态的维持和/或进展需要有效库林依赖性泛素化和蛋白分解路径(例如，泛素蛋白体酶路径)的病症。本发明方法可适用于治疗通过蛋白质(例如，NFκB活化、p27Kip活化、p21WAF/CIP1活化、p53活化)介导的病症，所述蛋白质是通过NAE活性来调节。代表性病症包括增殖性病症(最值得注意的是癌症)和炎症性病症(例如，类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如，特应性皮炎、银屑病)、血管增殖病症(例如，动脉粥样硬化、再狭窄)、自身免疫疾病(例如，多发性硬化症、组织和器官排斥))；以及与感染有关的炎症(例如，免疫反应)、神经变性病症(例如，阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、运动神经元病、神经性疼痛、三连体重复病症、星状细胞瘤和由于酒精肝疾病引起的神经变性)、局部缺血性损伤(例如，中风)和恶病质(例如，肌肉蛋白质分解加快，其伴随各种生理和病理状态(例如，神经损伤、禁食、发热、酸中毒、HIV感染、癌症困扰和某些内分泌病))。
本文所揭示方法可适用于(例如)治疗癌症。如本文所用，术语″癌症″是指具有以下特征的细胞病症：细胞增殖不受控或失调，细胞分化降低，能异常地侵入周围组织和/或能在异位位点建立新生长。术语″癌症″包括实体肿瘤和血液肿瘤。术语″癌症″涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管疾病。术语″癌症″进一步涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施例中，癌症是实体肿瘤。可通过本发明方法治疗的实体肿瘤的实例包括胰脏癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括(例如)转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括(例如)小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)渐进性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食管癌；头颈癌，包括(例如)头颈鳞状细胞癌；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括(例如)神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星状细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在一些实施例中，癌症是血液恶性病。血液恶性病的实例包括急性髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速的CML和CML急性期(CML-BP)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin′s disease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡淋巴瘤和套膜细胞淋巴瘤；B-细胞淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)；脊髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)、胚细胞过多性难治性贫血(RAEB)和转变型RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合症。
在一些实施例中，医师可诊断患者主要患有一种类型的癌症。在一些实施例中，医师可诊断患者患有一种以上类型的癌症。在一些实施例中，诊断主要是一种类型的脊髓发育不良综合症。在一些实施例中，诊断是一种以上类型的脊髓发育不良综合症。
在一些实施例中，使用本发明方法来治疗患有肿瘤癌症(例如结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰脏癌)的复发或具有发生或经历所述复发的风险的患者。在一些实施例中，使用本发明方法来治疗患有血液癌症(例如AML、CML、CML-BP、ALL或CLL)的复发或具有发生或经历所述复发的风险的患者。
为更全面地理解本发明，陈述以下实例。这些实例只具有说明性且不打算以任何方式限制本发明的范围。
实例
1.活体外细胞活力分析
实验方案使用聚D-赖氨酸BioCoatTM黑色/透明384板(贝克顿迪金森(BectonDickinson)，富兰克林湖，纽泽西州)。将适当NAE抑制剂溶解于DMSO中并使用Echo(莱博赛特(Labcyte)，森尼韦尔，加利福尼亚州)液体操作系统递送到孔中。HL60和THP-1系是从ATCC(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)，马纳萨斯，维吉尼亚州)获得，而NB4和OCI-M2系是从DSMZ(德国微生物和细胞培养物GmbH保藏所(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)，布伦瑞克，德国)获得。每一板具有来自添加到孔中的细胞系中的一种的细胞悬浮液。使用一部分孔作为阳性对照(不添加化合物)，而使用另一部分孔作为阴性对照(不添加细胞)。将板培育72小时，之后使用ATPlite(珀金埃尔默(PerkinElmer)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)分析来测量细胞活力。
统计学分析.
规范化.通过换算数据以使阴性对照的中位值为0且阳性对照的中位值为100来将每一板的活力数据单独规范化。更正式一些，
其中Vi是第i个孔的规范化活力，Ui是原始活力测量值，中位值(U-)是阴性对照的中位值，且中位值(U+)是阳性对照的中位值。在规范化之后，弃去对照。
反应表面模型和拟合.使用反应表面模型来阐述规范化活力与药物浓度之间的关系。对于给定板，使得
C＝(CA/I1)+(CB/I2)
x＝(CA/I1)/C
Emax＝E1+E2x+E3x2+E4x3
I＝1+I3x(1-x)
S＝S1+S2x+S3x2+S4x3
V＝100-Emax(1+(I/C)S)-1+误差
其中E1、E2、E3、E4、I1、I2、I3、S1、S2、S3和S4是参数，CA和CB是药物A和B的相应浓度，且V是规范化活力测量值。假定误差值是独立同分布的正态随机变量。此模型是希尔方程(Hill equation，A.V.希尔(A.V.Hill)，生理学杂志(J.Physiol.)，1910，40，iv-vii)的扩展，其常用于为单一药物的效应建模。使用最大似然法用统计学软件程序R(R核心开发小组(R Development Core Team)(2008)(R：用于统计学计算的语言和环境(R：Alanguage and environment for statistical computing).统计学计算R基础(R Foundation forStatistical Computing)，维也纳，奥地利。ISBN 3-900051-07-0，URLhttp://www.R-project.org)将数据拟合到此模型中。
质量检查.对板施加三种类型的质量检查。首先，检查阳性对照的变化和阴性对照的平均值较小。随后，检查新数据与前一单一药物实验的数据相符。最后，分析反应表面拟合的残差以确保残差平方和足够小。所有这些质量检查都是基于数值阈值以作出合格/不合格的判决，且所有板在实验中使用相同阈值。如果板在任一质量检查中不合格，那么将其从分析中移除。
测量活体外协同作用.使用组合指数(M.C.贝伦鲍姆，理论生物学杂志，1985，114，413-431)作为药物协同作用的量度。组合指数是基于等效线图来计算，所述等效线图是具有恒定活力的剂量反应表面的切片。对于本分析，使用50％等效线图，其为具有50％活力的剂量恒值线。EC50A和EC50B定义为单独的药物A和B的具有50％活力的相应剂量。对于沿50％等效线图的点(DA，DB)，组合指数定义为(DA/EC50A)+(DB/EC50B)。由于(DA，DB)可任意选择，使用约束DA/DB＝EC50A/EC50B。如果组合指数小于1，其指示等效线图向内弯曲，且药物组合具有协同性。相反，如果组合指数大于1，那么50％等效线图向外弯曲，此指示拮抗作用。在根据本发明施加的更严格的分析方法中，认为在0.8-1.2范围内的组合指数值具有加和性。此规则防止小的加和性偏差被归类为协同性。
对每种条件执行双侧t-测试以确定平均组合指数是否不等于1。使用本杰明-霍赫贝格方法(Benjamini-Hochberg method，Y.本杰明(Y.Benjamini)和Y.霍赫贝格(Y.Hochberg)，皇家统计学会志B辑(J.R.Stat.Soc.，Series B)(统计学方法(Stat.Methodol.))，1995，57(1)，289-300)来调节多假设测试的所得p-值。低于0.05的经调节p-值被视为在统计学上显著。为获得被归类为协同性的组合，需要符合三个准则：条件的平均组合指数必须小于1，差异必须在统计学上显著，且组合指数必须在范围(0.8，1.2)以外。所述第三个准则防止将小的加和性偏差归类为协同性。p-值高于0.05或组合指数在范围(0.8，1.2)内的组合归类为加和性。
使用细胞活力分析来评估两种NAE抑制剂MLN4924和I-216中的每一种与两种低甲基化剂阿扎胞苷和地西他滨中的每一种在四种细胞系HL60、OCIM2、NB4和THP-1中的活体外组合效应。图1显示在每一测试组合中通过质量检查的所有实验的组合指数。结果按条件排列。下表1列示所测定每种组合的平均组合指数、经调节p-值和结论。如表1所显示，NAE抑制剂与低甲基化剂的所有八种组合在OCIM2和NB4细胞系而这中都显示协同效应。在HL60系中，两种NAE抑制剂显示与地西他滨的协同作用且显示与阿扎胞苷的加和性效应。在THP-1系中，两种NAE抑制剂显示与阿扎胞苷的加和性效应。由于在THP-1中缺少地西他滨的单一药剂活性，无法计算在THP-1中使用NAE抑制剂和地西他滨的活体外实验的组合指数。
表1.组合指数值归纳.
NAE抑制剂 低甲基化剂 细胞系 合格板数 平均组合指数 经调节p-值 结论
MLN4924 地西他滨 HL60 6 0.45 6.2×10-4 协同作用
I-216 地西他滨 HL60 4 0.46 5.8×10-3 协同作用
MLN4924 阿扎胞苷 HL60 5 1.03 1.1×10-1 加和性
I-216 阿扎胞苷 HL60 3 0.97 4.9×10-1 加和性
MLN4924 地西他滨 OCIM2 7 0.52 1.4×10-4 协同作用
I-216 地西他滨 OCIM2 5 0.45 4.0×10-5 协同作用
MLN4924 阿扎胞苷 OCIM2 5 0.44 4.8×10-6 协同作用
I-216 阿扎胞苷 OCIM2 3 0.41 2.7×10-3 协同作用
MLN4924 地西他滨 NB4 5 0.61 1.4×10-4 协同作用
I-216 地西他滨 NB4 4 0.61 2.7×10-3 协同作用
MLN4924 阿扎胞苷 NB4 4 0.52 5.8×10-3 协同作用
I-216 阿扎胞苷 NB4 4 0.56 5.3×10-3 协同作用
MLN4924 地西他滨 THP-1 4 NA NA NA
I-216 地西他滨 THP-1 4 NA NA NA
MLN4924 阿扎胞苷 THP-1 4 1.10 2.4×10-2 加和性
I-216 阿扎胞苷 THP-1 4 1.11 2.7×10-2 加和性
图1显示按条件(即施加到给定细胞系的给定药物组合)排列的每一板的组合指数值。这些结果是通过计算每一条件的平均组合指数加以归纳，如表1中所显示。
2.活体内肿瘤效力模型.
皮下异种移植物模型
测试对象.使用26号针将于含有MatrigelTM(BD生物科学(BD Biosciences)，贝德福德，马萨诸塞州)的100μL磷酸盐缓冲盐水中的HL-60(2×106)肿瘤细胞无菌注射到雌性Ncr裸鼠(5-8周龄，查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)，威尔明顿，马萨诸塞州)右背侧的皮下空间中。使用26号针将于含有MatrigelTM的100μL磷酸盐缓冲盐水中的THP-1(2.5×106)或OCI-M2(5×106)肿瘤细胞无菌注射到雌性CB.17 SCID小鼠(5-8周龄，查尔斯河实验室)右背侧的皮下空间中。
在接种后第七(7)天开始，使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准程序(0.5×(长度×宽度2))计算肿瘤体积。在肿瘤达到约200mm3体积时，将小鼠随机化为10只组并以不同剂量和时间表皮下注射复合抑制剂(200μL)，且将第一给药日定义为第1天。所有对照组都只接受媒剂。在研究持续时间中约一周两次测量肿瘤大小和体重。在小鼠的肿瘤体积达到其体重的10％时或在治疗组或对照组的平均肿瘤体积达到约2000mm3时将小鼠安乐死。每个研究的给药时间表如下：MLN4924和阿扎胞苷是在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量通过皮下注射分开给药或共同给药。在给药期后继续监测肿瘤生长。据报告随时间而变的平均肿瘤体积显示于图2-4中。
皮下异种移植物模型中肿瘤生长的协同作用的统计学分析.
对于THP-1和OCI-M2模型，分析从第0天到第21天的测量值。对于HL60模型，使用从第0天到第14天的测量值，因为有几只小鼠的肿瘤在第14天后已超过容许体积。所有肿瘤体积值在log10转变前都加1。在治疗组之间比较这些值以评估随时间而变的趋势差异是否在统计学上显著。为比较成对的治疗组，使用最大似然法将以下混合效应线性回归模型拟合到数据：
Yijk-Yi0k＝Yi0k+治疗i+天数j+天数j 2+(治疗*天数)ij+(治疗*天数2)ij+eijk
其中Yijk是第i治疗中第k个动物在第j个时间点的log10肿瘤值，Yi0k是第i治疗中第k个动物的第0天log10肿瘤值，天数j是中位值居中的时间点且按连续变量处理，且eijk是残差。使用立体加权法则协方差矩阵来解释对同一动物随时间的重复测量值。如果相互作用项以及天数j 2项在统计学上不显著，那么移除所述项。
使用似然比测试来评估给定治疗组对是否展现在统计学上显著的差异。比较完全模型与缺少任何治疗项的模型(降阶模型)的-2 log似然，且使用卡方测试(Chi-squared test)来测试差值。按完全模型自由度与降阶模型自由度之间的差异计算测试的自由度。
除了统计学显著性以外，发现每一治疗的效应量值的量度。从上述模型获取log肿瘤值的预测差异(Yijk-Yi0k)对时间来计算每一治疗组的平均曲线下面积(AUC)值。然后按下式计算dAUC值：
对于协同作用分析，使用观察到的log肿瘤值差异来计算每一动物的AUC值。在从研究移除治疗组中的动物的情况中，将最后观察到的肿瘤值推进通过所有后续时间点。为提高协同作用分析的稳健性，对每一治疗组的AUC值施加以下程序。使x为给定治疗组的AUC值集合。目标范围定义为：
(中位值(x)-5*MAD(x)，中位值(x)+5*MAD(x))。
此处，MAD是x的中位值绝对偏差。如果x中的任一值落在此范围以外，那么用最接近边界处的值代替所述值。所述程序是非迭代程序，所以对于每一治疗组所述范围仅计算一次。
治疗A与B的组合的协同作用分数定义为
100*(平均(AUCAB)-平均(AUCA)-平均(AUCB)+平均(AUCctl))/平均(AUCctl)
其中AUCAB、AUCA、AUCB和AUCctl分别是组合组、A组、B组和对照组中动物的AUC值。协同作用分数的标准误差是基于动物AUC值之间的变化来计算。使用双侧t-测试来确定协同作用分数是否显著不等于零。如果P-值低于0.05，且协同作用分数小于零，那么组合被认为具有协同性。如果P-值高于0.05，那么组合被认为具有加和性。
使用小鼠异种移植物模型来评估NAE抑制剂MLN4924和低甲基化剂阿扎胞苷的活体内组合效应。图2-4显示在三种皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用作为单一药剂的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷治疗后，随时间而变的肿瘤体积。
在HL-60皮下异种移植物模型(图2)中，作为单一药剂的MLN4924和阿扎胞苷对肿瘤生长具有边际效应。相反，共同给药的MLN4924和阿扎胞苷引起肿瘤消退，且统计学评估为协同作用。
在THP-1异种移植物模型(图3)中，作为单一药剂的阿扎胞苷对肿瘤生长具有边际效应，而作为单一药剂的MLN4924抑制肿瘤生长。相反，共同给药的MLN4924和阿扎胞苷引起肿瘤消退。尽管在此模型中统计学评估为加和性而不是协同作用，但图清晰地显示组合益处：肿瘤生长抑制(单一药剂)对组合的肿瘤消退。
在THP-1中另外显示的改良活性是组合与每一单一药剂相比延迟肿瘤再生长。组合提供的优于单一药剂治疗的额外益处在统计学上显著，如表3b中所显示(P-值＜0.05)。
在OCI-M2皮下异种移植物模型(图4)中，作为单一药剂的MLN4924和阿扎胞苷抑制肿瘤生长。相反，共同给药的MLN4924和阿扎胞苷引起肿瘤消退且统计学评估为协同作用。
播散异种移植物模型
测试对象.使用27号针将于100μL IMDM培养基中的HL-60(1×107)肿瘤细胞接种于雌性小鼠CB-17 SCID(8-10周龄，查尔斯河实验室，威尔明顿，马萨诸塞州)的侧静脉中。在接种后第20天，将小鼠随机化为10只组。在第22天开始，使用与在皮下异种移植物实验中所述相同的每周两次时间表(在第22、25、29、32、36、39天给药)向小鼠皮下给予媒剂、180mg/kg MLN4924、10mg/kg阿扎胞苷或180mg/kg MLN4924与10mg/kg阿扎胞苷的组合。至少每周两次监测小鼠的体重损失和疾病体征，包括后肢轻瘫或麻痹以及出现可触知的内部实体肿瘤。记录动物由于疾病负担而死亡或被杀死的日期。存活时间显示于图5中。
播散异种移植物模型中存活的协同作用的统计学分析.
为测定存活时间中的协同作用，计算每一治疗组的平均存活时间和相应标准误差。存活协同作用定义为
平均(存活AB)-平均(存活A)-平均(存活B)+平均(存活ctl)
其中存活AB、存活A、存活B和存活ctl分别是组合组、A组、B组和对照组中动物的存活时间。通过加和求积中四项中的每一项的标准误差来发现存活协同作用的标准误差。使用两侧Z-测试来确定存活协同作用是否显著不等于零。如果P-值低于0.05，且存活协同作用大于零，那么组合被认为具有协同性。如果P-值高于0.05，那么组合被认为具有加和性。
图5显示在播散异种移植物模型中随时间而变的存活，其中HL-60细胞是通过静脉内注射来接种，且在接种后第22天开始使用与图2-4中的实验相同的每周两次时间表以指示剂量用媒剂、用作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷和共投与的皮下MLN4924和阿扎胞苷治疗小鼠。在HL-60播散性模型(图5)中，作为单一药剂的MLN4924和阿扎胞苷二者与对照组相比延长平均存活时间(MLN4924延长8.4天且阿扎胞苷延长21.1天)。MLN4924与阿扎胞苷的组合将平均存活时间延长36.7天，比加和性组合的预期长7.2天(图5)。存活协同作用在统计学上显著。
表2a.HL60皮下异种移植肿瘤的协同作用评估。
表2b.HL60皮下异种移植肿瘤的治疗组的成对比较。
参照 治疗 dAUC 效应差异的P-值
MLN4924 180 mg/kg MLN4924 180 mg/kg+阿扎胞苷15mg/kg 118.3 ＜0.001
阿扎胞苷15mg/kg MLN4924 180mg/kg+阿扎胞苷15mg/kg 112.9 ＜0.001
表3a.THP-l皮下异种移植肿瘤的协同作用评估。
表3b.THP-1皮下异种移植肿瘤的治疗组的成对比较。
参照 治疗 dAUC 效应差异的P-值
MLN4924 180mg/kg MLN4924 180mg/kg+阿扎胞苷10mg/kg 882.2 ＜0.001
阿扎胞苷10mg/kg MLN4924 180mg/kg+阿扎胞苷10mg/kg 221.1 ＜0.001
表4a.OCI-M2皮下异种移植肿瘤的协同作用评估。
表4b.OCI-M2皮下异种移植肿瘤的治疗组的成对比较。
参照 治疗 dAUC 效应差异的P-值
MLN4924 180mg/kg MLN4924 180mg/kg+阿扎胞苷5mg/kg 545.5 ＜0.001
阿扎胞苷5mg/kg MLN4924 180mg/kg+阿扎胞苷5mg/kg 767.6 ＜0.001
表5a.具有HL-60播散异种移植物模型的小鼠的平均存活时间。
表5b.HL-60播散异种移植物模型的存活时间协同作用评估。
预示性药物投与实例.
在使用前，通过将MLN4924-IDP小瓶置于室温下使其升温到环境条件(15℃到30℃)。不使用且不能使用加速升温方法，例如水浴。在稀释前MLN4924-IDP在室温下稳定8小时。
每一MLN4924-IDP小瓶标称含有5mL(50mg呈游离碱的MLN4924)。使用无菌技术从小瓶抽出适当体积的药物并注射到含有5％右旋糖溶液的250mL IV袋中，然后将所述IV袋轻柔地反复颠倒以混合。如果将准备好的MLN4924-IDP IV袋储存在室温下，必须在6小时内使用。或者，准备好的IV袋化学稳定且可在5℃±3℃下储存长达24小时。在5℃±3℃下储存24小时后，准备好的IV袋在达到室温后必须在6小时内使用。在剂量准备期间的任何时间都不得震动小瓶。
在阿扎胞苷()包装插页中提供用于制备、重构和分配阿扎胞苷的说明书。
所投与的MLN4924和阿扎胞苷的量是基于体表面积(BSA)。在循环1第1天使用标准列线图解来计算BSA，且如果患者的体重从用于最近BSA计算的重量经历＞5％的变化，那么在后续就诊时计算BSA。
患者通过60分钟输注接受在250mL IV袋中的经5％右旋糖稀释的MLN4924。MLN4924应通过中心或周围静脉通路来投与。输注可因任何相关输注反应而减慢或停止并重新开始。总输注时间从重构时间起不得超过6小时。
MLN4924 IV袋的总内含物将以恒定速率经1小时输注。为确保所有MLN4924都进入体内，将在投与后立即用5％右旋糖冲洗输注管线。
在阿扎胞苷()包装插页中提供投与阿扎胞苷的说明书。
尽管DLT可在治疗期间的任一点发生，但只有在治疗的循环1期间发生的DLT将一定会影响关于剂量增加、扩展剂量水平或评价中间剂量水平的决定。在所有治疗循环中始终监测患者的治疗相关毒性。
循环的持续时间将为28天。阿扎胞苷将以5天投药/2天停药/2天投药时间表(即在第1、2、3、4、5、8和9天)投与。MLN4924将在第1、3和5天投与。患者将在第1、3和5天接受两种药剂。MLN4924可以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的剂量投与。阿扎胞苷将以75mg/m2的剂量IV或SC投与。
在可选实施例中，MLN4924将在第1、8和15天投与。
任选地，循环的持续时间将为28天，但循环1例外，在循环1中将纳入其中将不投与阿扎胞苷的7天前导期(lead-in)以使得循环1将总共持续35天。根据此时间表，阿扎胞苷将以5天投药/2天停药/2天投药时间表投与；即在循环1中的第8到12天和第15和16天，以及在所有后续循环中的第1、2、3、4、5、8和9天投与。根据此时间表，MLN4924将在第1、3和5天投与。
在另一可选实施例中，仅在循环1中，MLN4924将在第1、4、11和15天投与，从而得到一个35天的循环；在所有后续循环中，MLN4924将在第1、3和5天投与，每一循环持续28天。根据此可选时间表，患者将在循环1的第11和15天以及在后续循环的第1、3和5天接受两种药剂。MLN4924将以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的剂量投与。阿扎胞苷将以75mg/m2的剂量IV或SC投与(医师的选择)。
患者将接受作为IV或SC注射剂的阿扎胞苷(关于投与详情参见阿扎胞苷[]包装插页)。在要投与MLN4924和阿扎胞苷二者的日期，将在完成阿扎胞苷的投与后介于15到60分钟范围内的时间开始输注MLN4924。将在这些日期在阿扎胞苷剂量前、在MLN4924剂量前和在MLN4924剂量后评估生命体征。

Claims (32)

1.一种治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投与治疗有效总量的
NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，和
低甲基化剂或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨或其医药上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其医药上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述低甲基化剂是地西他滨或其医药上可接受的盐。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述NAE抑制剂是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯或其医药上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述NAE抑制剂是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述NAE抑制剂是氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯或其医药上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是在28天循环的第1、3和5天投与。
9.根据权利要求8所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是以约20mg/m2的剂量投与。
10.根据权利要求8所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是以约30mg/m2的剂量投与。
11.根据权利要求8所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是以约40mg/m2的剂量投与。
12.根据权利要求8所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是以约50mg/m2的剂量投与。
13.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是经静脉内投与。
14.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的方法，其中氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯或其医药上可接受的盐是经皮下投与。
15.根据权利要求1到3和5到14中任一权利要求所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其医药上可接受的盐且是在28天循环的第1、2、3、4、5、8和9天投与。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其医药上可接受的盐是以约75mg/m2的剂量投与。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其医药上可接受的盐是经皮下投与。
18.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其医药上可接受的盐是经静脉内投与。
19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述NAE抑制剂或其医药上可接受的盐是与所述低甲基化剂或其医药上可接受的盐组合以单一剂型投与。
20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述NAE抑制剂或其医药上可接受的盐是与所述低甲基化剂或其医药上可接受的盐组合以分开剂型投与。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症是血液恶性病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病AML。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是脊髓发育不良综合症MDS。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脊髓发育不良综合症MDS经诊断为以下中的任一种：难治性贫血RA、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血RARS、胚细胞过多性难治性贫血RAEB和转变型胚细胞过多性难治性贫血RAEB-T。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述诊断主要是一种类型的脊髓发育不良综合症。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述诊断是一种以上类型的脊髓发育不良综合症。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症经诊断为以下疾病中的任一种：慢性髓性白血病CML、急性成淋巴细胞性白血病ALL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、霍奇金氏病HD、非霍奇金氏淋巴瘤NHL、T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤MM、沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脊髓发育不良综合症MDS和骨髓增生综合症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述诊断主要是一种类型的癌症。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述诊断是一种以上类型的癌症。
30.一种用于治疗认定有需要的个体的癌症的试剂盒，其包含：
至少一种医药，其包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，和
至少一种医药，其包含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐；
所述用于治疗癌症的试剂盒进一步包含用于投与所述医药以供治疗所述认定有需要的个体的给药说明书。
31.一种NAE抑制剂或其医药上可接受的盐与低甲基化剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于治疗需要所述治疗的患者的癌症。
32.一种NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造至少一种治疗癌症的医药，其中所述NAE抑制剂或其医药上可接受的盐是与低甲基化剂或其医药上可接受的盐一起投与需要所述治疗的患者。
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