JP2016525531A - 急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の処置のためのアザシチジンと組み合わせたボラセルチブ - Google Patents
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Abstract
本発明は、急性骨髄性白血病(AML)又は骨髄異形成症候群(MDS)を患う患者の処置のための、アザシチジン又はその塩又はその水和物と組み合わせた、ボラセルチブ又はその塩又はその水和物の使用に関する。
Description
本発明は、急性骨髄性白血病(AML)及び骨髄異形成症候群(MDS)を患う患者の処置のための、アザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物と組み合わせた、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用に関する。
発明の背景
急性骨髄性白血病(AML)(acute myeloid leukemia)は急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)としても知られるが、これは骨髄に蓄積しかつ正常な血液細胞の産生に干渉する異常な白血球の急速な増殖によって特徴付けられる、血液細胞の骨髄系の癌である。急性白血病として、AMLは急速に進行し、典型的には処置せず放置すれば数週間又は数か月間以内に致命的である。AMLは成人急性白血病の中で特に高齢者の間で最も有病率の高い病型であり、女性よりも男性の方が僅かにより多く見られる。推定されるAMLの症例数は、米国では30,000及び欧州では47,000である。
急性骨髄性白血病(AML)(acute myeloid leukemia)は急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)としても知られるが、これは骨髄に蓄積しかつ正常な血液細胞の産生に干渉する異常な白血球の急速な増殖によって特徴付けられる、血液細胞の骨髄系の癌である。急性白血病として、AMLは急速に進行し、典型的には処置せず放置すれば数週間又は数か月間以内に致命的である。AMLは成人急性白血病の中で特に高齢者の間で最も有病率の高い病型であり、女性よりも男性の方が僅かにより多く見られる。推定されるAMLの症例数は、米国では30,000及び欧州では47,000である。
AMLの発症は年齢と共に増加し、診断時の年齢中位数は67歳である。2013年までのAMLの世界の年間平均発症増加率は1.4%である。人口高齢化は、全てのAML症例の10〜20%を現在占める癌克服者における処置関連AMLの発症率の上昇と共に、AMLの発症を活発にさせると予想される。さらに、AMLの発症率に幾分かの地理的なばらつきがある。成人では、最も高い率が北米、欧州、及びオセアニアに見られ、一方、成人AMLはアジア及びラテンアメリカでは比較的希である。
AMLは全ての癌による死亡の約1.2%を占める。AMLの5年間生存率は低く、これは治療の失敗及び患者の再発によって引き起こされる。65歳未満の患者の5年間生存率は34.4%であり、65歳以上の患者では僅か5%である。
骨髄性腫瘍及び急性白血球のWHO分類は、AML分類のための現行基準であり、遺伝子異常を診断アルゴリズムに組み込んでいる。この分類は、光学顕微鏡下で悪性細胞の外見を検査することによって、並びに細胞遺伝学及び分子遺伝学を使用して何らかの根底にある染色体異常又は遺伝子変化を特徴付けることによって行なわれる。サブタイプは、予後、療法に対する応答、及び処置の決定に対して影響を及ぼす。
骨髄異形成症候群(MDS)は、無効造血、末梢血の血球減少、及び急性骨髄性白血病(AML)へと進行する傾向の増加によって特徴付けられる、クローン性造血幹細胞疾患である。MDSの年齢調整発症率は100,000人あたり3.3症例であり、この比率は増加しつつあるようである。MDSは主に高齢者の疾病であり、MDS患者の年齢中位数は約70歳である。この患者集団は他の併存容態に罹患していることが多く、これが処置の決定に影響を及ぼす場合が多い。MDSの処置は、生存率及びAMLへの進行を予測する予後因子に基づく。現在、MDS患者の処置は、国際予後判定システム(IPSS)をガイダンスとしている。このシステムは、患者を、血球減少数、骨髄芽球の比率、及び核型に基づいて、4つの群(低リスク群、中間リスク群−1、中間リスク群−2、及び高リスク群)に層別化する。低リスク群及び中間リスク群−1は通常、低リスク疾病として一緒に分類され、一方、中間リスク群−2及び高リスク群は、高リスク疾病として一緒に分類される。高リスクMDS患者の生存期間は、低リスク疾病患者の生存期間とは有意に異なる。介入することがなければ、高リスク患者の生存期間中央値は、ほぼ12カ月間である。低リスク疾病患者の生存期間はより多様であり、数か月間から(悪い予後、低リスク疾病)から10年以上まで幅広い。それ故、療法の目的は、低リスク疾病と高リスク疾病では異なる。低リスクMDSでは、目標は症状を軽減し、血球減少を管理し、輸血[例えば、赤血球生成刺激剤(ESA)及び増殖因子(GF)]の必要性を最小限にすることであり、高リスクMDSでは、AMLへの進行を遅延させ、生存期間を改善することに向けられた疾病修飾療法が使用される。これらの疾病修飾療法としては、メチル化抑制剤(HMA、例えばアザシチジン)、集中化学療法、及び同種幹細胞移植(SCT)が挙げられ、SCTが現在唯一の公知の治癒法である。これらの処置の選択肢にも関わらず、高リスクMDS患者の予後は、標準的な化学療法に基づいた療法の期待外れの活性(特に療法に関連したMDS患者)、HMAに対する応答の最終的な低下、及び若年患者への適切なドナーを用いての同種SCTの制限のために、依然として非常に悪い。
高リスク患者の処置は、該患者らが集中療法(例えば同種SCT又は集中化学療法)の候補であると判断されるかどうかに依存する。この決定に関連した臨床的な特徴としては、患者の年齢、全身状態、併存症、患者の嗜好、並びに適切なドナー及び介護者を利用できるかが挙げられる。同種SCTの利用は、高齢、併存症、及び/又はドナーの利用可能性が原因となって、MDS患者の約8%に限られている。集中度の高い療法の候補ではない高リスク患者では、HMAの使用が標準的な治療法と考えられている。
化学療法剤の効力は、他の化合物との併用療法を使用することによって、及び/又は投与計画を改善することによって改善させることができる。たとえいくつかの治療剤の併用又は改善された投与計画の概念がすでに示唆されていたとしても、標準的な治療法を上回る利点を示す、癌疾病の処置のための新規かつ効率的な治療概念が依然として必要とされている。
ボラセルチブは、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリントレオニンPolo様キナーゼ(Plk)の非常に強力かつ選択的な阻害剤である。ボラセルチブは、明確に異なる薬物動態(PK)特性を有する第2世代のジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底にある問題は、最大限の活性及び僅かな毒性を有する、AML又はMDSにおけるボラセルチブ及びアザシチジンの併用療法のための併用処置及び改善された投与計画を開発することであった。
ボラセルチブ(I)は、N−[trans−4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]シクロヘキシル]−4−[[(7R)−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−オキソ−2−プテリジニル]アミノ]−3−メトキシ−ベンズアミド
で示される化合物として知られる。
で示される化合物として知られる。
この化合物は国際公開公報第04/076454号に開示されている。さらに、その三塩酸塩形態及びその水和物が国際公開公報第07/090844号から公知である。それらは、それらの形態を医薬使用に特に適したものとさせる特性を有する。上記の特許出願は、過剰な又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾病の処置を特に目的とした、医薬組成物の調製のためのこの化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用をさらに開示する。
国際公開公報第2006/018182号の文書は、細胞増殖を含む疾病の処置のための他の組み合わせも開示する。
アザシチジンは、DNAメチルトランスフェラーゼを阻害するメチル化抑制剤であり、例えば商標名ビダーザによって知られている。アザシチジンは、以前に処置されたことのある及び未処置の若年成人及び高齢のAML及びMDS患者の処置において研究されてきた。
発明の要約
動物実験において、ボラセルチブ及びアザシチジンを用いての癌処置は、両方の化合物の単独療法と比較して、相乗作用効力のプロファイル(例えば減退した腫瘍増殖及び有益な副作用プロファイル)を含むことが判明した。
動物実験において、ボラセルチブ及びアザシチジンを用いての癌処置は、両方の化合物の単独療法と比較して、相乗作用効力のプロファイル(例えば減退した腫瘍増殖及び有益な副作用プロファイル)を含むことが判明した。
したがって、本発明の第1の目的は、活性成分を同時、別々、又は順次使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含む、薬学的組み合わせを指す。
本発明の別の目的は、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブを含む1つの医薬組成物及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含む別の医薬組成物を含む、キットに関する。
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブを含む第1コンパートメント及び、アザシチジンを含む第2コンパートメントを、場合によりAML又はMDSを患う患者に両方の活性成分を投与するための説明書と一緒に含む医薬キットに関し、該説明書に従って、ボラセルチブ(1つの実施態様では250、300、350、400、450、又は500mg、別の実施態様では300又は350mg)及びアザシチジン(1つの実施態様では50〜100mg/m2(体表面積)、別の実施態様では75mg/m2(体表面積))が下記の投与計画に従って投与されるべきである。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、両方の活性成分は同時に、別々に、又は順次投与され得ることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンに関し、アザシチジンは、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブと組み合わせて投与され、両方の活性成分は同時に、別々に、又は順次投与され得ることを特徴とする。
本発明の別の目的は、ボラセルチブを、
a)有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限で1日、好ましくは2日の投与、及び
b)有効量のアザシチジンの、前記の4週間の処置サイクルのうち少なくとも1日の投与
を含む又はからなる投与計画(I)に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせてAML又はMDSを患う患者に投与することを特徴とする、AML又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関する。
a)有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限で1日、好ましくは2日の投与、及び
b)有効量のアザシチジンの、前記の4週間の処置サイクルのうち少なくとも1日の投与
を含む又はからなる投与計画(I)に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせてAML又はMDSを患う患者に投与することを特徴とする、AML又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関する。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(II))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、投与計画(I)に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物は、4週間の処置サイクルの間の1日目に、及び7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21日目の中の1日に投与されることを特徴とする。好ましくは、等用量のボラセルチブが両方の投与日に投与される。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(III))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)又は(II))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、投与日1日あたり、1つの実施態様では、250〜500mg、別の実施態様では、250、300、350、400、450又は500mg、さらに別の実施態様では300又は350mgのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(IV))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち5日、好ましくは1〜5日目に投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(V))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち6日、好ましくは1〜6日目に投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(VI))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち7日、好ましくは1〜7日目に、あるいは1〜5日目及び8〜9日目に投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(VII))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち8日、好ましくは1〜8日目に投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(VIII))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち9日、好ましくは1〜9日目に投与されることを特徴とする。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(IX))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)又は(III))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち10日、好ましくは1〜10日目に投与されることを特徴とする。
好ましくは、アザシチジンは、前記の4週間の処置サイクルのうち7日に投与される。
本発明の別の目的は、AML又はMDSの処置(投与計画(X))に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画(投与計画(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、又は(IX))に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、投与日1日あたり、1つの実施態様では5〜100mg/m2(体表面積)、別の実施態様では75mg/m2(体表面積)のアザシチジンが投与される。
本発明の別の目的は、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ、及び場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを、投与計画(I)〜(X)のうち1つに従って投与することを特徴とする、AML又はMDSの処置法を指す。
本発明の別の目的は、AML又はMDSを患う患者におけるAML又はMDSの処置用の医薬の製造のための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブの使用を指し、該医薬は投与計画(I)〜(X)のうち1つに従った投与のために調製される。
本発明の別の目的は、AML又はMDSを患う患者におけるAML又はMDSの処置用の医薬の製造のための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンの使用を指し、該医薬は投与計画(I)〜(X)のうち1つに従った投与のために調製される。
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブ及び有効量アザシチジンを、場合によりAML又はMDSを患う患者への両方の活性成分の投与のための説明書と一緒に含む、医薬組成物であり、該説明書に従ってボラセルチブを上記の投与計画(I)〜(X)に従って投与すべきである。
発明の詳細な説明
ボラセルチブが4週間の処置サイクルの間に最小限で2日投与される場合、ボラセルチブは4週間の処置サイクルの間に非連続的な2日において投与される。
ボラセルチブが4週間の処置サイクルの間に最小限で2日投与される場合、ボラセルチブは4週間の処置サイクルの間に非連続的な2日において投与される。
前記の4週間の処置サイクルのうち少なくとも1日においての有効量のアザシチジンの投与とは、ボラセルチブが最小限で1回投与される4週間の処置サイクルの間に、アザシチジンも少なくとも1日投与されることを意味する。
4週間の処置サイクルの間の1日目及び15日目においてのボラセルチブの投与とは、4週間の処置サイクルにおいて、1用量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が1日目に、2回目の用量が15日目に、AML又はMDSを患う患者に投与されることを意味する。
4週間の処置サイクルの間の、それぞれ1日目から5日目、1日目から6日目、1日目から7日目、1日目から8日目、1日目から9日目、又は1日目から10日目のアザシチジンの投与とは、1日量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩を、AML又はMDSを患う患者に、4週間の処置サイクルにおいて、1日目から開始して、それぞれ5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、又は10日目の最後の投与量で終了するように投与することを意味する。
したがって、上記の投与計画の1つによる完全な4週間の処置サイクルは、以下の投与を含み得る:
1日目:1用量のボラセルチブ(例えば300又は350mg)及び1用量のアザシチジン(例えば75mg/m2(体表面積));
2日目から7日目(2日目と7日目を含む):1日あたり1用量のアザシチジン(例えば75mg/m2(体表面積));
8日目から14日目(8日目と14日目を含む):ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない;
15日目;1用量のボラセルチブ(例えば300又は350mg);
16日目から28日目(16日目と28日目を含む):ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない。
1日目:1用量のボラセルチブ(例えば300又は350mg)及び1用量のアザシチジン(例えば75mg/m2(体表面積));
2日目から7日目(2日目と7日目を含む):1日あたり1用量のアザシチジン(例えば75mg/m2(体表面積));
8日目から14日目(8日目と14日目を含む):ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない;
15日目;1用量のボラセルチブ(例えば300又は350mg);
16日目から28日目(16日目と28日目を含む):ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない。
この処置サイクルは、患者が反復サイクルに適格である限り、すなわち疾病が進行するまで、及び、患者も治験担当者も処置の中止を要求しない限り反復することができる。
共投与の説明書は、医薬品に適した任意の形態、例えば、二次包装内の剤形に添付されたリーフレット、又は一次若しくは二次包装上の印刷の形態であり得る。
投与量/ボラセルチブ:
静脈内処置ではボラセルチブは、ヒト患者に、1回の適用あたり250〜500mg、別の実施態様では1回の適用あたり250、300、350、400、450、又は500mg、さらに別の実施態様では1回の適用あたり300又は350mgの1日量で投与され得る。例えば、ボラセルチブは、数時間かけての、例えば約1、2、4、6、10、12又は24時間、好ましくは約1又は2時間かけての緩徐な静脈内注入として投与され得る。
静脈内処置ではボラセルチブは、ヒト患者に、1回の適用あたり250〜500mg、別の実施態様では1回の適用あたり250、300、350、400、450、又は500mg、さらに別の実施態様では1回の適用あたり300又は350mgの1日量で投与され得る。例えば、ボラセルチブは、数時間かけての、例えば約1、2、4、6、10、12又は24時間、好ましくは約1又は2時間かけての緩徐な静脈内注入として投与され得る。
投与量/アザシチジン:
アザシチジンは、1日あたりの総量が50〜100mg/m2(体表面積)で、例えば1日あたりの総量が50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mg/m2(体表面積)で1日1回、投与され得る。また、1日あたりの総量を、1日のうちに摂取されるべき2回又は3回の分割用量に分割してもよい。好ましくは、1日量は75mg/m2(体表面積)の1回量で投与される。
アザシチジンは、1日あたりの総量が50〜100mg/m2(体表面積)で、例えば1日あたりの総量が50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mg/m2(体表面積)で1日1回、投与され得る。また、1日あたりの総量を、1日のうちに摂取されるべき2回又は3回の分割用量に分割してもよい。好ましくは、1日量は75mg/m2(体表面積)の1回量で投与される。
しかし、体重、投与法、薬物療法に対する個々の応答、使用される製剤の性質、及びそれが投与される時間又は間隔に依存して、ボラセルチブ及びアザシチジンについて明記された投与量から逸脱することが場合により必要であり得る。したがって、場合によっては、上記に明記された最小限の量よりも少ない量の使用で十分である場合もあり、他の場合では、明記された上限を超えなければならないこともあるだろう。多くの量が投与される場合、それを幾つかの1回量として1日にわたり分散せることが賢明であり得る。
剤形及び製剤の態様
ボラセルチブについての本発明の任意の態様に関して、薬学的に許容されるその塩又はその水和物、好ましくは国際公開公報第07/090844号に開示されているようなその三塩酸塩形及びその水和物が使用され得る。本発明の文脈において提供される活性成分の投与量又は量は、いずれの場合においても、遊離塩基形のボラセルチブである遊離塩基等価体を指す。
ボラセルチブについての本発明の任意の態様に関して、薬学的に許容されるその塩又はその水和物、好ましくは国際公開公報第07/090844号に開示されているようなその三塩酸塩形及びその水和物が使用され得る。本発明の文脈において提供される活性成分の投与量又は量は、いずれの場合においても、遊離塩基形のボラセルチブである遊離塩基等価体を指す。
「治療有効量」という用語は、研究者又は臨床医によって探究されている動物又はヒトの組織系の生物学的応答又は医学的応答を誘発して、その結果、少なくとも統計学的に有意な割合の患者に対して、有益な効果、例えば、症状の改善、末梢血細胞数の改善、治癒、疾病負荷の低減、腫瘍量若しくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、又は生活の質の改善をもたらす薬物又は医薬の量を意味する。
4週間の処置サイクルの1日目は、ボラセルチブの初回量が投与された日として定義される。
本発明における「AML」という用語は、骨髄性腫瘍及び急性白血病の世界保健機関(WHO)分類の2008年改訂版に記載の全ての病型の急性骨髄性白血病及び関連腫瘍を包含すると理解されたい。これらは:
・反復性遺伝子異常を有する急性骨髄性白血病
〇 t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1を有するAML
〇 inv(16)(p13.1q22)又はt(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11を有するAML
〇 t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLを有するAML
〇 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214を有するAML
〇 inv(3)(q21q26.2)又はt(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1を有するAML
〇 t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1を有するAML(巨核芽球性)
〇 暫定分類:NPM1遺伝子変異を有するAML
〇 暫定分類:CEBPA遺伝子変異を有するAML
・骨髄異形成に関連した変化を有する急性骨髄性白血病
・治療関連骨髄性腫瘍
・特定不能の急性骨髄性白血病
〇 最未分化型AML
〇 未分化型AML
〇 分化型AML
〇 急性骨髄単球性白血病
〇 急性単芽球性白血病/急性単球性白血病
〇 急性赤白血病
・純粋赤白血病
・赤白血病、赤血球系/骨髄性
〇 急性巨核芽球性白血病
〇 急性好塩基球性白血病
〇 骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群に関連した骨髄増殖症
〇 一過性異常骨髄増殖症
〇 ダウン症候群に伴う骨髄性白血病
・芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍
・反復性遺伝子異常を有する急性骨髄性白血病
〇 t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1を有するAML
〇 inv(16)(p13.1q22)又はt(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11を有するAML
〇 t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLを有するAML
〇 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214を有するAML
〇 inv(3)(q21q26.2)又はt(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1を有するAML
〇 t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1を有するAML(巨核芽球性)
〇 暫定分類:NPM1遺伝子変異を有するAML
〇 暫定分類:CEBPA遺伝子変異を有するAML
・骨髄異形成に関連した変化を有する急性骨髄性白血病
・治療関連骨髄性腫瘍
・特定不能の急性骨髄性白血病
〇 最未分化型AML
〇 未分化型AML
〇 分化型AML
〇 急性骨髄単球性白血病
〇 急性単芽球性白血病/急性単球性白血病
〇 急性赤白血病
・純粋赤白血病
・赤白血病、赤血球系/骨髄性
〇 急性巨核芽球性白血病
〇 急性好塩基球性白血病
〇 骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群に関連した骨髄増殖症
〇 一過性異常骨髄増殖症
〇 ダウン症候群に伴う骨髄性白血病
・芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍
本発明において「MDS」という用語は、骨髄性腫瘍及び急性白血病の世界保健機構(WHO)分類の2008年改訂版に記載の全ての病型の骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)及び骨髄異形成症候群を包含すると理解されたい。これらは:
・骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)
〇 慢性骨髄単球性白血病
〇 非定型的慢性骨髄性白血病、BCR−ABL1陰性
〇 若年性骨髄単球性白血病
〇 分類不能な骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍
〇 暫定分類:環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群(MDS)
〇 単一血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇 不応性貧血
〇 不応性好中球減少症
〇 不応性血小板減少症
〇 環状鉄芽球を伴う不応性貧血
〇 多血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇 芽球増加を伴う不応性貧血
〇 del(5q)単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群
〇 分類不能な骨髄異形成症候群
〇 小児骨髄異形成症候群
〇 暫定分類:小児不応性血球減少症
・骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)
〇 慢性骨髄単球性白血病
〇 非定型的慢性骨髄性白血病、BCR−ABL1陰性
〇 若年性骨髄単球性白血病
〇 分類不能な骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍
〇 暫定分類:環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群(MDS)
〇 単一血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇 不応性貧血
〇 不応性好中球減少症
〇 不応性血小板減少症
〇 環状鉄芽球を伴う不応性貧血
〇 多血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇 芽球増加を伴う不応性貧血
〇 del(5q)単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群
〇 分類不能な骨髄異形成症候群
〇 小児骨髄異形成症候群
〇 暫定分類:小児不応性血球減少症
本発明によると、ボラセルチブは非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下注射)によって投与され得、そして、単独又は一緒に、各々の投与経路に適した慣用的で無毒性な薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化され得る。本発明に適した両方の活性成分の剤形及び製剤は当技術分野において公知である。例えば、このような剤形及び製剤としては、国際公開公報第2006/018221号に開示されたものが挙げられる。
本発明によると、アザシチジンは経腸又は非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下注射、又は埋め込み)投与経路によって投与され得、そして、単独又は一緒に、各々の投与経路に適した慣用的で無毒性な薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化され得る。
以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する役目を果たす。
細胞
MV4;11(CRL−9591)細胞をATCCから入手した。英国のウェルカムトラストサンガー研究所の癌における体細胞突然変異カタログによると、この細胞株は、FLT3遺伝子に突然変異を有する。細胞を、37℃及び5%CO2でT175組織培養フラスコ中で培養した。使用された培地は、10%胎児ウシ血清、1%NEAA、1%ピルビン酸ナトリウム及び1%グルタミンの補充されたIMDMであった。
MV4;11(CRL−9591)細胞をATCCから入手した。英国のウェルカムトラストサンガー研究所の癌における体細胞突然変異カタログによると、この細胞株は、FLT3遺伝子に突然変異を有する。細胞を、37℃及び5%CO2でT175組織培養フラスコ中で培養した。使用された培地は、10%胎児ウシ血清、1%NEAA、1%ピルビン酸ナトリウム及び1%グルタミンの補充されたIMDMであった。
マウス
マウスは、デンマークのTaconic社から購入した8〜9週令の無胸腺の雌BomTac: NMRI-Foxn1nuであった。動物施設に到着した後、マウスを少なくとも3日間かけて周囲条件に適合させ、その後、それらを実験に使用した。それらを5匹ずつのグループに分けて、21.5±1.5℃の温度及び55±10%の湿度の標準的な条件下のMacrolon(登録商標)II型ケージに収容した。標準的な食餌(PROVIMI KLIBA)及びオートクレーブにかけた水道水を自由に与えた。
マウスは、デンマークのTaconic社から購入した8〜9週令の無胸腺の雌BomTac: NMRI-Foxn1nuであった。動物施設に到着した後、マウスを少なくとも3日間かけて周囲条件に適合させ、その後、それらを実験に使用した。それらを5匹ずつのグループに分けて、21.5±1.5℃の温度及び55±10%の湿度の標準的な条件下のMacrolon(登録商標)II型ケージに収容した。標準的な食餌(PROVIMI KLIBA)及びオートクレーブにかけた水道水を自由に与えた。
腫瘍の確立、無作為化
皮下腫瘍を確立するために、MV4;11細胞を収集し、5×107個の細胞/mlでPBS+5%FCS中に再懸濁した。その後、2.5×106個の細胞を含有する細胞懸濁液50μlを、マウスの右側腹部に皮下注射した(マウス1匹あたり1部位)。増殖因子を低減させたBD Matrigel(商標)マトリックス(BD Biosciences)を、注射前に、1:1の比で細胞懸濁液に加えた。腫瘍を十分に確立させ、腫瘍体積が約120mm3に達すると、マウスを、細胞を注射した14日後に処置群とビヒクル対照群とに無作為に分けた。
皮下腫瘍を確立するために、MV4;11細胞を収集し、5×107個の細胞/mlでPBS+5%FCS中に再懸濁した。その後、2.5×106個の細胞を含有する細胞懸濁液50μlを、マウスの右側腹部に皮下注射した(マウス1匹あたり1部位)。増殖因子を低減させたBD Matrigel(商標)マトリックス(BD Biosciences)を、注射前に、1:1の比で細胞懸濁液に加えた。腫瘍を十分に確立させ、腫瘍体積が約120mm3に達すると、マウスを、細胞を注射した14日後に処置群とビヒクル対照群とに無作為に分けた。
試験化合物の投与
ボラセルチブ(BI 6727)を塩酸(0.1N)に溶かし、0.9%NaClで希釈し、尾静脈に静脈内注射した。体重1kgあたり10mlの投与容量を使用した。溶液を注射日毎に新しく作製した。アザシチジンを0.9%NaClに溶かし、静脈内投与した。体重1kgあたり10mlの投与容量を使用した。適用溶液は注射日毎に調製された。
ボラセルチブ(BI 6727)を塩酸(0.1N)に溶かし、0.9%NaClで希釈し、尾静脈に静脈内注射した。体重1kgあたり10mlの投与容量を使用した。溶液を注射日毎に新しく作製した。アザシチジンを0.9%NaClに溶かし、静脈内投与した。体重1kgあたり10mlの投与容量を使用した。適用溶液は注射日毎に調製された。
腫瘍増殖及び副作用のモニタリング
腫瘍の直径を、キャリパーを用いて1週間に3回測定した。各腫瘍体積[mm3]を、式「腫瘍体積=(長径)×(短径)2×π/6」に従って算出した。処置の副作用をモニタリングするために、マウスを異常について毎日検査し、体重を1週間に3回決定した。動物は、試験の終了時に、すなわち対照腫瘍が平均して約1100mm3のサイズの達した時に殺屠した。さらに、2000mm3を超える腫瘍サイズを有する動物を、倫理的理由から試験中に早期に屠殺した。
腫瘍の直径を、キャリパーを用いて1週間に3回測定した。各腫瘍体積[mm3]を、式「腫瘍体積=(長径)×(短径)2×π/6」に従って算出した。処置の副作用をモニタリングするために、マウスを異常について毎日検査し、体重を1週間に3回決定した。動物は、試験の終了時に、すなわち対照腫瘍が平均して約1100mm3のサイズの達した時に殺屠した。さらに、2000mm3を超える腫瘍サイズを有する動物を、倫理的理由から試験中に早期に屠殺した。
実施例1:ヒトAML細胞株MV4;11に由来するヌードマウス異種移植モデル
マウスの異種移植片の、1週間に1回投与される単独のボラセルチブでの処置(10mg/kg、静脈内)、1週間に1回投与される単独のアザシチジンでの処置(40mg/kg)、及びボラセルチブ/アザシチジンの組み合せでの処置(10mg/kg/40mg/kg)を比較した実験の結果を、図1に示す。動物は19日間処置した。10mg/kgのボラセルチブと40mg/kgのアザシチジンの組み合せ(T/C=52%;T/C:処置腫瘍対対照腫瘍の腫瘍体積の中央値の比)は、いずれかの単独の薬剤(ボラセルチブ:T/C=79%;アザシチジン:T/C=78%)と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図2に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
マウスの異種移植片の、1週間に1回投与される単独のボラセルチブでの処置(10mg/kg、静脈内)、1週間に1回投与される単独のアザシチジンでの処置(40mg/kg)、及びボラセルチブ/アザシチジンの組み合せでの処置(10mg/kg/40mg/kg)を比較した実験の結果を、図1に示す。動物は19日間処置した。10mg/kgのボラセルチブと40mg/kgのアザシチジンの組み合せ(T/C=52%;T/C:処置腫瘍対対照腫瘍の腫瘍体積の中央値の比)は、いずれかの単独の薬剤(ボラセルチブ:T/C=79%;アザシチジン:T/C=78%)と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図2に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
実施例2:ヒトAML細胞株MV4;11に由来するヌードマウス異種移植モデル
マウスの異種移植片の、1週間に1回投与される単独のボラセルチブでの処置(20mg/kg)、1週間に1回投与される単独のアザシチジンでの処置(40mg/kg)、及びボラセルチブ/アザシチジンの組み合せでの処置(20mg/kg/40mg/kg)を比較した実験の結果を、図3に示す。動物は19日間処置した。20mg/kgのボラセルチブと40mg/kgのアザシチジンの組み合せ(T/C=18%)は、いずれかの単独の薬剤(ボラセルチブ:T/C=39%;アザシチジン:T/C=78%)による処置と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図4に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
マウスの異種移植片の、1週間に1回投与される単独のボラセルチブでの処置(20mg/kg)、1週間に1回投与される単独のアザシチジンでの処置(40mg/kg)、及びボラセルチブ/アザシチジンの組み合せでの処置(20mg/kg/40mg/kg)を比較した実験の結果を、図3に示す。動物は19日間処置した。20mg/kgのボラセルチブと40mg/kgのアザシチジンの組み合せ(T/C=18%)は、いずれかの単独の薬剤(ボラセルチブ:T/C=39%;アザシチジン:T/C=78%)による処置と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図4に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
Claims (13)
- ボラセルチブが、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、両方の活性成分が同時に、別々に、又は順次投与されることを特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)及び/又は骨髄異形成症候群(MDS)の処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。
- アザシチジンが、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブと組み合わせて投与され、両方の活性成分が同時に、別々に、又は順次投与されることを特徴とする、AML及び/又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジン。
- a)有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限で1日の投与、及び
b)有効量のアザシチジンの、前記の4週間の処置サイクルのうち少なくとも1日の投与
を含む又はからなる投与計画(I)に従って、AML及び/又はMDSを患う患者に、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて、ボラセルチブを投与することを特徴とする、請求項1又は2記載のAML及び/又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。 - a)有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限で2日の投与、及び
b)有効量のアザシチジンの、前記の4週間の処置サイクルのうち少なくとも1日の投与
を含む又はからなる投与計画(I)に従って、AML及び/又はMDSを患う患者に、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて、ボラセルチブを投与することを特徴とする、請求項1又は2記載のAML及び/又はMDSの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。 - 投与日1日あたり250〜500mgのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項1〜4の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- 投与日1日あたり50〜100mg/m2(体表面積)のアザシチジンが投与される、請求項1〜5の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- アザシチジンが、前記の4週間の処置サイクルのうち5日において投与される、請求項1〜6の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- アザシチジンが、前記の4週間の処置サイクルのうち7日において投与される、請求項1〜6の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- アザシチジンが、前記の4週間の処置サイクルのうち10日において投与される、請求項1〜6の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- 有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物及び、有効量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む、医薬組成物。
- 有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む第1コンパートメント及び、有効量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む第2コンパートメントを含む、医薬キット。
- AML及び/又はMDSの処置用の医薬として同時、別々、又は順次使用するための、請求項10又は11記載の医薬組成物又は医薬キット。
- AML及び/又はMDSの処置用の医薬として活性成分を同時、別々又は順次使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含むことを特徴とする、薬学的組み合わせ。
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