TR201807342T4 - NEDD8 aktive edici enzim inhibitörünün ve hipometile edici ajanın uygulanması. - Google Patents

Abstract

Mevcut açıklama, bu tür bir tedaviye ihtiyacı olduğu kabul edilen hastalarda kanser tedavisi için yöntemlere ilişkindir. Yöntemler, bu tür bir hastaya bir NAE inhibitörünün veya ((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin 7-il)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat (MLN4924) veya {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1R,2S)-5-kloro-2 metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)oksi]-2-hidroksisiklopentil}-metil sülfamat (I-216) gibi bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun ve bir hipometile edici ajanın veya azasitidin veya desitabin gibi bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun uygulanmasını içerir. Aynı zamanda, kanser tedavisinde kullanım için ilaçlar da açıklanmıştır.

Description

TARIFNAME NEDD8 AKTIVE EDICI ENZIM INHIBITÖRÜNÜN VE HIPOMETILE EDICI AJANIN UYGULANMASI Bu basvuru, 3 Kasim 2011'de kayda geçmis U.S. Provizyonel Patent Basvuru No. 61/555,049'dan öncelik talep etmektedir.

NEDD8 aktive edici enzim (NAE) inhibisyonunun, ksenogreft modellerde kanser hücresi ölümünü indükledigi ve tümörlerin büyümesini inhibe ettigi Hipometile edici ajanlar, kanser tedavisinde ABD Gida ve Ilaç Idaresi tarafindan onaylanmistir. Örnegin, VIDAZA® (enjeksiyon Için azasitidin), asagida belirtilen Fransiz-Amerikan-Ingiliz (FAB) miyelodisplastik sendromlarin alt türleri olan hastalarin tedavisi için endikedir: refrakter anemi (RA) veya halkali sideroblastlar ile refrakter anemi (nötropeni veya trombositopeni eslik ediyorsa veya transfüzyon gerektiriyorsa), asiri blastlar ile refrakter anemi (RAEB), transformasyonda asiri blastlar ile refrakter anemi (RAEB-T) ve kronik miyelomonositik lösemi (CMMoL). DACOGEN® (enjeksiyon için desitabin); tüm Fransiz-Amerikan-Ingiliz alt türlerinin de novo ve sekonder MDS'si olan (refrakter anemi, halkali sideroblastlar ile refrakter anemi, asiri blastlar ile refrakter anemi, transformasyondaki asiri blastlar ile refrakter anemi) ve ara-1, ara-2 ve yüksek riskli Uluslararasi Prognostik Skorlama Sistemi gruplarini içeren sekilde daha önce tedavi edilen ve edilmeyenler dahil olmak üzere miyelodisplastik sendromlari (MDS) olan hastalarin tedavisi için endikedir.

En yüksek olasi doz (MTD: maksimum tolere edilen doz), tipik olarak kanserin tedavisi için kullanilan ajanlar için aranir, çünkü tedavinin yararinin doz ile arttigina inanilmaktadir. Bakiniz, örnegin, Y. Lin ve W.J. Shih, Biostatistics, 2001, 2 (2), 203- 215. Bilesenlerin sinerjik bir kombinasyonu - yani bilesenlerin etkinliginden beklenenden daha etkili olan ve ayni zamanda tedavinin yan etkilerini de içermeyen ajanlarin bir kombinasyonu, MTD'de daha büyük bir etkinlik saglama imkani sunabilir.

Buna göre, yan etkileri olan hastaya asiri yüklenmeden, kanser hastalarini en etkin sekilde tedavi etmek için anti kanser ajanlarin sinerjik kombinasyonlarinin kesfedilmesi istenilebilir. için terapötik bir strateji olarak NEED8 konjügasyon yolagini hedeflemeyi açiklar ve bu yolagin bir inhibitörü (bir NAE inhibitörü) olarak MLN4924'ten bahseder. Garcia- olarak 5-azasitadin ve desitabini ve miyeloid malignitelerin tedavisindeki kullanimlarini açiklar.

Günümüzde, bir NAE inhibitörünün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun ve bir hipometile edici ajanin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun uygulanmasinin sinerjik bir etki sagladigi kesfedilmistir. Hem in vitro hem de in vivo sinerjik etkiler bulundu. In vitro sinerji, asagida daha detayli olarak tartisilan kullanilarak ölçüldü. In vivo sinerji, asagida daha ayrintili olarak tartisildigi gibi, bir sinerji survival yöntemine veya bir sinerji tümör büyümesi yöntemine göre ölçüldü.

Bulus, ekteki istemlerde tanimlanmistir.. Istemlerin kapsami içinde yer almayan bir konu, mevcut bulusun bir parçasini olusturmaz.

Mevcut bulusun en az bir açisi, bir hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile kombinasyon halinde kullanim için bir NAE inhibitörüne veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzuna iliskin olup burada NAE inhibitörü veya inden-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iI)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya 4-iI)0ksi]-2-hidroksisiklopentil}metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur ve burada hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu, azasitidin veya desitabin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir Mevcut bulusun en az bir açisi, en az bir doz bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ve en az bir doz hipometile edici ajani veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunu içeren en az bir ilaci ve ilaçlarin uygulanmasi talimatlarini kapsayan kit olarak ihtiyaci olan bir denekte kanseri tedavi etmek için kullanim için bir kite iliskin olup burada bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak hidroksisiklopentil}metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur ve burada hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu, azasitidin veya desitabin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur. Ayrica örnegin, kit, en az bir NAE inhibitörü veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu dozunu ve en az bir hipometile edici akan veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun dozunu içeren en az bir ilaci içeren anti-kanser aktiflerini içerebilir; kanser için söz konusu kit ayrica kabul edilmis olarak ihtiyaci olan bir denegin tedavisi için ilaçlarin uygulanmasi için doz talimatlarin da içerir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, her biri ayri ayri HL60, OCIM2, N84 ve THP-1 hücre hatlarinda azasitidin veya desitabin ile kombinasyon halinde olan NAE inhibitörleri MLN4924 ve I-216 için Kombinasyon Indeksi degerlerini göstermektedir.

MLN4924, tekli ajan olarak azasitidin ("Aza") ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi (s.c.) ile subkutanöz tedaviyi takiben bir HL-60 subkutanöz ksenogreft modelinde zamanin fonksiyonu olarak tümör hacminin taslagini göstermektedir.

MLN4924, tekli ajan olarak azasitidin ("Aza") ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi (3.0.) ile subkutanöz tedaviyi takiben bir THP-1 subkutanöz ksenogreft modelinde zamanin fonksiyonu olarak tümör hacminin taslagini göstermektedir.

MLN4924, tekli ajan olarak azasitidin ("Aza") ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi (s.c.) ile subkutanöz tedaviyi takiben bir OCl-M2 subkutanöz ksenogreft modelinde zamanin fonksiyonu olarak tümör hacminin taslagini göstermektedir.

MLN4924, tekli ajan olarak azasitidin ("AzaC") ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi (3.0.) ile subkutanöz tedaviyi takiben bir HL-60 disemine modelinde zamanin fonksiyonu olarak survival oraninin taslagini göstermektedir.

Asagidaki tanimlar ve kisaltmalar, burada kullanilabilir: ALP alkalin fosfataz ALT Alanin amino transferaz AML Akut miyelojenöz lösemi ANC Mutlak nötrofil sayimi AST Aspartat aminotransferaz AUC Zaman egrisine karsi plazma konsantrasyonu altindaki alan BSA Vücut yüzey alani CR Tam yanit CRM Sürekli tekrar degerlendirme yöntemi CYP Sitokrom P450 DLBCL Diffüz büyük B-hücreli Ienfoma DLT Doz sinirlayici toksisite LFT Karaciger fonksiyon testleri LVEF Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu MDS Miyelodisplastik sendromlar MM Multipl miyelom NAE Nedd8 aktive edici enzim NEDD8 Gelisimsel olarak asagi regüle edildigi sekilde eksprese edilen nöral prekürsör hücresi 8 PASP Pulmoner arter sistolik basinci PR Kismi yanit QD Günde bir kez SCLC Küçük hücreli akciger kanseri Burada kullanilan sekilde "doz sinirlayici toksisite" (DLT), MLN4924 ile tedaviye iliskin olacak olan uygulama yapan doktor tarafindan göz önüne alinan negatif bir olay olarak tanimlanir öyle ki uygulamayi yapan doktor. dozlarin, miktar olarak sinirlandirilmasi gerektigine veya tamamen durdurulmasi gerektigine inanir. Bu tür olaylarin örnekleri, 7 ardisik günden uzun süredir devam eden Grad 4 nötropeni (ANC < 500 hücre/mm3) Ates ve/veya enfeksiyon ile Grad 3 nötropeni, burada ates, 2 38.5°C oral sicaklik olarak tanimlanir 7 ardisik günden uzun süredir devam eden Grad 4 trombositopeni (platelet < Kanama ile Grad 3 trombositopeni Herhangi bir zamanda platelet sayimi < 10,000/mm3 Optimal anti-emetik profilaksinin kullanimina ragmen Grad 3 veya üstü bulanti ve/veya emez (burada "optimal anti-emetik profilaksi", standart dozlarda ve standart programlara göre verildiginde bir 5-HT3 antagonistini kullanan bir anti- emetik rejim olarak tanimlanir). Deksametazon, CYP3A-indükleyici etkilerinden ötürü kullanilmamalidir.

Maksimum destekleyici tedaviye ragmen meydana gelen Grad 3 veya üstü diyare < %50 degere 2 %10 LVEFlde mutlak azalma (örnegin, taban seviyesinde LVEF = %55 olan hastada LVEF = %45) LVEF'de < %40 azalma > 50 mm Hg veya 3 taban seviyesine kadar PASPlta artis Asagidaki istisnalar ile diger herhangi bir Grad 3 veya daha yüksek hematolojik olmayan toksisite: o Grad 3 artralji/miyalji o Kisaca (< 1 hafta) Grad 3 yorgunluk o Grad 3'ün yoklugunda veya daha kötü nötropeni durumunda veya MLN4924'ün günlük uygulamasini takiben belgelenen enfeksiyon durumunda ortaya çikan Grad 3 ates . MLN4924 ile iliskili hematolojik veya hematolojik olmayan toksisitelerin yeterli seviyede düzelmemesinden ötürü tedavinin 1 haftadan fazla gecikmesi . MLN4924 ile tedavinin bir döngüsü esnasinda veya tedavinin sonlandirilmasi ile MLN4924'ün herhangi bir eksik dozunu gerektiren MLN4924-iliskili toksisite Burada kullanilan sekilde “klinik olarak etkin miktar” ve ”terapötik olarak etkin miktar”, bir hastaya (a) uygun bir süre boyunca uygun uygulama üzerine yeterli bir terapötik maddenin, tedavi edilmekte olan bozuklugun veya hastalik durumunun ciddiyetinde saptanabilir bir azalmaya neden olmasi; (b) hastanin hastaligin veya bozuklugun semptomlarini iyilestirmek veya hafifletmek; veya (o) tedavi edilen rahatsizligin veya hastalik durumunun stabilizasyonunu yavaslatmak veya önlemek veya baska bir sekilde stabilize etmek veya uzatmak (örnegin, ek tümör büyümesini önlemek veya bir kanserin hücre büyümesini engellemek için) için bir miktar anlamindadir.

Birden fazla terapötik madde uygulandiginda, "klinik olarak toplam etkin miktar" veya toplaminin; bagimsiz terapötik maddelerin herhangi bir sayisinin bagimsiz miktarlari karsilamasa bile, "klinik olarak etkin miktar” tanimini karsiladigi anlamina gelir. Örnegin eger 10 mg A, klinik olarak etkin miktar degilse ve 20 mg B, klinik olarak etkin miktar degilse ama 10 mg A + 20 mg B uygulamasi, “klinik olarak etkin miktar” tanimi için belirtilen sonuçlardan en az biri ile sonuçlanirsa bu durumda 10 mg A + 20 mg B toplami, “klinik olarak etkin toplam miktar" olarak göz önüne alinabilir.

Herhangi bir sekil veya bilesimde uygulanan doz(lar) veya klinik olarak etkin (toplam) miktar, hasta BSA basina, örnegin mg/m2 olarak, terapötik maddenin(lerin) miktari(lari) olarak ifade edilebilir.

Burada kullanilan sekilde "hasta", bir hastalik, bozukluk veya durumdan ötürü semptomlar gösteren veya baska bir sekilde buna inanilan ve dolayisiyla burada tarif edilen tedaviyi kabul eden bir kisinin teshis edildigi bir insan anlamina gelir.

Burada kullanilan sekilde “içerir, ornegin , ornek olarak" ve benzeri terimlerin (ve bunlarin varyasyonlarinin, örnegin "Içermektedir , ornekler”), aksi belirtilmedigi sürece, sinirlayici olmadigi kabul edilir. Yani, aksi belirtilmedigi sürece, bu türterimler, “bununla kisitli degildir” seklinde anlasilacaktir, örnegin “dahil” ifadesinin anlami, dahil ancak bununla kisitli degildir seklindedir.

Burada kullanilan sekilde ”vücut yüzey alani" (BSA), standart bir nomogram, örnegin BINA !tv-;4 : ,\\/I M 'veya 553," : A" / wfü... 3500 ' " 313: kullanilarak hesaplanir.

Terapötik Maddeler-NAE inhibitörleri 2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat bilesiginin: ayni zamanda MLN inhibitörü oldugu raporlanmistir. Bakiniz, örnegin, T.A. Soucy et al., Nature, 2009, 458, bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari, MLN4924'ün farmasötik bilesimleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu, sentez prosesleri ve polimorfik sekilleri örnegin, US Patent Appl. 11/ ve ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroksisiklopentil)metil daha önce açiklanmistir. Bakiniz, Nos. sülfamat hidroklorü rdü r. 4-il)0ksi]-2-hidroksisiklopentil}metil sülfamat bilesiginin de: HQN "éiw0fripn î/N : ayni zamanda I-216 olarak da bilinir, bir NAE inhibitörü oldugu raporlanmistir. Bakiniz. öncelik verilmesi talebiyle 23 Agustos 2012 tarihinde dosyalanan US Patent Basvurusu Terapötik maddeler-Hipometile edici ajanlar.

Azasitidin, 4-amino-1-ß-D-ribofuranosiI-s-triazin-2(1H)-0n (IUPAC adi: 4-amino-1-ß-D- ribofuranosiI-1,3,5-triazin-2(1H)-on)'dur: Yukarida açiklandigi üzere VIDAZA® (enjeksiyon için azasitidin, Celgene Corporation (Summit, NJ); VIDAZA®, Celgene Corporation firmasinin tescilli markasidir), asagida belirtilen Fransiz-Amerikan-Ingiliz (FAB) miyelodisplastik sendromlarin alt türleri olan hastalarin tedavisi için endikedir ve US FDA tarafindan onaylanmistir: refrakter anemi (RA) veya halkali sideroblastlar ile refrakter anemi (nötropeni veya trombositopeni eslik ediyorsa veya transfüzyon gerektiriyorsa), asiri blastlar ile refrakter anemi (RAEB), transformasyonda asiri blastlar ile refrakter anemi (RAEB-T) ve kronik miyelomonositik lösemi (CMMoL). VIDAZA® için tam reçete bilgileri, ticari kullanma talimati içerisinde mevcuttur.

Desitabin, 4-amino-1-(2-deoksi-ß-D-eritropentofuranosil)-1 ,3,5-triazin-2(1H)-on'dur: DACOGEN® (enjeksiyon için desitabin, Eisai, Inc., Woodcliff Lake, NJ; DACOGEN& SuperGen, Inc., Dublin, CA firmasinin tescilli markasidir), tüm Fransiz- Amerikan-Ingiliz alt türlerinin de novo ve sekonder MDS'si olan (refrakter anemi, halkali sideroblastlar ile refrakter anemi, asiri blastlar ile refrakter anemi, transformasyondaki asiri blastlar ile refrakter anemi) ve ara-1, ara-2 ve yüksek riskli Uluslararasi Prognostik Skorlama Sistemi gruplarini içeren sekilde daha önce tedavi edilen ve edilmeyenler dahil olmak üzere miyelodisplastik sendromlari (MDS) olan hastalarin tedavisi için endikedir ve US FDA tarafindan onaylanmistir. DACOGEN ® için tam reçete bilgileri, ticari kullanma talimati içerisinde mevcuttur.

Bilesik Uygulamasi Günümüzde, bir NAE inhibitörünün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun ve bir hipometile edici ajanin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun uygulanmasinin sinerjik bir etki saglayabilecegi kesfedilmistir.

NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu (NAEI), tek bir dozaj seklinde veya ayri bir dozaj sekli halinde hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu (HMA) ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

Ayri bir dozaj sekli olarak uygulandiginda, hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu, NAE inhibitörünün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun uygulanmasindan önce, ayni anda veya sonra uygulanabilir.

Burada kullanildigi sekliyle, NAEi ve HMA'nin “kombinasyon” halinde uygulanmasi, yalnizca iki maddenin ayni anda veya sirali olarak uygulanmasini degil, ayni zamanda, teknikte uzman bir kisi tarafindan anlasilacagi üzere, tek bir tedavi döngüsü sirasinda her iki bilesigin uygulanmasini da kapsar.

Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, asagida belirtilen sekilde 28 günlük bir döngüye göre bir NAE inhibitörünün veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun (NAEI) ve bir hipometile edici ajanin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun (HMA) bir hastaya uygulanmasi ile bir hastada kanserin tedavi edilmesine uygulamasi. Istege bagli olarak birinci döngü, önceki cümlede açiklanan 28 günlük ve 16. günlerde HMA uygulamasi ile 35 gündür.

Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, asagida belirtilen sekilde 28 günlük bir döngüye göre bir NAE inhibitörünün veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun (NAEI) ve bir hipometile edici ajanin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun (HMA) bir hastaya uygulanmasi ile bir hastada kanserin tedavi edilmesine uygulamasi. Istege bagli olarak birinci döngü, önceki cümlede açiklanan 28 günlük 16. günlerde HMA uygulamasi ile 35 gündür. 7H-pirrolo[ veya 4-iI)oksi]-2-hidroksisiklopentil}metil sülfamat ("l-216") olabilir. En az bir düzenlemede NAEI, MLN4924'tür. En az bir düzenlemede NAEI, l-216`dir. Çesitli düzenlemelerde HMA, azasitidin veya desitabindir. En az bir düzenlemede HMA, azasitidindir. En az bir düzenlemede HMA, desitabindir. Çesitli düzenlemelerde MLN4924, azasitidin ile kombinasyon halinde uygulanir. Çesitli düzenlemelerde MLN4924, desitabin ile kombinasyon halinde uygulanir. Çesitli düzenlemelerde l-216, azasitidin ile kombinasyon halinde uygulanir. Çesitli düzenlemelerde l-216, desitabin ile kombinasyon halinde uygulanir. Çesitli düzenlemelerde NAEI, yaklasik 20 mg/mz, 30 mg/mz, 40mg/m2, 45 mg/mz, 50mg/m2, ESOmg/m2 veya 75 mg/m2 dozunda uygulanir Çesitli düzenlemelerde HMA, yaklasik 75 mg/m2 dozunda uygulanir. Çesitli düzenlemelerde NAEI, intravenöz olarak uygulanir. Çesitli düzenlemelerde NAEI, oral olarak uygulanir. Çesitli düzenlemelerde NAEI, subkutanöz olarak uygulanir. Çesitli düzenlemelerde HMA, intravenöz veya subkutanöz olarak uygulanir.

Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, asagida belirtilen sekilde 28 günlük bir döngüye göre bir NAEi ve bir hipometile edici ajan HMA'nin hastaya uygulanmasi ile bir hastada kanserin tedavi edilmesine iliskindir: 1, 4, 8 ve 11. günlerde NAEI uygulanmakta; ve 1, HMA, azasitidin olup burada MLN4924, intravenöz olarak yaklasik 20 mg/mz, 30 mg/mz, 4Omg/m2, 45 mg/m2, EBOmg/m2 veya 75 mg/m2 dozunda uygulanmakta olup burada azasitidin, yaklasik 75 mg/m2 dozunda uygulanmakta olup ve burada kanser, hematolojik bir malignitedir. Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, akut miyeloid lösemi (AML) veya miyelodisplastik sendromlardir (MDS). Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, AML'dir. Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, MDS'dir.

Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, asagida belirtilen sekilde 28 günlük bir döngüye göre bir NAEI ve bir hipometile edici ajan HMA`nin hastaya uygulanmasi ile bir hastada kanserin tedavi edilmesine iliskindir: 1, 3 ve 5. günlerde NAEI uygulanmakta; ve 1, 2, 3, 4, 5, 8 ve 9.günlerde HMA uygulanmakta olup burada NAEI, MLN4924 olup ve HMA, azasitidin olup burada MLN4924, intravenöz olarak yaklasik 20 mg/m2, 30 mg/mz, burada azasitidin, yaklasik 75 mg/m2 dozunda uygulanmakta olup ve burada kanser, hematolojik bir malignitedir. Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, akut miyeloid lösemi (AML) veya miyelodisplastik sendromlardir (MDS). Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, AML'dir. Çesitli düzenlemelerde hematolojik malignite, MDS'dir.

Terapötik Madde; Farmasötik Bilesimler Terapötik madde, farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuz olabilir. Bazi düzenlemelerde bu tür tuzlar, inorganik veya organik asitler veya bazlardan türevlenir.

Uygun tuzlarin incelemeleri için, bakiniz, örnegin, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 ve Remington: The Science ve Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000).

Uygun asit katkili tuzlarin örnekleri; asetat, adipat, aljinat, aspartat, benzoat, benzen sülfonat, bisülfat, bütirat, sitrat, kamforat, kamfor sülfonat, siklopentanpropiyonat, diglukonat, dodesilsülfat, etansülfonat, fumarat, glukoheptanoat, gliserofosfat, hemisülfat, heptanoat, hekzanoat, hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, 2- hidroksietansülfonat, Iaktat, maleat, metansülfonat, 2-naftalensülfonat, nikotinat, okzalat, pamoat, pektinat, persülfat, 3-feniI-propiyonat, pikrat, pivalat, propiyonat, süksinat, tartrat, tiyosiyanat, tosilat ve undekanoati içerir.

Uygun baz katkili tuzlarin örnekleri; amonyum tuzlarini; sodyum ve potasyum tuzlari gibi alkali metal tuzlarini; kalsiyum ve magnezyum tuzlari gibi alkalin toprak metal tuzlarini; disiklohekzilamin tuzlari, N-metiI-D-glukamin gibi organik bazlari olan tuzlari; ve arjinin, Iizin ve benzeri gibi amino asitleri olan tuzlari içerir. Örnegin Berge, asagida belirtilen FDA-onayli ticari olarak piyasaya sürülen tuzlari listelemektedir: anyon asetat, besilat (benzensülfonat), benzoat, bikarbonat, bitartrat, brorn, kalsiyum edetat (etiIendiyamintetraasetat), kamsilat (kamforsülfonat), karbonat, klor, sitrat, dihidroklorür, edetat (etilendiyamintetraasetat), edisilat (1 ,2-etandisülf0nat), estolat (laurii sülfat), esilat (etansülfonat), fumarat, gluseptat (glukoheptonat), glukonat, glutamat, glikollilarsanilat (gIikollamidofenilarsonat), hekzilrezorsinat, hidrabamin (N,N`- di(dehidroabietil)etilendiyamin), hidrobromür, hidroklorür, hidroksinaftoat, iyot, izetiyonat (2-hidroksietansülfonat), Iaktat, Iaktobionat, malat, maleat, mandelat, mesilat (metansülfonat), metilbromür, metilnitrat, metilsülfat, mukat, napsilat (2- naftalensülfonat), nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salisilat, stearat, subasetat, süksinat, sülfat, tannat, tartrat, teoklat (8-kl0r0teofilinat) ve trietiyodür; organik katyonlar benzatin (N,N'-dibenziletilendiyamin), kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiyamin, meglumin (N-metilglukamin) ve prokain; ve metalik katyonlar alüminyum, kalsiyum, Iityum, magnezyum, potasyum, sodyum ve çinko.

Berge ayrica asagida belirtilen FDA onayli olmayan ticari olarak piyasaya sürülen (Amerika Birlesik Devletleri disinda) tuzlari listelemektedir: anyonlar adipat, aljinat, aminosalisilat, anhidrometilensitrat, arekolin, aspartat, bisülfat, bütilbromür, kamforat, diglukonat, dihidrobromür, disüksinat, gliserofosfat, hemisülfat, hidroflorür, hidroiyodür, metilenebis (salisilat), napadisilat (1,5-naftalendisülfonat), okzalat, pektinat, persülfat, feniletilbarbitürat, pikrat, propiyonat, tiyosiyanat, tosilat ve undekanoat; organik katyonlar benetamin (N-benzilfenetilamin), klemizol (1-p-klorobenziI-2-pirolidin-1'- ilmetilbenzimidazol), dietilamin, piperazin ve trometamin (tris(hidr0ksimetil)aminometan): ve metalik katyonlar baryum ve bizmut.

Burada kullanilan sekilde "farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyici", bir alici denek (bir memeli, örnegin bir insan) ile uyumlu olan ve ajanin aktivitesini sonlandirmadan hedef bölgeye bir aktif ajanin iletilmesi için uygun olan bir malzemeyi belirtir. Varsa, tasiyiciyla iliskili toksisite veya yan etkiler, örnegin, aktif ajanin amaçlanan kullanimi için makul bir risk / fayda orani ile orantilidir.

Mevcut açiklamanin yöntemlerinde kullanim için farmasötik bilesimler, digerlerinin arasinda, konvansiyonel granülasyon, karistirma, çözme, kapsülleme, Iiyofilize etme veya emülsifiye etme prosesleri gibi yöntemlerle üretilebilir. Bilesimler; granüller, çökeltiler veya partiküller, dondurarak kurutulmus tozlar, döndürülerek kurutulmus veya püskürtmeli kurutulmus tozlar, amorf tozlar, tabletler, kapsüller, surup, fitiller, enjeksiyonlar, emülsiyonlar, iksirler, süspansiyonlar veya çözeltiler dahil olmak üzere çesitli sekillerde üretilebilir. Formülasyonlar stabilizatörleri, pH dengeleyicileri, sürfaktanlari, çözme ajanlari, biyoyararlanim degistiricileri ve bunlarin kombinasyonlarini içerebilir.

Bu bilesimlerde kullanilabilen farmasötik olarak kabul edilen tuzlar; iyon degistiricileri, alümina, alüminyum stearat, Iesitin, insan serum albümini gibi serum proteinleri, fosfatlar veya karbonatlar gibi tampon maddeleri, glisin, sorbik asit, potasyum sorbat, doymus bitkisel yag asitlerinin kismi gliserit karisimlari, su, protamin sülfat, disodyum hidrojen fosfat, potasyum hidrojen fosfat, sodyum klorür, çinko tuzlari, koloidal silika, magnezyum trisilikat, polivinil pirolidon, selüloz-bazli maddeler, polietilen glikol ve Bu farmasötik bilesimler, bir insan gibi bir memeliye farmasötik uygulama için formüle edilmistir. Bu tür bilesimler; oral olarak, parenteral olarak, inhalasyon spreyiyle, topikal olarak, rektal olarak, nazal olarak, bukkal olarak, vajinal olarak veya implande edilen bir hazne yoluyla uygulanabilir. Burada kullanilan sekilde “parenteral" terimi; subkutanöz, intravenöz, intraperitoneal, intramüsküler, intra-artiküler, intrasinoviyal, intrasternal, intratekal, intrahepatik, intralezyonel ve intrakraniyal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içerir. Bazi düzenlemelerde bilesimler, oral olarak, intravenöz olarak veya subkutanöz olarak uygulanir. Bazi düzenlemelerde bilesimler, oral olarak uygulanir.

Bazi düzenlemelerde bilesimler, intravenöz olarak uygulanir. Bu formülasyonlar, kisa etkili, hizli salinimli veya uzun etkili olarak tasarlanabilir. Ayrica bilesimler, bir tümör alaninda uygulama (örnegin Enjeksiyon yoluyla) gibi sistemik araçlardan ziyade lokal olarak uygulanabilir.

Farmasötik formülasyonlar, yag, su ve bunlarin kombinasyonlari gibi bir siviyi kullanarak sivi süspansiyonlar veya çözeltiler olarak hazirlanabilirler. Siklodekstrinler gibi çözücü ajanlar dahil edilebilir. Farmasötik uygun sürfaktanlar, süspanse edici ajanlar veya emülsifiye edici ajanlar; oral veya parenteral uygulama için eklenebilir.

Süspansiyonlar; fistik yagi, susam yagi, pamuk çekirdegi yagi, misir yagi ve zeytinyagi gibi yaglari içerebilir. Süspansiyon hazirlamalari ayni zamanda etil oleat, izopropil miristat, yag asidi gliseritleri ve asetile yag asidi gliseritleri gibi yag asitlerinin esterlerini içerebilir. Süspansiyon formülasyonlar, etanol, izopropil alkol, hekzadesil alkol, gliserol ve proopilen glikol gibi alkolleri; poli(etilenglik0l) gibi eterleri, mineral yagi ve vazelin gibi petrol hidrokarbonlarini ve suyu içerebilir.

Bu farmasötik bilesimlerin steril enjekte edilebilir sekilleri, sulu veya oleajinöz süspansiyonlar olabilir. Bu süspansiyonlar, uygun dagitici veya islatici ajanlari ve süspanse edici ajanlari kullanarak teknikte bilinen yöntemlere göre formüle edilebilir.

Steril enjekte edilebilir hazirlama ayni zamanda steril bir enjekte edilebilir çözelti veya örnegin 1,3-bütandiol içinde çözelti olarak toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya çözücü içinde bir süspansiyon olabilir. Kullanilabilecek olan açiklayici araçlar ve çözücüler su, Ringer çözeltisi ve izotonik sodyum klorür çözeltisidir. ilaveten steril, sabit yaglar da çözücü veya askiya alma ortami olarak kullanilabilir. Bu amaçla herhangi bir markanin sabit yagi, sentetik mono- veya digliseridleri dahil ederek kullanilabilir. Oleik asit ve gliserit türevleri gibi yag asitleri; enjekte edilebilir olanlarin hazirlanmasinda faydalidir ve örnegin polioksietile olan versiyonlarinda zeytinyagi veya hint yagi gibi dogal farmasötik olarak kabul edilen yaglardir. Bu yag çözeltileri veya süspansiyonlari ayni zamanda karboksimetil selüloz veya emülsiyonlari ve süspansiyonlari içeren farmasötik olarak kabul edilen dozaj sekillerinin formülasyonlarinda yaygin olarak kullanilan benzer dagitici ajanlar gibi bir uzun Zincirli alkol seyrelticisini veya dagiticisini da içerebilir. Tweens, Spans ve diger emülsifiye edici ajanlar veya farmasötik olarak kabul edilen kati, sivi veya diger dozaj sekillerinin üretiminde yaygin olarak kullanilan biyoyararlanim gelistiricileri gibi diger sik kullanilan sürfaktanlar da formülasyonun amaçlari için kullanilabilir. Bilesikler, bolus enjeksiyon veya sürekli infüzyon gibi enjeksiyon yoluyla parenteral uygulama için formüle edilebilirler. Enjeksiyon için bir birim dozaj sekli, ampuller veya çoklu doz kaplarinda olabilir. Örnegin mevcut açiklamanin çesitli düzenlemelerinde NAEi, MLN4924 Enjeksiyonu Müstahzaridir ("MLN. MLN4929-IDP, asagida belirtilen yardimci maddeler ile formüle edilir: sitrik asit; sodyum hidroksit; Siklodekstrin Sülfobütileterler, Sodyum tuzlari (Captisol®); ve enjeksiyonluk su. En az bir düzenlemede MLN4929-IDP; 50 mM sitrat tamponu ve 100 mg/mL sülfobütileter ß-siklodekstrin, pH 3.3 içeren bir çözeltide mg/mL MLN4924 (serbest baz olarak) içerir.

MLN4924-IDP, salin içerisinde seyreltildiginde stabilite sorunlari göstermistir.

MLN4924-lDP, Analiz Sertifikasinda belirtilen tekrar test dönemi süresi için kullanilabilir. Uygulamada MLN4924-IDP, 5°C ± 3°C'de sogutulmus halde tutulur. Her bir Tip I cam flakon, nominal olarak 5 mL bilesik steril çözelti içerir, bir Teflon®-kapli bütil kauçuk tapa ile kapatilmistir ve bir plastik FIip-Off® kapak ve alüminyum conta ile yalitilmistir.

Mevcut açiklamanin çesitli düzenlemelerinde HMA, azasitidindir. Azasitidin, 100-mg tek kullanimlik flakonlarda Iiyofilize tuz olarak temin edilen sekilde ticari olarak mevcut VIDAZA®'dir (enjeksiyon için azasitidin). Ilave bilgiler için VIDAZA ® kullanma talimatina bakiniz.

Bu farmasötik bilesimler; kapsüller, tabletler, sulu süspansiyonlar veya çözeltileri içeren oral olarak kabul edilebilir bir dozaj seklinde oral olarak uygulanabilir. Sulu süspansiyonlarin oral kullanim için gerekli oldugunda aktif bilesen, emülsifiye edici ve süspanse edici ajanlarla birlestirilebilir. Istenilirse belirli tatlandirici, aroma verici veya renklendirici ajanlar da ilave edilebilir. Bir kapsül seklinde oral uygulama için faydali seyrelticiler, Iaktoz ve kurutulmus misir nisastasini içerir. Oral kullanim için tabletler olmasi durumunda sik olarak kullanilan tasiyicilar, Iaktoz ve misir nisastasini içerir.

Magnezyum stearat gibi yaglama ajanlar da tipik olarak ilave edilir. Kaplamalar, çesitli amaçlar için kullanilabilir, örnegin, tadi maskelemek için, çözünme ve absorpsiyon alanini etkilemek için veya ilacin etkisini uzatmak için. Kaplamalar, bir kapsülde kullanim için granüle partiküllere veya bir tablete uygulanabilir.

Alternatif olarak bu farmasötik bilesimler, rektal uygulama için supozituvarlar seklinde uygulanabilir. Bunlar ilacin, normal sicakliklarda kati olan ama rektal sicaklikta sivi olan ve dolayisiyla ajanin salinmasi için rektumda eriyen uygun bir tahris etmeyen madde ile karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir. Bu malzemeler kakao yagini, bal mumunu ve polietilen glikolleri içerir.

Bu farmasötik bilesimler, ayni zamanda topikal olarak uygulanabilir, yani tedavi hedefi; göz, cilt veya kalin bagirsak kanali hastaliklari dahil olmak üzere topikal uygulama yoluyla erisilebilir olan alanlari veya organlari içerir. Uygun topikal formülasyonlar, bu alanlarin veya organlarin her biri için aninda hazirlanabilir.

Kalin bagirsak kanali için topikal uygulama, rektal supozituvar formülasyonda (yukari bakiniz) veya uygun bir lavman formülasyonunda etkili olabilir. Topikal-transdermal yamalar da kullanilabilir. Topikal uygulamalar için farmasötik bilesimler, bir veya daha fazla tasiyicida süspanse edilen veya çözünen etkin bileseni içeren uygun bir merhem içerisinde formüle edilebilir. Mevcut açiklamanin bilesiklerinin topikal uygulamasi için tasiyicilar; mineral yag, vazelin, beyaz vazelin, propilen glikol , polioksietilen, polioksipropilen bilesigi, emülsifiye edici mum ve suyu içerir. Alternatif olarak farmasötik bilesimler, en az bir farmasötik olarak kabul edilen tasiyicida süspanse edilen veya çözünen etkin bileseni(leri) içeren uygun bir losyon veya krem halinde formüle edilebilir.

Uygun tasiyicilar mineral yag, sorbitan monostearat, polisorbat 60, setil ester mumu, setearil alkol, 2-oktildodekanol, benzil alkol ve suyu içerir.

Oftalmik kullanim için farmasötik bilesimler, izotonik, pH ayarli steril salin içerisinde mikronize süspansiyonlar olarak veya örnegin, benzilalkonyum klorür gibi bir koruyucu ile veya koruyucu olmadan izotonik, pH ayarli steril salin içerisinde çözeltiler olarak formüle edilebilir. Alternatif olarak Oftalmik kullanimlar için farmasötik bilesimler, vazelin gibi bir merhem halinde formüle edilebilir.

Farmasötik bilesimler ayni zamanda nazal aerosol veya inhalasyon yoluyla da uygulanabilir. Bu tür bilesimler, farmasötik formülasyon tekniginde bilinen tekniklere göre hazirlanabilir ve biyoyararlanimini iyilestirmek için benzil alkol veya diger uygun koruyuculari, absorpsiyon promotörlerini, florokarbonlari ve/veya diger konvansiyonel çözücü veya dagitici ajanlari içeren sekilde salin içerisinde çözeltiler olarak hazirlanabilirler.

Burada açiklanan yöntemler; NAE enzim aktivitesinin inhibisyonunun hastalikli hücrelerin veya dokularin survivali ve/veya genislemesi için zararli oldugu hastaliklari, bozukluklari veya durumlari tedavi etmek için kullanilabilir (örnegin, hücreler, NAE inhibisyonuna karsi hassastir; NAE aktivitesinin inhibisyonu, hastalik mekanizmalarini bozar; NAE aktivitesinin redüksiyonu, hastalik mekanizmalarinin inhibitörleri olarak proteini stabilize eder; NAE aktivitesinin redüksiyonu, hastalik mekanizmalarinin aktivatörleri olarak proteinlerin inhibisyonu ile sonuçlanir). Hastaliklar, bozukluklar ve durumlar ayni zamanda NAE enzim aktivitesinin yok olmasi ile düzenlenebilen bir aktivite olan etkin kullin ve/veya ubikuitinasyon aktivitesini gerektirenleri de içerebilir. Örnegin burada açiklanan yöntemler, hastalik durumunun idamesi ve/veya ilerlemesi için etkin bir kuline bagimli ubikuitinasyon ve proteoliz yolagini (örnegin Ubiquitin proteazom yolagi) gerektiren bozukluklar da dahil olmak üzere hücresel proliferasyonu içeren bozukluklarin tedavisinde de faydali olabilir. Mevcut açiklamanin yöntemleri, NAE aktivitesi ile regüle edilen proteinler (örnegin, NFKB aktivasyonu, p27Kip aktivasyonu, p21WAF/C'F'1 aktivasyonu, p53 aktivasyonu) yoluyla saglanan bozukluklarin tedavisinde faydali olabilir. Temsili bozukluklar, proliferatif bozukluklari, en dikkat çekenler olarak kanserler ve inflamatuvar bozukluklari (örnegin, romatoid artrit, inflamatuvar bagirsak hastaligi, astim, kronik obstrüktif akciger hastaligini (KOAH), osteoartriti, dermatozu (örnegin, atopik dermatit, psöriyazis), vasküler proliferatif bozukluklari (örnegin, ateroskleroz, restenoz) otoimmün hastaliklari (örnegin, multipl skleroz, doku ve organ rejeksiyonu)) ve ayni zamanda enfeksiyonla ilgili inflamasyonu (örnegin, immün yanitlari), nörodejeneratif bozukluklari (örnegin, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, motor nöron hastaligi, nöropatik agri, triplet tekrarli bozukluklar, astrositoma ve alkolik karaciger hastaliginin sonucu olarak nörodejenerasyon), iskemik yaralanmayi (örnegin, inme) ve kaseksiyi (örnegin, çesitli fizyolojik ve patolojik durumlara eslik eden kas proteini yikimi, (örnegin, sinir yaralanmasi, açlik, ates, asidoz, HIV enfeksiyonu, kanser hastaligi ve belirli endokrinopatiler)) içerir.

Burada açiklanan yöntemler, örnegin, kanser tedavisi için faydali olabilir. Burada kullanilan sekilde ”kanser” terimi, kontrolsüz veya düzensiz hücre proliferasyonu, azalmis hücresel diferansiyasyon, çevreleyen dokuyu istila etme yetisinin uygun olmamasi ve / veya ektopik bölgelerde yeni büyümelerin olmasi özelligi ile karakterize edilen bir hücresel bozuklugu belirtir. ”Kanser” terimi, kati tümörleri ve kan yoluyla bulasan tümörleri içerir. “Kanser” terimi; cilt, dokular, organlar, kemik, kikirdak, kan ve damarlarin hastaliklarini kapsar. “Kanser” terimi ayrica, primer ve metastatik kanserleri de kapsar.

Bazi düzenlemelerde kanser, kati bir tümördür. Mevcut açiklamanin yöntemleri ile tedavi edilebilen kati tümörlerin örnekleri, pankreatik kanser, mesane kanseri, kolorektal kanser, metastatik gögüs kanserini içeren gögüs kanseri; androjene bagimli ve androjenden bagimsiz prostat kanseri dahil olarak prostat kanseri; örnegin Metastatik renal hücre karsinomu dahil olmak üzere renal kanser; hepatoselüler kanser, örnegin Küçük hücreli akciger kanserini (SCLC), küçük hücreli olmayan akciger kanserini (NSCLC), bronsiyoalveolar karsinomu (BAC) ve akciger adenokarsinomunu içeren akciger kanseri; örnegin progresif epitelyal veya primer peritoneal kanseri içeren yumurtalik kanseri; servikal kanser, mide kanseri, yemek borusu kanseri; örnegin Bas ve boyunun skuamöz hücreli karsinomu dahil olmak üzere bas ve boyun kanseri; melanom; metastatik nöroendokrin tümörlerini içeren nöroendokrin kanseri; örnegin Glioma, anaplastik oligodendroglioma, yetiskin glioblastoma multiforme ve yetiskin anaplastik astrositoma dahil olmak üzere beyin tümörleri; kemik kanseri ve yumusak doku sarkomunu içerir.

Bazi düzenlemelerde kanser, hematolojik bir malignitedir. Hematolojik malignite örnekleri; akut miyeloid lösemi (AML); hizlandirilmis CML ve CML blast asamasi (CML- BP) dahil olmak üzere kronik miyelojenöz lösemi (CML); akut Ienfoblastik lösemi (ALL); kronik Ienfositik lösemi (CLL); Hodgkin hastaligi (HD); foliküler Ienfoma ve mantle hücreli Ienfoma dahil olmak üzere non-Hodgkin Ienfoma (NHL): B-hücreli lenfoma; T- hücreli Ienfoma; multipl miyelom (MM); Waldenstrom makroglobülinemi; refrakter anemi (RA), halkali sideroblastlari olan refrakter anemi (RARS), asiri blastlari olan refrakter anemi (RAEB), transformasyonda RAEB (RAEB-T) dahil olmak üzere miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve miyeloproliferatif sendromlari içerir.

Bazi düzenlemelerde bir doktor, predominant olarak tek tip kanseri olan bir hastaya tani koyabilir. Bazi düzenlemelerde bir doktor, birden fazla kanser tipine sahip bir hastayi teshis edebilir. Bazi düzenlemelerde teshis, predominant olarak bir miyelodisplastik sendrom tipi olabilir. Bazi düzenlemelerde teshis, birden fazla miyelodisplastik sendrom tipi olabilir.

Bazi düzenlemelerde mevcut açiklamanin yöntemleri, kolorektal kanser, yumurtalik kanseri, akciger kanseri, gögüs kanseri, mide kanseri, prostat kanseri ve pankreas kanseri gibi bir tümör kanserinde nüksü olan veya nüks gelistirme riski olan bir hastanin tedavi edilmesi için kullanilir. Bazi düzenlemelerde mevcut açiklamanin yöntemleri; AML, CML, CML-BP, ALL veya CLL gibi hematolojik bir kanserde nüksü olan veya nüks gelistirme riski olan bir hastanin tedavi edilmesi için kullanilir.

Bu açiklamanin daha iyi anlasilabilmesi için asagidaki örnekler ortaya konmaktadir. Bu örnekler sadece açiklayicidir ve mevcut açiklamanin kapsamini herhangi bir sekilde sinirlandirmayi amaçlamamaktadir. ÖRNEKLER 1. in vitro Hücre Canliligi Tayinleri Deney protokolü, PoIi-D-Iiziri BioCoatTM Black/Clear 384 plakalarini (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) kullandi. Uygun NAE inhibitörü, DMSO'da çözündü ve bir Echo (Labcyte, Sunnyvale, CA) sivi tasima sistemi kullanilarak gözlere iletildi. HLGO ve THP- 1 hatlari, ATCCiden (Amerikan Tip Kültür Koleksiyonu, Manassas, VA) elde edildi öyle ki N84 ve OCI-M2 hatlari, DSMZ'den (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Almanya) alindi. Her bir plaka, gözlere eklenen hatlardan birinden bir hücre süspansiyonuna sahipti. Gözlerin bir kismi pozitif kontroller olarak kullanildi (bilesik eklenmedi), öyle ki gözlerin diger kismi, negatif kontrol olarak kullanildi (hücre eklenmedi). Plakalar, 72 saat boyunca inkübe edildi ve daha sonra hücre canliliklari, bir ATPIite (PerkinElmer, Waltham, MA) tayini kullanilarak ölçüldü.

Istatistiksel Analizler Normalizasyon Canlilik verileri, her bir plaka için, verileri kontrol ederek, negatif kontrollerin medyani 0 ve pozitif kontrollerin medyani 100 olacak sekilde ayri ayri normallestirildi. Daha resmi olarak, U. v-medyanlgîfjj medyan (UJ- medyan(U”} 14:100 burada Vi, i. gözün normallestirilmis canliligidir; Ui, ham canlilik ölçümüdür; medyan(U_), negatif kontrollerin medyanidir ve medyan(U+), pozitif kontrollerin medyanidir. Normalizasyon sonrasinda kontroller atildi.

Tepki yüzey modeli ve tertibatNormallestirilmis canlilik ve ilaç konsantrasyonlari arasindaki iliskiyi tanimlamak için bir tepki yüzeyi modeli kullanildi. Verilen bir plaka C .. (ari. ?HCS 1;..) x (CA H. Zi/i'î I 2: l` + 13 31"! ait V ~ 100 -~ ;am (1 + (1 !cis y* + hata v B'nin ilgili konsantrasyonlaridir ve V, normallestirilmis canlilik ölçümüdür. Hata degerlerinin bagimsiz ve es olarak dagitilan normal rastgele degiskenler oldugu varsayildi. Bu model, tek bir ilacin etkisini modellemek için yaygin olarak kullanilan Hill denkleminin bir uzantisidir (A.V.Hill, J. Physiol., 1910, 40, iv-vii). Veriler, istatistiksel yazilim programi R R Çekirdek Gelistirme Ekibi ile maksimum olasilik metodu kullanilarak bu modele adapte edildi (2008) (R: Istatistiksel hesaplama için bir dil ve ortam. R Foundation for Statistical Computing, Viyana, Avusturya. ISBN 3-900051-07- O, URL http://www.R-pr0ject.org).

Kalite kontrolleri. Plakalara, üç kalite kontrol tipi uygulandi. Ilk olarak, pozitif kontrollerin varyasyonunun ve negatif kontrollerin ortalamasinin küçük oldugu kontrol edildi. Daha sonra, yeni verilerin önceki tek ilaç deneylerinden elde edilen verilerle uygun oldugu kontrol edildi. Son olarak, tepki yüzeyinin uygunlugundan elde edilen kalintilar, artik kareler toplaminin yeterince küçük oldugundan emin olmak için analiz edildi. Tüm bu kalite kontroller, sonuçlarin basarili / basarisiz olmasi için sayisal esiklere dayaliydi ve deneydeki tüm plakalar için ayni esikler kullanildi. Bir plaka, kalite kontrollerden herhangi biri için basarisiz olduysa, analizden çikarildi. 114, 413-431), ilaç sinerjisi ölçütü olarak kullanildi Kombinasyon Indeksi, sabit canlilik ile doz tepki yüzeyinin bir dilimi olan bir izobolograma dayanarak hesaplanir. Mevcut analiz için %50 canliliga sahip doz kontürü olan %50 izobologram kullanildi. ECSOA ve ECSOB, %50 canliliga sahip ilaçlar A ve B'nin ilgili dozlari olarak tanimlanir. %50 izobologram boyunca bir nokta için (DA, DB), Kombinasyon indeksi, (DA/ ECSOA) + (Ds/ ECSOB) olarak tanimlanir. (DA, DB) seçiminin rastgele seçilmis olabileceginden ötürü DA/ DB = ECSOA/ EC503kisitlamasi kullanildi. Eger Kombinasyon Indeksi, 1'den azsa bunun anlami, izobologram egrisi içe dogrudur ve ilaç kombinasyonu sinerjiktir. Aksine eger Kombinasyon Indeksi, 1'den büyükse, %50 izobologram, antaantagonizmi belirten sekilde disa dogru kavislidir. Mevcut açiklamaya göre uygulanan daha kati bir analiz yönteminde 0,8-1,2 araligindaki Kombinasyon Indeksi degerleri, aditif olarak göz önüne alindi. Bu kural, sinerjik olarak siniflandirilmaktan kaynaklanan küçük sapmalarin önlenmesini engeller.

Ortalama Kombinasyon Indeksinin 1'den farkli olup olmadigini belirlemek için her kosul için iki tarafli bir t-testi uygulandi. Benjamini-Hochberg yöntemi (Y. Benjamini ve Y. hipotez testi için ortaya çikan p-degerlerini ayarlamak için kullanildi 0,05'In altinda ayarlanan bir p-degeri, istatistiksel olarak anlamli olarak göz önüne alindi. Bir kombinasyonun sinerjik olarak siniflandirilmasi için, üç kriterin yerine getirilmesi gerekli kilindi: kosul için ortalama Kombinasyon Indeksi 1'den küçük olmali, fark istatistiksel olarak anlamli olmali ve Kombinasyon Indeksinin aralik (0.8, 1.2) disinda olmasi gerekmekteydi. Bu üçüncü kriter, sinerjik olarak siniflandirilmaktan kaynaklanan küçük sapmalari önledi. P-degerinin 0.05'in üzerinde oldugu veya Kombinasyon Indeksinin aralik içinde (0.8.1.2) oldugu kombinasyonlar, aditif olarak siniflandirildi.

Hücre canlilik tayinleri; dört hücre hattinda, HL60, OCIM2, NB4 ve THP-1, iki hipometile edici ajandan her biri ile, azasitidin ve desitabin, iki NAE inhibitörünün, MLN4924 ve [-216, her birinin in vitro kombinasyon etkisini degerlendirmek için kullanildi. Sekil 1, test edilen her kombinasyon arasinda kalite kontrollerden geçen tüm deneyler için Kombinasyon Indeksini göstermektedir. Sonuçlar, kosullara göre düzenlenmistir. Asagidaki Tablo 1, her bir kombinasyon için ortalama Kombinasyon Indeksini, ayarlanmis p-degerini ve sonucunu Iistelemektedir. Tablo 1'de görüldügü gibi, NAE inhibitörü ve hipometile edici ajandan olusan sekiz kombinasyonun her ikisi de OCIM2 ve NB4 hücre hatlarinda sinerjik bir etki gösterdi. HL60 hattinda her iki NAE inhibitörü, desitabin ile Sinerji gösterdi ve azasitidin ile aditif bir etki gösterdi. THP-1 hattinda her iki NAE inhibitörü, azasitidin ile aditif bir etki gösterdi. THP-1 'de desitabinin tek ajan aktivitesi olmamasindan ötürü, bir Kombinasyon Indeksi, NAP inhibitörleri ve THP-1'de desitabin ile yapilan in vitro deneyler için hesaplanamaz.

Tablo 1. Kombinasyon indeksi degerlerinin özeti.

NAE Hipometile Hücre Geçen Ortalama Ayarlanan Sonuç inhibitörü edici ajan hatti plakalarin Kombinasyon P-degeri sayisi Indeksi MLN4924 Desitabin THP-1 4 NA NA NA NAE Hipometile Hücre Geçen Ortalama Ayarlanan Sonuç inhibitörü edici ajan hatti plakalarin Kombinasyon P-degeri sayisi Indeksi Sekil 1, durumla (yani, belirli bir hücre hattina uygulanan belirli bir ilaç kombinasyonu) düzenlenmis her bir plaka için Kombinasyon Indeksi degerlerini göstermektedir. Bu sonuçlar, Tablo 1'de gösterilen her bir durum için ortalama Kombinasyon Indeksinin hesaplanmasi ile özetlendi. 2. In vivo Tümör Etkinlik Modelleri.

Subkutanöz ksenogreft modelleri Denekler. MatrigelTM (BD Biosciences, Bedford, MA) ile 100 pL fosfat tamponlu salin içerisinde HL-60 (2x106) tümör hücreleri, bir 26-gauge igne kullanarak disi Ncr çiplak farelerin (yas 5-8 hafta, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) bögrünün sag dorsaline subkutanöz alana aseptik olarak enjekte edildi. MatrigelT'Vl (BD Biosciences, Bedford, MA) ile 6 uL fosfat tamponlu salin içerisinde THP-1 (2.5x106) veya OCl-M2 (5x106) tümör hücreleri, bir 26-gauge igne kullanarak disi CB.17 SCID farelerinin (yas -8 hafta, Charles River Laboratories) bögrünün sag dorsaline subkutanöz alana Inokülasyondan yedi (7) gün sonra baslayarak tümörler, bir verniyeli kumpas kullanilarak haftada iki kez ölçüldü. Tümör hacimleri, standart prosedürler kullanilarak hesaplandi (0.5 x (uzunluk x genislik2)). Tümörler, yaklasik olarak 200mm3 hacme eristiginde farelere, 10”lu gruplar halinde randomize edildi ve 1.gün olarak tanimlanan birinci dozaj günü ile çesitli dozlarda ve programlarda subkutanöz olarak bilesik inhibitörü ( enjekte edildi. Tüm kontrol gruplari, yalniz araç aldi. Tümör boyutu ve vücut agirligi, çalisma süresi boyunca haftada yaklasik iki kez ölçüldü. Farelere, tümör hacimleri vücut agirliklarinin %10'una eristiginde veya bir tedavi veya kontrol grubunun ortalama tümör hacmi, yaklasik 2000mm3”e ulastiginda ötenazi uygulandi.

Her bir çalisma için doz programi asagida belirtilen sekildeydi: MLN4924 ve azasitidin, ayri ayri dozlandi veya belirtilen dozlarda 1, 4, 8, 11, 15 ve 18.günlerde subkutanöz enjeksiyon yoluyla birlikte dozlandi. Tümör büyümesinin izlenmesi, dozlama döneminden sonra da devam etti. Zamanin bir fonksiyonu olarak raporlanan ortalama tümör hacmi, Sekiller 2-4ite gösterilmektedir.

Subkutanöz ksenogreft modellerinde tümör büyümesi için sinerjinin istatistiksel analizleri THP-1 ve OCI-M2 modelleri için 0. ila 21. gündeki ölçümler analiz edildi. HL60 modeli için, 0. ila 14. güne kadar olan ölçümler kullanildi, çünkü farelerin birçogu, 14 gün sonra izin verilen hacmi asan tümörlere sahipti. Tüm tümör hacimleri, Iogm dönüsümünden önce eklenen 1 degerine sahipti. Bu degerler, zaman içindeki egilimlerin farkliliklarinin istatistiksel olarak anlamli olup olmadigini degerlendirmek için tedavi gruplari arasinda kiyaslandi. Tedavi gruplarinin çiftlerini kiyaslamak için, asagidaki karma etkiler dogrusal regresyon modeli, maksimum olasilik yöntemini kullanarak verilere adapte Yigk'yiüi; : VE& +tedavii + gün]- + güni2 +(tedavi*gün) ii + (tedavi'günzgü + &üç burada Yijk; i.tedavide k.hayvanin j.zaman noktasindaki Iogio tümör degeridir; YIOK, i.tedavide k.hayvandaki 0.gün log1otümör degeridir; günj, medyan merkezli zaman noktasidir ve sürekli bir degisken olarak muamele edilmistir ve eijk, rezidüel hatadir.

Zamanla ayni hayvan üzerinde tekrarlanan ölçümleri hesaba katmak için bir uzamsal güç yasasi kovaryans matrisi kullanildi. Etkilesim terimleri ile birlikte gün]2 terimleri, istatistiksel olarak anlamli degilse çikarildi.

Verilen tedavi grubu çiftinin istatistiksel olarak anlamli bir farklilik gösterip göstermedigini degerlendirmek için bir olasilik orani testi kullanildi. Tam modelin-2 log olasiligi, herhangi bir tedavi terimiyle (indirgenmis model) kiyaslandi ve degerlerdeki farklilik bir Ki-kare testi kullanilarak test edildi. Testin serbestlik derecesi, tam modelin serbestlik derecesi ile indirgenmis modeldeki serbestlik derecesi arasindaki fark olarak hesaplandi.

Istatistiksel anlamliliga ek olarak, her bir tedavi için etki büyüklügünün bir ölçüsü bulundu. Log tümör degerleri (Yijk'YiOk) vs. zaman içerisinde tahmin edilen farklar, her bir tedavi grubu için ortalama egri altindaki alan (AUC) degerlerini hesaplamak için yukaridaki modelden alindi. Bir dAUC degeri, bu durumda, asagidaki sekilde hesaplandi: ortalama (AUCkontrol) - ortalama (AUCIedaVi) dAUC = EÜÜ , Sinerji analizleri için, log tümör degerlerinde gözlenen farkliliklar, her bir hayvan için AUC degerlerini hesaplamak için kullanildi. Bir tedavi grubundaki bir hayvanin çalismadan çikarildigi durumlarda, en son gözlemlenen tümör degeri, sonraki tüm zaman noktalari boyunca ileriye tasindi. Sinerji analizinin saglamligini gelistirmek için, asagidaki prosedür, her bir tedavi grubundan AUC degerlerine uygulandi. X, verilen bir tedavi grubu için AUC degerleri seti olsun. Ilgi araligi tanimlandi: (medyan (x) - 5 * MADCxj, medyan (x) + 5 * MAMKH, Burada MAD, x'in medyan mutlak sapmasidir. Eger x'teki herhangi bir deger, bu araligin disina çiktiysa bu deger, en yakin sinirdaki degerle degistirildi. Prosedür tekrarlayici degildi, bu yüzden aralik, her tedavi grubu için sadece bir kez hesaplandi.

A ve B tedavilerinin kombinasyonu için sinerji skoru, olarak tanimlandi, burada AUCAB, AUCA, AUCB ve AUCcti; kombinasyon grubu, A grubu, B grubu ve kontrol grubundaki hayvanlar için sirasiyla AUC degerleridir. Sinerji skorunun standart hatasi, hayvanlar arasindaki AUC degerlerindeki varyasyona bagli olarak hesaplandi. Sinerji puaninin sifirdan büyük ölçüde farkli olup olmadigini belirlemek için iki tarafli bir t-testi kullanildi. Eger P degeri 0.05'in altindaysa ve sinerji skoru sifirdan az ise, kombinasyonun sinerjik oldugu dikkate alindi. Eger P degeri 0.05'ten fazlaysa bu durumda kombinasyonun, aditif oldugu göz önüne alindi.

Fare ksenogreft modelleri, NAE inhibitörü MLN4924 ve hipometile edici ajan azasitidinin in vivo kombinasyon etkisini degerlendirmek için kullanildi. Sekiller 2-4, belirtilen dozlarda 1, 4, 8, 11, 15 ve 18.günlerde tekli ajan olarak araç, tekli ajan olarak MLN4924, tekli akjan olarak azasitidin (“Aza”) ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi (3.0.) ile uygulanan tedaviyi takiben üç subkutanöz ksenogreft modelinde zamanin bir fonksiyonu olarak tümör hacmini göstermektedir.

HL-60 subkutanöz ksenogreft modelinde (SEKIL 2), tekli ajanlar olarak MLN4924 ve azasitidin, tümör büyümesi üzerinde marjinal bir etkiye sahipti. Buna karsilik, MLN4924 ve azasitidinin birlikte dozlanmasi, sinerjinin istatistiksel olarak degerlendirilmesiyle tümör regresyonlarina yol açti.

THP-1 ksenogreft modelinde (SEKIL 3) tekli ajan olarak azasitidin, tümör büyümesi üzerinde marjinal bir etkiye sahipti öyle ki tekli bir ajan olarak MLN4924, tümör büyümesini inhibe etti. Buna karsilik, MLN4924 ve azasitidinin birlikte dozlanmasi, tümör regresyonlarina yol açti. Bu modelde, sinerjiden ziyade, toplanabilirligin istatistiksel olarak degerlendirilmesine ragmen sekil, bir kombinasyonun faydasini açikça ortaya koymaktadir: kombinasyon ile tümör gerilemesine karsin tümör büyüme inhibisyonu (tek ajan).

THP-1'deki iyilestirilmis aktivitenin ilave gösterimi, her bir tekli ajana kiyasla kombinasyon ile tümörün yeniden büyümesindeki bir gecikmedir. Tekli ajan tedavileri üzerinde kombinasyonun sagladigi ek fayda, Tablo 3b`de gösterildigi gibi istatistiksel olarak anlamliydi (P degeri <0.05).

OCl-M2 subkutanöz ksenogreft modelinde (SEKIL 4), tekli ajanlar olarak MLN4924 ve azasitidin, tümör büyümesini inhibe etti. Buna karsilik, MLN4924 ve azasitidinin birlikte dozlanmasi, sinerjinin istatistiksel olarak degerlendirilmesiyle tümör regresyonlarina yol Disemine ksenogreft modeli Denekler. tümör hücreleri, 27-gauge bir igne kullanarak disi fareler CB-17 SCID'in (yas 8-10 hafta, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) lateral damarina inoküle edildi. 20. Post-inokülasyon gününde fareler, 'Iu gruplar halinde randomize edildi. 22.Günde baslayarak fareler, subkutanöz ksenogreft deneylerinde açiklanan sekilde ayni iki haftalik programa göre araç, 180 ayaklarin parezi veya felci ve palpabl ve internal solid tümörlerin ortaya çikmasi dahil olmak üzere, vücut agirligi kaybi ve hastalik belirtileri için haftada en az iki kez izlendi.

Hastalik yükünden ötürü hayvanin öldügü veya feda edildigi gün kaydedildi. Survival süresi, Sekil 5'de gösterilmistir.

Disemine ksenogreft modelinde survival için sinerjinin istatistiksel analizi Survival sürelerinde sinerjiyi belirlemek için, her tedavi grubu için ortalama survival süreleri ve karsilik gelen standart hatalar hesaplandi. Survival sinerjisi, ortalama (survivaââg) - ortalama (SUFVIVÖLJ - ortalamajgurygçaiaj + ortalama :survivaj,_,,,,,,) olarak tanimlandi, burada survivaIAa, survivaIA, survivaIB ve survivalkommi; sirasiyla kombinasyon grubu, A grubu, B grubu ve kontrol grubundaki hayvanlar için sirasiyla survival süreleridir. Survival sinerjisi için standart hata, dörtlükteki dört terimin her birinin standart hatasinin eklenmesi ile bulundu. Survival sinerjisinin, sifirdan büyük ölçüde farkli olup olmadigini belirlemek için iki tarafli bir Z-testi kullanildi. Eger P degeri 0.05'in altindaysa ve survival skoru sifirdan fazla ise, kombinasyonun sinerjik oldugu dikkate alindi. Eger P degeri 0.05'ten fazlaysa bu durumda kombinasyonun, aditif oldugu göz önüne alindi.

Sekil 5, HL-60 hücrelerinin intravenöz enjeksiyon yoluyla inoküle edildigi ve farelerin; Sekiller 2-4'teki deneylerde oldugu sekilde ayni haftalik programi kullanarak 22.post- inokülasyon gününde baslayarak belirtilen dozlarda araç ile, tekli ajan olarak MLN4924 ile, tekli ajan olarak azasitidin ile ve MLN4924 ve azasitidinin birlikte uygulanmasi ile tedavi edildigi bir disemine ksenogreft modelinde zamanin bir fonksiyonu olarak survivali göstermektedir. HL-60 disemine modelinde (SEKIL 5), tekli ajanlar olarak hem MLN4924 hem de azasitidin, kontrol grubuna kiyasla ortalama survival süresini uzatti azasitidinin kombinasyonu, bir aditif kombinasyondan beklenenden 7.2 gün daha uzun olan sekilde ortalama survival süresini 36.7 gün uzatti (SEKIL 5). Survival sinerjisi, istatistiksel olarak anlamliydi.

Tablo 2a. HL60 subkutanöz ksenogreft tümörleri için sinerji degerlendirmesi Tedavi Sinerji Sinerji skoru P- Degerlendirme skoru standart hatasi degeri azasitidin 15 mg/kg Tablo 2b. HL60 subkutanöz ksenogreft tümörleri için tedavi gruplarinin ikili kiyaslamasi Referans Tedavi edilen dAUC Etkilerdeki fark için P-degeri mg/kg azasitidin 15 mg/kg mg/kg azasitidin 15 mg/kg Tablo 33. THP-1 subkutanöz ksenogreft tümörleri için sinerji degerlendirmesi Tedavi Sinerji Sinerji skoru P- Degerlendirme skoru standart hatasi degeri azasitidin 10 mglkg Tablo 3b. THP-1 subkutanöz ksenogreft tümörleri için tedavi gruplarinin ikili kiyaslamasi Referans Tedavi edilen dAUC Etkilerdeki fark için P-degeri mg/kg azasitidin 10 mg/kg mg/kg azasitidin 10 mg/kg Tablo 4a. OCl-M2 subkutanöz ksenogreft tümörleri için sinerji degerlendirmesi Tedavi Sinerji Sinerji skoru P- Degerlendirme skoru standart hatasi degeri Tedavi Sinerji Sinerji skoru P- Degerlendirme skoru standart hatasi degeri azasitidin 5 mg/kg Tablo 4b. OCI-M2 subkutanöz ksenogreft tümörleri için tedavi gruplarinin ikili kiyaslamasi Referans Tedavi edilen dAUC Etkilerdeki fark için P- mg/kg azasitidin 5 mg/kg mg/kg azasitidin 5 mg/kg Tablo 5a. HL-60 disemine ksenogreft modeline sahip fareler için ortalama survival süreleri Tedavi Ortalama survival Ortalama survival süresinin süresi (gün) standart hatasi (gün) Azasitidin 10 mg/kg 69,2 2,1 azasitidin 10 mg/kg Tablo 5b. HL-60 disemine ksenogreft modeli için survival süresi Sinerji degerlendirmesi Tedavi Survival Survival sinerjisi P- Degerlendirme sinerjisi standart hatasi degeri azasitidin 10 mg/kg isabetli Ilaç Uygulama Örnegi.

Kullanim öncesinde MLN4924-IDP flakonlari, oda sicakliginda bulundurarak ortam kosullarina isitildi (15°C ila 30°C). Bir su banyosu gibi hizlandirilmis isitma yöntemleri kullanilmadi ve kullanilmamalidir. MLN4924-IDP, seyreltme öncesinde 8 saat boyunca oda sicakliginda stabildir.

Her bir MLN4924-IDP flakonu, nominal olarak 5 mL içerir (serbest baz olarak 50 mg MLN4924). Steril teknik kullanilarak, uygun ilaç hacmi flakondan(lardan) çekildi ve% 5 dekstroz çözeltisi içeren 250 mL'Iik bir IV torbasina enjekte edildi, daha sonra karistirmak için tekrarli olarak yavasça tersine çevrildi. Hazirlanan MLN4924-IDP IV torbasi, oda sicakliginda saklanmasi halinde 6 saat içinde kullanilmalidir. Alternatif olarak hazirlanan IV torbasi, kimyasal olarak stabildir ve 5°C ± 3°C'de 24 saate kadar saklanabilir. 5°C ± 3°Cide 24 saatlik saklama sonrasinda hazirlanan IV torbasi, oda sicakligina geldikten sonra 6 saat içinde kullanilmalidir. Flakon, doz hazirlamasi esnasinda hiçbir zaman çalkalanmamalidir.

Azasitidinin hazirlanmasi, sulandirilarak hazirlanmasi ve dagitilmasi talimatlari, azasitidin (VIDAZA®) kullanma talimatlarinda verilmistir.

Uygulanan MLN dayanir. BSA; 1.döngü, 1. günde ve hastanin, en son BSA hesaplamasi için kullanilan agirliga kiyasla vücut agirliginda >%5 degisiklik olmasi durumunda müteakip ziyaretlerde standart bir nomogram kullanilarak hesaplandi.

Hastalar, 60-dakikalik infüzyon yoluyla 250 mL IV torbasinda %5 dekstroz ile seyreltilen MLN4924 almistir. MLN4924, santral veya periferik venöz erisim yoluyla uygulanmalidir. Infüzyon, herhangi bir iliskili infüzyon reaksiyonu için yavaslatilabilir veya durdurulabilir ve yeniden baslatilabilir. Toplam infüzyon zamani, sulandirilma zamanindan sonra alti saati asmamalidir.

MLN4924 IV torbasinin tüm içerigi, 1 saatte sabit hizda infüze edilecektir. Tüm MLN4924'ün vücuda girmesini saglamak için, infüzyon hatti uygulamadan hemen sonra %5 dekstroz ile yikanacaktir.

Azasitidinin uygulanmasi için talimatlar, azasitidin (VIDAZA®) kullanma talimatlarinda verilmistir.

Her ne kadar tedavi sirasinda herhangi bir noktada DLT'Ier ortaya çikabilse de, tedavinin 1. döngüsü sirasinda meydana gelen DLT'Ier, doz artisi, doz seviyesinin genislemesi veya ara doz düzeylerinin degerlendirilmesi ile ilgili kararlari etkileyecektir.

Hastalar, tedaviye bagli toksisiteler için tüm tedavi döngüleri boyunca izlenir.

Döngülerin süresi 28 gün olacaktir. Azasitidin, 5-on/2-off/2-on programina göre, yani, 1, uygulanacaktir. Hastalar, 1, 3 ve 5.günlerde her iki ajani da alacaktir. MLN4924; 20 uygulanabilir. Azasitidin, 75 mg/m2 dozunda ya lV veya SC olarak uygulanacaktir.

Istege bagli bir düzenlemede MLN4924; 1, 8 ve 15.günlerde uygulanacaktir.

Istege bagli olarak, azasitidinin uygulanmadigi 7 günlük girisin saglanacagi böylece 1.döngünün toplam 35 gün olacagi 1.döngü haricinde döngülerin süresi 28 gün olacaktir. Bu programa göre azasitidin, 5-on/2-off/2-0n programina göre; 1. döngüde 8. ila 12.günlerde ve 15. Ve 16.günde ve tüm müteakip döngüler için uygulanacaktir 1, 2, uygulanacaktir.

Diger bir istege bagli düzenlemede MLN4924, bir 35-günlük döngünün oldugu yalniz 1.

Döngü için 1, 4, 11 ve 15.günlerde uygulanacaktir ve her döngünün 28 gün sürdügü tüm müteakip döngülerde MLN4924, 1, 3 ve 5.günlerde uygulanacaktir. Bu Istege bagli programa göre hastalar, 1.döngünün 11. Ve 15.günlerinde ve müteakip döngülerin 1, 3 mg/m2 dozunda ya lV veya SC (doktorun tercihine göre) olarak uygulanacaktir.

Hastalar, azasitidini ya lV veya SC enjeksiyonu olarak alacaktir (bakiniz. Uygulama detaylari hakkinda Azasitidin [VIDAZA®] kullanma talimatlari). Hem MLN4924 hem de azasitidinin uygulanacagi günlerde, MLN4924 infüzyonu, azasitidin uygulamasinin tamamlanmasindan sonra 15 ila 60 dakika arasinda bir zamanda baslatilacaktir. Vital bulgularin degerlendirmesi, bu günlerde azasitidin dozundan önce, MLN4924 dozundan önce ve MLN4924 dozundan sonra yapilacaktir.

Claims (4)

ISTEMLER . Bir hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile kombinasyon halinde uygulama için kanser tedavisinde bir yöntemde kullanim için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun: pirimidin-7-il)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu; il]amino}pirimidin-4-il)oksi]-2-hidroksisiklopentil}metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasidir; ve burada hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu veya desitabin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, desitabin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasidir. . Istemler 1 ila 3'ten herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, ((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-dihidr0-

1 H-inden-1-ilamino)-7H-pirr0lo[2,3-d]pirimidin-7-iI)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasidir. . Istemler 1 ila 3'ten herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1R,2S)-5-klor0-

2-met0ksi-2,

3-dihidro-1H-inden-1-il]amin0}pirimidin-

4-il)oksi]-2- hidroksisiklopentil}metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasidir. . Istem 4`ün kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iI)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, 28-günlük bir döngünün 1, 3 ve 5. günlerinin her birinde uygulanmasidir. . istem Ginin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iI)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun: a) yaklasik 20 mg/m2 dozunda uygulanmasi; veya b) yaklasik 20 mg/m2 ila yaklasik 30 mg/mzdozunda uygulanmasi; veya (3) yaklasik 30 mg/m2 dozunda uygulanmasi; veya cl) yaklasik 30 mg/m2 ila yaklasik 40 mg/mzdozunda uygulanmasi; veya 9) yaklasik 40 mg/m2 dozunda uygulanmasi; veya f) yaklasik 50 mg/m2 dozunda uygulanmasidir. . Istemler 6 ila 7'den herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi ((1S,28,4R)-4-(4-((1S)-2,3- dihidr0-1H-inden-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, intravenöz veya subkutanöz olarak uygulanmasidir. . Istemler 1, 2 ve 4 ila 6tdan herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olmasi ve 28-günlük bir döngünün 1, 2, 3, 4, 5, 8 ve 9. günlerinde uygulanmasidir; istege bagli olarak burada azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu, yaklasik 75 mg/m2 dozda uygulanir. Istem 9'un kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, subkutanöz veya intravenöz olarak uygulanmasidir. Istemler 1 ila 10'dan herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile kombinasyon halinde tek doz seklinde uygulanmasidir. Istemler 1 ila 10'dan herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun, hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile kombinasyon halinde ayri doz sekilleri halinde uygulanmasidir. Istemler 1 ila 12'den herhangi birinin kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi kanserin, hematolojik bir malignite olmasidir. Istem 13'ün kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi kanserin, akut miyeloid lösemi (AML) olmasidir. Istemler 13'ün kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi kanserin, miyelodisplastik sendromlar (MDS) olmasidir. Istem 15'in kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, Özelligi miyelodisplastik sendromlarin (MDS); refrakter anemi (RA), halkali sideroblastlar ile refrakter anemi (RARS), asiri blastlar ile refrakter anemi (RAEB) ve transformasyonda RAEB (RAEB-T) arasindan herhangi biri olarak teshis edilmesidir, istege bagli olarak burada tani, predominant olarak miyelodisplastik sendromlarin bir türüdür veya burada tani, miyelodisplastik sendromlarin birden fazla türüdür. istem 137ün kullanimi için bir NAE inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu olup, özelligi kanserin; kronik miyelojenöz lösemi (CML). akut non-Hodgkin Ienfoma (NHL), T-hücreli lenfoma, multipl miyelom (MM), Waldenstrom makroglubülinemi, miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve miyeloproliferatif sendromlardan biri olarak teshis edilmesidir; istege bagli olarak tani, predominant olarak bir kanser türüdür; veya burada tani, birden fazla kanser türüdür. Kabul görmüs bir ihtiyaç durumunda bir denekte kanseri tedavi etmeye uygun bir kit olup, özelligi asagida belirtilenleri içermesidir: - bir NAE inhibitörünün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun en az bir dozunu içeren en az bir ilaç ve - bir hipometile edici ajanin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun en az bir dozunu içeren en az bir ilaç; kanseri tedavi etmek için söz konusu kit, ayrica, ilacin NAE inhibitörünün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunun, kabul edilen bir ihtiyaç durumunda tedavi edilmesine yönelik ilaçlarin uygulanmasi için doz talimatlarini pirimidin-7-iI)-2-hidroksisiklopentil)metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu veya il]amino}pirimidin-4-il)oksi]-2-hidroksisiklopentil}metil sülfamat veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur; ve burada hipometile edici ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir azasitidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu veya desitabin veya bunun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur.