HU211566A9 - New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists - Google Patents

New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HU211566A9
HU211566A9 HU95P/P00691P HU9500691P HU211566A9 HU 211566 A9 HU211566 A9 HU 211566A9 HU 9500691 P HU9500691 P HU 9500691P HU 211566 A9 HU211566 A9 HU 211566A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
formula
hydrogen
endo
Prior art date
Application number
HU95P/P00691P
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Turconi
Arturo Donetti
Rosamaria Micheletti
Annamaria Uberti
Massimo Nicola
Antonio Giachetti
Ernesto Montagna
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of HU211566A9 publication Critical patent/HU211566A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, farmakológiailag hatásos 2oxo-1 -benzimidazolin-karbonsav-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az új vegyületek hányás elleni szerként és gyomor-prokinetikumként használható 5-HT-receptor antagonisták. A szerotoninról (5-HT) tudott, hogy fontos szerepet játszik mind a központi idegrendszer (CNS = Central Nervous System), mind a perifériás idegrendszer (PNS = Peripheral Nervous System) működésében. Az 5-HT-receptor antagonistákként ható vegyületek hatásosan felhasználhatók a migrén, gyakori fejfájás (cluster headaches) és a trigeminus-neuralgia megelőzésében és kezelésében. Használhatók még bizonyos központi idegrendszeri rendellenességek, így a szorongás és pszichózis kezelésében is. Minthogy az 5-HT antagonistáknak jótékony hatásuk lehet a gasztrointesztinális motilitásra is, ezeknek a vegyületeknek további felhasználása lehetséges az elhúzódó gyomorüriilés (delayed gastric emptying), diszpepszia, flatulentia, özofageális visszaáramlás, gyomor/duodenum/nyelőcső fekély, székrekedés és vastagbél-szindróma (irritable bowel syndrome) esetében is. Legújabban azt is észlelték, hogy számos 5-HT antagonista különösen előnyös módon felhasználható a kemoterápia által kiváltott émelygés és hányás kezelésében [lásd J. R. Fozard: Trends in Pharmacological Sciences, 8, 44 (1987) cikkét és az ott idézett hivatkozásokat].
Mi most előállítottunk egy szerkezetileg eltérő új vegyületcsoportot, amely speciális 5-HT-receptorokat blokkoló hatást mutat, és ezek képezik a találmány tárgyát. Ezek felhasználhatók lehetnek a kemoterápia és besugárzás által kiváltott émelygés és hányás kezelésében [lásd J. R. Fozard: Trends in Pharmacological Sciences, 8, 44 (1987) cikkét és az ott idézett hivatkozásokat].
Mi most előállítottunk egy szerkezetileg eltérő új vegyületcsoportot, amely speciális 5-HT-receptorokat blokkoló hatást mutat, és ezek képezik a találmány tárgyát. Ezek felhasználhatók lehetnek a kemoterápia és besugárzás által kiváltott émelygés és hányás és/vagy az elhúzódó gyomoriirülés kezelésében. Hasznosak lehetnek a mozgási zavarok (motion sickness), aritmia, migrén, gyakori fejfájás, trigeminus-neuralgia, szorongás és pszichózis kezelésében is. Sőt, felhasználhatók a gasztrointesztinális motilitás zavarai, így a diszpepszia, flatulentia, özofageális visszaáramlás, gyomor/duodenum/nyelőcső fekély, székrekedés, vastagbél-szindróma és hipokinézia esetében is.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek - s képletben
R jelentése hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-ig terjedő számú szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 6-ig terjedő számú szénatomos tartalmazó alkinilcsoport;
Rí és R2 lehel egymással azonos vagy nem, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acilcsoport. karboxicsoport, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos acilcsoport, karboxicsoport,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitrocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált aminocsoport, Ιό szénatomos acil-amino-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált karbamoil-csoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált szulfamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal Nmono- vagy -diszubsztituált szulfamoil-amino-csoport, szulfamoil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy -N-R3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos cl'tilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport;
A jelentése az (a), (b), (c) és (d) általános képletű csoportok közül választott valamelyik csoport, amelyekben p értéke 0 vagy 1; r értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport képezik.
Az EP-A 0 247 266. számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek szerkezetileg és farmakológiai hatás tekintetében hasonló vegyületeket, amelyekben azonban nincs a heterociklusos csoport 2-helyzetében keton-funkció és a 3-helyzetben nitrogénatom.
Gyógyászati felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk mint olyanokat vagy tautomerek formájában vagy fiziológiailag kompaübilis savaddíciós sóik formájában. A „savaddíciós sók” kifejezés alatt szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat értünk. A sóképzéshez használt fiziológiailag kompatibilis savak közül megemlítjük például a maleinsavat, citromsavat, borkősavat, fumársavat, metánszulfonsavat, sósavai, hidrogén-bromidot, hídrogén-jodidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, benzoesavatés aszkorbinsavat.
A fiziológiailag elfogadható sók közé tartoznak az (1) általános képletű vegyületek kvaterner származékai is, amelyeket a fenti vegyületeknek az Rg-Q általános képletű vegyületekkel való reakciójával kapunk, ahol R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
HU 211 566 A9
3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoport, és Q jelentése kilépőcsoport, így halogénatom, tozilvagy mezilcsoport.
Előnyös R8 csoportok a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport, ciklopropil-metil-csoport,
A fiziológiailag elfogadható sók közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek belső sói is, így az N-oxidok.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elfogadható sói előfordulhatnak fiziológiailag elfogadható szolvátok, így hidrátok alakjában is, ami a találmány egy további sajátosságát jelenti.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képlet 2-helyzetlében lévő karbonilcsoport enolformában is létezhet, ha R hidrogénatomot jelent, és hogy léteznek az (I) általános képletű vegyületek amidino-származékainak tautomer formái is, ahol Rs (e) általános képletű csoportot jelent, és R6 és R7 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. A találmány oltalmi körébe ezért beletartoznak ezek a tautomer fonnák is, mind a vegyületek, mind azok előállítási eljárásának tekintetében.
Egyes találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek vannak királis vagy prokirális centrumaik, így előfordulhatnak különböző sztereoizomer formákban, köztük a (+) és (-) típusú enantiomerek vagy azok elegyeinek formájában. A találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes izomerek és azok keverékei is.
Nyilvánvaló, hogy ha optikai izomerek keverékei vannak jelen, akkor azokat eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaikra alapozott klasszikus elválasztási módszerekkel, így megfelelő optikailag aktív savval képezett savaddíciós sóiknak frakcionált kristályosításával vagy megfelelő oldószereleggyel végzett kromatográfiás elválasztással szétválaszthatjuk.
A találmány szerinti vegyületekben, ha Ajelentése (a) általános képletű csoport, akkor jelentése lehet 3helyzetben kapcsolódó 8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, vagy 3-helyzetben kapcsolódó 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán vagy 2-helyzetben kapcsolódó 7-aza-biciklo[2,2,l]heptán, 4-helyzetben kapcsolódó piperídin; ha A jelentés (b) általános képletű csoport, akkor jelentése lehet 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán; ha Ajelentése (c) általános képletű csoport, akkor jelentése lehet 4-helyzetben kapcsolódó l-aza-biciklo(3.3.1]nonán; ha Ajelentése (d) általános képletű csoport, akkor jelentése lehet 5-helyzetben kapcsolődó 2-aza-biciklo[ 2.2,2]oktán.
A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.
Azt is tudomásul kell venni, hogy az (I) általános képletű vegyületekben az A csoport aza-biciklikus része lehet endo- vagy exo-szubsztituált.
A tiszta endo- vagy exo-részleteket tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő prekurzorokből kiindulva vagy a nem sztereospecifikusan szintetizált endo- vagy exo-izomerek elegyeit szokásos módszerekkel, így kromatográfiával szétválasztva.
Az (I) általános képletű vegyületeket abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R|, R2, Y és Ajelentése azonos az előzőekben megadottakkal, reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű reakcióképes karbonil-származékkal, amelynek képletében X és X1 jelentése lehet egymással azonos vagy egymástól eltérő kilépőcsoport, így halogénatom, halogénezett alkoxicsoport, alkoxicsoport, heterociklusos csoport. Előnyös ilyen csoportok a klóratom, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport.
A reakciót nehézség nélkül végrehajthatjuk aprotikus oldószerekben, így benzolban, toluolban, etil-acetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy NJJ-dimetil-formamidban, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5 ’C-on vagy a választott oldószer forráspontján. Egyes esetekben előnyös hatású lehet valamilyen savfelvevő anyag, így trietil-amin jelenléte.
A fent említett eljárásban kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2, Y és Ajelentése azonos a fentiekben megadottakkal, redukálunk hidrogéngázzal vagy valamilyen hidrogéndonorral, így ammóniumformiáttal, ciklohexánnal, ciklohexadiénnel vagy hidrazinal. A redukciót előnyösen hidrogéngázzal hajtjuk végre, megfelelő katalizátor, így előnyösen 5% vagy 10% szénre lecsapott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, toluolban, vízben vagy ezek elegyében. Ugyanezt a redukciót alkalmas módon elvégezhetjük vassal savas közegben vagy vas(III)-klorid jelenlétében vagy cinkkel ecetsavban vagy sósavban vagy ón(II)-kloriddal sósavban vagy más redukálószerekkel, így például titán(IIl)-kloriddal, vas(II)-szulfáttal, hidrogén-szulfiddal vagy sóival vagy nátrium-hidrogénszulfittal.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, reagáltatunk egy (VI) általános képletű reakcióképes intermedierrel, amelynek képletében X, Y és A jelentése azonos az előzőekben megadottakkal. A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, toluolban, klór-benzolban, vagy oldószer nélkül és előnyösen valamilyen savfelvevő anyag, előnyösen piridin jelenlétében, 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C-on vagy 80 ’C-on hajtjuk végre.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mind R,, mind R2 jelentése hidrogénatom, könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy (Vll) általános képletű vegyületet, amelynek képletében M jelentése fématom, így nátrium-, kálium- vagy lítiumatom, előnyösen nátriumatom, reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel. A reakciót előnyösen valamilyen poláris aprotikus oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
HU 211 566 A9
A (VII) általános képletű vegyületet „in situ” képezzük a megfelelő hidrogénatomot tartalmazó vegyületből nátriummal, káliummal, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálium-terc-butiláttal, butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal, előnyösen nátrium-hidriddel.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mind Rb mind R2 jelentése hidrogénatom, és R, Y és Ajelentése azonos a fentiekben megadottakkal, úgy is előállíthatjuk, hogy egy reakcióképes (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy fématom, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom, és Y és Ajelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, kloroformban, acetonitrilben, odiklór-benzolban, és adott esetben valamilyen savat megkötő anyag, így piridin vagy trietil-amin, előnyösen piridin jelenlétében, 0 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 C-on vagy 160 C-on hajtjuk végre.
Megjegyzendő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek olyan R, Rb R2, R3 és R5 csoportokat tartalmaznak, amelyekből más R, R,, R2, R3 és R5 csoportokat hozhatunk létre, hasznos újszerű intermedierek. Ezen átalakítások közül egyesek előfordulhatnak az (I) általános képletű vegyületek intermedieijeinél is.
Néhány példa az ilyen konverziókra, amelyek nyilván nem merítik ki az összes lehetőségeket:
1. egy nitrocsoportot redukcióval átalakíthatunk aminocsoporttá;
2. egy aminocsoport megfelelő karbonsav-származék segítségével átalakítható 1-6 szénatomos acil-amino-csoporttá;
3. egy aminocsoport alkilezéssel átalakítható 1-4 szénatomos alkil-N-mono- vagy -diszubsztituált csoporttá;
4. egy aminocsoportot megfelelő reakcióképes 1-6 szénatomos alkil-karbonsav-monoészter-származékkal reagáltatva átalakíthatunk 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-c söpört tá;
5. egy karboxilcsoportot átalakíthatunk 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-N-mono- vagy -diszubsztituált karbamoilcsoporttá úgy, hogy egy megfelelő reakcióképes karbonsav-származékot alkalmas alkoholokkal és aminokkal reagáltatunk;
6. egy karbamoilcsoportot dehidratálással cianocsoporttá alakíthatunk át;
7. egy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy egy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot oxídálással átalakíthatunk 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttá;
8. egy aromás vegyület hidrogénatomját nUralással nitrocsoportlá cserélhetjük ki;
9. egy hidrogénatomot halogénezéssel halogénatomra cserélhetünk ki;
10. egy adott esetben más karboxamidcsoportokkal konjugált szekunder amidcsoportot alkilezéssel átalakíthatunk 1-6 szénatomos N-alkil-terc-amid-csoporttá;
11. egy szekunder aminocsoport megfelelő reakcióképes vegyületekkel, így például etil-formimidáttal, etil-acetimidáttal vagy cián-amiddal reagáltatva átalakítható amidino-származékokká;
12. egy terc-amin-csoport megfelelő alkilezőszerrel, így metil-bromiddal vagy metil-jodiddal reagáltatva átalakítható kvaterner ammónium-szártnazékká;
13. egy adott esetben más karboxamidcsoportokkal konjugált terc-amid-csoport átalakítható szekamid-csoporttá úgy, hogy eltávolítunk róla egy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot.
Ezek az átalakítások jól ismertek a szakterületen dolgozó bármelyik szakember előtt.
A fentiekben leírt eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk a fiziológiailag kompatibilis megfelelő savaddíciós sókká, így szokásos módszerekkel, például úgy, hogy a bázisformában jelen lévő vegyületeket reagáltatjuk a megfelelő sav alkalmas oldószerrel készült oldatával. A különösen előnyös savak közé tartozik például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, citromsav és borkősav.
5-HT-receptor-blokkoló szerként használt jobb aktivitású találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjai az olyan (I) általános képletű vegyületekben vannak, amelyekben:
A jelentése endo-8-metil-aza-biciklo[3.2.1)okt-3-ilcsoport;
R] és R2 jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
A jelentése l-aza-biciklo[2.2,2]okt-3-il-csoport; R, és R2 jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
A jelentése endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3il-csoport; R, és R2 jelentése hidrogénatom: R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
A jelentése endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il-csoport; R| és R2 jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.
Miként a fentiekben már említettük, a találmány szerinti (1) általános képletű új vegyületeknek érdekes farmakológiai tulajdonságaik vannak, minthogy képesek melegvérű állatokban antagonizálni a fiziológiai 5-HT-hatásokat. Ezért az új vegyületek kereskedelmileg felhasználhatók az olyan rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében, amelyekben az 5-HT-receptoroknak szerepe van, így a kemoterápia vagy besugárzás által kiváltott émelygés és hányás és az elhúzódó gyomoriirülés esetében.
Az alábbi vizsgálatok mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek ilyen tekintetben kedvező tulajdonságaik vannak.
HU 211 566 A9
Farmakológia
Bezold-Jarisch reflex érzéstelenített patkányoknál:
250-275 g-os patkányokat intraperitoneálisan adott 1,25 g/kg uretánnal érzéstelenítünk.
A vérnyomást a baloldali femorális artériából Statham nyomásátalakító segítségéve], a szívfrekvenciát pedig a vérnyomás-jelet egy kardiotachométerbe táplálva regisztráljuk.
A Bezold-Jarisch effektust 5-HT-nek 20 pg/kg mennyiségben való gyors bolus injektálásával váltjuk ki.
perccel az 5-HT adása előtt növekvő adagokban injektálunk antagonistákat azok hatásának kiértékelése céljából a szívműködés kezdeti hirtelen lelassulására és a vagus reflex stimulálásából eredő ezzel kapcsolatos vémyomáscsökkenésre. Más kísérletekben a jobb oldali vagus ideget ingereljük platinaelektródok útján odajuttatott 10 V, 10 Hz, 2 msec-os stimulusokkal (Grass 248 stimulátor) bradikardia kiváltása céljából. Az ED50-értékeket a %-os gátlásban kifejezett adatok lineáris regresszió-analízisével számítjuk ki.
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti két vegyülettel kapott értékeket:
Bradikardia EDjq (pg/kg intravénásán) Hipotenzió EDS0 (pg/kg intravénásán)
26. vegyület 0.3 0,4
27. vegyület 0,35 0,51
28. vegyület 1,0 1,5
31. vegyület 0,49 1,97
A találmány szerinti vegyületek hatása tengerimalacok csípőbelének mienterikus plexusára:
450-550 g-os Dunkin Hartley hím tengerimalacokat nyaki diszlokációval leölünk. A disztális csípőbélből a vakbélhez proximálisan körülbelül 10 cm-re vett 2 cm-es szelvényt, 0,5 g-os feszítéssel, 37 °C hőmérsékleten, 95% oxigén és 5% szén-dioxid tartalmú eleggyel levegőztetve, 10 ml Tyrode-oldalot (137 mM nátrium-klorid; 2,68 mM kálium-klorid; 1,82 mM kalcium-klorid; 5,9 mM nátrium-hidrogén-karbonát; 1 mM magnézium-klorid; 0,42 mM nátrium-dihidrogén-foszfát; 5,6 mM glükóz) tartalmazó szerves fürdőben felfüggesztünk. A válaszokat Basile poligráfon izotóníás jelátalakítóval regisztráljuk.
Az elektromos mező gerjesztését (EFS = electrical field stimuláljon) bipoláris platinaelektródok útján közvetített 0,1 Hz frekvenciájú, szupramaximális feszültségű 0,5 msec-os impulzusokkal hajtjuk végre. Amikor az összehúzódások már stabilizálódtak, 5 perces időközönként a vizsgált vegyületek növekvő koncentrációinak adagolásával kumulatív koncentráció-válaszgörbéket szerkesztünk.
A vegyületeknek az EFS-sel kiváltott kontrakciókra gyakorolt hatását a vegyületek adagolása előtti kontrakcióértékek %-aiban értékeljük ki.
A találmány tárgyát képező vegyületek a 10~10 M és 10“8 M közötti koncentrációtartományban erősítik a tengerimalac-ileum elektromos geijesztéssel kiváltott kontrakcióit, miközben nincsen hatásuk az izomtónusra.
A találmány egy további jellegzetessége, hogy gyógyászati hordozó- vagy segédanyagokkal együtt hatóanyagként legalább egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket bocsát rendelkezésre.
Gyógyászati alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag kompatibilis savaddíciós sói bedolgozhatók a szokásos szilárd vagy folyékony formájú gyógyszerkészítményekbe. A készítményeket például perorális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Az előnyös fonnák közé tartoznak például a kapszulák, tabletták, bevonatos tabletták, ampullák, kúpok és szemcseppek.
A hatóanyagot bedolgozhatjuk a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagokba vagy hordozókba, így például talkumba, gumiarábikumba, laktózba, zselatinba, magnézium-sztearátba, kukoricakeményítőbe, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokba, poli(vinil-pirrolidonba), mannitba, félszintetikus gliceridekbe vagy zsírsavakba, szorbitba, propilénglikolba, citromsavba vagy nátrium-citrátba.
A készítményeket előnyösen egységadagokban formázzuk, úgy, hogy minden egyes egységadag a hatóanyag egyetlen adagját szolgáltassa. Minden egyes egységadag célszerűen a fenti hatóanyagból 50 mg és 1000 mg közötti, előnyösen 100 mg és 500 mg közötti mennyiséget tartalmazhat.
Az alábbi példákban a találmány szerinti néhány új vegyületet mutatunk be.
1. példa
Endo-8-metil-8-aZia-biciklol 3.2.7 ]okt-3-il-klór-formiát-hidroklorid g endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 Joktán-3-olhidrokloridot 400 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és 0 °C-on hozzáadunk 40 ml acetonitrilben oldott 62,2 g (triklór-metil)-klórformiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, amelynek során tiszta oldatot kapunk, amelyet szárazra párolunk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 56,8 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 134 ’C-136 C (bomlás közben).
Hasonló módon nyerjük a következő vegyületeket: l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-klór-formiát-hidroklorid. Olvadáspont: 130 “C-132 'C.
Endo-8-etil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klór-formiáthidroklorid. Olvadáspont: 145 'C-147 ’C.
1,2,3-trirnetil-4-piperidil-klór-forrniát-hidroklorid. Olvadáspont: 141 C-143 C.
Endo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klór-formiát-hidroklorid. Olvadáspont: 152 'C-153 ’C. Exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-klór-foimiáthidroklorid. Olvadáspont: 137 'C-140 ’C. Endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il-klór-fonniát-hidroklorid. Olvadáspont: 117 C-120 ’C. Exo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-klór-formiáthidroklorid. Olvadáspont: 152 ’C-153 ’C.
HU 211 566 A9
2. példa
2,3-Dihidm-2-oxo-1 H-benzimidazol-I-Icarbonilklorid
Úgy állítjuk elő, hogy 5 g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont szuszpendálunk 200 ml desztillált tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 13,5 ml (triklór-metil)-klórformiátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, amíg tiszta oldatot kapunk. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és az anyalúg szárazra párlásával 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 188 C-190 ’C (bomlás közben).
3. példa
Endo-3-(2.4-dimetoxi-benzil)-amino-9-metil-9-azabiciklo-biciklol 3.3.1 Jnonán
a) 2 g Exo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3olt oldunk 40 ml metilén-dikloridban, és a 0 ’C-ra lehűtött oldathoz keverés közben 3,8 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer lepárlásával 2 g nyers olajat kapunk, amelyet szilikagélen végzett flash-kromatográfiával [eluensként metilén-diklorid : metanol : 32%-os ammónium-hidroxid oldat (97 : 3 : 0,3) elegyét használva] 0,8 g endo-3-klór-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonánt kapunk.
b) 0,5 g Endo-3-klór-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán és 0,62 g (2,4-dimetoxi-benzil)-amin 50 ml vízmentes etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után az oldószer lepárlásával kapott nyers terméket szilikagélen metilén-diklorid : metanol : 32%-os ammónium-hidroxid oldal (90 :10:1) elegyéből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így 0,35 g olajos terméket kapunk. Ebből ismeri módszerekkel 0,24 g-ot kapunk a cím szerinti vegyület dihidrokloridjából.
Olvadáspont: 173 “C-175 ’C.
4. példa
Endo-3-(metil-amino)-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]nonán
1,7 g 9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-on 30 ml etanolos oldatához 10 ml 33%-os etanolos metil-amin oldatot adunk.
A reakcióelegyet 4 napig zárt edényben tartjuk, majd előzetesen redukált 0,2 g platina(IV)-oxid és 1,0 g ammónium-acetát jelenlétében, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük.
Amikor a hidrogén elnyelése befejeződött, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázis lepárlásával sárga olaj alakjában 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakcióhoz ilyen formában használunk fel.
5. példa
N-(2-amino-5-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1 }okt-3-il-karbamát 5 g 4-nitro-l,2-fenilén-diamin 70 ml piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben 7,85 g endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]ol-3-il-klór-formiát-hidrokloridot adunk.
A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot sósavval megsavanyítjuk. Ezt a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel kinyerve 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 75 'C-77 °C.
6. példa
Exo-2-metil-2-aza-biciklo[2.2.2]oktán-5-ol
A terméket az R. F. Borne által leírt [I Med. Chem., 16, 853-856 (1973)] eljárással állítjuk elő. A cikkben leírtak szerint a vegyületet „cisz” izomerként azonosítottuk.
7. példa
Endo-2-metil-2-aza-biciktol2.2.2]oktán-5-ol
A terméket az R. F. Borne által leírt [J. Med. Chem., 16, 853-856 (1973)] eljárással állítjuk elő. A cikkben leírtak szerint a vegyületet „transz” izomerként azonosítottuk.
8. példa
Endo-7-metil-7-aza-biciklo{2.2.1]heptán-2-ol
A terméket a J. R. Phister által leírtak [J. Pharm. Sci., 74, 208 (1985)] szerint állítjuk elő.
9. példa
N-(2-amino-fenil)-(endo-8-etil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okl-3-il)-karbonsav-észter
a) 5,0 g 2-nitro-anilin 75 ml vízmentes piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben 8,7 g endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iI-klór-formiát-hidrokloridot adunk. Amikor a kezdeti exoterm reakció már csillapodott, a reakcióelegyet 80 C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Lehűlés után szűréssel
6,5 g tiszta N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo [3.2.1 ]okt- 3 -il )-karbaminsav-észtert kapunk.
Olvadáspont 250 ’C fölött.
Az infravörös spektrum adatai (nujolban): 1720, 1605, 1590, 1520 cm-1.
A megfelelő klór-formiát-hidrokloridokból és a megfelelő 2-nitro-anilin-származékokbő] kiindulva kapjuk a következő vegyületeket:
N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ill-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 248 °C-250 ’C.
N-(4-metil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 250 ‘C fölött.
HU 211 566 A9
N-(2-nitro-fenil)-( 1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 250 ’C fölött. N-(2-nitro-fenil)-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont:
’C-69 ’C.
N-(2-nitro-fenil)-(l-metil-piperidin-4-il)-karbaminsavészter. Olvadáspont: 87 ’C-89 °C.
N-(2-nitro-fenil)-( 1,2,6-trimetiI-piperidin-4-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 130 *C-132 ’C. N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-etil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont:
260’C.
N-(4-klór-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 120Ό-122 ’C.
N-(5-fluor-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 257 ’C-258 ’C.
N-(4,5-dimetil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 138’C-139 ’C.
N-(4-fluor-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 255 'C-256 ’C.
N-(6-metil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 260 ’C fölött.
N-[2-nitro-4-(trifluor-metil)-fenil]-(endo-8-metil-8aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-kaibaminsav-észter. Olvadáspont: 114 *C-115 ’C.
N-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
123 C-124 ’C.
N-(5-acetil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
106 ’C-108 ’C.
N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 205 ‘C-207 ’C.
b) 6,5 g N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid 200 ml 80%-os vizes etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomásnál 0,3 g szénre lecsapott 10% palládium jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség elnyelése után a reakcióelegyet leszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot savas vízben oldjuk, és az oldatot dietiléterrel mossuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, így diizopropil-éterből átkristályosítva 4,4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 155 'C-157 ’C.
Az infravörös spektrum adatai (nujolos szuszpenzióban): 3420, 3260,1680, 1605,1590 és 1540 cm-’.
Hasonló módon eljárva és az adott körülményeknek megfelelő katalizátort vagy a kémiai redukció általános módszereit használva kapjuk a következő vegyületeket:
N-(4-metoxi-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 118’C-120C.
N-(4-metil-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
147 'C-149 ’C.
N-(2-amino-fenil)-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 165 C-167 ’C. N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észler. Olvadáspont:
156 ‘C-158 ’C.
N-(2-amino-fenil)-(1 -metil-piperidin-4-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 153 C-155 ’C. N-(2-amino-fenil)-( 1,2,6-trimetil-piridin-4-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 190 ‘C-192 ’C. N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
136 C-138 ’C.
N-(2-amino-4-klór-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-iI)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 130’C-133 ’C.
N-(2-amino-5-íluor- fenil )-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
180 C-181 ’C.
N-(2-amino-4,5-dimetil-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 142 ‘C-143 ’C.
N-(2-amino-4-fluor-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
171 ‘C-172 ’C.
N-(2-amino-6-metil-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont:
118 ’C—120 ’C.
N-[2-amino-4-(trifluor-metil)-fenil]-(endo-8-metil-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 141 C-142 ’C.
N-(2-amino-5-metoxi-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 144 °C-145 ’C.
N-(5-acetil-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid. Olvadáspont: 118 'C-121 ’C.
N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter. Olvadáspont: 153’C-155 ’C.
10. példa
2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-]-karbonsav(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter (1. vegyület)
4,14 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter és 2,5 ml trietil-amin 65 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát 5 ’C hőmérsékleten, keverés közben lassan 1,99 ml (triklór-metil)-klőr-formiát 20 ml azonos oldószerrel készített oldatába csepegtetjük. Az adagolás befejeztével (60 perc) a hőmérsékletet hagyjuk 25 ’C-ra felmelegedni, miközben a keverést további 60 percig folytatjuk. Ezután savas vizet adunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk.
HU 211 566 A9
Az oldószer lepárlása után a nyers terméket kapjuk, amelyet acetonitrilből átkristályosítva 2,2 g cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 191 C-192 °C.
MS (C. I.): 302 m/e [M+H]+
Az infravörös spektrum adatai (nujolos szuszpenzió): 1760, 1720 cm-'.
Analízis: a Ci6Hl9N3O3 bruttó képletre talált % C: 63,40; H: 6,42; N: 13,76;
számított % C: 63,77, H: 6,36; N: 13,95.
A hidroklorid olvadáspontja (acetonitrilből kristályosítva): 260 ’C-261 'C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
2.3- Dihidro-5-metoxi-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 karbonsavé endo-8-meiil-8-aza-biciklo[3.2. / Jokt3-il)-észter (2. vegyület)
Olvadáspont: 177 °C-178 °C.
MS (C.I.): 332 m/e [M+H],
Analízis: a C,7H2|N3O4 bruttó képletre talált % C: 61,45; H: 6,35; N: 12,72;
számított % C: 61,62; H: 6,39; N: 12,68.
2.3- Dihidro-5-metil-2-oxo-] H-benzimidazol-1-karbonsav-) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)észter (3. vegyület)
Olvadáspont: 187 ‘C-189 °C.
MS (C. I.): 316 m/e [M+H],
Analízis: a C17H2,N3O3 bruttó képletre talált % C: 64,23; H: 6,73; N: 13,39;
számított % C: 64,74; H: 6,71; N: 13,33.
2.3- Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1-karbonsav(l-aza-biciklo[2.2.21okt-3él)-észter-hidroklorid (4. vegyület)
Olvadáspont: 260 ’C.
MS (C. I.): 288 m/e [M+H]*
Az infravörös spektrum adatai: 1760, 1720 (széles) cm 1
Analízis: a C)5Hi7N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 55,17; H: 5,62; N: 12,75;
számított % C: 55,64; H: 5,60; N: 12,98.
2,3-Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1-karbonsav(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter (5. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 255 “C-256 ’C.
Analízis: a CI6HI9N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 56,53; H:6,01; N: 12,21;
számított % C: 56,83; H: 5,97; N: 12,44.
2,3-Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1-karbonsav[ 1 -melil-(4-piperidind)-észter (6. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 219 ”C-220 ’C.
Analízis: a C)4Hi7N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 56,55; H: 5,73; N: 12,15;
számított % C: 53,93; Η: 5,82; N: 13,47.
2,3-Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbonsav[ 1,2,6-trimetilé4-piperidil)}-észter (7. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 250 °C-252 ’C. Analízis: a C|6H2IN3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 56,45; H:6,61; N: 12,05;
számított % C: 56,55; H: 6,53; N: 12,37.
2.3- Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbonsav(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-észler (8. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 268 ’C-27O ’C. Analízis: a C17H2|N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C; 57,65; H: 6,37; N: 11,72;
számított % C: 58,03; H: 6,30; N: 11,94.
2.3- Dihidm-5-klór-2-oxo-l H-benzimidazol-1-karbonsavé endo-8-metil-8-aza-biciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)észter (9. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 236 C-238 ’C. Analízis: a C]6H18N3O3.HC1 bruttó képletre találta C: 50,93; H:5,21; N; 11,03;
számított % C: 51,62; H: 5,14; N: 1,29.
6-FIuor-2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1}okt-3-il)észter (10. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 261 ‘C-263 ’C. Analízis: a C|6H]8FN3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 53,65; H: 5,45; N: 11,69;
számított % C: 54,00; H: 5,38; N: 11,81.
2.3- Dihidro-5,6-dimetil-2-oxo-lH-benzimidazol-lkarbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklol 3.2.1 ]okl3-il)-észter (11. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 260 ’C fölött van. Analízis: a C|8H23N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 58,51; H: 6,65; N: 11,27;
számított % C: 59,09; H:6,61; N: 11,49.
5- Fluor-2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbonsavé endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)észíer (12. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 257 ’C-258 ’C. Analízis: a C]6H18FN3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 53,89; H:5,41; N: 11,71;
számított% C: 54,00; H: 5,38; N: 11,81.
6- Acetil-2,3-dihidro-5-metoxi-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsavéendo-8-metil-8-aza-btcikίο{3.2.1 ]okt-3-il)-észter (13. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja 260 'C fölött van. Analízis: a C|8H2|N3O4.HC1 bruttó képletre talált % C: 56,69; H: 5,85; N: 11,03;
számított % C: 56,91; H: 5,84; N: 11,06.
HU 211 566 A9
2.3- Dihidn>-7-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)észter (14. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 250 'C-251 ’C.
Analízis: a C]7H21N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 49,87; H: 4,75; N: 10,23;
számított % C: 50,31; H: 4,72; N: 10,36.
2.3- Dihidro-6-metoxi-2-oxo-lH-benzimidazol-lkarbonsav-( endo-8-metil-8-aza-biciklo[ 3.2.1 Jokt3-il)-észter (16. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 260 ’C fölött van.
Analízis: a C|7H2]N3O4.HC1 bruttó képletre talált % C: 54,97; H: 6,09; N: 11,21;
számított % C: 55,51; H: 6,03; N: 11,42.
2.3- Dihidm-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karbonsav(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter (17. vegyület)
Olvadáspont: 212 ‘C-214 ’C.
Analízis: a C22H23N3O3 bruttó képletre talált % C: 69,30; H:6,12; N: 11,03;
számított % C: 70,00; H: 6,14; N: 11,13.
6-Nitro-2-oxo-lH-benzintidazol-1 -ka rbonsav-( endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-észter (18. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 260 ’C fölött van.
Analízis: a C|6H|8N4O5.HC1 bruttó képletre talált % C: 49,10; H: 4,98; N: 14,46;
számított % C. 50,20; H: 5,00; N: 14,64.
11. példa (1. vegyület)
0,9 g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on 15 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,4 g 80%-os nátrium-hidridet adunk. Akeverést folytatjuk, amíg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük 5 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten részletekben 1,38 g endo-8-metil-8aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klór-formiát-hidrokloridot adagolunk hozzá. 30 perc elteltével a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni 25 ’C-ra, és a keverést folytatjuk további 60 percig. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot savas vízben oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer lepárlásával nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen, metilén-diklorid : metanol: 32%-os ammónium-hidroxid oldat (90 : 10 : 1) elegyéből álló eluens használatával végzett flash-kromatográfiával tisztítunk. így 0,3 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 190’C-191 ’C.
MS (C. I.): 302 m/e [M+H]+
Az infravörös spektrum adatai (nujolos szuszpenzióban): 1760, 1720 cm1.
Analízis: a C15H19N3O3 bruttó képletre talált % C: 63,19; H: 6,44; N: 13,68;
számított % C: 63,77; H: 6,36; N: 13,95.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.3- Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-karbonsav(endo-9-metil-9-aza-biciklol 3.3.1 ]non-3-il)-észter (19. vegyület)
A fagyasztva szárított citrátsó olvadáspontja: 96 C-100 ’C.
MS (C. 1.):316 m/e [M+H]+
Analízis: a C|7H2|N3O3.CgH8O7 bruttó képletre talált % C: 51,36; H:6,91; N: 7,74;
számított % C: 54,43; H: 5,76; N: 8,28.
2.3- Dihidm-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav(endo-9-metiI-9-aza-biciklo[3.3.1 ]okt-3-il)-észter (20. vegyület)
A citrátsó olvadáspontja: 77 ’C-80 ’C.
MS (C. 1.):316 m/e [M+H]+
Analízis: a CI7H2IN3O3.C6H8O7 bruttó képletre talált % C: 51,09; H: 5,86; N: 7,97;
számított % C: 51,43; H: 5,76; N: 8,28.
12. példa (1. vegyület)
1,0 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter és 1,18 g karbonil-diimidazol benzolos oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával I órán át forraljuk. Lehűtés után savas vizet adunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezt a szerves fázist telített nátriumklorid oldattal alaposan átmossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyers termék acetonitrilből való átkristályosításával 0,6 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 191 ’C-192 ’C.
Analízis: a Cf6H19N3O3 bruttó képletre talált % C: 63,66; H: 6,38; N: 13,89;
számított % C: 63,77; H: 6,36; N: 13,95.
13. példa (1. vegyület)
2,15 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonil-kloridot alaposan összekeverünk 1,55 g endo-8metil-8-aza-biciklo[3,2,l-]oktán-3-ollal; a keveréket megolvasztjuk, és 10 percig ezen a hőmérsékleten hagyjuk.
Ezután savas vízben oldjuk, és az oldatot mossuk etil-acetáttal. A vizes fázist erősen meglúgosftjuk, és ismét extraháljuk.
Ez utóbbi extraktumot megszárítjuk, és az oldószer lepárlásával a cím szerinti nyers vegyületet kapjuk, amelyet acetonitrilből átkristályosítva 0,4 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 190 ‘C-192 ’C.
Analízis: a C16H]9N3O3 bruttó képletre talált % C: 63,45; H:6,41; N: 13,81;
számított % C: 63,77; H: 6,36; N: 13,95.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
HU 211 566 A9
2.3- Dihidro-2-oxo-I H-benzimidazol-1-karbonsav(1 -aza -bi ciklol2.2.2 ]okt-4- il)· észter (21. vegyület)
A hidrokloridső olvadáspontja: 254 'C-256 ’C. Analízis: a CuHptyC^.HCI bruttó képletre talált % C: 54,96; H:5,71; N: 12,75;
számított % C: 55,64; H: 5,60; N: 12,98.
2.3- Dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karbonsav(endo-7-metil-7-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-észter (22. vegyület)
A bázis olvadáspontja: 175 C-178 ’C.
Analízis: a C15H17N3O3 bruttó képletre talált % C: 62,56; H: 5,96; N: 14,69;
számított % C: 62,71; H: 5,96; N: 14,63.
2.3- Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbonsav(endo-2-metil-2-aza-biciklo[2.2.2]okt-5-il)-észter (23. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 208 °C-211 ’C. Analízis: a C16H19N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 56,88; H: 6,12; N: 12,25;
számított % C: 56,89; H: 5,97; N: 12,43.
2,3-Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karbon sav-( endo-2-me til-2-aza-biciklol 2.2.2 )okt-5-Ítészt er (24. vegyület)
A citrátsó olvadáspontja: 73 “C-75 ’C.
Analízis: a C,6HI9N3O,.C6H8O7 bruttó képletre talált % C: 52,96' H: 5,64; N: 8,39;
számított % C: 53,55; H: 5,52; N: 8,52.
14. példa
2,3-Dihidro-3-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-( endo-8-metil-8-aza-biciklol 3.2.1 jokt-3-íl)észter (25. vegyület)
0,4 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)észter 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben 0,04 g 80%-os nátriumhidridet adunk. Miután a hidrogénfejlődés leállt, 0,082 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez, és azt szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Tiszta cím szerinti vegyületet szilikagélen, metilén-diklorid : metanol : 32%-os ammónium-hidroxid oldat (90 : 10 ; 1) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiás technikával kapunk. Az olajszerű bázist hidrokloridsóvá átalakítva 0,21 g tiszta terméket kapunk.
Olvadáspont. 250 ’C fölött van.
MS (C. I.): 352 m/e [M+H]+
Analízis: a C|7H2|N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C; 57,91; H: 6,34; N: 11,91;
számított % C: 58,04; H: 6,30; N: 11,94.
15. példa (25. vegyület)
1,5 g 2,3-dihidro-3-metil-lH-benzimidazo-2-on és 2,43 ml (triklór-metil)-klór-formiát 150 ml vízmentes o-diklór-benzollal készített szuszpenzióját 80 ‘C-on egy éjszakán át keverjük. 10 ’C-ra való lehűlés után a reakcióképes intermediert szűréssel kapjuk. Ezt a vegyületet adagoljuk szobahőmérsékleten keverés közben 1,41 g endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-ol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához, majd az adagolás befejezte után a reakcióelegyet 80 ’C-on 2 órán keresztül kevetjük. Az oldószer lepárlása után a szokásos feldolgozási eljárással 0,7 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk hidrokloridsó alakjában.
Olvadáspont: 250 ’C fölött.
MS (C. I.): 352 m/e [M+H]+
Analízis: a C17H2]N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 57,85; H: 6,36; N: 11,83;
számított % C: 58,04; H: 6,30; N: 11,94.
16. példa
N-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karboxamid (26. vegyület)
1,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbomlkloridot oldunk 40 ml tetrahidrofuránban, és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-amin 5ml tetrahidroftiránnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeztével szilárd anyag válik ki; a reakcióelegyet 30 percig kevetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot oldjuk híg sósavoldatban.
Az oldatot etil-acetáttal mossuk, telített nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjuk, és újból extraháljuk. Ez utóbbi szerves fázisokat szárazra párolva 0,7 g nyers terméket kapunk.
Olvadáspont: 205 C-207 °C.
MS (C. I.): 301 m/e [M+H]+
Az infravörös spektrum adatai: 1730, 1690 cm'1.
Analízis: a C|6H20N4O2 bruttó képletre talált % C: 62,83; H: 6,75; N: 18,01;
számított % C: 63,98; H:6,71; N: 18,65.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)-2,3dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -karboxamid (27. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 268 ’C-270 ’C.
MS (0.1): 315 m/e [M+H]+
Analízis: a C17H22N4O2.HC1 bruttó képletre talált % C: 58,40; H: 6,62; N: 15,91;
számított % C: 58,19; H:6,61; N: 15,97.
N-(l-aza-biciklo[2.2.2Jokt-3-il)-2,3-dihidm-2-oxo1 H-benzimidazol-1 -karboxamid (28. vegyület)
Olvadáspont: 196 ’C—198 ’C.
MS (C. I.): 287 m/e [M+H]+
Analízis: a C|5H|8N4O2 bruttó képletre talált % C: 62,34; H: 6,32; N: 19,34;
számított % C: 62,92; H: 6,34; N; 19,57.
HU 211 566 A9
N-( endo-l-aza-biciklo[3.3.1 )non-4-il)-2,3-dihidm2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (29. vegyidet)
Olvadáspont: 245 'C-248 ’C.
MS (C. I.): 301 m/e [M+H]+
Analízis: a C|6H20N4O2 bruttó képletre talált % C: 64,18; H: 6,80; N: 18,58;
számított % C: 63,98; Η:6,71; N: 18,65.
N-l l-metil-(4-piperidil)]-2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-1 -karboxamid (30. vegyület)
Olvadáspont: 194 ‘C-J97 ’C.
MS (C. I.): 275 m/e [M+H]+
Analízis: a C14H)8N4O2 bruttó képletre talált % C: 61,18; H: 6,80; N: 20,34;
számított % C: 61,30; H:6,61; N: 20,42.
N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2,3dihidro-3-metil-2-oxo-lH-benzimidaze>l-l-karboxamid (31. vegyület)
Olvadáspont: 175 ° C-l 76 ’C.
MS (C. 1.):329 m/e [M+H]+
Analízis: a C18H24N4O2 bruttó képletre talált % C: 65,39; H: 7,32; N: 16,92;
számított % C: 65,83; H: 7,36; N: 17,06.
N-( endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 )okt-3-il)-2,3dihidro-3-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (32. vegyület)
A hidrokloridsó olvadáspontja: 269 °C-270 ’C.
MS (C. 1.):315 m/e [M+H]+
Analízis: a C)7H22N4O2.HC1 bruttó képletre talált % C: 58,14; H: 6,49; N: 16,01;
számított % C: 58,19; H: 6,61; N: 15,97.
N-metil-N-(endo-9-acetil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non3-iI)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (33. vegyület)
Olvadáspont: 198 °C-200 ”C.
MS (C. I.): 329 m/e [M+H]+
Analízis: a C18H24N4O2 bruttó képletre talált % C: 65,72; H: 7,53; N: 16,85;
számított % C: 65,83; H: 7,37; N: 17,06.
N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)-N1(2,4-dimetoxi-feniI)-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-1 -karboxamid (34. vegyület)
Olvadáspont: 100 ”C-104 ’C.
MS(0,l): 465 m/e [M+H]+
Analízis: a C26H32N4O4 bruttó képletre talált % C: 66,31; H: 6,89; N: 12,31;
számított % C: 67,20; H: 6,95; N: 12,07.
N-(endo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il)-2,3dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid (35. vegyület)
Olvadáspont: 221 C-224 ’C.
Analízis: a C22H24N4O2 bruttó képletre talált % C: 70,02; H:6,41; N: 14,69;
számított % C: 70,19; H: 6,43; N: 14,88.
17. példa
N-(endo-9-metil)-9-aza-biciklo[3.3.1 Jnon-3-il)-2,3dihidro-2-oxo-lH-benzitnidazol-l -karboxamid (27. vegyület)
1,0 g N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3il)-N-[(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2,3-dihidro-2-oxo1 H-benzimidazol-1-karboxamid és 0,6 g anizol 10 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradék olajat szilikagélen, metilén-diklorid : metanol: 32%-os ammónium-hidroxid oldat (80 : 20 : 2) elegyéből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 180’C-182‘C.
Analízis: a C|7H22N4O2 bruttó képletre talált % C: 64,83; H: 7,02; N: 17,75;
számított % C: 64,95; H: 7,05; N: 17,82.
Hasonló módon a megfelelő prekurzorból kiindulva állítjuk elő a következő vegyületet:
N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2,3dihidro-3-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (31. vegyület)
Olvadáspont: 175 °C-176 ’C.
Analízis; a C18H24N4O2 bruttó képletre talált % C: 65,12; H: 7,38; N: 16,94;
számított % C: 65,83; H: 7,36; N: 17,06.
18. példa
6-(Acetil-amino)-2,3-dihidm-2-oxo-l H-benzimidazol- 1 -karbonsav-( endo-8-metil-8-aza-biciklol3.2.1 ]okt-3-il)-észter (36. vegyület)
a) 2,85 g 2,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-lH-benzimidazol- l-karbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt3-il)-észter-hidroklorid és 0,28 g szénre lecsapott 10% palládium 80 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 2,37 g nátrium-foszfinátot adunk. Az adagolás befejeztekor a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük, az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 0,88 g nyers terméket kapunk. Alkoholos sósavoldatból átkristályosítva 0,6 g 6-amino-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karbonsav-(endo-8-melil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-észterdihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 260 ’C fölött.
HU 211 566 A9
b) 0,48 g 6-amino-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,2 ml piridint és 0,14 ml ecetsav anhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Ezt az oldatot meglúgosítjuk. Az anyalúgból a cím szerinti vegyület lassan kikristályosodik. A szokásos módszenei 0,3 g hidrokloridsót kapunk.
Olvadáspont: 260 ’C fölött.
MS (0,1): 359 m/e [M+H]+
Analízis: a C]8H2jN4O4.HCl bruttó képletre talált % C: 54,02; H: 5,88; N: 13,51;
számított % C: 54,75; H: 5,62; N; 14,19.
19. példa
2.3- Dihidro-2-oxo-) H-benzimidazol-)-karbonsav(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észtermetobromid (37. vegyület) ml aceton és metil-bromid 20 ml dietil-éterrel készített 2 M oldatának 5 C-ra lehűtött elegyéhez 40 perc alatt 0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-lkarbonsav-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)észter 60 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A nyers termék szilárd alakban kiválik, amelyet szűréssel nyerünk ki. Etanolból való átkristályosítással 0,2 g tiszta terméket kapunk.
Olvadáspont: 260 ’C fölött.
Analízis a C|7H22BrN3O3 bruttó képletre talált % C; 51,02; Η: 5,65; N: 10,33;
számított % C: 51,48; H: 5,60; N; 10,60.
20. példa
2.3- Dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-I-karbonsav(endo-8-aza-biciklol 3.2.1 ]okt-3-il )-észter (38. vegyület)
1,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonil-klorid és 1,0 g endo-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-olhidroklorid 5 ml o-diklór-benzolal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő használatával keverés közben 1 órán keresztül 180 ’C-on tartjuk.
A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, és az oldószert szűréssel eltávolítjuk. Az fgy kapott nyers terméket kevés etanollal mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont; 260 ‘C fölött.
MS (C. I.): 288 m/e [M+H]+
Analízis: a C]5H17N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 55,15; H:5,61; N: 12,70;
számított % C: 55,64; H: 5,60; N; 12,98.
21. példa
N-( endo-8-αζα -biciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)- 2,3-dih idro2-oxo-1H-benzimidazol-1 -karboxamid (39. vegyület)
1,0 g N-(endo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 Jokt-3il)-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid 50 ml (1 : 1) arányú vizes etanollal készített szuszpenziőját szobahőmérsékleten, 106 Pa (10 atm) nyomáson, 10% szénre lecsapott palládium jelenlétében hidrogénezzük. A szokásos feldolgozási eljárással 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A hidrokloridsó olvadáspontja 250 ’C fölött van.
Analízis: a CI5HI8N4O2.HCI bruttó képletre talált % C: 55,64; H: 5,96; N: 17,21;
számított % C: 55,81; H: 5,93; N: 17,36.
22. példa
2.3- Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazoíl-karbonsav[endo-8-(ciklopropil-metil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okl-3-il]-észter (40. vegyület)
0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1-karbonsav-(endo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 20 ml etanollal készített oldatához 1,0 g vízmentes nátrium-karbonátot és 0,3 g ciklopropil-metil-bromidot adunk. Az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk, majd lehűtés után a nem oldódó terméket szűréssel elválasztjuk. Az anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritva, abból 0,4 g nyers terméket nyerünk ki. Ebből a szokásos eljárással 0,3 g hidrokloridsót kapunk.
Olvadáspont: 270 ’C fölött.
MS (C. 1.): 378 m/e [M+H]+
Analízis: a C)9H23N3O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 59,71; H: 6,42; N: 11,06;
számított % C: 60,37; H: 6,40; N: 11,27.
23. példa
2.3- Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav[endo-8-(imino-metil)-8-aza-biciklol3.2.1 ]okt-3il)-észter (41. vegyület)
1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 40 ml etanollal készített oldatához részletekben 0,5 g etil-formamidát-hidrokloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, és az ekkor kivált szilárd anyagot leszűrjük. így 0,4 g hidrokloridsót kapunk.
Olvadáspont: 210 C-212 ’C.
MS (C. I.): 351 m/e [M+H]*
Analízis: a C)6Hi8N4O3.HCl bruttó képletre talált % C: 53,96; H: 5,51; N: 15,61;
számított % C: 54,78; H: 5,46; N: 15,97.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
N-[endo-8-( imino-metil)-8-aza-biciklo[3.2.1 ]non3-1()-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxantid (42. vegyület)
A fagyasztva szárított hidrokloridsó olvadáspontja: 65 ’C-70 ’C.
MS (C. I ): 350m/e[M+H]+
Analízis: a CI6H]9N5O2.HC1 bruttó képletre talált % C: 53,86; H: 5,84; N: 19,87;
számított % C: 54,34; H: 5,76; N: 20,02.
HU 211 566 A9
24. példa
2.3- Dihidm-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -karbonsav/endo-8-[1 ’-(metil-imino)-etil]-8-aza-biciklo[ 3.2J }non-3-il}-észter (43. vegyület)
1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatához 0,52 g fenil-N-metil-acetimidátot adunk. A reakcióelegyet 60 ’C-on 3 órán át keverjük. Az oldószer lepárlása után a nyers terméket propanol: víz : ecetsav (90: 10 : 10) elegyéből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így 0,4 g terméket kapunk.
A fagyasztva szárított hidrokloridsó olvadáspontja: 68 Ό-72 ’C.
MS (C. I.): 379 m/e [M+H]+
Analízis: a CI8H22N4O3.HC1 bruttó képletre tóiáit % C: 56,83; H: 6,09; N: 14,91;
számított % C: 57,07; H: 6,12; N: 14,79.
25. példa
2.3- Dihidro-2-oxo-]H-benzimidaz0l-l-karbonsav(endo-8-amidino-8-aza-biciklo[3.2.]]non-3-il)-észter (44. vegyület)
2.3- Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav(endo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter-hidroklorid 0,5 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben 0,26 g cián-amidot adunk. A homogenizált reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át 130 ’C-on tartjuk. Lehűtés után a nyers terméket szilikagélen, propanol: ecetsav : víz (90: 10: 10) elegyéből álló eluenssel végzett flashkromatográfiával tisztítjuk. Fagyasztva szárítással 0,3 g tiszta terméket kapunk.
Olvadáspont: 70 Ό-75 ’C.
MS (C. I.): 366 m/e [M+H]+
Analízis: a C16H19N5O3.HC1 bruttó képletre talált % C: 51,73; H: 5,45; N: 19,17;
számított % C: 52,53; H:5,51; N: 19,14.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények következő példáit mutatjuk be:
26. példa Tabletták:
Hatóanyag 250 mg
Laktóz 270 mg
Kukoricakeményítő 76 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
Az elkészítés módja:
A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt öszszekeverjük, és vízzel homogénre nedvesítjük. A nedves masszát átszitáljuk, és tálcás szárítón megszárítjuk, majd az elegyet újból átvezetjük egy szitán, és magnézium-sztearátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 600 mg-os tablettákká sajtoljuk. Minden egyes tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
27. példa
Kapszulák:
Hatóanyag 250 mg
Laktóz 148 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Az elkészítés módja:
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, a keveréket megszitáljuk, és alkalmas berendezésben homogénen elkeverjük. Az így kapott elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük (kapszulánként 400 mg-ot); minden egyes kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
28. példa
Ampullák:
Hatóanyag 50 mg
Nátrium-klorid 10 mg
Az elkészítés módja:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot oldjuk megfelelő mennyiségű injekciós minőségű vízben. A kapott oldatot megszűrjük, és steril körülmények között ampullákba töltjük. Minden egyes ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
29. példa
Kúpok:
Hatóanyag 250 mg
Zsírsavak félszintetikus gliceridjei 950 mg
Az elkészítés módja:
A zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk, a hatóanyagot hozzáadjuk, és azzal homogénen elkeveijük. Megfelelő hőmérsékletre lehűtve, a maszszát egyenként 1200 mg-os kúp öntőmintákba öntjük. Minden egyes kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
30. példa Orális cseppek:
Hatóanyag 50 mg
Szorbit 350 mg
Propilénglikol 100 mg
Citromsav 1 mg
Nátrium-citrát 3 mg lonmentesítelt vízzel oldva 1 ml-re
Az elkészítés módja:
A hatóanyagot, citromsavat és nátrium-citrátot oldjuk megfelelő mennyiségű víz és propilénglikol elegyében. Hozzáadjuk a szorbitot, és a végső oldatot megszűrjük. Az oldat 5% hatóanyagot tartalmaz, és megfelelő csepegtető felhasználásával alkalmazzuk.

Claims (24)

1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-ig teijedő számú szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 6-ig teijedő számú szénatomos tartalmazó alkini lesöpört;
Rj és R2 lehet egymással azonos vagy nem, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acilcsoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos alko13
HU 211 566 A9 χί-karbonil-, hidroxi-, nitrocsoport, adott esetben
1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált aminocsoport, 1-6 szénatomos acilamino-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált karbamoilcsoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-monovagy -diszubsztituált szulfamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy -diszubsztituált szulfamoil-amino-csoport, szulfamoil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy -N-R3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport;
A jelentése az (a), (b), (c) és (d) általános képletű csoportok közül választott valamelyik csoport, amelyekben
P értéke 0 vagy 1; r értéke 0, 1,2 vagy 3;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált ΙΑ szénatomos alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és ezeknek a vegyületeknek tautomerjei és savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sói.
3. A 2. igénypont szerinti sók. azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag kompatibilis savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, citromsav és borkősav.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a képletben
A jelentése endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilcsoport;
R, és R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
és ezeknek a vegyületeknek tautomeijei és savaddíciós sói.
5. Az 1. igényponl szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a képletben
A jelentése endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3il-csoport;
R| és R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
és ezeknek a vegyületeknek tautomerjei és savaddíciós sói.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a képletben
A jelentése endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il-csoport;
Rj és R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
és ezeknek a vegyületeknek tautomeijei és savaddíciós sói.
7. Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a képletben
A jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport;
R, és R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
és ezeknek a vegyületeknek tautomeijei és savaddíciós sói.
8. Az 4., 5., 6 vagy 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sói.
9. A 8. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag kompatibilis savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, citromsav, borkősav.
10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N-( l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-1Hbenzimidazol-1-karboxamid.
11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-3-metil2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol- 1-karboxamid.
12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid.
13. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 lnon-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid.
14. A 10., 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti vegyületek fiziológiailag kompatibilis sói.
15. A 14. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag kompatibilis savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, citromsav és borkősav.
16. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb R2, Y és Ajelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, aprotikus oldószerben, 0 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (III) általános képletű reakcióképes karbonil-származékkal, amelynek képletében X és X1 jelentése egymással azonos vagy egymástól különböző kilépőcsoport.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépőcsoport a klóratom, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport közül választott.
18. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében M jelentése fématom, poláros aprotikus oldószerben, 0 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (VI) általános képletű reakcióképes intermedierrel, amelynek képletében Y és A jelentése
HU 211 566 A9 azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és X jelentése azonos a 16. igénypontban megadottakkal.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fématom a nátrium-, kálium- vagy lítiumatom valamelyike.
20. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű reakciőképes származékot, amelynek képletében R jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és X jelentése azonos a 16. igénypontban megadottakkal, aprotikus oldószerben, valamilyen savmegkötő anyag jelenlétében, 0 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom, lítium-, nátrium- vagy káliumatom, Y és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.
21. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét vagy fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sóját tartalmazzák gyógyszerészeti hordozókkal vagy segédanyagokai együtt.
22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények 5-HT-ágensekként.
23. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények a kemoterápia és besugárzás által kiváltott émelygésben és hányásban vagy elhúzódó gyomorürülésben, a gasztrointesztinális motilitás zavaraiban és különösen diszpepsziában, flatulantiában, özofageális visszaáramlásban, vastagbél szindrómában és hipokinéziában szenvedő betegek kezelésében való felhasználásra.
24. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények mozgási zavarokban, migrénben, gyakori fejfájásban, szorongásban és pszichózisban szenvedő betegek kezelésében való felhasználásra.
HU95P/P00691P 1987-09-23 1995-06-30 New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists HU211566A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721997A IT1231413B (it) 1987-09-23 1987-09-23 Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211566A9 true HU211566A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=11189966

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884970A HU200770B (en) 1987-09-23 1988-09-22 Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00691P HU211566A9 (en) 1987-09-23 1995-06-30 New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884970A HU200770B (en) 1987-09-23 1988-09-22 Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0309423B1 (hu)
JP (1) JPH0631225B2 (hu)
KR (1) KR960003604B1 (hu)
AT (1) ATE107305T1 (hu)
BR (1) BR1100514A (hu)
CA (1) CA1337347C (hu)
CZ (1) CZ279864B6 (hu)
DD (1) DD285354A5 (hu)
DE (1) DE3850203T2 (hu)
DK (1) DK172226B1 (hu)
ES (1) ES2054872T3 (hu)
FI (1) FI89920C (hu)
HK (1) HK142195A (hu)
HU (2) HU200770B (hu)
IE (1) IE63234B1 (hu)
IL (1) IL87795A (hu)
IT (1) IT1231413B (hu)
LV (1) LV11035B (hu)
MX (1) MX9203249A (hu)
NO (1) NO169286C (hu)
NZ (1) NZ226291A (hu)
PH (1) PH29923A (hu)
PL (2) PL152951B1 (hu)
SK (1) SK630788A3 (hu)
SU (1) SU1676451A3 (hu)
UA (1) UA8022A1 (hu)
YU (1) YU46925B (hu)
ZA (1) ZA887083B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
EP0436245A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-10 Duphar International Research B.V Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
IT1250629B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Boehringer Ingelheim Italia Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico.
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5763459A (en) * 1992-05-23 1998-06-09 Smithkline Beecham P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
US5300512A (en) * 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
JPH07508276A (ja) * 1992-06-27 1995-09-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品
FR2694292B1 (fr) * 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
GB9502582D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU755117B2 (en) * 1999-05-12 2002-12-05 Sydney Gordon Low A message processing system
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
JP4129445B2 (ja) * 2004-06-15 2008-08-06 ファイザー・インク ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
DE602005014566D1 (de) 2004-11-05 2009-07-02 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
WO2006052640A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
RU2404179C2 (ru) 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
AU2006218603A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
WO2006133104A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
MY143574A (en) 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
EP2183246A2 (en) * 2007-07-27 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
PL2432467T3 (pl) 2009-05-20 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Zastosowanie antagonistów receptora 5-ht3 serotoniny w leczeniu zaburzeń przedsionkowych ze zmianami chorobowymi
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2016007630A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0247266B1 (en) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL152951B1 (en) 1991-02-28
IT1231413B (it) 1991-12-04
DE3850203D1 (de) 1994-07-21
NZ226291A (en) 1991-05-28
LV11035B (en) 1996-08-20
EP0309423B1 (en) 1994-06-15
JPH01106882A (ja) 1989-04-24
UA8022A1 (uk) 1995-12-26
LV11035A (lv) 1996-02-20
AU2237888A (en) 1989-03-23
KR960003604B1 (en) 1996-03-20
AU610040B2 (en) 1991-05-09
ATE107305T1 (de) 1994-07-15
SK278812B6 (sk) 1998-03-04
IL87795A0 (en) 1989-03-31
IE63234B1 (en) 1995-04-05
FI884350A (fi) 1989-03-24
SU1676451A3 (ru) 1991-09-07
EP0309423A3 (en) 1989-11-29
CZ630788A3 (en) 1995-04-12
ZA887083B (en) 1990-05-30
HUT48250A (en) 1989-05-29
PL151434B1 (en) 1990-09-28
BR1100514A (pt) 2002-04-02
IT8721997A0 (it) 1987-09-23
CA1337347C (en) 1995-10-17
IL87795A (en) 1993-02-21
HU200770B (en) 1990-08-28
HK142195A (en) 1995-09-15
FI89920C (fi) 1993-12-10
DD285354A5 (de) 1990-12-12
YU177888A (en) 1990-06-30
NO169286C (no) 1992-06-03
PL279346A1 (en) 1990-01-08
ES2054872T3 (es) 1994-08-16
PL274751A1 (en) 1989-09-04
MX9203249A (es) 1992-07-01
JPH0631225B2 (ja) 1994-04-27
EP0309423A2 (en) 1989-03-29
IE882869L (en) 1989-03-23
DK526188A (da) 1989-03-24
NO884202L (no) 1989-03-28
FI884350A0 (fi) 1988-09-22
KR890005105A (ko) 1989-05-11
CZ279864B6 (cs) 1995-07-12
DE3850203T2 (de) 1994-09-22
NO884202D0 (no) 1988-09-22
DK526188D0 (da) 1988-09-22
YU46925B (sh) 1994-06-24
DK172226B1 (da) 1998-01-12
FI89920B (fi) 1993-08-31
NO169286B (no) 1992-02-24
SK630788A3 (en) 1998-03-04
PH29923A (en) 1996-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211566A9 (en) New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
EP0430190B1 (en) New tricyclic compounds
EP0382687B1 (en) Benzofused-N-containing heterocycle derivatives
US5358954A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-HT receptor antagonists
EP0504679A1 (en) New imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
EP0485962A2 (en) New tricyclic compounds
AU622918B2 (en) New amidino and guanidino derivatives
EP0504680A1 (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
PT88545B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico
ITMI980305A1 (it) Esteri ed ammidi dell&#39;acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico
JP2001517668A (ja) Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体
EP0558923A1 (en) Diazabicyclo derivatives as 5-HT3 antagonists
US5552408A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
US5252570A (en) Amidino and guanidino derivatives
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives