PL151434B1 - New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists. - Google Patents
New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists.Info
- Publication number
- PL151434B1 PL151434B1 PL1988274751A PL27475188A PL151434B1 PL 151434 B1 PL151434 B1 PL 151434B1 PL 1988274751 A PL1988274751 A PL 1988274751A PL 27475188 A PL27475188 A PL 27475188A PL 151434 B1 PL151434 B1 PL 151434B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- azabicyclo
- endo
- oct
- Prior art date
Links
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGWCIHCQFSETGG-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(Cl)=O IGWCIHCQFSETGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- VHXCZDWIHGWJDP-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl carbonochloridate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)OC(Cl)=O VHXCZDWIHGWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- MJABXZWILYUAEB-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=NC2=C1 MJABXZWILYUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QUOYMKOVEICTNP-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 QUOYMKOVEICTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKQARIGXCLPIRR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO.CC(O)=O LKQARIGXCLPIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003142 tertiary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- LNOIVBIVUSCVRR-UHFFFAOYSA-N (1,2,3-trimethylpiperidin-4-yl) carbonochloridate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1C(C)N(C)CCC1OC(Cl)=O LNOIVBIVUSCVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOCTEHRGKKQCG-UHFFFAOYSA-N (1,2,6-trimethylpiperidin-4-yl) 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C)C(C)CC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 BDOCTEHRGKKQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XNZSUZPCZMGMRI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 XNZSUZPCZMGMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl carbonochloridate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(OC(=O)Cl)CN1CC2 DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCN2CCCC1C2 FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)N)C2=C1 UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCDVTCIHFQVTK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 BHCDVTCIHFQVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- CDJLPVNQFUMFEX-UHFFFAOYSA-N 6-acetamido-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NC(=O)N(C(O)=O)C2=C1 CDJLPVNQFUMFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKLBTVVBCOERIP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C2NC(=O)N(C(O)=O)C2=C1 OKLBTVVBCOERIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVGARFWNRKGEX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 LSVGARFWNRKGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- XQXJFRROIMKAJT-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl carbamate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(N)=O XQXJFRROIMKAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 434
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 09 19 (P. 274751)
Int. Cl.5 C07D 403/12 A61K 31/415
Pierwszeństwo: 87 09 23 Włochy
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 04
Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31
CZYTELNIA
Ul tędu Patentowego !ί |Ν«·
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: Instituto de Angeli S.p.A., Mediolan (Włochy)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-1 -karboksylowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie aktywnych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-l-karboksylowego.
Nowe związki są antagonistami receptora 5-HT nadającymi się do stosowania jako środki przeciwwymiotne i środki pobudzające kinetykę żołądka. Wiadomo, że serotonina (5-HT) odgrywa główną rolę zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) jak i obwodowym układzie nerwowym (PNS). Związki działające jako antagoniści 5-HT receptora mogą być skutecznie stosowane w zapobieganiu lub leczeniu migreny, klasterowych bólów głowy i nerwobólów nerwu trójdzielnego. Można je także stosować w leczeniu pewnych zaburzeń CNS takich jak lęki i psychozy. Ponieważ antagoniści 5-HT mogą mieć korzystny wpływ na motorykę układu żołądkowo-jelitowego, można je także stosować w przypadkach opóźnionego opróżniania żołądka, niestrawności, wzdęcia, zarzucania przełykowego, wrzodu trawiennego, zaparcia i drażniącego zespołu jelitowego. Niedawno odkryto także, że pewna ilość antagonistów 5-HT może być szczególnie użyteczna w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (J.R.Fozard -Trands in Pharmacological Sciences 8 44, 1987 i cytowana tam literatura).
Sposobem według wynalazku wytwarza się nową klasę związków o odmiennej strukturze, wykazujących specyficzną aktywność blokującą receptor 5-HT, które mogą być użyte do leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią i napromieniowaniem i/lub opóźnionego opróżniania żołądka. Związki te mogą być także cenne w leczeniu chorób ruchowych, arytmii, migreny, klasterowych bólów głowy, nerwobólów nerwu trójdzielnego, lęków i psychoz. Ponadto można je stosować w zaburzeniach motoryki żołądkowo-jelito wej, takich jak niestrawność, wzdęcie, zarzucanie przełykowe, wrzód trawienny, zaparcia, drażniący zespół jelitowy i ipokinezja.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, Ri i R2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, Ci-ealkilową, Ci-6alkoksylową, Ci-ealkilotio, Ci-eacylową,
151 434 karboksylową, Ci-6alkoksykarbonylową, hydroksylową, nitrową, aminową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Ci-4alkilową, grupę Ci-6acyloaminową, Ci-ealkoksykarbonyloaminową, karbomoilową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Ci-4alkilową, grupę cyjanową, Ci-6alkilosulfinylową, Ci-ealkilosulfonylową, aminosulfonylową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Ci ^alkilową, grupę aminosulfonyloaminową N-mono lub dipodstawioną grupą Ci-4alkilową, grupę aminosulfonyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną jedną lub więcej niż jedną grupą Ci-6alkoksylową, A oznacza grupę wybraną spośród grup przedstawionych wzorami 10, 11, 12 lub 13, w których p oznacza 0, 1, r oznacza 0, 1, 2 lub 3, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową, C3-ecykloalkilową, C3-ecykloalkilo- Ci-4alkilową, podstawioną fenylem grupę Ci ^alkilową lub Rs oznacza grupę o wzorze 14, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową lub grupę aminową, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową.
Do celów farmaceutycznych stosuje się związki o wzorze ogólnym 1 jako takie lub w postaci tautomerów lub fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasem. Termin „sole addycyjne z kwasem obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Fizjologicznie zgodne kwasy stosowane do wytwarzania soli obejmują, na przykład, kwas maleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, metanosulfonowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, benzoesowy, askorbinowy. Fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują także czwartorzędowe pochodne związków o wzorze 1, wytworzone przez reakcję tych związków ze związkami o wzorze Rs-Q, w którym Re oznacza grupę Ci-6alkilową, fenylo-Ci-ealkilową lub C3-7cykloalkilo-Ci-4-alkilową, a Q oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, grupę p-toluenosulfonianową, mezylanową. Korzystnie Re oznacza grupę metylową, etylową, npropylową, i-propylową, cyklopropylometylową. Fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują także wewnętrzne sole związków o wzorze 1, takie jak N-tlenki.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą także występować w postaci fizjologicznie dopuszczalnych solwatów, takich jak hydraty, których sposób wytwarzania stanowi także przedmiot wynalazku. W związkach o wzorze 1 grupa karbonylowa w pozcji 2 może występować w postaci enolowej, wówczas gdy R oznacza atom wodoru, a gdy R5 oznacza grupę o wzorze 14, w którym R6 i R7 mają wyżej określone znaczenie, pochodne amidynowe o wzorze 1 występują w postaci tautomerów. W zakres wynalazku wchodzi także sposób wytwarzania tych postaci tautomerycznych.
Niektóre ze związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają chiralne lub prochiralne centra i mogą wobec tego występować w różnych formach stereoizomerycznych, w tym w postaci enancjomerów /+/ i /—/ lub ich mieszanin. Sposób wytwarzania pojedynczych izomerów jak i ich mieszanin wchodzi także w zakres wynalazku.
Mieszaniny izomerów optycznych można rozdzielać klasycznymi metodami rozdzielania opartymi na ich różnych właściwościach fizyko-chemicznych, np. przez frakcjonowaną krystalizację ich soli addycyjnych z kwasem optycznie czynnym lub przez rozdzielanie chromatograficzne z odpowiednią mieszaniną rozpuszczalników.
We wzorze ogólnym 1 A jako grupa o wzorze 10 oznacza związany w pozycji 3 8azabicyklo[3.2. ljoktan lub związany w pozycji 3 9-azabicyklo[3.3. ljnonan lub związany w pozycji 2 7-azabicyklo[2.2.1]heptan, związaną w pozycji 4 piperydynę, jako grupa o wzorze 11 oznacza związany w pozycji 3 lub 4 l-azabicyklo[2.2.2.]oktan, jako grupa o wzorze 12 oznacza związany w pozycji 4 l-azabicyklo[3.3.1]nonan, a jako grupa o wzorze 13 oznacza związany w pozycji 5 2--azabicyklo[2.2.2]oktan. Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. W związkach o wzorze 1 azabicykliczne grupy A mogą być oczywiście endo lub egzopodstawionę. Związki o wzorze 1 zawierające czyste grupy endo lub egzo można wytwarzać z odpowiednich prekursorów lub przez rozdzielenie mieszanin endo lub egzoizomerów syntetyzowanych niestereospecyficznie, konwencjonalnymi sposobami takimi jak np. chromatografia.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 2, w którym R1, R2, Y i A mają wyżej określone znaczenia, z reaktywną karbonylową pochodną o wzorze 3, w którym X i X1 oznaczają grupy opuszczające takie same lub różne, takie jak atomy chlorowców, chlorowcowane grupy
151 434 alkoksylowe, grupy alkoksylowe i heterocykliczne. Korzystne grupy stanowią atomy chlorowców, grupa trichlorometoksylowa, metoksylowa, etoksylowa lub imidazolilowa. Reakcję można prowadzić konwencjonalnie w aprotonowych rozpuszczalnikach takich jak benzen, toluen, octan etylu, acetonitryl, tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla lub dimetyloformamid, w zakresie temperatur od 0° do 100°C, korzystnie w 5°C lub w temperaturze wrzenia wybranego rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach korzystna może być obecność akceptora kwasu takiego jak trietyloamina.
Wyjściowe związki o wzorze ogólnym 2 można wytwarzać przez redukcję związków o wzorze 4, w którym Ri, R2, Y i A są określone powyżej, wodorem lub donorem wodorowym, takim jak mrówczan amonowy, cykloheksan, cykloheksadien, hydrazyna. Redukcję korzystnie prowadzi się wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie 5% lub 10% Pd/C lub niklu Raney'a w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol, toluen, woda lub ich mieszaniny. Taką redukcję można też dogodnie przeprowadzić stosując żelazo w środowisku kwaśnym lub w obecności FeCb, cynk w kwasie octowym lub w kwasie solnym, SnCb w kwasie solnym lub inne środki redukujące takie jak trichlorek tytanu , siarczan żelazawy, siarkowodów lub jego sole, wodorosiarczan sodowy.
Związki o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze 5, w którym R1 i R2 są określone powyżej, z reaktywnym półproduktem o wzorze ogólnym 6, w którym X, Y i A są określone powyżej. Reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl, chloroform, toluen, chlorobenzen lub bez rozpuszczalnika i ewentualnie w obecności akceptora kwasu, korzystnie w pirydynie, w temperaturze w zakresie od 20° do 100°C, korzystnie w 20° lub w 80°C.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R, Y i A są określone powyżej, można również otrzymać przez reakcję związku o wzorze 7, w którym M oznacza atom metalu takiego jak sód, potas lub lit, korzystnie sód, ze związkiem o wzorze 6. Reakcję korzystnie prowadzi się w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie od 0° do 100°C, korzystnie w tempeaturze pokojowej.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R, Y i A są określone powyżej, można również otrzymać przez reakcję reaktywnego związku o wzorze 8, w którym R i X są określine powyżej, ze związkiem o wzorze 9, w którym Z oznacza atom wodoru, atom metalu, korzystnie Li, Na lub K, Y i A mają znaczenia określone powyżej.
Oczywiste jest, że związki o wzorze 1 zawierające grupy R, R1, R2, R3 i Rs, które mogą przechodzić w inne grupy R, R1, R2, R3 i Rs, są użyteczne jako nowe półprodukty. Niektóre z tych przejść mogą także zachodzić w półproduktach dla związków o wzorze 1. Poniżej podano przykłady takich konwersji, które oczywiście nie wyczerpują wszystkich możliwości:
1) grupę nitrową można przeprowadzić w grupę aminową przez redukcję,
2) grupę aminową można przeprowadzić w grupę Ci -eacyloaminową przez acylowanie odpowiednią pochodną kwasu karboksylowego,
3) grupę aminową można przeprowadzić w grupę N-mono lub dipodstawioną grupą Ci -4alkilową przez alkilowanie,
4) grupę aminową można przeprowadzić w grupę Ci-6alkoksykarbonyloaminową przez reakcję z odpowiednią reaktywną pochodną typu monoestru C-i-ealkilowego kwasu węglowego,
5) grupę karboksylową można przeprowadzić w grupę Ci -ealkoksykarbonylową lub w grupę karbamoilową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Ci-4alkilową przez reakcję odpowiedniej reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego z odpowiednimi alkoholami i aminami,
6) grupę karbamoilową można przeprowadzić w grupę cyjanową przez dehydratację,
7) grupę C-i-ealkilotio lub Ci-6alkilosulfinylową można przeprowadzić w grupę Ci - ealkilosulfinylową lub Ci-ealkilosulfonylową przez utlenianie,
8) wodór aromatyczny można przeprowadzić w grupę nitrową przez nitrowanie,
9) wodór można przeprowadzić w chlorowiec przez chlorowcowanie,
10) drugorzędową grupę amidową, ewentualnie sprzężoną z inną grupę karboksamidową można przeprowadzić w grupę trzeciorzędową amidową N-Ci-ealkilową przez alkilowanie,
151 434
11) drugorzędową grupę aminową można przeprowadzić w pochodną amidynową przez reakcję z odpowiednimi reaktywnymi związkami takimi jak np. imidomrówczan etylu, imidooctan etylu lub cyjnamid,
12) trzeciorzędową grupę aminową można przeprowadzić w czwartorzędową pochodną aminową przez reakcję z odpowiednim środkiem alkilującym takim jak bromek metylu lub jodek metylu,
13) trzeciorzędową grupę amidową, ewentualnie sprzężoną z innymi grupami karboksamidowymi, można przeprowadzić w drugorzędową grupę amidową przez usunięcie grupy benzylowej ewentualnie podstawionej grupą Ci-6alkoksylową,
Te transformacje są dobrze znane dla znawcy w tej dziedzinie wiedzy.
Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, można ewentualnie przeprowadzić w odpowiednie fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, na przykład, konwencjonalnymi sposobami takimi jak reakcja związku w postaci zasady z roztworem odpowiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnie korzystne kwasy obejmują np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, winowy.
Korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, ze względu na ich lepszą aktywność jako środków blokujących receptor 5-HT, stanowią związki o wzorze 1, w którym:
— A oznacza grupę endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylową, Ri i R2 oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH;
— A oznacza grupę l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylową, R1 i R2 oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH;
— A oznacza grupę endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3. l]non-3-ylową, R1 i R2 oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH;
— A oznacza grupę endo-l-azabicyklo[3.3.1]non-4-ylową, R1 i R2 oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH.
Jak wspomniano powyżej, nowe związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku, mają interesujące właściwości farmakologiczne, wynikające z ich zdolności do antagonizowania fizjologicznych działań 5-HT u zwierząt ciepłokrwistych. Zatem nowe związki nadają się do zapobiegania i leczenia zaburzeń, w których włączone są receptory 5-HT, takich jak nudności i wymioty wywołane chemioterapią lub napromieniowaniem i opóźnione opróżnianie żołądka. Następujące testy wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają doskonałą charakterystykę pod tym względem.
Badania farmakologiczne. Odruch Bezold-Jarischa u uśpionych szczurów
Szczury (250-275 g) uśpiono uretanem (1,25 g/kg dootrzewnowo). Oznaczano ciśnienie krwi na lewej żyle udowej za pomocą przetwornika ciśnieniowego (Statham), a szybkość tętna oznaczano przez podawanie do kardiotachometru sygnału ciśnienia krwi. Efekt Bezold-Jarischa był wywołany przez szybką dożylną iniekcję 5-HT (20^g/kg).
Na 5 minut przed 5-HT wstrzykiwano wzrastające dawki antagonistów w celu wywołania ich działania na początkowe nagłe spowolnienie serca i związany spadek ciśnienia krwi, wynikający z pobudzenia odruchu nerwu błędnego. W innych doświadczeniach prawy nerw błędny był pobudzany platynowymi elektrodami przy 10 V, 10 Hz, 2 msek., w celu wywołania bradykardii (Grass 248 stymulator). Wartości ED50 obliczono na drodze analizy liniowej regresji danych wyrażonych jako procent zahamowania.
Uzyskaną siłę działania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej:
Bradykardia
EDso/pg/kg~1,i.v./
Niskie ciśnienie EDso/pg/kg-1 ,i.v./
Związek 26 0,3 0,4
Związek 27 0,35 0,51
Związek 28 1,0 1,5
Związek 31 0,49 1,97
151 434
Podłużny splot nerwowy mięśniówki jelita krętego u świnki morskiej.
Samce świnek morskich (Dunkin Hartley, 450-550 g) uśmiercono przez zwichnięcie szyjne. 2 cm odcinek dystalnego jelita krętego zawieszono pod naprężeniem 0,5 g w 10 ml kąpieli zawierającej roztwór Tyrode'a (NaCl 137 mM, KC1 2,68 mM, CaCk 1,82 mM, NaHCCk 5,9 mM, MgCk 1 mM, NaHgPCk 0,42 mM, glukoza 5,6 mM) natlenionej 95% O2, 5% CO2, w 37°C. Odpowiedzi zarejestrowano za pomocą izotonicznego przetwornika na poligrafię (Basile).
Pobudzenie polem elektrycznym (EFS) przeprowadzono stosując dwubiegunowe elektrody platynowe i impulsy 0,5 msek. przy częstotliwości 0,1Hz i supermaksymalnym napięciu. Gdy skurcz ustabilizował się, dodawano co 5 minut badane związki we wzrastających stężeniach i wykreślono krzywą łączne stężenie - odpowiedź. Wpływ związków na skurcze wywołane EFS oceniono w procentach wielkości skurczu zmierzonego przed dodaniem związków.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wzmacniały skurcze wywołane przez pole elektryczne w jelicie krętym świnki morskiej, w stężeniach w zakresie 10-1 °—10-8, a nie wywierały żadnego działania na napięcie mięśni.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane jako substancje czynne środków farmaceutycznych, przy czym mogą występować w nich w postaci fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasem, wraz z farmaceutycznymi nośnikami lub zarobkami. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasem mogą być włączone do konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych w postaci stałej lub ciekłej. Środki mogą być na przykład w postaci nadającej się do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Korzystne postacie obejmują, na przykład, kapsułki, tabletki, tabletki powlekane, ampułki, czopki i krople doustne.
Substancję czynną można wprowdzić w zaróbce lub nośniku, zwykle stosowanych w środkach farmaceutycznych takich jak, np. talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne nośniki, poliwinylopirolidon, mannit, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, sorbit, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, cytrynian sodu.
Środki są korzystnie formułowane w postaci dawek jednostkowych, z których każda dawka jest przystosowana do dostarczenia pojedynczej dozy substancji czynnej. Każda dawka jednostkowa dogodnie zawiera od 50 mg do 1000 mg, a korzystnie od 100 mg do 500 mg powyższej substancji.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku chloromrówczanu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu g chlorowodorku endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]oktan-3-olu zawieszono w 400 ml acetonitrylu i w 0°C dodano 62,2 g chloromrówczanu trichlorometylu rozpuszczonego w 40 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny otrzymując przezroczysty roztwór, który zatęźono do suchości, a pozostałość roztarto z eterem dietylowym. Otrzymano 56,8 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 134-136°C (rozkład).
Podobnym sposobem wytworzono: chlorowodorek chloromrówczanu l-azabicyklo[2.2.2]okt3-ylu o temperaturze topnienia 130-132°C.
chlorowodorek chloromrówczanu endo-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 145-147°C.
chlorowodorek chloromrówczanu l,2,3-trimetylopiperydyn-4-ylu o temperaturze 141-143°C. chlorowodorek chloromrówczanu endo-8-fenylometylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 152-153°C.
chlorowodorek chloromrówczanu egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 137-140°C, chlorowodorek chloromrówczanu endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylu o temperaturze topnienia 117-120°C, chlorowodorek chloromrówczanu egzo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylu o temperaturze topnienia 152-153°C.
151 434
Przykład II. WytwarzanieN-/2-amino-5-nitrofenylo/-karbaminianuendo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu
7,85 g chlorowodorku chloromrówczanu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu dodawano porcjami, mieszając w temperaturze pokojowej, do roztworu 5g 4-nitro-l,2-fenylenodiaminy w 70 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, odparowano do suchości, dodano wody i zakwaszano HCl. Fazę wodną przemyto octanem etylu i zalkalizowano wodorotlenkiem sodu. Wydzieloną substancję stałą usunięto przez przesączenie i uzyskano 4,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 75-77°C.
Przykład III. WytwarzanieN-/2-aminofeny!o/karbaminiańuendo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu
a) Do roztworu 5,0 g 2-nitroaniliny w 75 ml suchej pirydyny dodano porcjami 8,7 g chlorowodorku chloromrówczanu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu, mieszając w temperaturze pokojowej. Zaraz po ustaniu wydzielania się ciepła w początkowej reakcji egzotermicznej, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C i mieszano przez 4 godziny. Po oziębieniu i przesączeniu uzyskano 6,5 g chlorowodorku N-/2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia >250°C; IR /cm1/ nujol: 1720, 1605, 1590, 1520.
Wychodząc z właściwego chlorowodorku chloromrówczanu i właściwej pochodnej 2nitroaniliny wytworzono następujące związki:
chlorowodorek N-/4-metoksy-2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 248-250°C, chlorowodorek N-/4-metylo-2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia >250°C, chlorowodorek N-/2-nitrofenylo/karbaminianu l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylu o temperaturze topnienia >250°C, chlorowodorek N-/2-nitrofenylo/karbaminianu egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 68-69°C,
N-/2-nitrofenylo/karbaminian 1-metylopiperydynylu o temperaturze topnienia 87-89°C,
N-/2-nitrofenylo/karbaminian l,2,6-trimetylopiperydyn-4-ylu o temperaturze topnienia 130-132°C, chlorowodorek N-/2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia >260°C,
N-/4-chloro-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 120-122°C, chlorowodorek N-/5-fluoro-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 257-258°C,
N-/4,5-dimetylo-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 138-139°C, chlorowodorek N-/4-fluoro-2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 255-256°C, chlorowodorek N-/6-metylo-2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia >260°C,
N-/4-trifluorometylo-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylu o temperaturze topnienia 114-115°C,
N-/5-metoksy-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 123-124°C,
N-/5-acetylo-2-nitrofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 106-108°C, chlorowodorek N-/2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-fenylo-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 205-207°C.
b) Roztwór 6,5 g chlorowodorku N-/2-nitrofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu w 200 ml 70% uwodnionego alkoholu uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,3 g 10% Pd/C. Po teoretycznej absorpcji mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono do suchości. Do pozostałości dodano zakwaszonej wody i fazę wodną przemyto eterem dietylowym. Następnie fazę wodną zalkalizowano i ekstraho151 434 wano octanem etylu; ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSOi i zatężono do suchości. Z eteru diizopropylowego uzyskano 4,4 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 155-157°C; IR /cm1/ nujol: 3420, 3260, 1680, 1605, 1590, 1540.
Podobnie i stosując w zależności od przypadku odpowiedni katalizator lub zwykłymi sposobami redukcji chemicznej, wytworzono następujące związki:
N-/4-metoksy-2-aminofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 118-120°C,
N-/4-metylo-2-aminofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 147-149°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 165-167°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 156-158°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian l-metylopiperydyn-4-ylu o temperaturze topnienia 153-155°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian l,2,6-trimetylopiperydyn-4-ylu o temperaturze topnienia 190-192°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian endo-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 136-138°C,
N-/2-amino-4-chlorofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 130-133°C,
N-/2-amino-5-fluorofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 180-181°C,
N-/2-amino-4,5-dimetylofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 142-143°C,
N-/2-amino-4-fluorofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 171-172°C,
N-/2-amino-6-metylofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 118-120°C,
N-/2-amino-4-trifluorometylofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylu o temperaturze topnienia 141-142°C,
N-/2-amino-5-metoksyfenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 144-145°C,
N-/5-acylo-2-aminofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 118-121°C,
N-/2-aminofenylo/karbaminian endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylu o temperaturze topnienia 153-155°C.
Przykład IV. Wytwarzanie estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (Związek 1)
Roztwór 4,14g N-/2-aminofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylu i 2,5 ml trietyloaminy w 65 ml suchego chlorku metylenu wkraplano wolno do roztworu 1,99 ml chloromrówczanu trichlorometylu w 20 ml takiego samego rozpuszczalnika, mieszając w 5°C. Po zakończeniu dodawania (60 minut) temperatura wzrosła do 25°C i mieszanie kontynuowano przez dalsze 60 minut. Następnie dodano zakwaszoną wodę i odrzucono fazę organiczną; fazę wodną zalkalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który przekrystalizowano z acetonitrylu uzyskując 2,2 g produktu o temperaturze topnienia 191-192°C; MS /C.I./: 302 m/e [M + H]+ IR /cm'1/ nujol: 1760, 1720
Analiza dla związku o wzorze C16H19N3O3: znaleziono % C 63,40, H 6,42 N 13,76;
obliczono % C 63,77, H 6,36 N 13,95.
Wytworzono także chlorowodorek o temperaturze topnienia 260-261°C /CH3CN/.
Podobnie wytworzono: ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 5-metoksy-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 2), o temperaturze topnienia 177-178°C; MS /C.I./: 332 m/e [M + H]+
151 434
Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O4:
Znaleziono %: C 61,45 H 6,35 N 12,72
Obliczono % C 61,62 H 6,39 N 12,68, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 5-metylo-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 3) o temperaturze topnienia 187-189°C; MS /C.I./: 316m/e[M + H]+
Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3:
Znaleziono %: C 64,23 H 6,73 N 13,39
Obliczono % C 64,74 H 6,71 N 13,33, chlorowodorek estru l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego (związek 4) o temperaturze topnienia 260°C; MS /C.I./: 288 m/e [M + H]+ IR /cm'1/: 1760, 1720 szerokie.
Analiza dla związku o wzorze C15H17N3O3 · HCl Znaleziono %: C 55,17 H 5,62 N 12,75
Obliczono % C 55,64 H 5,60 N 12,98, ester egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego (związek 5) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 255-256°C,
Analiza dla związku o wzorze C16H19N3O3 · HCl:
Znaleziono %: C 56,53 H 6,01 N 12,21
Obliczono % C 56,83 H 5,97 N 12,44, ester l-metylopiperydyn-4-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 6) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 219-220°C,
Analiza dla związku o wzorze C14H17N3O3:
Znaleziono %: C 56,55 H 5,73 N 12,15
Obliczono % C 56,89 H 5,67 N 12,44, ester l,2,6-trimetylopiperydyn-4-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 7) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250-252°C.
Analiza dla związku o wzorze C16H21N3O3 · HCl Znaleziono %: C 56,45 H 6,61 N 12,05
Obliczono % C 56,55 H 6,53 N 12,37, ester endo-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego (związek 8) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 268-270°C;
Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3 · HCl Znaleziono %: C 57,65 H 6,37 N 11,72
Obliczono % C 58,03 H 6,30 NI 1,94, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 5-chloro-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 9), w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 236-238°C;
Analiza dla związku o wzorze C16H11CIN3O3 · HCl Znaleziono %: C 50,93 H 5,21 N 11,03
Obliczono % C 51,62 H 5,14 N 11,29, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 6-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 10) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 261-263°C,
Analiza dla związku o wzorze CieHieFNaCh · HCl:
Znaleziono %: C 53,65 H 5,45 N 11,69
Obliczono % C 54,00 H 5,38 N 11,81, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 5,6-dimetylo-2,3-dihydro-2-oksolH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 11) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >260°C,
Analiza dla związku o wzorze CieH23N3O3 · HCl:
Znaleziono %: C 58,51 H 6,65 N 11,27
Obliczono % C 59,09 H 6,61 N 11,49,
151 434 ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 12) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 257-258°C,
Analiza dla związku o wzorze C16H18FN3O3 · HCl:
Znaleziono %: C 53,89 H 5,41 N 11,71
Obliczono % C 54,00 H 5,38 N 11,81, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 6-acetylo-2,3-dihydro-2-okso-1Hbenzimidazolo-l-karboksylowego (związek 13) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >260°C,
Analiza dla związku o wzorze C18H21N3O4 · HCl:
Znaleziono %: C 56,69 H 5,85 N 11,03
Obliczono % C 56,91 H 5,84 N 11,06, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 7-metylo-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 14) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250-251°C,
Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3 · HCl:
Znaleziono %: C 57,58 H 6,36 N 11,73
Obliczono % C 58,03 H 6,30 N 11,94, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 5-trifluorometylo-2,3-dihydro-2okso-1 H-benzimidazolo-1 -karboksylowego (związek 15) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 222-224°C,
Analiza dla związku o wzorze C17H18F3N3O3 · HCl:
Znaleziono %: C 49,87 H 4,75 N 10,23
Obliczono % C 50,31 H 4,72 N 10,36, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 6-metoksy-2,3-dihydro-2-okso1 H-benzimidazolo-1-karboksylowego (związek 16) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >260°C,
Analiza dla związku o wzorze Ci7H2iN3O4’HCl:
Znaleziono %: C 54,97 H 6,09 N 11,21
Obliczono % C 55,51 H 6,03 N 11,42, ester endo-8-fenylometylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 17) o temperaturze topnienia 212-214°C,
Analiza dla związku o wzorze C22H23N3O3:
Znaleziono %: C 69,30 H 6,12 N 11,03
Obliczono % C 70,00 H6,14 N 11,13, ester endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 6-nitro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 18) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >260°C,
Analiza dla związku o wzorze CieHie^Os^HCl:
Znaleziono %: C 49,10 H 4,98 N 14,46
Obliczono % C 50,20 H 5,00 N 14,64.
Przykład V (Związek 1)
Roztwór 1,0 g N-/2-aminofenylo/karbaminianu endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego i 1,18 g karbonylodiimidazolu w benzenie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po oziębieniu dodano zakwaszoną wodę i odrzucono fazę organiczną. Fazę wodną zalkalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną dokładnie przemyto nasyconym roztworem NaCl, następnie wysuszono nad MgSC>4 i zatężono do suchości. Po krystalizacji surowej substancji z acetonitrylu uzyskano 0,6 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 191-192°C.
Analiza dla związku o wzorze C16H19N3O3:
Znaleziono %: C 63,66 H 6,38 N 13,89
Obliczono % C 63,77 H 6,36 N 13,95,
Przykład VI. Wytwarzanie estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu
3-metylo-2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -karboksylowego (związek 25).
0,04 g 80% wodorku sodu dodawano porcjami do roztworu 0,4 g estru endo-8-metylo-8azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego
151 434 w 10 ml suchego dimetyloformamidu. Po ustaniu wydzielania się wodoru dodano 0,082 ml jodku metylu i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, a do pozostałości dodano chlorku metylenu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSCh i zatężono do suchości. Stosując technikę szybkiej chromatografii /eluent: chlorek metylenu/metanol/32% NH4OH 90:10:1/ na żelu krzemionkowym uzyskano czysty związek tytułowy. Oleistą zasadę przeprowadzono w chlorowodorek (0,21 g) o temperaturze topnienia >250°C. MS /C.I./: 352 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3:
Znaleziono %: C 57,91 H 6,34 N 11,91
Obliczono % C 58,04 H 6,30 N 11,94,
Przykład VII. WytwarzanieN-/endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.l]non-3-ylo/-2,3-dihydro2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamidu (związek 27).
Roztwór 1,0 g N-/endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]-non-3-ylo/-N-[/2,4-dimetoksyfenylo/metylo[-2,3-dihydro-2-okso-l-H-benzimidazolo 1-karboksamidu i 0,6g anizolu w 10 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną do suchości i pozostały olej oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu-metanol-32% wodorotlenek amonowy 80:20:2. Uzyskano 0,12 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 180-182°C
Analiza dla związku o wzorze C17H22N4O2:
Znaleziono %: C 64,83 H 7,02 N 17,75
Obliczono % C 64,95 H 7,05 N 17,82,
Analogicznie i wychodząc z odpowiednich prekursorów, wytworzono także: N-/endo-9metylo-9-azabicy klo[3.3.1 ]non-3-ylo/-3-metylo-2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -karboksamid (związek 31) o temperaturze topnienia 175-176°C.
Analiza dla związku o wzorze C18H24N4O2:
Znaleziono %: C 65,12 H 7,38 N 16,94
Obliczono % C 65,83 H 7,36 N 17,06,
Przykład VIII. Wytwarzanie estru/endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 6-acetyloamino-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo- 1-karboksylowego (związek 36).
a) 2,37 g podfosforynu sodu dodawano porcjami podczas mieszania do zawiesiny 2,85 g chlorowodorku estru /endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 6-nitro-2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazolo-1-karboksylowego i 10% Pd/C (0,28 g) w 80 ml wody. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 30 minut. Po oziębieniu mieszaninę przesączono, zalkalizowano nasyconym węglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Z warstwy organicznej, po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 0,88 g surowego produktu. Przez dodanie alkoholowego roztworu kwasu solnego uzyskano dichlorowodorek estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 6-amino-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w ilości 0,6 g, po krystalizacji o temperaturze topnienia >260°C.
b) 1,2 ml pirydyny i 0,14 ml bezwodnika octowego dodano do roztworu 0,48 g estru endo-8metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 6-amino-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo1-karboksylowego w 10 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zatężono do suchości, a do pozostałości dodano wody. Następnie zalkalizowano i z ługu macierzystego wolno wykrystalizował produkt tytułowy. Następnie konwencjonalnym sposobem otrzymano jego chlorowodorek o temperaturze topnienia >260°C i z wydajnością 0,3 g. MS /C.I./: 359 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze C18H22N4O4 · HCl:
Znaleziono %: C 54,02 H 5,88 N 13,51
Obliczono % C 54,75 H 5,62 N 14,19,
Przykład IX. Wytwarzanie motobromku estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazolo- 1-karboksylowego (związek 37).
Roztwór 0,5 g estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w 60 ml acetonu dodano w ciągu 40 minut do miesza151 434 niny 20 ml acetonu i 20 ml 2M roztworu bromku metylu w eterze dietylowym, oziębionej do 5°C. Wytworzoną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Wydzielił się surowy produkt w postaci ciała stałego, który odzyskano przez odsączenie. Po krystalizacji z etanolu uzyskano 0,2 g czystego produktu o temperaturze topnienia >260°C.
Analiza dla związku o wzorze Ci7H22BrN3O3:
Znaleziono %: C 51,02 H 5,65 N 10,33
Obliczono % C 51,48 H 5,60 N 10,60,
Przykład X. WytwarzanieN-/endo-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylo/-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-l-karboksamidu (związek 39).
Zawiesinę 1,0 g N-/endo-8-fenylometylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylo/-2,3-dihydro-2-oksolH-benzimidazolo-l-karboksamidu w 50 ml roztworu wody i etanolu 1:1 poddano uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 1,013· 106Pa, w obecności 10% Pd/C. Po zwykłej obróbce uzyskano 0,6 g związku tytułowego; w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >250°C.
Analiza dla związku o wzorze CisHieN4O2 · HCl:
Znaleziono %: C 55,64 H 5,96 N 17,21
Obliczono % C 55,81 H 5,93 N 17,36.
Przykład XI. Wytwarzanie estru endo-8-cyklopropylometylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 40).
1,0 g bezwodnego węglanu sodu i 0,3 g bromku cyklopropylometylu dodano do roztworu 0,5 g estru endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-lkarboksylowego w 20 ml etanolu. Wytworzoną zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i po oziębieniu usunięto przez przesączenie nierozpuszczalny produkt. Następnie ług macierzysty zatężono do suchości. Do pozostałości dodano wody, zalkalizowano węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad MgSO4 otrzymano 0,4 g surowego produktu. Konwencjonalnym sposobem uzyskano chlorowodorek związku z wydajnością 0,3 g, o temperaturze topnienia >270°C. MS /C.I./: 378 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze Ci9H23N3O3*HCl:
Znaleziono %: C 59,71 H 6,42 N 11,06
Obliczono % C 60,37 H 6,40 N 11,27,
Przykład XII. Wytwarzanie estru endo-8-iminometylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 41).
0,5 g chlorowodorku imidomrówczanu etylu dodano porcjami do roztworu 1,0 g estru endo-8azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w 40 ml etanolu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wydzielone ciało stałe odzyskano przez odsączenie. Wydajność 0,4g. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 210-212°C. MS /C.I./: 351 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze C16H18N4O3· HCl:
Znaleziono %: C 53,96 H5,51 N 15,62
Obliczono % C 54,78 H 5,46 N 15,97,
Analogicznie wytworzono: N-/endo-8-iminometylo-8-azabicyklo[3.2. l]non-3-ylo/2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamid (związek 42) w postaci chlorowodorku (liofilizowany) o temperaturze topnienia 65-70°C; MS /C.I./: 350 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze CieHigNsC^ · HCl:
Znaleziono %: C 53,86 H 5,84 N 19,87
Obliczono % C 54,34 H 5,76 N 20,02,
Przykład XIII. Wytwarzanie estru endo-8-[l'-/metyloimino/-etylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 43).
0,52 g N-metyloimidooctanu fenylu dodano do roztworu 1,0 g chlorowodorku eteru endo-8azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w 20 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 60°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii stosując jako eluent układ n-propanol-woda-kwas octowy 90:10:10. Wydajność 0,4 g. Temperatura topnienia chlorowodorku (lifilizowany) wynosi 68-72°C. MS /C.I./: 379 m/e [M + H]>.
151 434
Analiza dla związku o wzorze C18H22N4O3 · HCl:
Znaleziono %: C 56,83 H 6,09 N 14,91
Obliczono % C 57,07 H 6,12 N 14,79.
Przykład XIV. Wytwarzanie estru endo-8-amidyno-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 44).
0,26 g cyjanamidu dodano podczas mieszania do zawiesiny chlorowodorku estru endo-8azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w 0,5 ml wody. Zhomogenizowaną mieszaninę reakcyjną ogrzano do 130°C i mieszając utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Po oziębieniu surowy produkt oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z eluentem: n-propanol-kwas octowy-woda 90:10:10. Po zliofilizowaniu uzyskano 0,3 g czystego produktu o temperaturze topnienia 70-75°C. MS /C.l./: 366 m/e [M + H]+
Analiza dla związku o wzorze Ci6H19N5O3 ’ HCl:
Znaleziono %: C 51,73 H 5,45 N 19,17
Obliczono % C 52,53 H5,51 N 19,14.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-l-karboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 i R2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, Ci-ealkilową, Ci-ealkoksylową, Ci-ealkilotio, Ci-6acylową, karboksylową, Ci-6alkoksykarbonylową, hydroksylową, nitrową, aminową, ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą alkilową, grupę Ci-eacyloaminową, Ci-6alkoksykarbonyloaminową, karbamoilową ewentualnie N-mono- lub dipodstawioną grupę Ci-4alkilową, grupę cyjanową, Ci-ealkilosulfinylową, Ci-ealkilosulfonylową, aminosulfonylową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Ci-4alkilową, grupę aminosulfonyloaminową Nmono lub dipodstawioną grupę Ci-4alkilową, grupę aminosulfonyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną jedną lub więcej niż jedną grupę Ci-6alkoksylową, A oznacza grupę wybraną spośród grup przedstawionych wzorami 10,11,12i 13, w których poznaczą 0, l,roznacza 0, 1,2, 3, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową, C3-ecykloalkilową, C3-ecykloalkilo-Ci-4alkilową, grupę Ci-4alkilową podstawioną grupę fenylową lub R5 oznacza grupę o wzorze 14, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową lub grupę aminową, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową, ich tautomerów i soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, Y i A mają wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną karbonylową o wzorze 3, w którym X i X1 oznaczają grupy opuszczające takie same lub różne, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze w zakresie od 0° do 100°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa opuszczająca wybrana spośród atomu chloru, grup trichlorometoksylowej, metoksylowej, etoksylowej lub imidazolilowej.151 4340-C —Y —ARWZÓR 1HWZÓR 2O 11 1 X — C — X1WZÓR 3WZÓR 8OIIX — c —Y — AWZÓR 62'P (CH2)r N —R5 (CHZ — Y —AWZÓR 9R/ r4 “Ν' WZÓR 11WZÓR 10WZÓR 7RsWZÓR 13WZÓR 12 — C = N — R7 IReWZÓR 14
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8721997A IT1231413B (it) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL274751A1 PL274751A1 (en) | 1989-09-04 |
| PL151434B1 true PL151434B1 (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=11189966
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988279346A PL152951B1 (en) | 1987-09-23 | 1988-09-19 | Method for manufacturing new derivatives of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid |
| PL1988274751A PL151434B1 (en) | 1987-09-23 | 1988-09-19 | New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988279346A PL152951B1 (en) | 1987-09-23 | 1988-09-19 | Method for manufacturing new derivatives of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309423B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0631225B2 (pl) |
| KR (1) | KR960003604B1 (pl) |
| AT (1) | ATE107305T1 (pl) |
| BR (1) | BR1100514A (pl) |
| CA (1) | CA1337347C (pl) |
| CZ (1) | CZ279864B6 (pl) |
| DD (1) | DD285354A5 (pl) |
| DE (1) | DE3850203T2 (pl) |
| DK (1) | DK172226B1 (pl) |
| ES (1) | ES2054872T3 (pl) |
| FI (1) | FI89920C (pl) |
| HK (1) | HK142195A (pl) |
| HU (2) | HU200770B (pl) |
| IE (1) | IE63234B1 (pl) |
| IL (1) | IL87795A (pl) |
| IT (1) | IT1231413B (pl) |
| LV (1) | LV11035B (pl) |
| MX (1) | MX9203249A (pl) |
| NO (1) | NO169286C (pl) |
| NZ (1) | NZ226291A (pl) |
| PH (1) | PH29923A (pl) |
| PL (2) | PL152951B1 (pl) |
| SK (1) | SK630788A3 (pl) |
| SU (1) | SU1676451A3 (pl) |
| UA (1) | UA8022A1 (pl) |
| YU (1) | YU46925B (pl) |
| ZA (1) | ZA887083B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
| EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
| JP3122671B2 (ja) * | 1990-05-23 | 2001-01-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 複素環式化合物 |
| US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| IT1250629B (it) * | 1991-07-04 | 1995-04-21 | Boehringer Ingelheim Italia | Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico. |
| GB9204565D0 (en) * | 1992-03-03 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| EP0641198A1 (en) * | 1992-05-23 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments for the treatment of anxiety |
| US5300512A (en) * | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| WO1994000113A2 (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
| FR2694292B1 (fr) * | 1992-07-29 | 1994-10-21 | Esteve Labor Dr | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. |
| US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| GB9502582D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU755117B2 (en) * | 1999-05-12 | 2002-12-05 | Sydney Gordon Low | A message processing system |
| TW200533348A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| JP4129445B2 (ja) * | 2004-06-15 | 2008-08-06 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体 |
| ES2327142T3 (es) | 2004-11-05 | 2009-10-26 | Theravance, Inc. | Compuestos de quinolinona-carboxamida. |
| WO2006052640A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | 5-ht4 receptor agonist compounds |
| NZ555180A (en) | 2004-12-22 | 2010-09-30 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds useful as 5-HT4 receptor agonists |
| NZ560828A (en) | 2005-03-02 | 2011-01-28 | Theravance Inc | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| ATE495171T1 (de) | 2005-06-07 | 2011-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors |
| MY143574A (en) | 2005-11-22 | 2011-05-31 | Theravance Inc | Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| BRPI0814593A2 (pt) * | 2007-07-27 | 2015-01-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto, composição farmacêutica que o contém e uso do composto. |
| JP5955767B2 (ja) | 2009-05-20 | 2016-07-20 | インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） | 損傷性前庭障害の処置における使用のためのセロトニン５−ｈｔ３受容体拮抗薬 |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| CA2834548C (en) | 2011-04-28 | 2021-06-01 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP2877444B1 (en) | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| TW201617342A (zh) | 2014-07-11 | 2016-05-16 | 阿法馬根公司 | 調節α７活性之啶類 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4250176A (en) * | 1976-12-21 | 1981-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazine derivatives |
| EP0093488A3 (en) * | 1982-03-18 | 1984-05-23 | Beecham Group Plc | Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3687980T2 (de) * | 1986-01-07 | 1993-06-17 | Beecham Group Plc | Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen. |
-
1987
- 1987-09-23 IT IT8721997A patent/IT1231413B/it active
-
1988
- 1988-09-19 DE DE3850203T patent/DE3850203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 IL IL87795A patent/IL87795A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-19 ES ES88830375T patent/ES2054872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 PL PL1988279346A patent/PL152951B1/pl unknown
- 1988-09-19 DD DD88319929A patent/DD285354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-19 PL PL1988274751A patent/PL151434B1/pl unknown
- 1988-09-19 AT AT88830375T patent/ATE107305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-19 EP EP88830375A patent/EP0309423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-20 CA CA000577840A patent/CA1337347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-20 JP JP63236179A patent/JPH0631225B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 NZ NZ226291A patent/NZ226291A/xx unknown
- 1988-09-21 YU YU177888A patent/YU46925B/sh unknown
- 1988-09-22 SK SK6307-88A patent/SK630788A3/sk unknown
- 1988-09-22 DK DK526188A patent/DK172226B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 CZ CS886307A patent/CZ279864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 NO NO884202A patent/NO169286C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 IE IE286988A patent/IE63234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 ZA ZA887083A patent/ZA887083B/xx unknown
- 1988-09-22 PH PH37579A patent/PH29923A/en unknown
- 1988-09-22 UA UA4356601A patent/UA8022A1/uk unknown
- 1988-09-22 SU SU884356601A patent/SU1676451A3/ru active
- 1988-09-22 FI FI884350A patent/FI89920C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 HU HU884970A patent/HU200770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 KR KR88012299A patent/KR960003604B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203249A patent/MX9203249A/es unknown
-
1995
- 1995-02-17 LV LVP-95-33A patent/LV11035B/en unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00691P patent/HU211566A9/hu unknown
- 1995-09-07 HK HK142195A patent/HK142195A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100514-9A patent/BR1100514A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL151434B1 (en) | New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists. | |
| US5358954A (en) | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-HT receptor antagonists | |
| EP0361629B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR0154316B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| US5047410A (en) | Indolyl derivatives and their use as 5-HT3, receptor antagonists | |
| NZ249217A (en) | Indole and 2-oxo-benzimidazole derivatives and medicaments | |
| PT88545B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico | |
| US5552408A (en) | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists | |
| SK480890A3 (en) | (endo)-n-[[(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan- -3-yl)amino]carbonyl]-2-(cyclopropylmethoxy)benzamide, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| US5252570A (en) | Amidino and guanidino derivatives | |
| HRP950049A2 (en) | Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives | |
| GB2225574A (en) | Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists | |
| JPH05271230A (ja) | ジアザビシクロ誘導体 | |
| JPS6339877A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |