CN103003256B - 对映异构体纯的胺 - Google Patents
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Abstract
式I化合物，其中PROT是胺保护基团且PROT’是氢，或PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环作为胺保护基团，且PROT’’是巯基保护基团；所述化合物的制备方法；所述化合物制备中的中间体以及立体异构体纯形式的中间体的制备；及所述化合物在制备药物活性化合物中的用途，。
Description
本发明涉及对映异构体纯的胺，例如经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环己胺，以及它们的制备工艺。
有机化合物如含有不对称碳原子的环己胺可以对映异构体、非对映异构体及它们的混合物如外消旋物的形式存在。此类化合物可以(R)-构型、(S)-构型或(R,S)-构型存在。对于医药用途来说，使包含不对称碳原子的活性化合物呈对映异构体纯形式之一通常至关重要，因为一种异构体可能在例如若干个方面与另一种异构体有所不同，例如一种异构体可比另一种异构体更具活性。异构体的分离通常较麻烦。例如，可用于异构体分离的色谱法以工业规模不容易实施且通常需要复杂且昂贵的设备。
令人意外的是，现已发现，具有引人关注的医药特性的对映异构体纯的经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环烷基胺可以工业规模进行生产。在本发明的生产工艺过程中，引人关注的对映异构体及区域异构体（regioisomerically）纯的化合物可以例如固体形式，例如结晶形式，自反应混合物分离。
已发现，本发明的对映异构体纯的经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环己胺是生产对映异构体纯的羟基-巯基-环己胺的重要中间体，此类羟基-巯基-环己胺被附连到截短侧耳素(pleuromutilin)，例如经由巯基甲基羰基附连到木替灵(mutilin)，例如经由巯基甲基羰基附连到木替灵环的第14位上的氧。已发现，包含此类对映异构体纯的羟基-巯基-环己胺的截短侧耳素在医药上是引人关注的，例如WO2008/113089中所公开的14-O-{[4-氨基-2-羟基-环己基)硫烷基]-乙酰基}-木替灵，该申请描述此类化合物可用于治疗微生物引起的疾病。
一方面，本发明提供下式化合物
，
其中
PROT是胺保护基团且PROT’是氢；或
PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环作为胺保护基团，且
PROT’’是巯基保护基团。
胺保护基团PROT及PROT’已知，且可视情况例如根据常用方法获得。公知的PROT基团包括例如：经由氧基-或羰氧基-、羰基-或氧羰基-、SO2-、芳烷基例如包括三苯甲基、或C=N双键连接至胺的基团。
可选择地，PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环，例如氮原子与其附连的PROT及PROT’一起作为邻苯二甲酰亚胺环的一部分；其可例如通过用肼处理除去。
PROT或PROT’基团分别可在酸性、碱性、氢化、氧化或还原条件下，通过例如氢解、用酸、碱、氢化物、硫化物处理除去。
例如，PROT’是氢，且PROT选自例如：
-苄氧羰基(Cbz)，其可通过例如氢解除去，
-对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)，其可通过例如氢解除去，
-叔丁氧羰基(BOC)，其可通过例如用强酸处理除去，例如HCl、H3PO4或CF3COOH，
-9-芴基甲氧羰基(FMOC)，其可通过例如用碱如哌啶处理除去，
-三氟乙酰基，其可通过例如用碱处理除去，例如NaOH、K2CO3，
-苄基(Bn)，其可通过例如氢解除去；
-对-甲氧基苄基(PMB)，其可通过例如氢解除去；
-3,4-二甲氧基苄基(DMPM)，其可通过例如氢解除去；
-对-甲氧基苯基(PMP)，其可通过例如用硝酸铈(IV)铵(CAN)处理除去，
-甲苯磺酰基(Tos)，其可通过例如用浓酸如HBr、H2SO4处理，或用强还原剂如存于液氨中的钠、萘基钠(sodiumnaphthalene)处理除去，
-用除Tos-酰胺以外的胺磺酰胺形成的基团，包括例如2-硝基苯磺酰胺(nosyl)或邻-硝基苯基亚磺酰基(Nps)，其可通过例如用碘化钐、三丁基氢化锡处理除去，
-亚苄基，其可通过例如用三氟甲磺酸、CF3COOH、二甲硫醚处理除去；
-三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)，其可通过例如用酸处理除去，例如CF3COOH。
在式I化合物中，优选地，PROT是胺保护基团且PROT’是氢。
在式I化合物中，更优选地，PROT是叔丁氧羰基(BOC)或乙氧羰基或三氟乙酰基，且PROT’是氢，最优选地，PROT是三氟乙酰基且PROT’是氢。
另一方面，在式I化合物中，基团PROT包括式-CO-R的基团，其中R与其所附连的CO一起作为胺保护基团，例如吸电子基团，例如离去基团，例如(C1-8)烷氧基，例如叔丁氧基或乙氧基；或(C1-8X1-17)烷基，其中X是卤素，例如三卤代烷基，例如CF3；或C6-12芳基，例如苯基，例如包括苯基-羰氧基-甲基-苯基，例如具有下式：
；
优选地，一方面，R是叔丁氧基、乙氧基或CF3，且PROT’优选为氢，最优选地，R是CF3且PROT’是氢。
合适的胺保护基团描述于例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience，第4版，2007，特别是第696-868页。
PROT’’是巯基保护基团，例如包括：
-(C1-6)烷基，其中烷基任选地经进一步取代，例如经(C6-12)芳基如苯基进一步取代，例如三苯甲基；例如，其可由强酸或AgNO3除去，
-(C1-6)烷基羰基，例如乙酰基，例如，其可通过碱如氧化钠处理除去，
-(C6-12)芳基羰基，例如苯甲酰基，例如，其可通过用还原剂如DIBAL处理或用碱如肼处理除去。
在式I化合物中，优选地，PROT’’是苯甲酰基或三苯甲基，最优选地，PROT’’是苯甲酰基。
合适的硫保护基团描述于例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience，第4版，2007，特别是第647-695页。
式I化合物包括下式化合物，
，
其中PROT如上文所定义；且另一方面，本发明提供了式IS化合物，其中PROT是胺保护基团。
式IS化合物包括下式化合物，
，
其中R如上文所定义；且另一方面，本发明提供式了ISS化合物，其中R如上文所定义。
式ISS化合物包括下式化合物，
，
且另一方面，本发明提供了式ISSS化合物。
令人意外的是，根据本发明，发现可用于本发明工艺中的某些化合物呈结晶形式。
另一方面，本发明提供了结晶形式的{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，例如，其特征在于X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有峰值(°，±0.2，其中一部分)：6.3、12.7、16.6、17.9、21.2；例如：6.3、12.7、14.1、16.6、17.9、21.2、23.0、24.7。
另一方面，本发明提供了结晶形式的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，例如，其特征在于X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有峰值(°，±0.2，其中一部分)：6.7、13.3、19.7、20.0、20.8、26.8、39.0；例如：6.7、10.9、13.3、19.7、20.0、20.8、24.4、26.8、28.8、39.0。
式I化合物可通过在下式化合物的环己基环的侧链中引入硫基团的条件下使环氧环开环而获得：
其中PROT及PROT’如上文所定义；例如通过与任选经活化的PROT’’-硫醇反应，其中PROT’’如上文所定义。
与式I化合物类似，式IS化合物可通过在下式化合物的环己基环的侧链中引入硫基团的条件下使环氧环开环而获得：
，
其中PROT如上文所定义。
与式I化合物类似，式ISS化合物可通过在下式化合物的环己基环的侧链中引入硫基团的条件下使环氧环开环而获得：
，
其中R如上文所定义。
与式I化合物类似，式ISSS化合物可通过在下式化合物的环己基环的侧链中引入硫基团的条件下使环氧环开环而获得：
。
在化合物II、IIS、IISS或IISSS中任一化合物的环己基环的侧链中引入硫基团的条件下使环氧环开环本身分别是已知的反应，且可视情况例如根据例如常规方法或本文所述方法类似地实施。在本发明的一个实施方式中，开环是通过分别使式II、IIS、IISS或IISSS化合物与供硫基团，任选地在活化剂存在下，在溶剂中反应来实施的，该活化剂例如四丁基氯化铵或碱如1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，该溶剂例如有机溶剂，例如卤代烃，如氯苯；芳烃，如甲苯；或腈，如乙腈。
可用于本发明的环氧环开环工艺中的供硫基团包括例如：
-(C1-6)烷基-硫醇，其中烷基任选地经进一步取代，例如经(C6-12)芳基如苯基进一步取代，例如三苯甲基-硫醇；
-(C1-6)烷基-硫代酸，例如硫代乙酸；
-(C6-12)芳基-硫代酸，例如硫代苯甲酸；
优选为硫代苯甲酸或三苯甲基-硫醇，最优选为硫代苯甲酸。
根据本发明，已发现，式I、IS、ISS或ISSS化合物可分别以高收率及高化学纯度与各自的式IR、IRS、IRSS.或IRSSS.的区域异构体（regioisomer）分离获得，分别如下：
，
其中PROT及PROT’、PROT’’及R如上文所定义。
区域异构体的外消旋混合物的分离描述于WO2008/113089中，例如在用于经由沉淀以低收率分离外消旋混合物的实施例34中(自式IS化合物加上其对映异构体与式IRS化合物加上其对映异构体的混合物中分离式IS化合物加上其对映异构体，其中PROT是BOC)。
根据本发明，令人意外地发现借助工艺条件的优化，例如体积和/或当量，PROT为BOC的式IS化合物的收率与WO2008/113089中描述的方法相比显著提高。在下表1中，显示了根据本发明经由结晶获得的收率相比WO2008/113089中所述方法的提高。
表1
| WO2008/113089 | 本发明 | |
| 产物 | {(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯及{(1S,2S,4S)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯 | {(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯 |
| 收率 | 21% | ≥ 30% |
此外，根据本发明达成的化学纯度令人意外地高，例如≥95%，甚至≥97%。
区域异构体的分离可经由自溶剂中结晶，该溶剂例如有机溶剂，例如芳族溶剂如甲苯或氯苯；任选地经由添加反溶剂，例如非极性有机溶剂，例如脂肪烃如庚烷；以及用溶剂混合物处理获得的结晶固体来实施，该溶剂混合物例如芳族溶剂与脂肪烃的混合物，例如甲苯/庚烷混合物或氯苯/庚烷混合物，以分别获得分别与不期望的区域异构体IR、IRS、IRSS或IRSSS分离的式I、IS、ISS或ISSS化合物。以高收率及纯度获得式I、IS、ISS或ISSS化合物的这种分离令人意外地直接和简单，这对于以工业规模生产来说特别适当且避免了麻烦且昂贵的分离工序，例如经由色谱分离。
分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IS或ISS化合物(式ISSS化合物)的区域异构体分离及离析与分别地PROT是叔丁氧羰基(BOC)或R是叔丁氧基的式IS或ISS化合物的区域异构体分离及离析相比令人意外地甚至更直接。
根据本发明，已令人意外地发现，与分别地PROT是叔丁氧羰基(BOC)或R是叔丁氧基的式IS或ISS化合物的制备工艺相比，分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IS或ISS化合物(式ISSS化合物)的制备工艺的区域选择性显著增强且因此期望的区域异构体的收率显著较高。在下表2中，显示了环氧化物开环反应的区域选择性增强使得分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IS或ISS化合物(式ISSS化合物)的总收率显著较高：
表2
甚至更令人意外的是，分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IS或ISS化合物(式ISSS化合物)与分别地PROT是叔丁氧羰基(BOC)或R是叔丁氧基的式IS或ISS化合物相比稳定性得以改善。在下表3中，稳定性的增强用自各批料获得的40℃及60℃储存温度的数据来举例说明：
表3
*)略微较高的面积%值在HPLC方法的偏差范围以内。
自上表3可清楚地看出，经三氟乙酰基保护的化合物与经叔丁氧羰基保护的化合物相比在储存时更稳定。
另一方面，本发明提供了式II、IIS、IISS或IISSS化合物，其中PROT、PROT’及R如上文所定义，其优选选自由下列组成的群组：(1R,3R,6R)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯及2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，且更优选为三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺。
式II、IIS、IISS或IISSS化合物可分别通过以下获得：分别使下式化合物中的双键环氧化，
或或或，
其中PROT及PROT’及R如上文所定义，以及
自反应混合物中分离所得的式II、IIS、IISS或IISSS化合物，其中PROT、PROT’及R如上文所定义。
环氧化本身是已知的方法，且可视情况例如根据例如常规方法或本文所述方法类似地实施，例如通过在溶剂中使用氧化剂，该溶剂例如有机溶剂，如CH2Cl2、氯苯或甲苯，该氧化剂例如过酸，如3-氯过苯甲酸或过乙酸。
已发现，如预期地和如文献中所述，例如对于式II、IIS化合物，其中分别地PROT是乙氧羰基且PROT’是氢；或PROT是2,2,2-三氟-乙酰基且PROT’是苄基，环氧化作用有利于同侧(顺式)化合物(例如Gómez-Sánchez,E.；Marco-Contelles,J.Tetrahedron2005,61,1207-1219；Fletcher,S.R.等人，J.Org.Chem,1994,59,1771-1778)。
然而，在文献中还发现，例如对于式II、IIS化合物，其中分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基且PROT’是苄基，环氧化作用有利于异侧(反式)化合物(例如Fletcher,S.R.等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,59,1216-1218)。
根据本发明，已令人意外地发现，与分别地PROT是叔丁氧羰基或R是叔丁氧基的式IIIS或IIISS化合物的情形的选择性相比，在分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IIIS或IIISS化合物(式IIISSS化合物)的环氧化中，期望的同侧(顺式)选择性显著增强，且因此分别地PROT是2,2,2-三氟-乙酰基或R是CF3的式IIS、IISS化合物(式IIISSS化合物)的收率较高，这显示于下表4中：
表4
另一方面，本发明提供了分别制备式II、IIS、IISS或IISSS化合物的工艺，其中PROT、PROT’及R如上文所定义，所述工艺包括分别使式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物中的双键环氧化，其中PROT及PROT’及R如上文所定义，以及分别自反应混合物中分离所得的式II、IIS、IISS或IISSS化合物。
式III、IIIS或IIISS化合物可视情况例如根据例如常规方法或本文所述方法类似地获得，
例如通过分别保护下式化合物中的胺基团，其任选地呈盐形式，例如呈盐酸盐形式，
，
-或者用胺保护基团PROT-L或，其中L是吸电子基团，例如离去基团，
-或者通过酰化或氨甲酰化，
-例如通过与经活化的羧酸或羧酸衍生物反应，所述衍生物例如羧酸的酸酐或羧酸卤化物；
-例如通过与经活化的羧酸或羧酸衍生物反应，在其中存在吸电子基团如离去基团，例如式L-CO-R化合物，其中R及L如上文所定义，
-例如通过与经活化的三卤代烷基或C6-12芳基羧酸，或与经活化的羧酸(C1-6)烷基酯反应，
以分别获得式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物。
式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物还可通过Curtius重排自下式化合物获得，
，
其通过在碱，例如胺如(C2H5)3N，存在下用叠氮化剂处理式V化合物以分别形成下式的叠氮基羰基化合物，
，
其中所述叠氮化剂就是能够自羧基形成叠氮基羰基的试剂，例如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，
所述叠氮基羰基化合物通过在有机溶剂中处理在失去氮的条件下重排成下式的异氰酸酯，
，
其中所述有机溶剂例如卤代烃，例如CH2Cl2、氯苯或甲苯，
并且，用醇处理所获得的异氰酸酯，任选地在CuCl存在下，其中所述醇例如(C1-8)烷基醇，例如(C1-6)烷基醇如叔丁醇(Kapferer,P.；Vasella,A.HelveticaChimicaActa2004,87,2764-2789)，用以分别获得式III或IIIS化合物，其中PROT是-CO-C1-8烷氧基，例如包括-CO-C1-6烷氧基，例如叔丁氧羰基(BOC)；或者用以获得式IIISS化合物，其中R是C1-8烷氧基，例如包括C1-6烷氧基如叔丁氧基；
或者，用强有机酸处理所获得的异氰酸酯，其中所述有机酸例如X为卤素的(C1- 8X1-17)烷基COOH，例如三卤乙酸如包括CF3COOH)(Pfister,J.R.；Wymann,W.E.Synthesis,1983,38-40)，任选地在CuCl存在下进行处理，用以分别获得式III或IIIS化合物，其中PROT是-CO-(C1-8X1-17)烷基，例如包括X为卤素的-CO-CX3，例如三氟乙酰基(式IIISSS化合物)；或用以获得式IIISS化合物，其中R是X为卤素的(C1-8X1-17)烷基，例如三卤代甲基，例如包括三氟甲基。
在本发明提供的Curtis重排工艺中，式VI或VII化合物优选不进行分离。
式V化合物可通过对映异构体分离自下式化合物获得，
，
例如经由非对映异构体盐得到。
式VIII的3-环己烯甲酸的对映异构体分离可通过与手性纯的胺反应来实施，例如与(R)-(+)-α-甲基苄胺的反应以获得3-环己烯-1S-甲酸，或与(S)-(-)-α-甲基苄胺的反应以获得3-环己烯-1R-甲酸。可使此种分离中获得的盐产物经历一次或多次重结晶，直至获得需要的旋光度(对于3-环己烯-1R-甲酸(S)-(-)-α-甲基苄胺盐，20[α]D>+40°，且对于3-环己烯-1S-甲酸(R)-(+)-α-甲基苄胺盐，20[α]D>-40°)。式V的羧酸可通过在酸性条件下的盐释放来提供。式V化合物，环己-3-烯-1(R)-甲酸，可以类似Schwartz,H.M.等人，JACS1978,100,5199-5203中所公开方法的方式获得。
纯立体异构体形式的式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物还可由式V的羧酸通过与酸卤化物的反应得到，例如与酰氯形成剂如(COCl)2)反应得到下式的羧酰氯，
。
所获得的酰氯可进一步与NaN3反应以获得对应的式V的酰叠氮。
可使所获得的式V的酰叠氮经历Curtius重排以获得对应的式VII的异氰酸酯。可使所获得的式VII的异氰酸酯水解，例如在含水酸如HCl存在下，以获得对应的游离胺，其任选地呈盐形式，例如酸加成盐，如式IV的盐酸盐，或者可在醇及任选地CuCl存在下对异氰酸酯进行加成，以分别获得式III、IIIS或IIISS的羧化胺；例如，若存在叔丁醇作为醇，则获得经叔丁氧羰基保护的胺，例如，若存在乙醇作为醇，则获得经乙氧羰基保护的胺，其中胺或羧化胺是式IIIS的本发明胺或羧化胺，其中PROT是叔丁氧羰基或乙氧羰基；或式IIISS的本发明胺或羧化胺，其中R是叔丁氧基或乙基氧基；或者可使所获得的式VII的异氰酸酯与强有机酸反应，任选地在CuCl存在下，以分别获得式IIIS或IIISS的羧化胺，其中所述有机酸例如X为卤素的(C1-8X1-17)烷基COOH，例如三卤乙酸，如包括CF3COOH；例如，若使用CF3COOH作为强有机酸，则获得经三氟乙酰基保护的胺，其中胺或羧化胺是式IIIS的本发明胺或羧化胺，其中PROT是三氟乙酰基；或式IIISS的本发明胺或羧化胺，其中R是三氟甲基(式IIISSS化合物)。
文献中描述了外消旋形式的式III、IIIS、IIISS、IIISSS、IV、V、VI、VII及IX化合物(呈它们各自的对映异构体混合物形式)(例如Kapferer,P.；Vasella,A.HelveticaChimicaActa2004,87,2764-2789；Pfister,J.R.；Wymann,W.E.Synthesis,1983,38-40；Gómez-Sánchez,E.等人，J.Org.Chem.2007,72,8656-8670；Gmez-Snchez,E.等人，Tetrahedron2005,61,1207-1219；Legraverend,M.；Boumchita,H.；及Bisagni,E.J.HeterocyclicChem.,1990,27,1801-1804)。
另一方面，本发明提供了分别制备式I、IS、ISS或ISSS化合物的工艺，其中PROT、PROT’及R如上文所定义且PROT’是氢，所述工艺包括：
a)使式V化合物与叠氮基形成剂反应，任选地在碱存在下反应，该叠氮基形成剂任选地为二苯基磷酰基叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物，
或者使式V化合物与酰氯形成剂反应以获得式IX化合物，并使式IX化合物与叠氮化钠进一步反应以获得式VI的酰叠氮，该酰氯形成剂任选地为草酰氯或亚硫酰氯，例如草酰氯，
b)使式VI的酰叠氮，例如在步骤a)中获得的，经历Curtius重排以获得式VII的异氰酸酯，
c)使步骤b)的异氰酸酯经由醇加成或者经由与强有机酸的反应来反应，并且该反应任选地在CuCl存在下进行，
或者使式VII化合物经历水解，随后失去二氧化碳来获得式IV化合物，用氨基保护基团对该式IV化合物进行保护，任选地在碱存在下进行，
以分别获得式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物，其中PROT及R如上文所定义且PROT’是氢，
d)通过使用氧化剂使式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物，例如在步骤c)中获得的，分别经历环氧化，以分别获得对应的式II、IIS、IISS或IISSS的环氧化物，其中PROT、PROT’及R如上文所定义且PROT’是氢，
e)使步骤d)的化合物在经由供硫剂于环己基环的侧链中引入硫基团的条件下经历环氧环开环，及
f)直接分离式I、IS、ISS或ISSS化合物，其中PROT、PROT’及R如上文所定义，且PROT’是氢，
任选地通过添加合适的反溶剂，
任选地，其中反应a)至e)是在单一溶剂(体系)中实施的，和/或其中在a)至d)中获得的任何中间体均不进行分离，
以及自反应混合物分离结晶固体形式的式I、IS、ISS或ISSS化合物。
在上述工艺中，若式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物是通过以下方式制备的，则优选地反应a)至e)在单一溶剂(体系)如甲苯或氯苯中实施：自式V化合物经由叠氮基形成剂获得式VI化合物；以及在Curtius重排获得式VII的异氰酸酯之后，使式VII的异氰酸酯与强酸或醇进一步反应。
在上述工艺中，若式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物是经由叠氮基形成剂自式V化合物制备的，则优选地在a)至d)中获得的任何中间体均不进行分离，例如，使分别在a)至d)中获得的产物直接在溶液中进一步反应，并且仅自反应混合物分离出e)中获得的化合物，即式I、IS、ISS或ISSS化合物，例如呈结晶固体的形式。
自式V化合物起始的上述工艺可自式V化合物起始分别提供式I、IS、ISS或ISSS化合物，而无需使用任何色谱处理，且因此特别适用于大规模生产。另外，自式V化合物起始使用单一溶剂(体系)分别获得期望的式I、IS、ISS或ISSS化合物使得上述工艺极其有用，且使化学品即溶剂废弃物降至最低。所有包括本发明工艺的所述工艺皆高度适合大规模生产。
式I、IS、ISS或ISSS化合物(在本文中也称为式I’’化合物(类))；
式II、IIS、IISS或IISSS化合物(在本文中也称为式II’’化合物(类))；
式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物(在本文中也称为式III’’化合物(类))；
式IV、V、VI、VII或IX化合物，是本文的结构式图中所示的立体异构体纯形式。
本文的结构式图中所示的“立体异构体纯形式”指代其中化合物显示出≥90%的非对映异构体或对映异构体过量的所示立体化学的形式。
式II’’、III’’、IV、V、VI、VII或IX化合物，其中各残基如上文所定义，全部以立体异构体纯形式提供，并且可用于制备立体异构体纯形式的式I’’化合物。
另一方面，本发明提供式了II’’、III’’、IV、V、VI、VII或IX化合物用于制备式I’’化合物的用途。
式I’’化合物可用于制备药物活性化合物，例如WO2008/113089中所公开的。
式I’’化合物可在不进行色谱处理的情况下自分别作为中间体的式II’’、III’’、IV、V、VI、VII或IX化合物得到，这产生了巨大的优点，例如特别是在工业规模的生产过程中。
本发明的优选化合物包括选自由下列组成的群组的化合物：
(1R,3R,6R)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，
{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，
2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，
[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，及
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺。
本发明的特别优选化合物包括选自由下列组成的群组的化合物：
(1R,3R,6R)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，
{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，
2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，及
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
本发明的最优选化合物包括选自由下列组成的群组的化合物：
2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，及
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
本发明提供的任一种化合物在本文中也称为“本发明(的)化合物”，且本发明提供的任一种工艺在本文中也称为“本发明(的)工艺”。
附图说明
图1中显示了{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的粉末衍射图。
图2显示了{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的粉末衍射图。
在以下实施例中，所有温度均以℃表示且未经校正。
使用下列缩写：
℃摄氏度
1HNMR质子核磁共振谱
13CNMR碳核磁共振谱
[α]D589nm下的比旋光度角
c以g/100ml表示的浓度
DBN1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPA二苯基磷酰基叠氮化物
ESI电喷射离子化
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
h小时
庚烷正庚烷
HPLC高效液相色谱
KF卡尔-费休
min分钟
mCBA3-氯苯甲酸
mCPBA3-氯过苯甲酸
M摩尔浓度
MeOH甲醇
mp熔点
MS质谱
MTBE甲基叔丁基醚
m/z质荷比
rt室温
TLC薄层色谱
wt重量。
实施例中所述的“剥离(strip)重量分析”定义如下：通过除去溶剂并通过HPLC或NMR使用内部或外部标准测定含量和/或自化合物中扣除已知的杂质来确定批料等分试样或整个批料的含量。在采取等分试样的情况下，采用后插法得到总质量/体积。
如实施例中所述的“线路冲洗(linerinse)”是使用合适的溶剂用以使产物及输入材料的损失降至最低的系统冲洗(systemrinse)。
实施例1
{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯
步骤A.生成环己-3-烯-1-甲酸的盐
将1000g外消旋环己-3-烯-1-甲酸装入烧瓶中，并添加5体积丙酮。将获得的混合物搅拌，加热至55℃至60℃，并搅拌30min。向获得的混合物中经大约25min滴加溶于2体积丙酮中的960.5g(S)-(-)-α-甲基苄胺。获得澄清橙色溶液，缓慢冷却并在53℃下(在30min之后)开始结晶。在~1h之后在49℃下完全结晶。再用冰浴经3h将获得的混合物冷却至rt，并在rt下再搅拌1.5h。收集获得的沉淀并用丙酮洗涤。如上述反应方案中所述获得环己-3-烯-1-甲酸的α-甲基苄胺盐。
产量(湿重)：1966.9g；旋光度：20[α]D=+8.05°(c=1,MeOH)。
步骤B.盐拆分
将1966.9g(湿重)步骤A下所述的盐及3.8体积丙酮装入10L容器中，并将获得的混合物加热至55℃至60℃。当产物已溶解时，将获得的溶液再搅拌15min且随后缓慢冷却至rt。在1h10min之后(53℃)开始结晶。将获得的混合物经4.5h冷却至20℃至25℃，并在rt下再搅拌1.5h。过滤出获得的沉淀并用丙酮洗涤。获得环己-3-烯-1-甲酸的α-甲基苄胺盐，其中富集R-异构体。
产量(湿重)：1143g；旋光度：20[α]D=+20.65°(c=1,MeOH)
重复步骤B，直至获得需要的旋光度(20[α]D>40°)。
步骤C.盐分解以获得环己-3-烯-1(R)-甲酸
将579.6g环己-3-烯-1(R)-甲酸(S)-(-)-α-甲基苄胺盐及5体积MTBE装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中添加10体积1MHCl，将获得的混合物搅拌5-10min，形成两层。将获得的层分离，并用MTBE萃取获得的水层。将获得的有机层合并，并用盐水洗涤。获得的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并用MTBE洗涤获得的滤饼。在真空下从获得的滤液中除去溶剂。获得澄清油状的环己-3-烯-1(R)-甲酸。
产量：301.78g
旋光度20[α]D=+83.1°(c=1,CHCl3)。
步骤D1.Curtius重排以获得环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯
将305g环己-3-烯-1(R)-甲酸及10体积甲苯装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中经15min滴加1.1当量(C2H5)3N，并将获得的混合物再搅拌20min。向获得的混合物中经大约20min滴加1.05当量DPPA，温度升高至95℃(放热反应)，并剧烈逸出气体。将获得的混合物搅拌15min并加热至回流。通过1HNMR检测追踪反应进程，直至完成。将获得的混合物经35min冷却至80℃，并经10min滴加5当量叔丁醇，随后添加7.65gCuCl。将获得的混合物升温至100℃，并再搅拌40min。通过1HNMR检测追踪反应进程，直至完成。将获得的混合物冷却，并经10min添加5体积饱和NaHCO3水溶液。将获得的混合物搅拌20min，并静置过夜。过滤获得的混合物，并用甲苯洗涤残留固体。分离有机层，且水层用甲苯洗涤两次。合并获得的全部有机层，用H2O洗涤，并在真空下除去溶剂。获得浅褐色固体状的环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯。产量(粗)：479.7g。
使获得的粗环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯经受色谱处理。对于160g粗产物来说，柱装填1.5Kg硅胶，使用2.5L环己烷并用沙封顶。将粗产物加载于0.8L5%EtOAc/环己烷中。用以下梯度体系快速洗脱(flashed)所述柱，每次采集不连续的级分(fraction)：
2%EtOAc/环己烷(9×0.8L级分)，
5%EtOAc/环己烷(7×0.8L级分)，
10%EtOAc/环己烷(4×0.8L级分)。
色谱处理后的总收率：理论值的81.3%。
1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ5.64-5.67(m,1H),5.56-5-60(m,1H),4.54(s,宽,1H),3.77(s,宽,1H),2.32-2.34(m,1H),2.07-2.17(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.48-1.56(m,1H),1.44(s,9H)。
13CNMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ155.3,126.9,124.5,79.1,45.7,32.1,28.4,23.6。
作为上文步骤D1的替代，实施下文的步骤D2：
步骤D2.借助于酰氯的Curtius重排以获得环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯
将5g3-环己烯-1(R)-甲酸及50mlCH2Cl2装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中添加5.3g草酰氯，随后添加一滴DMF。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌1.5h，直至HPLC测定显示反应完成。向获得的混合物中添加35.8mg四丁基溴化铵，将获得的混合物冷却至<10℃，并在<10℃下滴加溶于10mlH2O中的2.58g叠氮化钠。将获得的混合物在0至5℃下搅拌2h，并通过HPLC追踪直至反应完成。反应完成时，将获得的混合物升温至15℃至25℃，将获得的相分离，且获得的上部有机层用无水MgSO4干燥。通过过滤除去MgSO4，将获得的滤液返回至容器，并相继地添加125.5mgCuCl及7.35g叔丁醇。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌过夜。向获得的混合物中再添加一份7.35g叔丁醇，并将获得的混合物再次搅拌过夜，以确保反应完成。在反应完成时，将获得的混合物用2×10ml0.1MHCl、2×10ml5%NaHCO3水溶液及2×10mlH2O洗涤，添加15ml环己烷，并在真空下除去溶剂。重复环己烷处理，添加7.5mlEtOAc，并将获得的混合物浓缩至干。获得5.46g环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ6.76(d,J=7.8Hz,1H),5.64-5.51(m,2H),3.5-3.3(m,1H),2.19-1.55(m,5H),1.56-1.26(m,10H)。
13CNMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ154.9,126.5,125.2,77.4,45.8,31.4,28.8,28.3,24.5。
MS(ESI,g/mol)：m/z395[2M+H]+。
步骤E.环氧化以得到(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔
丁酯
将4500gmCPBA(70%)及24LCH2Cl2装入容器中，并将获得的混合物冷却至15℃。向获得的混合物中经大约30min滴加溶于4.5LCH2Cl2中的3000g环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯，并使温度保持在15℃至25℃。向获得的混合物中添加1.5LCH2Cl2，并将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌1h，并加热至回流(40℃)保持2h。反应完成时(1HNMR控制)，将混合物冷却至-5℃至0℃，搅拌过夜，分离固体沉淀并用CH2Cl2洗涤。将所得滤液用10%硫代硫酸钠溶液洗涤以除去过氧化物、用10%NaHCO3水溶液洗涤直至在水相中达到pH>7，以及用水洗涤。将获得的有机相浓缩至最小体积，添加5L甲苯，并将获得的混合物再次浓缩至最小体积。再重复两次这种剥离过程。获得甲苯溶液形式的(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
产量(粗)：2.63Kg(对应于校正残留mCBA及甲苯后的2.05Kg产量)。
1HNMR(200MHz,CDCl3,ppm)δ4.85(d,J=7Hz,1H),3.6-3.54(m,1H),3.10(s,宽,2H),2.23-1.99(m,2H),1.92-1.67(m,2H),1.54-1.27(m,11H)。
步骤F.环氧化物开环以得到{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环
己基}-苯-硫代甲酸酯及{(1S,2S,5R)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代
甲酸酯
将来自上文步骤E的甲苯溶液(溶液重量为15.44Kg)形式的2630g(经校正2050g)(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯及3.1L甲苯装入容器中，并在15-25℃下搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加1.44L硫代苯甲酸(90%)。使温度保持低于30℃。再向获得的混合物中一次性添加1.9L甲苯及85.3g四丁基氯化铵单水合物，停止外部温度控制，且获得的混合物经历放热反应。将获得的混合物加热至40-45℃，并搅拌4h。反应完成时(TLC及1HNMR控制)，将获得的混合物冷却至15℃至20℃，并用5%NaHCO3水溶液洗涤两次，随后用H2O洗涤两次。将获得的有机层在真空下浓缩至最小体积。向获得的浓缩物中添加10.25L甲苯，并将获得的混合物再次浓缩至最小体积。重复这个过程并测定干燥重量。所有后续再制浆的体积均相对于这个测定重量。在搅拌下，向获得的粗浓缩残留物中添加0.5体积甲苯，并将获得的混合物在15℃至25℃下搅拌30min。向获得的混合物中经15min滴加0.5体积庚烷，并将获得的混合物在15℃至25℃下搅拌40min。过滤获得的固体，并用0.25体积甲苯-庚烷(1:1)洗涤，随后用0.5体积1:1甲苯-庚烷洗涤浆液，随后用0.25体积1:1甲苯-庚烷进一步置换洗涤。这个工序使不想要的区域异构体及硫代苯甲酸的量降低至不可测的水平(通过1HNMR)。分离获得的固体，并在30℃在真空下干燥。获得1094g白色结晶固体状的{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
不想要的区域异构体{(1S,2S,5R)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯仍留在溶液中，其可经由常规方法分离，即经由色谱分离。
{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.92-7.87(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.58-7.49(m,2H),6.85(d,J=8Hz,1H),5.11(d,J=5.6Hz,1H),3.49-3.25(m,3H),2.12-1.95(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.54-1.14(m,12H)。
{(1S,2S,5R)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.92(d,2H),7.75-7.68(m,1H),7.61-7.53(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),5.19(d,J=3.2Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.66(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.80-1.39(m,5H),1.39(s,9H)。
实施例2
借助于缩短的工序(TelescopedProcedure)合成{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯
步骤A.Curtius重排以获得环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯
向150g环己-3-烯-1(R)-甲酸溶于1275ml氯苯中的溶液中添加176.4ml(C2H5)3N，并用75ml氯苯冲洗。将获得的混合物加热至78℃至82℃，并小心地添加327.2gDPPA，使温度保持在80℃至90℃，随后添加60ml氯苯。将获得的混合物在78℃至82℃下搅拌1h，并通过TLC分析反应是否完成(不存在起始材料)。反应完成时，将溶于102ml氯苯中的441g叔丁醇加入获得的混合物中，使温度保持在70℃至80℃。向获得的混合物中添加溶于48ml氯苯中的4.71gCuCl，随后添加27ml氯苯作为线路冲洗。将获得的混合物在90℃至95℃下搅拌2h，并通过TLC分析反应完成(形成产物)。反应完成时，将获得的混合物冷却至15℃至25℃，用1500ml20%K2CO3水溶液洗涤，经由硅藻土过滤，并用150ml氯苯冲洗，得到三相混合物。分离获得的各相，并将上层再次用1500ml20%K2CO3水溶液洗涤，再次得到三层，将各层分离。所获得的中间相合并后用300ml氯苯萃取，随后将上层与先前的上层合并，并用1500ml20%K2CO3水溶液洗涤。获得的有机层相继地用0.5MH3PO4(2×1500mL)及1500ml5%NaCl水溶液洗涤。经由NMR或HPLC测定步骤A的产物环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯在溶液中的含量。
步骤B.环氧化以获得(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔
丁酯
将步骤A中获得的溶于氯苯中的Curtius溶液(189.3g烯属材料；假定全部为环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯)与190ml氯苯的混合物冷却至10℃至15℃，并分份添加284.0g70%mCPBA，将反应温度保持低于30℃。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌1h，并通过NMR分析反应是否完成(不存在起始材料)。反应完成时，将混合物加热至38℃至42℃，搅拌2h并通过NMR分析是否完成(不存在反式-环氧化物)。
完成时，将反应混合物冷却至-5℃至0℃，过滤并用氯苯(2×95mL)冲洗，升温至15℃至25℃，并用10%硫代硫酸钠水溶液(2×946.5mL)、随后用5%NaHCO3水溶液(3×946.5mL)及最后用H2O(2×946.5mL)洗涤。经由NMR或HPLC测定步骤B的产物(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在溶液中的含量。
步骤C.环氧化物开环以获得{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环
己基}-苯-硫代甲酸酯
将来自步骤B的124.9g(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯溶于25ml氯苯中的溶液用氩气脱气30min，并将获得的混合物调节至15℃至20℃。向获得的混合物中逐滴加入88.0ml90%硫代苯甲酸，使温度保持低于30℃，随后添加37ml氯苯及5.2g四丁基氯化铵单水合物，使温度保持低于30℃。将获得的混合物在40℃至45℃下搅拌4h，并通过NMR分析反应是否完成(不存在环氧化物起始材料)。
反应完成时，将获得的混合物冷却至15℃至20℃，并相继地用5%NaHCO3水溶液(2×625mL)及H2O(2×625mL)洗涤。
将获得的混合物在低于45℃下浓缩至大约6.8体积，并在20℃至25℃下搅拌直至开始结晶。向获得的混合物中滴加333ml庚烷，并将获得的混合物再搅拌30min。再次向获得的混合物中滴加333ml庚烷，随后在20℃至25℃下再搅拌30min，并添加333mL最后的庚烷进料。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌约13h。过滤获得的混合物，所得滤饼用甲苯-庚烷(1:1,4×124mL)洗涤，并在真空下在<40℃干燥。获得米白色结晶固体状{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
总产量(自150g环己-3-烯-1(R)-甲酸)：75.2g。
1HNMR图谱证实{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的结构。{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的NMR图谱描述于实施例1的步骤F中。
实施例3
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯
步骤A1.借助于DPPA的Curtius重排以获得N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三
氟-乙酰胺
将5g3-环己烯-1(R)-甲酸及42.5ml氯苯装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加11.2ml(C2H5)3N，随后添加2.6ml氯苯。将获得的混合物升温至78℃至82℃，并以剂量受控方式添加10.9gDPPA，使温度保持在80℃至90℃，且稳定地逸出气体。给予2.1ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在78℃至82℃下搅拌1h，直至通过TLC测定反应完成。向获得的混合物中滴加溶于3.4ml氯苯中的22.6gCF3COOH，使温度保持在70℃至80℃，随后添加溶于1.6ml氯苯中的157mgCuCl及0.9ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在90℃至95℃下搅拌2h，并通过TLC追踪直至反应完成。将获得的混合物冷却至15℃至25℃，并添加50ml20%K2CO3水溶液。将获得的混合物搅拌15min，经由硅藻土过滤以便除去残留固体，且固体用5ml氯苯洗涤。分离获得的各层，且获得的上部有机层再次用50ml20%K2CO3水溶液洗涤。合并获得的水层并用10ml氯苯反萃取，合并的有机相用50ml25%NaCl水溶液、2×50ml0.5MH3PO4及50ml5%NaCl水溶液洗涤。在真空下除去溶剂，获得浅褐色固体。通过柱色谱(环己烷-EtOAc9:1)对粗材料(6.63g)进行纯化，获得5.10g结晶白色固体状N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(d,1H),5.69-5.56(m,2H),3.82(s,宽,1H),2.25-1.96(m,4H),1.81-1.74(m,1H),1.66-1.58(m,1H)。
13CNMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ155.9+155.2,126.6,124.5,118.8+113.1,45.8,30.1,27.5,24.3。
MS(ESI,g/mol)：m/z194[M+H]+。
作为上文所述步骤A1的替代，实施如下文所述的步骤A2：
步骤A2.借助于碱合成N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
将16.3g环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸叔丁酯及206.5ml溶于二噁烷中的4MHCl装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物，直至通过TLC测定反应完成。将获得的混合物浓缩至大约1/3体积，添加200ml二乙醚，并将获得的混合物搅拌5min。过滤获得的混合物，并将获得的固体用10ml二乙醚洗涤两次，并在高真空下干燥。获得10.73g结晶白色固体状3-环己烯-1(R)-胺盐酸盐。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.36(s,2H),5.68-5.52(m,2H),3.18-3.09(s,宽,1H),2.38-2.30(m,1H),2.16-1.93(m,4H),1.68-1.63(m,1H)。
13CNMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ126.7,123.4,46.3,29.0,26.0,23.4。
MS(ESI,g/mol)：m/z98[M(游离碱)+H]+。
将5g3-环己烯-1(R)-胺盐酸盐及50mlCH2Cl2装入rt下的烧瓶中，并搅拌。向获得的混合物中滴加7.8ml(C2H5)3N，并搅拌10min，随后添加8.25g三氟乙酸酐，并搅拌获得的混合物，直至通过TLC测定反应完成。获得的混合物相继地用50ml0.1MHCl、50ml5%NaHCO3及50mlH2O洗涤，并浓缩至干。获得7.02g灰白色结晶固体状N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺。
1H及13CNMR图谱证实N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的结构。N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的NMR谱图及MS描述于实施例3的步骤A1中。
步骤B.环氧化以获得2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-
基)-乙酰胺
将9.2gmCPBA(70%)装入含有经冷却(10-15℃)的6gN-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺溶于60ml氯苯中的溶液的容器中，使温度保持<30℃，并用3ml氯苯冲洗。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌1h，并通过TLC追踪反应直至完成。反应完成时，将获得的混合物加热到38℃至42℃保持2h，直至反应完成，并冷却至0至-5℃，搅拌30min，过滤出固体沉淀(mCBA)，并用2×3ml氯苯充分洗涤。所得滤液用30ml10%硫代硫酸钠溶液洗涤以除去过氧化物、用2×30ml5%NaHCO3溶液洗涤以确保水相的pH>7，以及用30mlH2O洗涤。将获得的混合物浓缩至干。获得5.08g结晶白色固体状2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，其含有约8%的异侧(反式)环氧化物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.21(d,J=7.2Hz,1H),3.80-3.52(m,1H,H-1),3.10-3.09(m,2H),2.22-1.66(m,4H),2.03-2.10(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.52-1.30(m,2H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ155.8&155.1,118.8&113.1,51.0,50.1,44.6,28.9,23.6,23.6。
MS(ESI,g/mol)：m/z208[M-H]-。
步骤C.环氧化物开环以获得{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟
基-环己基}-苯-硫代甲酸酯
将115ml在氯苯中含有8.8g2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺的溶液装入容器中，并在15-25℃下搅拌获得的混合物，得到澄清黄色溶液，将其用氩气脱气15分钟。向获得的混合物中滴加7.45g硫代苯甲酸，以确保温度低于30℃，随后用1.1ml氯苯作为线路冲洗。在低于30℃下，分份添加368mg四丁基氯化铵单水合物。将获得的混合物加热至40-45℃，搅拌，并通过TLC测定追踪反应直至完成。反应完成时，将获得的混合物冷却至15℃至25℃，过滤，获得的滤饼用10ml氯苯洗涤，并在<40℃在真空下干燥。
获得8.75g结晶形式的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.38(s,1H),7.91(m,2H),7.68(m,1H),7.55(m,2H),5.23(s,1H),3.80(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.60-1.38(m,3H)。
13CNMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ191.1,155.8+155.0,136.8,133.7,129.1,126.7,118.8+113.1,68.3,49.4,46.8,40.8,30.8,29.6。
MS(ESI,g/mol)：348[M+H]+。
实施例4
借助于缩短的工序合成{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯
步骤A：N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
将50g3-环己烯-1(R)-甲酸及425ml氯苯装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加110ml(C2H5)3N，随后添加25ml氯苯。将获得的混合物升温至78℃至82℃，并以剂量受控方式添加109.2gDPPA，使温度保持在80℃至90℃，且稳定地逸出气体。给予20ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在78℃至82℃下搅拌1h，直至完成(通过TLC测定)。将获得的混合物冷却至大约70℃，并滴加溶于34ml氯苯中的226gCF3COOH，使温度保持在70℃至80℃，随后添加1.57gCuCl及25ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在90℃至95℃下搅拌2h，并通过TLC追踪反应。反应完成时，将获得的混合物冷却至15℃至25℃，添加375ml20%K2CO3水溶液，并将获得的混合物搅拌15min。分离获得的各层，并向获得的上部有机层中添加375ml20%K2CO3水溶液。经由硅藻土过滤获得的混合物以便除去残留固体，且该固体用50ml氯苯洗涤。分离获得的各层，并且所获得的下部水层合并随后用250ml氯苯反萃取，分离，合并获得的有机相并用500ml0.5MH3PO4洗涤。获得的水层用300ml氯苯反萃取，合并获得的有机相并用500ml5%NaCl水溶液洗涤。
实施剥离重量分析以测定N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的含量。氯苯溶液含有69.52gN-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺，且用于下文的环氧化步骤(下文的步骤B)。
1HNMR图谱证实N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的结构。N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的NMR图谱及MS描述于实施例3的步骤A1中。
步骤B：2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺
将106.5g间-氯过苯甲酸(70%)分份加入到69.5g来自上文步骤A的N-(环己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的经冷却(10-15℃)的溶液中，使温度保持<30℃，并用69.5ml氯苯冲洗。将获得的混合物在20℃至25℃下搅拌1h，并通过TLC追踪反应直至完成。反应完成时，将该批料冷却至0至-5℃，搅拌30min，并过滤出固体沉淀(mCBA)，并用2×34.8ml氯苯充分洗涤。随后将所得滤液用347.6ml10%硫代硫酸钠溶液洗涤以便除去过氧化物，且所得水层用208.6ml氯苯反萃取。合并获得的有机层并用347.6ml5%NaHCO3溶液洗涤以确保在水相中pH>7，且所得水层用208.6ml氯苯反萃取。合并获得的有机层并用347.6mlH2O洗涤。
实施剥离重量分析以测定2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺的含量，其用于开环步骤(步骤C)。
氯苯溶液含有58.64g2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺，其含有大约11%的异侧(反式)环氧化物。
1HNMR图谱证实2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺的结构。2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺的NMR图谱及MS描述于实施例3的步骤B中。
步骤C：{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代
甲酸酯
将含有58.64g2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺的氯苯溶液浓缩至大约5体积，基于环氧化物计。将获得的浓缩物在15-25℃下用氩气脱气30min，并将温度调节至15℃至20℃。向获得的混合物中滴加58.1g硫代苯甲酸(90%)，以便确保温度低于30℃。随后向容器中加入17.6ml氯苯作为线路冲洗。在<30℃下，向获得的混合物中分份添加2.49g四丁基氯化铵单水合物。将获得的混合物加热至40-45℃，并搅拌。通过TLC追踪反应，直至完成。反应完成时，将获得的混合物冷却至0至5℃，搅拌1h并过滤。获得的滤饼用2×58.6ml氯苯洗涤，并在<40℃在真空下干燥。获得45.5g结晶固体状{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯。
1HNMR图谱证实{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的结构。{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯的NMR图谱及MS描述于实施例3的步骤C中。
实施例5
环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯
步骤A1.借助于DPPA的Curtius重排以获得环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯
将5g3-环己烯-1(R)-甲酸及42.5ml氯苯装入20-25℃的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加11.2ml(C2H5)3N，随后添加2.6ml氯苯。将获得的混合物升温至78℃至82℃，并以剂量受控方式添加10.9gDPPA，使温度保持在80℃至90℃，且稳定地逸出气体。给予2.1ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在78℃至82℃下搅拌1h，直至反应完成(通过TLC测定)。反应完成时，向获得的混合物中滴加溶于3.4ml氯苯中的9.12g乙醇，使温度保持在70℃至80℃，随后添加溶于1.6ml氯苯中的157mgCuCl及0.9ml氯苯线路冲洗。将获得的混合物在90℃至95℃下搅拌70min，并通过TLC测定追踪反应直至完成。反应完成时，将获得的混合物冷却至15℃至25℃，并添加50ml20%K2CO3水溶液。将获得的混合物搅拌15min，经由硅藻土过滤以便除去残留固体，且获得的固体用5ml氯苯洗涤。将所产生的三层分离，且获得的上部有机层用50ml20%K2CO3水溶液洗涤。合并获得的中间层并用10ml氯苯反萃取，合并获得的上部相并用50ml25%NaCl水溶液、2×50ml0.5MH3PO4及50ml5%NaCl水溶液洗涤。在真空下除去获得的混合物中的溶剂。
获得浅褐色固体状粗环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯(6.40g)，并通过柱色谱进行纯化(环己烷-EtOAc9:1)。
获得5.34g经纯化的环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯。
1HNMR(DMSO-d6,200MHz,ppm)：δ7.05(d,J=7.4Hz,1H),5.65-5.51(m,2H),4.02-3.91(q,2H),3.57-3.44(s,宽,1H),2.22-2.04(m,3H),1.93-1.72(m,2H),1.48-1.22(m,1H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。
13CNMR(DMSO-d6,50MHz,ppm)：δ155.8,126.5,125.0,59.4,46.2,31.4,28.7,24.4,14.7。
MS(ESI,g/mol)：m/z170[M+H]+。
作为上文步骤A1的替代，实施下文步骤A2。
步骤A2.借助于碱合成环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯
将2g环己-3-烯基-1(R)-胺盐酸盐(实施例3，步骤A2)及20mlCH2Cl2装入RT下的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加3.1ml(C2H5)3N，将获得的混合物搅拌10min，随后添加1.5ml氯甲酸乙酯，并搅拌获得的混合物直至反应完成(通过TLC测定)。将获得的混合物相继地用0.1MHCl、5%NaHCO3及H2O洗涤，并浓缩至干。
获得2.03g灰白色结晶固体状环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯。
1H及13CNMR图谱证实环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯的结构。环己-3-烯基-1(R)-氨基甲酸乙酯的NMR谱图及MS描述于实施例5的步骤A1中。
实施例6
2-(环己-3-烯-1(R)-基)-异吲哚-1,3-二酮
将1g环己-3-烯基-1(R)-胺盐酸盐(实施例3步骤A2)及40ml甲苯装入RT下的烧瓶中，并搅拌获得的混合物。向获得的混合物中滴加1.9ml(C2H5)3N，将获得的混合物搅拌10min，随后添加1.12g邻苯二甲酸酐，并将获得的混合物加热至回流，同时在Dean-Stark条件下除去H2O，直至反应完成(通过HPLC测定)。将获得的混合物相继地用0.1MHCl、5%NaHCO3及H2O洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。获得1.20g灰白色结晶固体状2-(环己-3-烯-1(R)-基)-异吲哚-1,3-二酮。
1HNMR(DMSO-d6,200MHz,ppm)：δ7.85-7.70(m,4H),5.73-5.60(m,2H),4.31-4.15(m,宽,1H),2.81-2.67(m,1H),2.42-2.05(m,4H),1.81-1.75(m,1H)。
13CNMR(DMSO-d6,50MHz,ppm)：δ167.6,134.1,131.4,126.4,124.8,122.8,46.6,28.1,25.7,25.2。
MS(ESI,g/mol)：m/z228[M+H]+。
实施例7
[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，及
[(1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将1g(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1步骤E)、1.56g三苯基甲硫醇及16.4ml乙腈装入烧瓶中。向获得的混合物中添加560μLDBN，并将获得的混合物加热至40℃，并搅拌22.5h。反应完成时(TLC)，将获得的混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并用H2O及盐水洗涤。获得的有机层用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并使获得的粗产物经历柱色谱处理(洗脱剂:环己烷/EtOAc5:1)。鉴定需要的级分，合并并在真空下浓缩。
获得白色固体形式的1.11g[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯及389mg[(1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。
[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm，其中一部分)δ7.6-7.1(m,15H),6.54(d,J=8Hz,1H),5.23(d,J=4Hz,1H),3.4-3.05(m,2H),2.2-1.8(m,2H),1.4-0.5(m,14H)。
[(1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm，其中一部分)δ7.5-7.15(m,15H),6.6(d,J=8Hz,1H),4.55(d,1H),3.5-3.1(m,2H),1.7-0.9(m,15H)。
MS(ESI,g/mol)：m/z534[M+HCOO]-。
实施例8
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺，及
2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺
将1.55g2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基-乙酰胺(实施例3步骤B)、2.46g三苯基甲硫醇及25ml乙腈装入烧瓶中。向获得的混合物中添加880μLDBN，并将获得的混合物加热至60℃，并搅拌23h。反应完成时(TLC)，将获得的混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并用H2O及盐水洗涤。获得的有机层用MgSO4干燥，在真空下浓缩，并使获得的粗产物经历柱色谱处理(洗脱剂:环己烷/EtOAc5:1)。鉴定需要的级分，合并并在真空下浓缩。
获得白色固体形式的1.856g2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺及415mg2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺。
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.04(d,J=7Hz,1H),7.6-7.1(m,15H),5.40(d,J=4.6Hz,1H),3.75-3.5(m,1H),3.45-3.25(m,1H),2.2-1.85(m,2H),1.45-1.15(m,2H),1.0-0.65(m,3H)。
2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羟基-3-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺：
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.17(d,J=8Hz,1H),7.45-7.1(m,15H),4.86(d,J=3Hz,1H),4.00-3.75(m,1H),3.6-3.45(m,1H),1.8-0.65(m,7H)。
MS(ESI,g/mol)：m/z484[M-H]-。
Claims (14)
1.对映异构体纯的下式I的化合物，
其中，
PROT是胺保护基团且PROT’是氢；或者
PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环作为胺保护基团，且
PROT’’是巯基保护基团，
其中，对映异构体纯指化合物纯度≥90%。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
PROT选自：
-叔丁氧羰基，或
-乙氧羰基，或
-2,2,2-三氟乙酰基，且
PROT’是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺-N-基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中PROT’’是苯甲酰基或三苯甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中PROT如权利要求1、2或4中所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R与其所附连的C=O一起构成叔丁氧羰基、或乙氧羰基、或2,2,2-三氟乙酰基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，选自由下列组成的群组：
{(1R,2R,4R)-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯，
[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，及
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基)-乙酰胺。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有下式：
。
9.制备根据权利要求1或2所述化合物的工艺，其中PROT、PROT’、PROT’’及R如权利要求1至8中任一项所定义，所述工艺包括：
任选地通过与任选经保护或活化的硫醇反应，分别使下式化合物，
或下式化合物，
或下式化合物，
或下式化合物，
发生环氧环开环，其中PROT、PROT’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，
以及自反应混合物中分离单一区域异构体及单一非对映异构体形式的式I、IS、ISS或ISSS化合物，其中PROT、PROT’、PROT’’及R如权利要求1至8中任一项中所定义；
其中任选地式II、IIS、IISS或IISSS化合物通过以下方式得到：
使下式化合物中的双键环氧化，
或或或
其中PROT、PROT’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，以及
自反应混合物中分离所得的式II、IIS、IISS或IISSS化合物，其中PROT、PROT’及R如权利要求1至8中任一项中所定义。
10.根据权利要求9所述的式II、IIS、IISS或IISSS化合物，选自由下列组成的群组：
(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，及
2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酰胺。
11.制备权利要求1或2所述化合物的工艺，其中PROT、PROT’’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，且PROT’是氢，所述工艺包括：
a)使下式化合物，
与叠氮基形成剂反应，任选地在碱存在下反应，该叠氮基形成剂任选地为二苯基磷酰基叠氮化物，
或者使式V化合物与酰氯形成剂反应以获得式IX化合物，
该酰氯形成剂任选地为草酰氯或亚硫酰氯，并且使式IX化合物与叠氮化钠进一步反应，
以获得下式的酰叠氮，
b)使式VI的酰叠氮经历Curtius重排以获得下式的异氰酸酯，
c)使步骤b)的异氰酸酯经由醇加成或者经由与强有机酸的反应来反应，并且该反应任选地在CuCl存在下进行，
或者使式VII化合物经历水解，随后失去二氧化碳来获得式IV化合物，
并且使式IV化合物与氨基保护基团进一步反应，任选地在碱存在下反应，
以分别获得权利要求9所述的式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物，其中PROT及R如权利要求1至8中任一项中所定义，且PROT’是氢，
d)在溶液中通过使用氧化剂使权利要求9中所定义的式III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物分别经历环氧化，以分别获得权利要求9所述的式II、IIS、IISS或IISSS的对应环氧化物，其中PROT、PROT'’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，且PROT’是氢，
e)使步骤d)中获得的化合物在借助供硫剂于环己基环的侧链中引入硫基团的条件下经历环氧环开环，及
f)直接分离权利要求1、5、6或8中任一项所述的式I、IS、ISS或ISSS化合物，其中PROT、PROT'’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，且PROT’是氢，
任选地通过添加合适的反溶剂，
任选地，其中所述反应a)至e)在单一溶剂体系中实施，和/或其中在a)至d)中获得的任何中间体均不进行分离，
以及自反应混合物中分离出结晶固体形式的式I、IS、ISS或ISSS化合物。
12.根据权利要求11所述的工艺，其中在a)至d)中获得的任何中间体均不进行分离。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的工艺，其中所述反应a)至e)在单一溶剂体系中实施。
14.权利要求9所述的式II、IIS、IISS、IISSS、III、IIIS、IIISS或IIISSS化合物的用途，其中PROT、PROT’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，或权利要求11所述的式IV、V、VI、VII和/或IX化合物的用途，其中式IV化合物任选地为盐形式，任选地为盐酸盐形式；所述用途为用于制备权利要求1、5、6或8中任一项所述的式I、IS、ISS或ISSS化合物，其中PROT、PROT’及R如权利要求1至8中任一项中所定义，且PROT’’是氢或者如权利要求1至8中任一项中所定义。
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