KR20130079407A - 거울상이성질체적으로 순수한 아민 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이의 제조에 있어서의 중간 산물, 입체이성질체적으로 순수한 형태로 중간 산물의 제조, 및 약제학적으로 활성인 화합물을 제조하기 위한 이들의 용도:
Figure pct00060

상기 식 I에서,
PROT는 아민 보호기이고, PROT'은 수소이거나; 또는
PROT와 PROT'은 아민 보호기로서 이들과 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하며,
PROT"은 티올 보호기이다.

Description

거울상이성질체적으로 순수한 아민 {ENANTIOMERICALLY PURE AMINES}
본 발명은 아미노 및 티오 보호된 하이드록시-머캅토-사이클로헥실 아민과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 아민, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 사이클로헥실 아민과 같은 유기 화합물들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세메이트로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물들은 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 한가지 이성질체가, 예컨대 다른 이성질체와 여러가지 측면에서 상이할 수 있으며, 예컨대 한가지 이성질체가 다른 이성질체 보다 활성이 더 높을 수 있기 때문에, 약학적으로 사용하기 위해서는 거울상이성질체적으로 순수한 형태들 중 한가지 형태로 비대칭 탄소 원자를 포함하는 활성형 화합물을 취하는 것이 대게 중요하다. 이성질체를 분리하는 것은 종종 부담스러운 일이다. 크로마토그래피는, 예를 들면, 이성질체를 분리하기 위해 이용할 수 있지만, 기술적인 규모에서 쉽게 수행하기 어려우며, 종종 섬세하고 고가의 수단이 요구된다.
놀랍게도, 흥미로운 약제학적 특징을 구비한, 거울상이성질체적으로 순수한 아미노 및 티오 보호된 하이드록시-머캅토-사이클로알킬을 기술적인 규모로 생산할 수 있는 것으로 확인되었다. 본 발명에 따른 생산 방법의 경로에서, 거울상이성질체적으로 그리고 위치이성질체적으로 순수한 관심 화합물들을, 반응 혼합물로부터, 예를 들면, 결정형과 같은 고체로 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 거울상이성질체적으로 순수한 아미노 및 티오 보호된 하이드록시-머캅토-사이클로헥실 아민이 거울상이성질체적으로 순수한 하이드록시-머캅토-사이클로헥실 아민을 생산하기 위한 주요 중간산물인 것으로 확인되었는데, 이 아민은 플루로뮤틸린에 결합되는데, 예컨대 티오메틸카르보닐 기를 통해 뮤틸린에 결합되고, 예를 들면 티오메틸카르보닐기를 통해 뮤틸린 고리의 14번 위치의 산소에 결합된다. 거울상이성질체적으로 순수한 하이드록시-머캅토-사이클로헥실 아민을 포함하는 상기한 플루로뮤틸린은, 미생물성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 WO2008/113089에 기재된 14-O-{[4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실)설파닐]-아세틸}-뮤틸린과 같이, 약제학적으로 흥미로운 것으로 확인되었다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
PROT는 아민 보호기이고, PROT'은 수소이거나; 또는
PROT 및 PROT'은 아민 보호기로서 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 및
PROT"은 티올 보호기이다.
아민 보호기들 PROT와 PROT'은 공지되어 있으며, 예를 들면, 종래 방법에 따라 적절하게 수득할 수 있다. 잘 알려져 있는 PROT 기들로는, 예를 들면, 옥시- 또는 카르보닐옥시-, 카르보닐- 또는 옥시카르보닐-, SO2-, 아릴알킬, 예를 들면 트리페닐메틸을 통해 아민에 연결되는 기, 또는 C=N 이중 결합을 포함한다.
다른 예에 있어서, PROT와 PROT'은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 예컨대 질소 원자는 결합된 PROT와 PROT'과 함께 예를 들면 하이드라진 처리에 의해 제거가능한 프탈이미도 고리의 일부분이 된다.
PROT 또는 PROT' 기 각각은 산성, 염기성, 수소화, 산화 또는 환원 조건 하에, 예를 들어 수소첨가분해 반응에 의해, 산, 염기, 하이드라이드, 설파이드의 처리에 의해 제거가능하다.
예를 들어, PROT'은 수소이고, PROT은, 예를 들면 하기로 부터 선택된다:
- 예를 들면, 수소첨가분해 반응에 의해 제거가능한, 벤질옥시카르보닐 (Cbz),
- 예를 들면, 수소첨가분해 반응에 의해 제거가능한, p-메톡시벤질카르보닐 (Moz 또는 MeOZ),
- 예를 들면, HCl, H3PO4, 또는 CF3COOH와 같은 강산의 처리에 의해 제거가능한, tert-부틸옥시카르보닐 (BOC),
- 예를 들면, 피페리딘과 같은 염기의 처리에 의해 제거가능한, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC),
- 예를 들면, NaOH, K2CO3와 같은 염기의 처리에 의해 제거가능한, 트리플루오로아세틸,
- 예를 들면, 수소첨가분해 반응에 의해 제거가능한, 벤질 (Bn);
- 예를 들면, 수소첨가분해 반응에 의해 제거가능한, p-메톡시벤질 (PMB);
- 예를 들면, 수소첨가분해 반응에 의해 제거가능한, 3,4-디메톡시벤질 (DMPM);
- 예를 들면, 암모늄 세륨 (IV) 나이트레이트 (CAN)의 처리에 의해 제거가능한, p-메톡시페닐 (PMP),
- 예를 들면, HBr, H2SO4와 같은 농축 산의 처리에 의해, 또는 암모니아수 중의 소듐, 소듐 나프탈렌과 같은 강한 환원제의 처리에 의해 제거가능한, 토실 (Tos),
- 예를 들면, 사마륨 요오드화물, 트리부틸주석 수화물의 처리에 의해 제거가능한, Tos-아미드를 제외한 다른 아민 설폰아미드를 가지는 기들, 예를 들면 2-니트로벤젠설폰아미드 (노실) 또는 o-니트로페닐설페닐 (Nps)
- 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산, CF3COOH, 디메틸 설파이드의 처리에 의해 제거가능한, 벤질리덴;
- 예를 들면, CF3COOH와 같은 산 처리에 의해 제거가능한, 트리페닐메틸 (트리틸, Tr), 디메톡시트리틸 (DMT).
식 I의 화합물에서, 바람직하게는 PROT는 아민 보호기이고, PROT'은 수소이다.
식 I의 화합물에서, 더 바람직하게는, PROT는 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 에톡시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸이고, PROT'은 수소이며, 가장 바람직하게는 PROT는 트리플루오로아세틸이고, PROT'은 수소이다.
다른 측면에서, 식 I의 화합물에서, 기 PROT는 식 -CO-R의 기이되, 상기 R은 이와 결합된 CO와 함께 아민 보호기, 예를 들면 전자 끄는 기(electron withdrawing group), 예를 들면 이탈기, 예를 들면, (C1-8)알콕시, 예를 들면 tert-부톡시 또는 에톡시; 또는 (C1-8X1-17)알킬, 여기서 X는 트리할로알킬, 예를 들면 CF3와 같은 할로겐; 또는 예를 들면, 하기 식의 페닐-카르보닐옥시-메틸-페닐 등의, C6-12 아릴, 예를 들면 페닐이며,
Figure pct00002
바람직하게는, 일 측면에서, R은 tert-부톡시, 에톡시 또는 CF3이고,
PROT'은 바람직하게는 수소이고, 가장 바람직하게는, R은 CF3이고, PROT'은 수소이다.
적절한 아민 보호기는, 예를 들면, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007에, 특히 p. 696-868에 기술되어 있다.
PROT"은, 예를 들면 하기를 포함하는, 티올 보호기이다:
- (C1-6) 알킬이되, 알킬은 선택적으로 추가로 치환되며, 예를 들면, (C6-12)아릴, 예를 들면 페닐, 예를 들면 트리틸로 추가로 치환되며; 예를 들면, 강산 또는 AgNO3로 제거가능함
- (C1-6) 알킬카르보닐, 예를 들면, 아세틸, 예를 들면 소듐 옥사이드 처리와 같은 염기에 의해 제거가능함
- (C6-12) 아릴카르보닐, 예를 들면, 벤조일, 예를 들면, DIBAL와 같은 환원제의 처리 또는 하이드라진과 같은 염기의 처리에 의해 제거가능함
식 I의 화합물에서, 바람직하게는, PROT"은 벤조일 또는 트리틸이고, 가장 바람직하게는, PROT"은 벤조일이다.
적절한 황 보호기는, 예를 들면, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007, 구체적으로 p. 647-695에 기술되어 있다.
식 I의 화합물은 식 IS의 화합물을 포함하며:
Figure pct00003
상기 식 IS에서, PROT는 상기 정의와 동일하며,
다른 측면에서, 본 발명은 PROT가 아민 보호기인 식 IS의 화합물을 제공한다.
식 IS의 화합물은 식 ISS의 화합물을 포함하며:
Figure pct00004
상기 식 ISS에서, R은 상기 정의와 동일하며;
다른 측면에서, 본 발명은 R이 상기 정의와 동일한 식 ISS의 화합물을 제공한다.
식 ISS의 화합물은 식 ISSS의 화합물을 포함하며:
Figure pct00005
다른 측면에서, 본 발명은 식 ISSS의 화합물을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명에 있어서, 본 발명에 따른 방법에서 유용한 특정 화합물들이 결정 형태인 것으로 확인되었다.
다른 측면에서, 본 발명은, 결정 형태로, {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 제공하며, 이는 예를 들면, 하기 2-θ (°, ± 0.2, 특히)에서 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴으로 특정된다:
6.3, 12.7, 16.6, 17.9, 21.2; 예를 들면:
6.3, 12.7, 14.1, 16.6, 17.9, 21.2, 23.0, 24.7.
다른 측면에서, 본 발명은, 결정 형태로, {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 제공하며, 이는, 예를 들면, 하기 2-θ (°, ± 0.2, 특히)에서 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴으로 특정된다:
6.7, 13.3, 19.7, 20.0, 20.8, 26.8, 39.0; 예를 들면:
6.7, 10.9, 13.3, 19.7, 20.0, 20.8, 24.4, 26.8, 28.8, 39.0.
식 I의 화합물은, 식 II의 화합물의 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하는 옥시란 고리 개환에 의해, 예를 들면, 선택적으로 활성화된 PROT"-티올 (PROT"은 상기 정의와 동일함)과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
Figure pct00006
상기 식 II에서, PROT와 PROT'은 상기 정의와 동일하다.
식 I의 화합물과 유사하게, 식 IS의 화합물은, 식 IIS의 화합물에서, 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하는 옥시란 고리 개환에 의해 수득할 수 있다:
Figure pct00007
상기 식 IIS에서, PROT는 상기 정의와 동일하다.
식 I의 화합물과 유사하게, 식 ISS의 화합물은, 식 IISS의 화합물에서, 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하는 옥시란 고리 개환에 의해 수득할 수 있다:
Figure pct00008
상기 식 IISS에서, R은 상기 정의와 동일하다.
식 I의 화합물과 유사하게, 식 ISSS의 화합물은, 식 IISSS의 화합물에서, 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하는 옥시란 고리 개환에 의해 수득할 수 있다:
Figure pct00009
화합물들 II, IIS, IISS 또는 IISSS 중 임의의 화합물 각각에서, 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하는 옥시란 고리 개환은, 자체 공지된 반응이며, 예컨대 종래 방법과 유사하게 또는 본원에 기술된 바와 같이 적절하게 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 고리 개환은 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물 각각을, 황 공여기와, 선택적으로, 테트라부틸 암모늄 클로라이드와 같은 활성화 물질 또는 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)과 같은 염기의 존재 중에, 용매 중에서, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소와 같은 유기 용매, 예를 들면, 클로로벤젠, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 또는 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, 반응시킴으로써, 수행된다.
본 발명에 따른 옥시란 고린 개환 공정에 사용가능한 황 공여기로는, 예를 들면, 하기를 포함한다:
- (C1-6) 알킬-티올이되, 알킬은 선택적으로 추가로 치환되며, 예를 들면, 페닐과 같은 (C6-12) 아릴로 추가로 치환됨, 예를 들면, 트리틸-티올;
- (C1-6) 알킬-티오 산, 예를 들면, 티오아세트산,
- (C6-12) 아릴-티오산, 예를 들면, 티오벤조산;
바람직하게는, 티오벤조산 또는 트리틸-티올이며, 가장 바람직하게는 티오벤조산이다.
본 발명에서, 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물은 각각 식 IR, IRS, IRSS. 또는 IRSSS의 각각의 대응되는 위치이성질체로부터 고수율로, 그리고 높은 화학적 순도로 분리하여 수득할 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식에서, PROT, PROT', PROT" 및 R은 상기 정의와 같이 정의된다.
위치이성질체들의 라세믹 혼합물을 분리하는 방법은, 낮은 수율로, 석출을 통해 라세믹 혼합물에 대해 WO2008/113089에, 예를 들면, 실시예 34에 기술되어 있다 (식 IS의 화합물 + 이의 거울상 이성질체 및 식 IRS의 화합물 + 이의 거울상 이성질체로부터 식 IS의 화합물 + 이의 거울상 이성질체의 분리).
본 발명에 있어서, 공정의 조건, 예를 들면 부피 및/또는 당량을 최적화하여, PROT가 BOC인 식 IS의 화합물의 수율을, WO2008/113089에 기술된 방법과 비교하여 현저하게 높일 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 아래 표 1에, 본 발명에 따른 결정화를 통해 수득되는 수율 증대를 WO2008/113089에 기술된 방법과 비교하여 나타낸다.
WO2008/113089 본 발명
산물 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트, 및 {(1S,2S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
수율 21% ≥ 30%
아울러, 본 발명에 있어서, 달성되는 화합물의 순도는 놀랍게도 높았으며, 예를 들면, ≥ 95%이고, 심지어 ≥ 97%이다.
위치이성질체의 분리는, 유기 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 용매 등의 용매로부터의 결정화하고, 선택적으로 비양성자성 유기 용매, 예컨대 헵탄과 같은 지방족 탄화수소와 같은 반용매(antisolvent)를 첨가하고, 수득되는 결정 고체에 용매 혼합물, 예를 들면, 톨루엔/헵탄 혼합물 또는 클로로벤젠/헵탄 혼합물과 같은 방향족 용매와 지방족 탄화수소의 혼합물을 처리하여, 바람직하지 않은 위치이성질체 IR, IRS, IRSS 또는 IRSSS 각각으로부터 분리되는 식 I, IS, ISS, 또는 ISSS의 화합물 각각을 수득함으로써, 달성할 수 있다. 식 I, IS, ISS, 또는 ISSS의 화합물을 고수율로 고순도로 수득하는 이러한 분리 방법의 놀라운 간단명료성(straightforwardness)과 단순성으로 인해, 공업적인 규모로 생산하는데 특히 적합하며, 까다롭고 비용이 많이드는 분리 공정들, 예컨대 크로마토그래피를 통한 분리 공정을 수행하지 않아도 된다.
PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸 또는 R이 CF3인, 위치이성질체들을 분리하고 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각을 (식 ISSS의 화합물인 경우) 분리하는 것이, 놀랍게도, PROT가 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이거나 R이 tert-부톡시인, 위치이성질체들을 분리하여 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각을 분리하는 것 보다 훨씬 더 간단명료하다.
본 발명에 있어서, PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이거나 R이 CF3인, 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각 (식 ISSS의 화합물)의 생산 공정이, PROT가 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이거나 R이 tert-부톡시인 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각의 생산 공정에 비해, 놀랍게도 위치이성질체의 선택성을 현저하게 증가시키며, 따라서 바람직한 위치이성질체의 수율이 매우 높다는 것을 알게 되었다. 아래 표 2에, PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이거나 R이 CF3인, 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각 (식 ISSS의 화합물)의 전체 수율의 상당한 증가로 이어지는, 에폭사이드 고리 개환 반응의 위치이성질체 선택성 증가를 나타낸다.
I S PROT = tert -부톡시카르보닐 (BOC) PROT = 트리플루오로아세틸
I SS R = tert -부톡시 R = 트리플루오로메틸
에폭사이드 고리 개환 반응에서의 위치이성질체 선택성
I, IS, ISS : IR, IRS, IRSS4 		약 1 : 1 약 3.5 : 1
보다 놀랍게도, PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이거나 R이 CF3인, 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각 (식 ISSS의 화합물)의 안정성은, PROT가 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이거나 R이 tert-부톡시인 식 IS 또는 ISS의 화합물 각각에 비해, 안정적이다. 아래 표 3에, 안정성 강화를 각 배치의 40℃ 및 60℃ 보관 온도에서의 데이타로 예시한다:
HPLC 데이타 [면적 %]
I S PROT = tert -부톡시카르보닐 (BOC) PROT = 트리플루오로아세틸
I SS R = tert -부톡시 R = 트리플루오로메틸
온도 시간 0 1주 3달 0 1주 3달
40℃ 93.68 - 79.47 99. 37 - 99.52*
60℃ 96.77 95.00 - 99.62 99.67* -
*) 약간 높은 면적 % 수치는 HLPC 방법의 편차 범위에 속한다.
상기 표 3에서 명확하게 알 수 있는 바와 같이, 트리플루오로아세틸로 보호된 화합물은 tert-부톡시카르보닐로 보호된 화합물 보다 저장 안정성이 우수하다.
다른 측면에서, 본 발명은 PROT, PROT' 및 R이 상기와 같이 정의되는 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물, 바람직하게는 tert-부틸 (1R,3R,6R)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트, 및 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0] 헵트-3-일)-아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 가장 바람직하게는, 트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드를 제공한다.
식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물 각각은, PROT, PROT' 및 R이 상기와 같이 정의되는 하기 식의 화합물에서 이중 결합을 에폭시화하고:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
반응 혼합물로부터 수득되는, PROT, PROT' 및 R이 상기와 같이 정의되는 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물을 분리함으로써, 수득할 수 있다.
에폭시화 자체는 공지된 공정이며, 적절하게, 예컨대 종래 방법과 유사하게 또는 본원에 기술된 바와 같이, 예컨대, 과산, 예를 들면 3-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산과 같은 산화제를, 용매, 예를 들면 CH2Cl2, 클로로벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 이용함으로써, 수행할 수 있다.
에폭시화는 - 예상되는 바와 같이, 문헌에 기술된 바와 같이, syn (cis) 화합물에, 예컨대, PROT가 에톡시카르보닐이고, PROT'이 수소이거나; 또는 PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이고, PROT'이 벤질인, 식 II, IIS의 화합물에 유리하게 작용하는 것으로 확인되었다 (예, Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles, J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219, Fletcher, S. R.; et al. J. Org. Chem, 1994, 59, 1771-1778).
그러나, 문헌에 의하면, 에폭시화가, 안티(anti)(트랜스) 화합물에, 예컨대, PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이고 PROT'이 벤질인 식 II, IIS의 화합물 각각에 유리하게 작용하는 것으로 알려져 있다 (예, Fletcher, S. R.; et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 59, 1216-1218).
본 발명에 있어서, 놀랍게도, PROT가 tert-부톡시카르보닐이거나 R이 tert-부톡시인 식 IIIS 또는 IIISS의 화합물 각각의 선택성과 비교하여, PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이거나 R이 CF3인 식 IIIS 또는 IIISS의 화합물 각각 (식 IIISSS의 화합물)이, 에폭시화에서의 바람직한 syn(cis) 선택성이 매우 높으며, 따라서 PROT가 2,2,2-트리플루오로-아세틸이거나 R이 CF3인 식 IIS 또는 IISS의 화합물 (식 IIISSS의 화합물)의 수율이 보다 우수하다는 것을 확인하였으며, 이를 아래 표 4에 나타낸다.
II S PROT = tert -부톡시카르보닐 (BOC) PROT = 트리플루오로아세틸
II SS R = tert -부톡시 R = 트리플루오로메틸
에폭시화에서의 Syn/Anti-선택성
Syn 에폭사이드 : anti 에폭사이드		 3 내지 4 : 1 약 9 : 1
다른 측면에서, 본 발명은, PROT, PROT' 및 R이 상기와 같이 정의되는, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물 각각에서 이중 결합을 에폭시화하는 단계, 및 상기 반응 혼합물로부터 각각 식 II, IIS, II SS 또는 IISSS의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, PROT, PROT' 및 R이 상기와 같이 정의되는, 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물 각각의 제조 방법을 제공한다.
식 III, IIIS 또는 IIISS의 화합물은,
예컨대 식 IV의 화합물에서 각각 선택적으로 염 형태, 예를 들면, 하이드로클로라이드 형태에서, 아민기를,
Figure pct00018
- 아민 보호기, L이 전자 끄는 기인 PROT-L 또는
Figure pct00019
, 예컨대 이탈기로, 또는
- 아실화 또는 카르바모일화에 의해,
- 예를 들면, 카르복시산의 무수물 또는 카르복시산 할로게나이드와 같은 활성화된 카르복시산 또는 카르복시산 유도체와 반응시킴으로써;
- 예를 들면, 전자 끄는 기가 존재하는, 활성화된 카르복시산 또는 카르복시산 유도체, 예를 들면 식 L-CO-R의 화합물(R과 L은 상기와 같이 정의됨)과 같은 이탈기와 반응시킴으로써;
- 예를 들면, 활성화된 트리할로알킬 또는 C6-12 아릴 카르복시산과의 반응에 의해, 또는 활성화된 카르복시산 (C1-6) 알킬 에스테르와의 반응에 의해,
보호함으로써, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물을 각각 수득함으로써, 적절하게, 예를 들면 종래 방법와 유사하게 또는 본원에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.
식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물은, 또한, 식 V의 화합물에,
Figure pct00020
아지도일화제(azidoylation agent), 즉 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)와 같이, 카르복시기로부터 아지도카르보닐기를 형성할 수 있는 물질을, 염기, (C2H5)3N와 같은 아민의 존재 중에서 처리하여, 식 VI의 아지도 카르보닐을 각각 제조하고,
Figure pct00021
이를 질소의 소실 하에, 할로겐화된 탄화수소와 같은 유기 용매, 예컨대 CH2Cl2, 클로로벤젠 또는 톨루엔 중에서의 처리에 의해 식 VII의 이소시아네이트로 전위하는 단계;
Figure pct00022
상기 수득되는 이소시아네이트에, 알코올, 예를 들면, (C1-8) 알킬알코올, 예를 들면, (C1-6) 알킬알코올, 예를 들면 tert-부탄올을, 선택적으로 CuCl의 존재 중에서 처리하여 (Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789), PROT가 -CO-C1-8 알콕시, 예를 들면 -CO-C1-6 알콕시, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 (BOC)인 식 III 또는 IIIS의 화합물을 각각 수득하거나; 또는 R이 C1-8 알콕시, 예를 들면, C1-6 알콕시, 예를 들면 tert-부톡시인 식 IIISS의 화합물을 수득하는 단계; 또는
상기 수득되는 이소시아네이트에, 유기 강산, 예를 들면, X가 할로겐인 (C1-8X1-17) 알킬COOH, 예를 들면, 트리할로겐아세트산, 예를 들면 CF3COOH를, 선택적으로 CuCl의 존재 중에서 처리하여(Pfister, J. R.; Wymann, W. E. Synthesis, 1983, 38-40), PROT가 -CO-(C1-8X1-17)알킬, 예를 들면, -CO-CX3이고, X가 할로겐인, 예를 들면 트리플루오로아세틸 (식 IIISSS의 화합물)인 식 III 또는 IIIS의 화합물을 수득하거나; 또는 R이 (C1-8X1-17) 알킬 (X는 할로겐임), 예를 들면 트리할로겐메틸, 예를 들면 트리플루오로메틸인 식 IIISS의 화합물을 수득하는 단계에 의해,
식 V의 화합물로부터 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 수득할 수도 있다.
본 발명에서 제공되는 쿠르티우스 전위 공정에서, 식 VI 또는 VII의 화합물들은 바람직하게는 분리하지 않는다.
식 V의 화합물은, 예컨대 부분입체이성질체 염을 경유하여 거울상 이성질체를 분리함으로써, 식 VIII의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00023
식 VIII의 3-사이클로헥센 카르복시산의 거울상이성질체들의 분리는 순수한 키랄성(chirally pure) 아민과 반응시켜 수행할 수 있으며, 예컨대, (R)-(+)-α-메틸베닐아민과 반응시켜 3-사이클로헥센-1S-카르복시산을 수득하거나, 또는 (S)-(-)-α-메틸베닐아민과 반응시켜 3-사이클로헥센-1R-카르복시산을 수득할 수 있다. 이러한 분리를 통해 수득되는 염 산물은, 필요한 광학 회전 (3-사이클로헥센-1R-카르복시산 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염의 경우 20[α]D > +40°, 및 3-사이클로헥센-1S-카르복시산 (R)-(+)- α-메틸벤질아민의 경우 20[α]D > -40°)이 달성될 때까지 한가지 이상의 재결정화를 수행할 수 있다. 식 V의 카르복시산은 산성 조건에서의 염 방출(salt release)에 의해 제공될 수 있다. 식 V의 화합물, 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산은, Schwartz, H. M.; et al. JACS 1978, 100, 5199-5203에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
또한, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물은 순수한 입체이성질체 형태로, 산 할로게나이드, 예컨대 산 클로라이드 형성제, 예를 들면, (COCl)2와 반응시켜 식 IX의 카르복시산 클로라이드를 수득함으로써, 식 V의 카르복시산으로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00024
수득되는 산 클로라이드는, 추가적으로 NaN3와 반응시켜, 식 V의 대응되는 아실 아지드를 수득할 수 있다.
수득되는 식 V의 아실 아지드는, 쿠르티우스 전위를 수행하여, 식 VII의 대응되는 이소시아네이트를 수득할 수 있다. 수득되는 식 VII의 이소시아네이트는, 예를 들면 산 수용액, 예컨대 HCl의 존재 중에서 가수분해하여, 대응되는 유리 아민을, 선택적으로 염 형태로, 예를 들면 산 부가 염, 예를 들면 식 IV의 하이드로클로라이드를 수득하거나, 또는 이소시아네이트로의 부가를 알코올, 및 선택적으로 CuCl의 존재 중에 수행하여, 식 III, IIIS 또는 IIISS의 카르복시화된 아민을 각각 수득할 수 있으며; 예컨대, 알코올로 tert-부틸 알코올을 사용하는 경우 tert-부톡시카르보닐로 보호된 아민이 수득되며, 알코올로 에탄올을 사용하는 경우 에톡시카르보닐로 보호된 아민이 수득되며, 여기서 아민 또는 카르복시화된 아민은 PROT가 tert-부톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐인 식 IIIS; 또는 R이 tert-부톡시 또는 에틸옥시인 식 IIISS의 본 발명에 따른 아민 또는 카르복시화된 아민이거나; 또는 수득되는 식 VII의 이소시아네이트는, 유기 강산, 예를 들면, (C1-8X1-17)알킬COOH (X는 할로겐임), 예를 들면 트리할로겐아세트산, 예를 들면 CF3COOH와, 선택적으로 CuCl의 존재 중에 반응시켜, 식 IIIS 또는 IIISS의 화합물 각각을 수득할 수 있으며; 예를 들어, CF3COOH를 유기 강산으로 사용하는 경우 트리플루오로아세틸로 보호된 아민이 수득되고, 아민 또는 카르복시화된 아민은, PROT가 트리플루오로아세틸인 식 IIIS의, 또는 R이 트리플루오로메틸 (식 IIISSS의 화합물)인 식 IIISS의 본 발명에 따른 아민 또는 카르복시화된 아민이다.
식 III, IIIS, IIISS, IIISSS, IV, V, VI, VII 및 IX의 화합물은 이들의 라세믹 형태 (이들 각각의 거울상이성질체의 혼합물)로서 문헌에 기술되어 있다 (예, Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789; Pfister, J. R.; Wymann, W. E. Synthesis, 1983, 38-40; Gomez-Sanchez, E.; et. al. J. Org. Chem. 2007, 72, 8656-8670; Gomez-Sanchez, E.; et. al.. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219; Legraverend, M.; Boumchita, H.; and Bisagni, E. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1801-1804).
다른 측면에서, 본 발명은, 아래 단계를 포함하는, PROT, PROT" 및 R이 상기와 같이 정의되고 PROT'이 수소인, 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물 각각의 제조 방법으로서:
a) 식 V의 화합물을, 아지도일 형성제, 선택적으로 디페닐포스포릴 아지드, 예를 들면 디페닐포스포릴 아지드와, 선택적으로 염기의 존재 중에서 반응시켜,
또는, 식 V의 화합물을, 산 클로라이드 형성제, 선택적으로 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드, 예를 들면 옥살릴클로라이드와 반응시켜, 식 IX의 화합물을 수득하고, 그리고 추가적으로, 식 IX의 화합물을 소듐 아지드와 반응시켜,
식 VI의 아실 아지드를 수득하는 단계,
b) 예를 들면, 단계 a)에서 수득되는 식 VI의 아실 아지드를 쿠르티우스 전위를 수행하여, 식 VII의 이소시아네이트를 수득하는 단계,
c) 단계 b)의 이소시아네이트를, 알코올의 부가를 통해 또는 유기 강산과, 선택적으로 CuCl의 존재 중에서, 반응시키거나,
또는 식 VII의 화합물을 가수분해하고, 이후 이산화탄소를 제거하여 식 IV의 화합물을 수득하고, 식 IV의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재 중에서 아미노 보호기로 보호하여,
PROT 및 R이 상기와 같이 정의되고, PROT'이 수소인, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물 각각을 수득하는 단계,
d) 예를 들면, 단계 c)에서 수득되는 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물 각각을, 산화제를 사용하여 에폭시화하여, PROT, PROT" 및 R이 상기와 같이 정의되고, PROT'이 수소인 대응되는 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 옥시란을 수득하는 단계,
e) 단계 d)의 화합물을, 황 공여체를 이용하여 사이클로헥실 고리의 측쇄에 황 기를 도입하여 옥시란 고리 개환을 수행하는 단계, 및
f) PROT, PROT" 및 R이 상기와 같이 정의되고, PROT'가 수소인, 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물을, 선택적으로, 적절한 반용매를 첨가함으로써, 직접 분리하는 단계를 포함하며,
선택적으로, 반응 a)에서 e)는 단일 용매 (시스템)에서 수행하거나, 및/또는 a) 내지 d)에서 수득되는 중간 산물들은 모두 분리하지 않으며,
상기 반응 혼합물로부터 결정 고체 형태로 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물의 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
상기 방법에서, 바람직하게는, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물을 식 V의 화합물로 아지도일 형성제를 통해 식 VI의 화합물을 제조하는 경우, 반응 a)에서 e)는 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 단일 용매 (시스템) 중에서 수행하며, 쿠르티우스 전위를 수행하여 수득되는 식 VII의 이소시아네이트를, 강산 또는 알코올과 추가로 반응시킨다.
상기 방법에서, 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물이 아지도일 형성제를 통해 식 V의 화합물로부터 제조되는 경우, 바람직하게는 a) 내지 d)에서 수득되는 중간산물들 모두 분리되지 않으며, 예를 들면 a) 내지 d)에서 수득되는 산물들은 각각 용액 중에서 직접 추가적으로 반응하며, e)에서 수득되는 화합물만, 즉 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물만 반응 혼합물로부터, 예를 들면, 결정 고체의 형태로 분리된다.
식 V의 화합물을 출발 물질로 사용하는 상기 방법은, 어떠한 크로마토그래피를 사용할 필요 없이, 식 V의 화합물로부터 시작하여, 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물을 제공할 수 있으며, 따라서, 대량 제조에 특히 유용하다. 아울러, 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물을 각각 수득하기 위해, 식 V의 화합물로부터 출발하는 단일 용매 (시스템)를 사용함으로써, 상기 방법의 유용성은 극대화되고, 화합물, 즉 용매의 낭비가 최소화된다. 본 발명의 방법을 비롯하여 개시된 모든 방법들이 대규모 제조에 매우 적합하다.
식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물 (또한, 본원에서 식 I"의 화합물로 지칭됨);
식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물 (또한, 본원에서 식 II"의 화합물로 지칭됨);
식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물 (또한, 본원에서 식 III"의 화합물로 지칭됨);
식 IV, V, VI, VII 또는 IX의 화합물은, 본원에 도시한 식으로 표시된 바와 같이 입체이성질체적으로 순수한 형태이다.
본원에 도시된 바와 같이 "입체이성질체적으로 순수한 형태"는, 화합물이 표시된 입체화학의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 초과 ≥ 90%를 나타내는 형태를 지칭한다.
잔기들이 상기와 같이 정의되는 식 II", III", IV, V, VI, VII 또는 IX의 화합물들은, 모두, 입체이성질체적으로 순수한 형태로 제공되며, 이는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 식 I"의 화합물을 제조하는데 사용가능하다.
다른 측면에서, 본 발명은, 식 I"의 화합물을 제조하기 위한, 식 II", III", IV, V, VI, VII 또는 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
식 I"의 화합물은, 예를 들면 WO2008/113089에 기술된 약제학적으로 활성인 화합물의 제조에 사용가능하다.
식 I"의 화합물은, 크로마토그래피를 사용하지 않고 식 II", III", IV, V, VI, VII 또는 IX의 화합물 각각으로부터 중간산물로서 수득할 수 있으며, 특히 이런 점은 기술적인 규모의 제조 공정에 상당한 이점이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
tert-부틸 (1R,3R,6R)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트,
{(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트,
2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드,
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트,
tert-부틸 [(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트, 및
2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
tert-부틸 (1R,3R,6R)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트,
{(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트,
2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드, 및
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드, 및
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 모든 화합물은 본원에서 "본 발명(에 따른)의 화합물(들)"로 지칭되며, 본 발명에서 제공되는 모든 방법들은 본원에서 "본 발명의(에 따른) 방법(들)"로 지칭된다.
도 1은 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트의 분말 회절도(diffractogram)를 도시한 것이다.
도 2는 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트의 분말 회절도를 도시한 것이다.
아래 실시예들에서, 온도는 모두 ℃이고, 보정하지 않는다.
하기 용어들이 사용된다:
℃ 섭씨 온도
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 스펙트로스코피
13C NMR 탄소 핵 자기 공명 스펙트로스코피
[α]D 589 nm에서의 특수 광학 회절각
c g/100 ml로 표시되는 농도
DBN 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
ESI 전자분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
헵탄 n-헵탄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KF 칼 피셔(Karl Fischer)
min 분(들)
mCBA 3-클로로벤조산
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
M 몰 농도
MeOH 메탄올
mp 융점
MS 질량분석법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
m/z 질량/전하 비
rt 실온
TLC 박막 크로마토그래피
wt 중량
실시예에서 언급되는 "스트립 웨이트 분석(strip weight assay)"은 다음과 같다: 용매를 제거하고, 내부 또는 외부 표준 물질을 이용하여 HPLC 또는 NMR에 의해 양을 측정하고, 및/또는 화합물에서 기지의 불순물을 제함으로써, 배치의 분액 또는 배치 전체의 양을 결정한다. 분액을 취한 경우에는, 총 중량/부피로 역외삽(back extrapolation)을 수행한다.
실시예에서 언급되는 "라인 세척"은 산물과 투입 물질의 손실을 최소화하기 위해 시스템의 라인을 적정 용매로 헹구는 시스템이다.
실시예 1
{(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
단계 A. 사이클로헥스-3-엔-1-카르복시산의 염 생성
Figure pct00025
라세믹 사이클로헥스-3-엔-1-카르복시산 1000 g을 플라스크에 넣고, 5 부피의 아세톤을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 교반하고, 55에서 60℃로 가열하여, 30분간 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 960.5 g의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 2 부피의 아세톤 중에서 약 25분에 거쳐 점적 첨가하였다. 투명한 오렌지 용액이 수득되었고, 이를 서서히 냉각시켰으며, (30분 후) 53℃에서 결정화가 시작되었다. 완전한 결정화는 ~1시간 후 49℃에서 이루어졌다. 수득한 혼합물을 3시간에 거쳐 얼음조를 이용하여 RT로 냉각시키고, 다시 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득되는 석출물을 수집하여, 아세톤으로 헹구었다. 이러한 반응의 결과로 사이클로헥스-3-엔-1-카르복시산의 α-메틸벤질아민 염을 수득하였다.
수율 (wet): 1966.9 g; 광학 회전: 20[α]D = +8.05° (c=1, MeOH)
단계 B. 염 분해
단계 A에서 제조한 염 1966.9 g (wet)과 2.8 부피의 아세톤을 10 L 바셀에 넣고, 수득되는 혼합물을 55 - 60℃로 가열하였다. 산물이 분해되면, 수득되는 용액을 다시 15분간 교반한 다음, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 1시간 10분 후 (53℃)에 결정화가 시작되었다. 수득되는 혼합물을 20 - 25℃로 4.5시간에 거쳐 냉각시키고, 실온에서 다시 1.5시간 동안 교반하였다. 수득되는 석출물을 여과하여, 아세톤으로 헹구었다. R-이성체가 농화된, 사이클로헥스-3-엔-1-카르복시산의 α-메틸벤질아민 염이 수득되었다.
수율 (wet): 1143g; 광학 회전: 20[α]D = +20.65° (c=1, MeOH)
필요한 광학 회전 (20[α]D > 40°) 이 달성될 때까지 단계 B를 반복 실시하였다.
단계 C. 사이클로헥스-3-엔-1( R )-카르복시산을 수득하기 위한 염 분해
Figure pct00026
579.6 g의 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산 (S)-(-)- α-메틸벤질아민 염과, 5 부피의 MTBE를 20 - 25℃에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 1M HCl을 10 부피로 넣고, 수득되는 혼합물을 5-10분간 교반하였고, 2개의 층이 형성되었다. 수득한 층들을 분리하여, 수층을 MTBE로 추출하였다. 유기층을 모아, 브린(brine)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하여, 수득되는 필터 케이크를 MTBE로 헹구었다. 수득한 여과물로부터 용매를 진공 제거하였다. 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산이 투명한 오일 형태로 수득되었다.
수율: 301.78 g
광학 회전 20[α]D = +83.1° (c=1, CHCl3)
단계 D1. tert -부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 수득하기 위한 쿠르티우스 전위
Figure pct00027
305 g의 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산과 10 부피의 톨루엔을 20-25℃에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 1.1 당량의 (C2H5)3N을 15분에 거쳐 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 다시 20분간 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 1.05 당량의 DPPA를 약 20분에 거쳐 점적 첨가하고, 온도를 95℃ (발열 반응)로 승온시켰으며, 기체가 다량 발생되었다. 수득되는 혼합물을 15분간 교반하고, 환류 가열하였다. 반응의 진행은 완료될 때까지 1H NMR 측정으로 추적하였다. 수득되는 혼합물을 80℃로 35분에 거쳐 냉각시키고, 5 당량의 tert-부탄올을 10분간 점적 첨가한 다음, 7.65 g의 CuCl을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 100℃로 승온시키고, 다시 40분간 교반하였다. 반응의 진행은 완료될 때까지 1H NMR 측정으로 추적하였다. 수득되는 혼합물을 냉각시키고, 5 부피의 포화 NaHCO3 수용액을 10분에 거쳐 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하고, 밤새 두었다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 잔류 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔으로 2번 헹구었다. 수득한 모든 유기층을 모아, H2O로 헹군 후, 진공 하에 용매를 제거하였다. tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트가 연갈색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (조산물): 479.7 g
수득한 조산물 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 크로마토그래피로 분석하였다. 조산물 160 g에 대해, 컬럼에 실리카겔 1.5 kg을 2.5 L의 사이클로헥산을 이용하여 충전시키고, 위에 모래를 넣었다. 조산물을 5% EtOAc/사이클로헥산 0.8 L 중에서 주입하였다. 컬럼을 아래 농도 구배 시스템으로 흘려주어, 각 시간에 각 분획을 수집하였다:
2% EtOAc/사이클로헥산 (9 x 0.8L 분획)
5% EtOAc/ 사이클로헥산 (7 x 0.8L 분획)
10% EtOAc/ 사이클로헥산 (4 x 0.8L 분획)
크로마토그래피 후 전체 수율: 이론치의 81.3%
1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.64-5.67 (m, 1H), 5.56-5-60 (m, 1H), 4.54 (s, broad, 1H), 3.77 (s, broad, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.3, 126.9, 124.5, 79.1, 45.7, 32.1, 28.4, 23.6.
상기 단계 D1 대신 아래 단계 D2를 수행하였다:
단계 D2. tert -부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 수득하기 위한 산 클로라이드를 경유한 쿠르티우스 전위
Figure pct00028
5 g의 3-사이클로헥센-1(R)-카르복시산과 50 ml의 CH2Cl2를 20-25℃에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 5.3 g의 옥살릴 클로라이드를 첨가한 다음, DMF를 한 방울 넣었다. 수득되는 혼합물을 20-25℃에서, HPLC 측정에서 반응의 완료가 확인될 때까지 1.5분간 교반하였다. 35.8 mg의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 수득되는 혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 <10℃로 냉각시킨 후, 물 10 ml 중의 2.58 g의 소듐 아지드를 <10℃에서 점적 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 0-5℃에서 2시간 교반한 다음, 반응이 완료될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 종료되면, 수득되는 혼합물을 15-25℃로 승온시키고, 수득되는 상들을 분리하고, 상층 유기층은 무수 MgSO4에서 건조하였다. 여과를 통해 MgSO4를 제거하고, 수득되는 여과물을 바셀에 다시 넣고, 여기에 125.5 mg의 CuCl을 첨가한 다음, 7.35 g의 tert-부탄올을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 20-25℃에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 7.35　g의 tert-부탄올을 다시 첨가하고, 수득되는 혼합물을 밤새 한번 더 교반하여, 반응이 완료되게 하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 2 x 10 ml의 0.1 M HCl, 2 x 10 ml의 5 % NaHCO3 수용액 및 2 x 10 ml의 H2O로 헹구고, 15 ml의 사이클로헥산을 첨가한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 사이클로헥산 처리를 반복 실시하고, 7.5 ml의 EtOAc를 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 5.46 g의 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트가 수득되었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 6.76 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 2H), 3.5 - 3.3 (m, 1H), 2.19 - 1.55 (m, 5H), 1.56 - 1.26 (m, 10H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 154.9, 126.5, 125.2, 77.4, 45.8, 31.4, 28.8, 28.3, 24.5.
MS (ESI, g/mol): m/z 395 [2M+H]+
단계 E. tert -부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트를 수득하기 위한 에폭시화
Figure pct00029
4500 g의 mCPBA (70%)와 24 L의 CH2Cl2을 바셀에 넣고, 수득되는 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물에, 4.5 L의 CH2Cl2 중의 3000 g의 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 약 30분에 거쳐 점적 첨가하고, 온도는 15 - 25℃로 유지하였다. 수득되는 혼합물에, 1.5 L의 CH2Cl2를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 20-25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류 가열하였다(40℃). 반응이 완료되면, (1H NMR 검사), 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 밤새 교반한 다음, 고체 석물출을 분리하여 CH2Cl2로 헹구었다. 과산화물을 제거하기 위해, 수득되는 여과물을 10% 소듐 티오설페이트 용액으로 헹구고, pH >7이 될 때까지 10% NaHCO3 수용액과 물로 헹구었다. 수득되는 유기층을 최소 부피로 농축시키고, 5 L의 톨루엔을 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 다시 최소 부피로 농축하였다. 이러한 스트립 공정을 2회 이상 반복하였다. tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트가 톨루엔 중의 용액 형태로 수득되었다.
수율 (조산물): 2.63 Kg (잔류하는 mCBA와 톨루엔에 대해 보정하면, 2.05 kg 수율에 해당됨).
1H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm) δ 4.85 (d, J=7Hz, 1H), 3.6 - 3.54 (m, 1H), 3.10 (s, broad, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 11H).
단계 F. {(1R,2R,4R)-4-[( tert -부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트와 {(1S,2S,5R)-5-[( tert -부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 수득하기 위한, 에폭사이드 개환 반응
Figure pct00030
상기 단계 E로부터 수득한 톨루엔 중의 용액 형태 (용액 중량 15.44 Kg)의 2630 g (2050 g으로 보정됨)의 tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트와 3.1 L의 톨루엔을 바셀에 넣고, 수득되는 혼합물을 15-25℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 1.44 L의 티오벤조산 (90%)을 점적 첨가하였다. 온도를 30℃ 보다 낮게 유지시켰다. 수득되는 혼합물에, 다시 1.9 L의 톨루엔과 85.3 g의 테트라부틸암모늄 클로라이드 일수화물을 한번에 첨가하고, 외부 온도 조절을 정지시킨 후, 수득되는 혼합물을 발열 반응에 투입하였다. 수득되는 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, (TLC 및 1H NMR-검사), 수득되는 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 5% NaHCO3 수용액으로 2번 헹군 다음, H2O로 2번 헹구었다.. 수득되는 유기층을 최소 부피로 진공 농축하였다. 수득되는 농축물에, 10.25 L의 톨루엔을 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 다시 최소 부피로 농축하였다. 이러한 과정을 반복 수행하였고, 건조 중량을 측정하였다. 이후의 모든 재슬러리(reslurry) 부피는 여기에서 측정한 중량에 상대적이다. 수득되는 조산물 농축 잔류물에, 0.5 부피의 톨루엔을 교반하면서 첨가하고, 수득되는 혼합물을 30분간 15-25℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 0.5 부피의 헵탄을 15분간 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 15-25℃에서 40분간 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고, 0.25 부피의 톨루엔-헵탄 (1:1)으로 헹군 다음, 슬러리를 0.5 부피의 톨루엔-헵탄 1:1으로 헹군 후, 다시 0.25 부피의 톨루엔-헵탄 1:1로 치환 세척하였다. 이 과정을 통해 바람직하지 않은 위치이성체와 티오벤조산의 양이 (1H NMR에 의해) 검출불가한 수준으로 감소되었다. 수득되는 고형물을 분리하여, 30℃에서 진공 건조하였다. 1094 g의 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트가 백색 결정 고체 형태로 수득되었다.
용액에 잔류하는 바람직하지 않은 위치이성질체 {(1S,2S,5R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트는, 종래 방법으로, 즉 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
{(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.,49 (m, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 5.11 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.49 - 3.25 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.14 (m, 12H).
{(1S,2S,5R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.92 (d, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.19 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.39 (m, 5H), 1.39 (s, 9H).
실시예 2
단축 공정을 통한 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
Figure pct00031
단계 A. tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 수득하기 위한 쿠르티우스 전위
1275　mL의 클로로벤젠 중의 150　g의 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산 용액에, 176.4 ml의 (C2H5)3N을 첨가하고, 75　mL의 클로로벤젠으로 잘 헹구었다. 수득되는 혼합물을 78-82℃로 가열하고, 327.2　g의 DPPA를 조심스럽게 첨가하였고, 온도는 80-90℃를 유지하였고, 그 후 60　mL의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 78-82℃에서 1시간 교반한 다음, TLC로 반응 완료 (출발 물질이 존재하지 않음)를 분석하였다. 반응이 완료되면, 102　mL의 클로로벤젠 중의 441　g의 tert-부탄올을 수득한 혼합물에 온도를 70-80℃로 유지하면서 투입하였다. 48　mL의 클로로벤젠 중의 4.71　g의 CuCl을 수득한 혼합물에 넣은 다음, 라인 세척으로서 27　mL의 클로로벤젠을 넣었다. 수득되는 혼합물을 90-95℃에서 2시간 교반하고, TLC로 반응 완료를 (산물의 생성을) 분석하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 1500　mL의 20% K2CO3 수용액으로 헹구고, 셀라이트로 여과한 다음 150　mL의 클로로벤젠으로 헹구어, 3층으로 이루어진 혼합물을 수득하였다. 수득한 층들을 분리하고, 상층을 다시 1500　mL의 20% K2CO3 수용액으로 헹궈, 다시 층분리된 3개의 층을 수득하였다. 중간 층을 모아 300　mL의 클로로벤젠으로 추출하고, 상층을 이전 상층과 모운 다음, 1500　mL의 20% K2CO3 수용액으로 헹구었다. 수득되는 유기층을 0.5　M H3PO4 (2 x 1500　mL)로 헹군 다음 1500　mL의 5% NaCl 수용액으로 헹구었다. 용액 중의 단계 A의 산물 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트의 양을 NMR 또는 HPLC로 측정하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트를 수득하기 위한 에폭시화
클로로벤젠 중의 단계 A에서 수득한 쿠르티우스 용액 혼합물(189.3　g 올레핀 물질; 모두 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트로 추정됨)과 190　mL의 클로로벤젠을 10 - 15℃로 냉각시키고, 284.0　g의 70% mCPBA를 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 20-25℃에서 1시간 교반하고, 반응을 NMR로 완료(출발 물질이 없어짐)되었는지를 분석하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 38-40℃로 가열하고, 2시간 교반한 다음, NMR로 완료(트랜스-에폭사이드가 없어짐)되었는지를 분석하였다.
완료되면, 반응 혼합물을 -5 내지 0　℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 클로로벤젠 (2　x　95　mL)으로 헹구고, 15 내지 25　℃로 승온 후, 10　% 소듐 티오설페이트 수용액 (2　x　946.5 mL), 5　% NaHCO3 수용액 (3　x　946.5　mL) 및 H2O (2　x　946.5　mL)로 순차적으로 헹구었다. 용액 중의 단계 B 산물인 tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트의 양을 NMR 또는 HPLC로 측정하였다.
단계 C. {(1 R ,2 R ,4 R )-4-[( tert -부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 수득하기 위한 에폭사이드 개환 반응
단계 B에서 수득한 124.9 g의 tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트의 25 ml의 클로로벤젠 용액을 30분간 아르곤 기체를 이용하여 탈기한 다음, 수득되는 혼합물을 15 내지 20　℃로 조정하였다. 수득되는 혼합물에, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 88.0　mL의 90　% 티오벤조산을 점적 적가한 다음, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 37　mL의 클로로벤젠과 5.2　g의 테트라부틸암모늄 클로라이드 일수화물을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 40 - 45　℃에서 4시간 교반한 다음, NMR로 반응의 완료 여부를 (에폭사이드 출발 물질이 없어짐) 분석하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 5　% NaHCO3 수용액 (2　x　625　mL)과 H2O (2　x　625　mL)로 순차적으로 헹구었다. 수득되는 혼합물을 45℃ 미만에서 약 6.8 부피로 농축하고, 결정화가 개시될 때까지 20-25℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 333　mL의 헵탄 을 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 다시 30분간 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 다시 333　mL의 헵탄을 점적 첨가한 다음, 20 - 25℃에서 다시 30분간 교반하고, 마지막으로 헵탄 333　mL을 넣었다. 수득되는 혼합물을 20-25℃에서 약 13시간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 제조되는 필터 케이크를 톨루엔-헵탄 (1:1, 4　x　124　mL)로 헹구고, <40　℃에서 진공 건조하였다. {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트가 오프-화이트 결정 고체 형태로 수득되었다.
전체 수율(150 g의 사이클로헥스-3-엔-1(R)-카르복시산에서의 수율): 75.2　g
1H NMR 패턴에서, {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트의 구조를 확인한다. {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트의 NMR 패턴은 실시예 1, 단계 F에 나타낸다.
실시예 3
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
단계 A1. N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하기 위한 DPPA를 통한 쿠르티우스 전위
Figure pct00032
5 g의 3-사이클로헥센-1(R)-카르복시산과 42.5 ml의 클로로벤젠을 플라스크에 20-25℃에서 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 11.2 ml의 (C2H5)3N을 점적 첨가한 다음, 2.6 ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 78-82℃로 승온시키고, 10.9 g의 DPPA를 용량 조절하는 방식으로 온도를 80-90℃로 유지하면서 첨가하였고, 일정하게 기체가 발생하였다. 2.1 ml의 클로로벤젠을 주입하여 라인을 세척하였다. 수득되는 혼합물을, TLC로 측정시 반응 완료가 확인될 때까지 78 내지 82℃에서 1시간 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 22.6 g의 CF3COOH를 3.4 ml의 클로로벤젠 중에서, 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 점적 첨가한 다음, 1.6 ml의 클로로벤젠 중의 157 mg의 CuCl을 첨가한 후, 라인 세척을 위해 0.9 ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 90 내지 95℃에서 2시간 교반한 다음, 반응이 완료될 때까지 TLC로 분석하였다. 수득되는 혼합물을 50-25℃로 냉각시키고, 50 ml의 20% K2CO3 수용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 15분간 교반하고, 셀라이트로 여과하여, 잔류하는 고체를 취한 다음, 고체를 5 ml의 클로로벤젠으로 헹구었다. 수득되는 층을 분리하고, 수득한 상층 유기층을 다시 50 ml의 20% K2CO3 수용액으로 다시 헹구었다. 수층을 모아, 다시 10 ml의 클로로벤젠으로 추출하고, 조합한 유기층을 50 ml의 25 % NaCl 수용액, 2 x 50 ml의 0.5M H3PO4 및 50 ml의 5 % NaCl 수용액으로 헹구었다. 용매를 진공 하에 제거하여, 연갈색 고체를 수득하였다. 조산물 (6.63 g)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥산-EtOAc 9:1), 5.10 g의 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 백색 결정 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.33 (d, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 2H), 3.82 (s, broad, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 155.9+155.2, 126.6, 124.5, 118.8+113.1, 45.8, 30.1, 27.5, 24.3.
MS (ESI, g/mol): m/z 194 [M+H]+
상기 단계 A1 대신, 하기 단계 A2를 수행하였다:
단계 A2. 염기를 통한 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00033
16.3 g의 tert-부틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트와 디옥산 중의 206.5 ml의 4 M HCl을 20-25℃에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 TLC에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 교반하였다. 수득되는 혼합물을 부피의 약 1/3로 농축시키고, 200 ml의 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 5분간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 수득되는 고체를 10 ml의 디에틸 에테르로 2번 헹구고, 높은 진공 하에 건조하였다. 10.73 g의 3-사이클로헥센-1(R)-아민 하이드로클로라이드가 백색 결정 형태로 수득되었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.36 (s, 2H), 5.68 - 5.52 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (s, broad, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 1H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 126.7, 123.4, 46.3, 29.0, 26.0, 23.4.
MS (ESI, g/mol): m/z 98 [M (free base)+H]+
Figure pct00034
5 g의 3-사이클로헥센-1(R)-아민 하이드로클로라이드와 50 ml의 CH2Cl2를 실온에서 플라스크에 넣고, 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 7.8 ml의 (C2H5)3N을 점적 첨가하여, 10분간 교반한 다음, 8.25 g의 트리플루오로아세트 무수물을 첨가하고, TLC로 측정시 반응이 완료될 때까지 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물을 50 ml의 0.1 M HCl로 헹군 다음, 50 ml의 5% NaHCO3와 50 ml의 H2O로 헹군 후, 건조물로 농축시켰다. 7.02 g의 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드가 연백색 결정 고체 형태로 수득되었다.
1H 및 13C NMR 패턴으로, N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 구조를 확인한다. N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드에 대한 NMR 스펙트럼과 MS는 실시예 3 단계 A1에 나타낸다.
단계 B. 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드를 수득하기 위한 에폭시화
Figure pct00035
60 ml의 클로로벤젠 중의 6 g의 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 차가운 (10-15℃) 용액이 들어 있는 바셀에, 온도를 <30℃로 유지하면서 9.2 g의 mCPBA (70%)를 넣고, 3 ml의 클로로벤젠으로 헹구었다. 수득되는 혼합물을 20-25℃에서 1시간 교반한 다음, 완료될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 38 내지 42℃로 가열한 다음 0 내지 -5℃로 냉각시켜, 30분간 교반한 후, 고체 석출물 (mCBA)을 여과하여 2 x 3 ml의 클로로벤젠으로 헹구었다. 수득되는 여과물을 30 ml의 10% 소듐 티오설페이트 용액으로 헹궈, 과산화물을 제거하고, 2 x 30 ml의 5% NaHCO3 용액으로 헹궈 수상의 pH를 > 7로 조정한 다음, 30 ml의 H2O로 헹구었다. 수득되는 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 약 8%의 안티(트랜스) 에폭사이드가 함유된, 5.08 g의 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드 백색 결정 고체가 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 1H, H-1), 3.10 - 3.09 (m, 2H), 2.22 - 1.66 (m, 4H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 155.8 & 155.1, 118.8 & 113.1, 51.0, 50.1, 44.6, 28.9, 23.6, 23.6.
MS (ESI, g/mol): m/z 208 [M-H]-
단계 C. {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 수득하기 위한 에폭사이드 개환 반응
Figure pct00036
클로로벤젠 중에 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드 8.8 g를 포함하는 용액 115 ml을 바셀에 넣고, 수득되는 혼합물을 15-25℃에서 교반하여, 투명한 노란색 용액을 수득한 다음, 이를 15분간 아르곤으로 탈기하였다. 수득되는 혼합물에, 7.45 g의 티오벤조산을 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 점적 첨가한 다음, 라인 세척으로서 1.1 ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 여기에 368 mg의 테트라부틸암모늄 클로라이드 일수화물을 < 30℃에서 조금씩 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 교반한 다음, 반응이 완료될 때까지 TLC 측정으로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 수득되는 필터 케이크를 10 ml의 클로로벤젠으로 헹구고, <40℃에서 진공 건조하였다.
8.75 g의 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트가 결정 형태로 수득되었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.38 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 191.1, 155.8+155.0, 136.8, 133.7, 129.1, 126.7, 118.8+113.1, 68.3, 49.4, 46.8, 40.8, 30.8, 29.6.
MS (ESI, g/mol): 348 [M +H]+
실시예 4
단축 공정을 통한 {(1 R ,2 R ,4 R )-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
Figure pct00037
단계 A: N-(사이클로헥스-3-엔-1( R )-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
50 g의 3-사이클로헥센-1(R)-카르복시산과 425 ml의 클로로벤젠을 플라스크에 20-25℃에서 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 110 ml의 (C2H5)3N 을 점적 첨가한 다음, 25　ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 78 내지 82℃로 승온시키고, 109.2 g의 DPPA를 온도를 80-90℃로 유지하면서 용량 조절된 방식으로 첨가하였고, 일정하게 기체가 발생하였다. 20 ml의 클로로벤젠을 라인 세척을 위해 첨가하였다. 수득되는 혼합물을, 완료될 때까지(TLC로 측정) 1시간 동안 78 내지 82℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물을 약 70℃로 냉각시키고, 34 ml의 클로로벤젠 중의 226 g의 CF3COOH를 온도를 70-80℃로 유지하면서 점적 첨가한 다음, 1.57 g의 CuCl과 라인 세척을 위해 25 ml 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 90-95℃에서 2시간 교반하고, TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 375 ml의 20% K2CO3 수용액을 첨가한 다음, 수득되는 혼합물을 15분간 교반하였다. 수득되는 층을 분리하고, 수득되는 상층 유기층에 20% K2CO3 수용액 375ml을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 잔류 고체를 취하고, 고체를 50 ml의 클로로벤젠으로 헹구었다. 수득되는 층을 분리하고, 아래 수층을 모아 다시 250 ml의 클로로벤젠으로 추출하여 층 분리한 다음, 유기층들을 모아 500 ml의 0.5 M H3PO4로 헹구었다. 수득되는 수층을 300　ml의 클로로벤젠으로 역추출하고, 수득되는 유기층을 모아 500 ml의 5　% NaCl 수용액으로 헹구었다.
스트립 웨이트 분석을 수행하여, N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 함량을 측정하였다. 클로로벤젠 용액에는 69.52　g의 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드가 함유되어 있었으며, 이를 다음 에폭시화 단계에 사용하였다 (하기 단계 B).
1H NMR 패턴으로 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 구조를 검증한다. N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 NMR 패턴과 MS는 실시예 3의 단계 A1에 나타낸다.
단계 B: 2,2,2-트리플루오로-N-(1 R ,3 R ,6 S )-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드
온도를 <30℃로 유지하면서, 단계 A에서 수득한 69.5 g의 N-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 차가운 (10-15℃) 용액에, 106.5　g의 m-클로로퍼벤조산 (70%)을 조금씩 넣고, 69.5　ml의 클로로벤젠으로 잘 헹구었다. 수득되는 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 교반하고, 였다 for 1 h and 완료될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 배치를 0 내지 -5　℃로 냉각시켜, 30분간 교반한 후, 고체 석출물 (mCBA)을 여과 수득하여, 이를 2 x 34.8　ml의 클로로벤젠으로 잘 헹구었다. 수득되는 여과물을 10% 소듐 티오설페이트 용액 347.6　ml로 헹궈, 과산화물을 제거하고, 수득되는 수층을 다시 클로로벤젠 208.6　ml로 추출하였다. 수득되는 유기층을 조합하여, 5% NaHCO3 용액 347.6　ml로 헹궈, 수층의 pH를 >　7로 조정한 다음, 제조되는 수층을 클로로벤젠 208.6　ml로 역추출하였다. 수득되는 유기층을 조합하여 물 347.6　ml로 헹구었다.
스트립 웨이트 분석을 수행하여, 개환 단계 (단계 C)에 사용하기 위한 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드의 양을 측정하였다.
클로로벤젠 용액에는 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드 58.64　g이 함유되어 있으며, 약 11%의 안티(트랜스) 에폭사이드가 함유되어 있었다.
1H NMR 패턴으로 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드의 구조를 검증한다. 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드에 대한 NMR 패턴과 MS는 실시예 3, 단계 B에 기술되어 있다.
단계 C: {(1 R ,2 R ,4 R )-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트
58.64 g의 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드를 함유하는 클로로벤젠 용액을 에폭사이드를 기준으로 약 5 부피비로 농축하였다. 수득한 농축물을 30분간 아르곤으로 15-25℃에서 탈기한 다음 온도를 15-20℃로 조정하였다. 수득되는 혼합물에, 58.1 g의 티오벤조산 (90　%)을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 점적 첨가하였다. 그런 후 17.6　ml의 클로로벤젠을 라인 세척용으로 바셀을 넣었다. 수득되는 혼합물에, 2.49　g의 테트라부틸암모늄 클로라이드 일수화물을 <30℃에서 조금씩 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 교반하였다. 완료될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 수득되는 필터 케이크를 2　x　58.6　ml의 클로로벤젠으로 헹구고, <　40℃에서 진공 건조하였다. 45.5g의 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트를 결정 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR 패턴으로 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트의 구조를 검증한다. {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트에 대한 NMR 패턴과 MS는 실시예 3, 단계 C에 기술되어 있다.
실시예 5
에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트
단계 A1. 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 수득하기 위한 DPPA를 통한 쿠르티우스 전위
Figure pct00038
5 g의 3-사이클로헥센-1(R)-카르복시산과 42.5 ml의 클로로벤젠을 플라스크에 20-25℃에서 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 11.2 ml의 (C2H5)3N을 점적 첨가한 다음 2.6 ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 78 내지 82℃로 가온하고, 온도를 80 내지 90℃로 유지하면서 10.9 g의 DPPA를 용량 조절된 방식으로 첨가하였고, 일정하게 기체 발생이 이루어졌다. 2.1 ml의 클로로벤젠으로 라인을 세척하였다. 수득되는 혼합물을78 내지 82℃에서 1시간 동안 반응이 완료될 때까지 (TLC로 확인함) 교반하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물에 9.12 g의 에탄올을 3.4 ml의 클로로벤젠 용액으로 70-80℃를 유지하면서 점적 첨가한 다음, 157 mg의 CuCl을 1.6 ml의 클로로벤젠 용액으로 첨가한 다음, 라인 세척용으로 0.9 ml의 클로로벤젠을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70분간 90-95℃에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC 측정으로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 수득되는 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 50 ml의 20% 수용액 K2CO3 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 15분간 교반하고, 셀라이트로 여과하여 잔류하는 고체를 제거한 다음, 수득되는 고체를 5 ml의 클로로벤젠으로 헹구었다. 제조되는 3개의 층을 분리하고, 수득되는 상층 유기층을 50 ml의 20% K2CO3 수용액으로 헹구었다. 수득되는 중간층을 조합하여, 10 ml의 클로로벤젠으로 역추출하고, 수득되는 상층을 조합하여 50 ml의 25 % NaCl 수용액, 2 x 50 ml의 0.5 M H3PO4 및 50 ml의 5 % NaCl 수용액으로 헹구었다. 수득되는 혼합물에서 용매를 진공 하에 제거하였다.
조산물 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트를 연갈색 고체 형태(6.40 g)로 수득하여, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (사이클로헥산-EtOAc 9:1).
5.34 g의 정제된 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트가 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 7.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (q, 2H), 3.57 - 3.44 (s, broad, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.0Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 155.8, 126.5, 125.0, 59.4, 46.2, 31.4, 28.7, 24.4, 14.7.
MS (ESI, g/mol): m/z 170 [M+H]+.
상기 단계 A1 대신 하기 단계 A2를 수행하였다.
단계 A2. 염기를 통한 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트
Figure pct00039
2 g의 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-아민 하이드로클로라이드 (실시예 3, 단계 A2)와 20 ml의 CH2Cl2를 RT에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 3.1 ml의 (C2H5)3N을 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 10분간 교반한 다음, 1.5 ml의 에틸 클로로포르메이트를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (TLC로 측정) 교반하였다. 수득되는 혼합물을 0.1 M HCl, 5% NaHCO3 및 H2O로 순차적으로 헹구고, 건조물로 농축시켰다. 2.03 g의 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트가 연백색 결정 고체 형태로 수득되었다.
1H 및 13C NMR 패턴으로 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트 구조를 검증한다. 에틸 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-카바메이트에 대한 NMR 스펙트럼과 MS는 실시예 5, 단계 A1에 기술되어 있다.
실시예 6
2-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00040
1 g의 사이클로헥스-3-에닐-1(R)-아민 하이드로클로라이드 (실시예 3 단계 A2)와 40 ml의 톨루엔을 RT에서 플라스크에 넣고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. 수득되는 혼합물에, 1.9 ml의 (C2H5)3N을 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 10분간 교반한 다음, 1.12 g의 프탈 무수물을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 환류 가열하면서, 반응이 완료될 (HPLC로 결정) 때까지 Dean-Stark 조건에서 H2O를 제거하였다. 수득되는 혼합물을 0.1 M HCl로 헹군 다음, 5% NaHCO3와 H2O로 헹군 후, Na2SO4에서 건조하고 건조물로 농축시켰다. 1.20 g의 2-(사이클로헥스-3-엔-1(R)-일)-이소인돌-1,3-디온을 연백색 결정 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 7.85 - 7.70 (m, 4H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, broad, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.05 (m, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 167.6, 134.1, 131.4, 126.4, 124.8, 122.8, 46.6, 28.1, 25.7, 25.2.
MS (ESI, g/mol): m/z 228 [M+H]+
실시예 7
tert -부틸 [(1 R ,3 R ,4 R )-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트와 tert -부틸 [(1 R ,3 S ,4 S )-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트
Figure pct00041
1 g의 tert-부틸 (1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트 (실시예 1 단계 E), 1.56 g의 트리페닐메탄티올 및 16.4 ml의 아세토니트릴을 플라스크에 넣었다. 수득되는 혼합물에, 560 ㎕의 DBN을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 40℃로 가열한 다음 22.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료(TLC)되면, 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, H2O와 브린으로 헹구었다. 수득되는 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 수득되는 조산물을 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 5:1). 필요한 분획을 식별하여, 모은 후 진공 농축하였다.
1.11 g의 tert-부틸 [(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트와 389 mg의 tert-부틸 [(1R,3S,4S)-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트가 백색 고체 형태로 수득되었다.
tert-부틸 [(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm, inter alia) δ 7.6 - 7.1 (m, 15H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 5.23 (d, J=4Hz, 1H), 3.4 - 3.05 (m, 2H), 2.2 - 1.8 (m, 2H), 1.4 - 0.5 (m, 14H)
tert-부틸 [(1R,3S,4S)-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm, inter alia) δ 7.5 - 7.15 (m, 15H), 6.6 (d, J=8Hz, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.5 - 3.1 (m, 2H), 1.7 - 0.9 (m, 15H)
MS (ESI, g/mol): m/z 534 [M+HCOO]-
실시예 8
2,2,2-트리플루오로-N-((1 R ,3 R ,4 R )-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드와 2,2,2-트리플루오로-N-((1 R ,3 S ,4 S )-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드
Figure pct00042
1.55 g의 2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일-아세트아미드 (실시예 3 단계 B), 2.46 g의 트리페닐메탄티올 및 25 ml의 아세토니트릴을 플라스크에 넣었다. 수득되는 혼합물에, 880 ㎕의 DBN을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 60℃로 가열한 다음 23시간 교반하였다. 반응이 완료 (TLC)되면, 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하여, H2O와 브린으로 헹구었다. 수득되는 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 수득되는 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 5:1). 필요한 분획을 식별하여, 모은 후 진공 농축하였다.
1.856 g의 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드와 415 mg의 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3S,4S)-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드가 백색 고체 형태로 수득되었다.
2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.04 (d, J=7Hz, 1H), 7.6 - 7.1 (m, 15H), 5.40 (d, J=4.6Hz, 1H), 3.75 - 3.5 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 2.2 - 1.85 (m, 2H), 1.45 - 1.15 (m, 2H), 1.0 - 0.65 (m, 3H)
2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3S,4S)-4-하이드록시-3-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.17 (d, J=8Hz, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 15H), 4.86 (d, J=3Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 1H), 3.6 - 3.45 (m, 1H), 1.8 - 0.65 (m, 7H)
MS (ESI, g/mol): m/z 484 [M-H]-

Claims (14)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00043

    상기 식 I에서,
    PROT는 아민 보호기이고, PROT'은 수소이거나; 또는
    PROT와 PROT'은 아민 보호기로서 이들과 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하며,
    PROT"은 티올 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    PROT는 tert-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 2,2,2-트리플루오로아세틸로부터 선택되고,
    PROT'은 수소인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, PROT와 PROT'은 이들과 결합된 질소 원자와 함께 프탈이미도-N-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, PROT"은 벤조일 또는 트리틸인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  5. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 식 IS의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물:
    Figure pct00044

    상기 식 IS에서, PROT는 제1항, 제2항 또는 제4항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 식 ISS의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물:
    Figure pct00045

    상기 식 ISS에서, R은 이와 결합된 C=O와 함께 tert-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 2,2,2-트리플루오로아세틸을 형성한다.
  7. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물:
    {(1R,2R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트,
    {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실}-벤젠-카보티오에이트,
    tert-부틸 [(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실]-카바메이트, 및
    2,2,2-트리플루오로-N-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-트리틸설파닐-사이클로헥실)-아세트아미드.
  8. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 식 ISSS의 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물:
    Figure pct00046
  9. 제1항, 제5항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한항에 따른 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물에서, PROT, PROT', PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같으며,
    상기 제조 방법은,
    선택적으로 보호되거나 활성화된 티올과 선택적으로 반응시킴으로써, 식 II의 화합물, 식 IIS의 화합물, 식 IISS의 화합물 또는 식 IISSS의 화합물에 대해 옥시란 개환 반응을 수행하는 단계, 및
    반응 혼합물로부터 단일 위치이성체 및 단일 부분입체이성체의 형태로 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물(PROT, PROT', PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같음)을 분리하는 단계를 포함하며,
    선택적으로, 상기 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물은 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물에서 이중 결합을 에폭시화 반응시켜, 반응 혼합물로부터 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물을 분리함으로써 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure pct00047
    Figure pct00048

    Figure pct00049
    Figure pct00050

    Figure pct00051
    Figure pct00052
    Figure pct00053
    Figure pct00054

    상기 식 II, IIS, IISS, IISSS, III, IIIS, IIISS, IIISSS에 있어서, PROT, PROT' 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 화합물:
    tert-부틸 (1R,3R,6R)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-카바메이트, 및
    2,2,2-트리플루오로-N-(1R,3R,6S)-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트아미드.
  11. 제1항, 제5항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한항에 따른 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물에서, PROT, PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 대로 정의되고, PROT'은 수소이고,
    상기 제조 방법은,
    a) 식 V의 화합물을,
    Figure pct00055

    아지도일 형성기, 선택적으로 디페닐포스포릴 아지드와 선택적으로 염기의 존재 중에서 반응시키거나, 또는 식 V의 화합물을, 산 클로라이드 형성제, 선택적으로 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드, 예를 들면 옥살릴클로라이드와 반응시켜, 식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
    Figure pct00056

    상기 식 IX의 화합물을 추가적으로 소듐 아지드와 반응시켜, 식 VI의 아실 아지드를 수득하는 단계:
    Figure pct00057
    ;
    b) 식 VI의 아실 아지드에 대해 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement) 반응을 수행하여, 식 VII의 이소시아네이트를 수득하는 단계:
    Figure pct00058
    ;
    c) 단계 b)의 이소시아네이트, 알코올 부가 또는 유기 강산과의 반응을 통해 선택적으로 CuCl의 존재 중에서 반응시키거나, 또는 식 VII의 화합물을 가수분해시키고, 이후 이산화탄소의 소실을 통해, 식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00059

    및 추가적으로, 식 IV의 화합물을 아미노 보호기와 선택적으로 염기의 존재하에 반응시켜, 제9항에 따른 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물 (PROT 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같으며, PROT'은 수소임)을 각각 수득하는 단계,
    d) 제9항에 따른 식 III, IIIS, IIISS 또는 IIISSS의 화합물을 각각, 산화제를 사용하여 에폭시화함으로써, 제9항에 따른 식 II, IIS, IISS 또는 IISSS의 대응되는 옥시란 (PROT, PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같으며, PROT'은 수소임) 각각을 용액 중에서 수득하는 단계;
    e) 단계 d)에서 수득한 화합물에서, 황 공여제를 이용하여 사이클로헥실 고리의 측쇄로 황 기를 도입하여, 옥시란 개환 반응을 수행하는 단계; 및
    f) 제1항, 제5항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한항에 따른 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물 (PROT, PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 대로 정의되고, PROT'은 수소임)을, 선택적으로 적정 반용매(anti solvent)를 첨가함으로써, 직접 분리하는 단계를 포함하며,
    선택적으로, 반응 a)에서 e)는 단일 용매 (시스템)에서 수행하거나, 및/또는 a) 내지 d)에서 수득되는 중간 산물들은 모두 분리되지 않으며,
    상기 반응 혼합물로부터 결정 고체 형태로 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물이 분리되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 a) 내지 d)에서 수득되는 중간 산물들 모두 분리하지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 반응 a)에서 e)는 단일 용매 (시스템)에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제1항, 제5항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한항에 따른 식 I, IS, ISS 또는 ISSS의 화합물 (PROT, PROT" 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같으며, PROT'은 수소이거나 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같음)을 제조하기 위한,
    제9항에 따른 식 II IIS, IISS, IISSS, III, IIIS, IIISS, 또는 IIISSS의 화합물 (PROT, PROT' 및 R은 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에서 정의된 바와 같음)의 용도, 또는
    제11항에 따른 식 IV, V, VI, VII 및/또는 IX의 화합물의 용도로서,
    상기 식 IV의 화합물은 선택적으로 염 형태, 선택적으로 하이드로클로라이드 형태인 것을 특징으로 하는, 용도.
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