KR20090130141A - 대사성 글루타메이트 수용체-5의 조절자로서의 니코틴산 유도체 - Google Patents

대사성 글루타메이트 수용체-5의 조절자로서의 니코틴산 유도체 Download PDF

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KR20090130141A
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 함유하는 의약 및 제약 조성물로서 그의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112009070769934-PCT00046
식중, 치환기는 제1항에서 정의된 것과 같다.
벤즈이미다졸 유도체, 니코틴산 유도체, 대사성 글루타메이트 수용체-5

Description

대사성 글루타메이트 수용체-5의 조절자로서의 니코틴산 유도체 {NICOTINIC ACID DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5}
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조법, 이를 함유하는 약제 및 제약 조성물로의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009070769934-PCT00001
식 중,
X1, X2, X3, X4는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내되, 단 X1, X2, X3, X4 중 2개 이상은 CR2이고;
R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 (guanidimium), C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
R1은 C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이거나;
또는, X4가 CR2일 경우, R1, R2, 및 R1 및 R2가 결합된 질소 및 2개의 탄소 원자는 함께, 방향족 또는 일부 포화되며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리계 자체는 Ra에 의해 1회 이상 치환 될 수 있고;
Ra는 각기 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 하이드록실, 아미노, (C1-6알킬)아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
B는
Figure 112009070769934-PCT00002
이고;
여기서 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이고;
Y5 및 Y6은 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y5 및 Y6 중 1개 이상은 CR3이고;
Y7은 O, S 또는 N(R3a)이고;
R3은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이고;
C는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭일 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 12원 방 향족 고리계이며, 여기서 상기 고리계 자체는 Rb에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Rb는 각기 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이거나;
또는 고리계의 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 Rb기는 함께 C3-6알칸디일기이고, 여기서 탄소 원자는 -O-, -S-, -N(Rc)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NRd)-, -S(=O)- 또는 -SO2-로 치환될 수 있으며, 상기 기는 Re에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Rc, Rd 또는 Re는 각기 독립적으로 할로겐 또는 C1-6알킬이거나,
또는 고리계의 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 Rb기는 함께 -O-(C(Rf)2)n-O-기이고;
Rf는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼의 범위를 이하 정의한다. 치환기의 정의는 최종 산물과 상응하는 중간체에 적용된다. 치환기의 정의는 문맥에 따라 복합적일 수 있다 (예를 들어, 바람직한 치환기 R1과 특히 바람직한 치환기 R2).
본 명세서에서, 문맥상 따로 정의된 바가 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다:
"할로겐"이라 함은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하며, 더욱 바람직하게 플루오로, 클로로, 브로모를, 특히 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"알킬"이라 함은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬을 의미하고, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분쇄쇄 C1-4알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실을 의미하며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 또는 이소-부틸을 의미한다.
"알칸디일"이라 함은 잔기에 2개의 서로 다른 탄소 원자에 의해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 나타내며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알칸디일을 의미하고, 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 의미하며, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일을 의미한다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 각각의 "알킬" 부분은 상기 "알킬"의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기, 예를 들어 바이닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등을 의미하며, 바람직하게는 C2-4 알케닐을 의미한다.
"알키닐"이라 함은 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 1- (2- 또는 3) 부티닐, 1- (2- 또는 3) 펜티닐, 1- (2- 또는 3) 헥시닐 등을 의미하며, 바람직하게는 C2-4알키닐, 특히 바람직하게는 에티닐을 의미한다.
바람직하게는, "1회 이상" 치환되는 치환기는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 내부 원자를 함유하며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 내부 원자를 함유한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
"방향족 고리계"는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 의미하며, "아릴" 및 "방향족 헤테로사이클릴"을 모두 내포한다.
"아릴"이라 함은 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 C6-10 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
"헤테로사이클릭 고리계"라 함은 최소한 1개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된, 일부 포화된 또는 방향족 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 3 내지 12개의 고리 원자로 구성되며, 이때 1 내지 3개의 고리 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자이다. 헤테로사이클은 단일 고리계, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 단일 고리계 또는 벤즈-아넬화 고리계로 존재할 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계는 예를 들어 산소, 황, 질소와 같은 가교 원자, 또는 가교기 (예를 들어, 알칸디일 또는 알켄디일 등)에 의한 2개 이상의 고리의 아넬화를 통해 형성되거나, 또는 직접 결합에 의해 연결될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클의 예는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리 아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 퓨라잔(옥사디아졸), 디옥솔란, 치오펜, 디하이드로치오펜, 테트라하이드로치오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 치아졸, 치아졸린, 치아졸리딘, 이소치아졸, 이소치아졸린, 이소치아졸리딘, 치아디아졸, 치아디아졸린, 치아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라하이드로피란, 치오피란, 테트라하이드로치오피란, 옥사진, 치아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린 및 상응하는 벤즈-아넬화 헤테로사이클 화합물, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론신놀린, 이소신놀린, 신놀린 등이다.
2가 기는 "고리계의 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 Rb가 O-(C(Rf)2)n-O-기임으로서 정의되는 기를 나타내며, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- 및 -O-CH(CH3)-O-를 예로 들 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "가변 성분"은 해당 일반 화학식에 존재하는 잔기 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R3, R3a, R4, R4a, R4b, R4c, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및/또는 n을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 유리 형태 또는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 "화학식 I의 화합물" 등과 같은 표현은, 따로 명시한 바가 없는 한, 유리 염기 형태나 산 부가 염의 형태 등의 임의의 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 피크레이트, 퍼콜레이트와 같이 약제로서 사용이 부적합하되, 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 사용할 수 있는 염 또한 포함된다. 치료를 위해서는 오직 제약상 허용되는 염이나 유리 화합물 (제약 제제 형태로 해당되는)만이 사용되며, 이에 따라 바람직하다.
본 발명의 화합물은 N-옥시드 유도체 형태로 존재할 수 있다. 모든 N-옥시드 유도체는 본 발명의 일부이다.
최소 1개 이상의 수소가 결합된 아미노 또는 하이드록시가 인접 원자와 이중 결합으로 결합된 탄소 원자에 결합된 경우, 호변이성질체가 존재할 수 있다 (케토-에놀 또는 이민-에나민 호변이성질체). 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물과 그 염에 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자와 관련하여, 화합물들은 광학 활성 형태 또는 광학이성질체의 혼합물 형태 (라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물 형태)로 존재할 수 있다. 모든 광학이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 한 측면에서, C는 다음과 같다:
Figure 112009070769934-PCT00003
식 중,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 CR4이고;
Z5 및 Z6은 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z5 및 Z6 중 1개 이상은 CR4이고;
Z8 및 Z9는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z8 및 Z9 중 1개 이상은 CR4이고;
Z7은 O, S 또는 N(R4a)이고;
R4는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬 ), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐을 나타내고;
R4a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)에 해당되거나;
또는, Z2 및 Z3이 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하며, 이는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로겐알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나;
또는, Z5 및 Z6가 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하며, 이는 할로겐, C1-6알킬기 또는 C1-6할로겐알킬기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
Z2 및 Z3, 또는 Z5 및 Z6에 의해 형성되는 고리는 바람직하게는 방향족 헤테로사이클릴이다. 한 실시양태에서, 상기 방향족 헤테로사이클릭 화합물은 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112009070769934-PCT00004
식 중,
X1, X2, X3, X4는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내되, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이상은 CR2이고;
R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-C6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케 닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
R1은 C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이거나;
또는 X4가 CR2인 경우, R1, R2, 및 R1 및 R2가 결합된 질소 및 2개의 탄소 원자는 함께 방향족 또는 일부 포화될 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리계 자체는 Ra에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Ra는 각기 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 하이드록실, 아미노, (C1-6알킬)아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
B는
Figure 112009070769934-PCT00005
이며, 여기서 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이고;
Y3 및 Y4는 CR3이고;
Y5 및 Y6은 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y5 및 Y6 중 1개 이상은 CR3에 해당되고;
Y7은 O, S 또는 N(R3a)이고;
R3은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알 킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이고;
C는
Figure 112009070769934-PCT00006
이고;
식 중,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 CR4이고;
Z5 및 Z6은 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z5 및 Z6 중 1개 이상은 CR4이고;
Z8 및 Z9는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z8 및 Z9 중 1개 이상은 CR4이고;
Z7은 O, S 또는 N(R4a)이고;
R4는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐기이고;
R4a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이거나;
또는, Z2 및 Z3이 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로겐알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나;
또는, Z5 및 Z6이 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, C1-6알킬기 또는 C1-6할로겐알킬기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다. 바람직하게는, Z2 및 Z3, 또는 Z5 및 Z6에 의해 형성되는 고리는 방향족 헤테로사이클릴이다. 한 실시양태에서, 상기 방향족 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 B1이다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 B2, B3 및 B4로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 B2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 B3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 B4이다.
본 발명의 한 실시양태에서, C는 C1이다.
본 발명의 한 실시양태에서, C는 C2, C3 및 C4로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, C는 C2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, C는 C3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, C는 C4이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure 112009070769934-PCT00007
식 중,
X1, X2, X3, X4는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내되, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이상은 CR2이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 또는 시아노이고;
R1은 C1-6알킬, C3-12사이클로알킬 또는 C3-12사이클로알킬-C1-6알킬이거나;
또는, X4가 CR2인 경우, R1, R2, 및 R1 및 R2가 결합된 질소 및 2개의 탄소 원자는 함께 방향족 또는 일부 포화될 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 추가 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭 고리계 자체는 치환되지 않 고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디-(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타내거나;
또는, Z2 및 Z3이 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이들이 부착된 2개의 탄 소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 이는 치환되지 않고, 한 실시양태에서, 상기 고리계는 6원 방향족 헤테로사이클릭 고리계이다.
상기 실시양태의 추가의 바람직한 실시양태에서,
X1, X2, X3, X4는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내되, 단 X1, X2, X3, X4 중 2개 이상은 CR2이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이고;
R3은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬 옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디-(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타낸다.
본원에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 또한 하기 화학식 I'로 표시할 수 있다.
<화학식 I'>
Figure 112009070769934-PCT00008
식 중, 고리 A는
Figure 112009070769934-PCT00009
기를 의미하고; 가변 성분과 고리 B, 고리 C는 본문의 설명을 따른다.
본 발명의 한 실시양태에서, X1 및 X2는 CH이고, X3 및 X4는 CR2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 고리 A는 하기 화학식 A1을 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00010
식 중, 가변 성분은 본문의 설명을 따른다.
제2 실시양태에서, 고리 A는 화학식 A2를 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00011
식 중, R2a 및 R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 또는 시아노로부터 선택되고; 나머지 가변 성분은 본문의 설명에 따른다.
제3 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식 A3을 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00012
식 중, 가변 성분은 본문의 설명에 따른다.
제3 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식 A4를 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00013
식 중, 가변 성분은 본문의 설명에 따른다.
고리 A의 한 특정 부류의 고리를 하기 화학식 A5로 나타낸다.
Figure 112009070769934-PCT00014
식 중, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 또는 시아노로부터 선택되고; 나머지 가변 성분은 본문의 설명에 따른다.
한 실시양태에서, R2a, R2c 및 R2d는 모두 수소이고, R2b는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 또는 시아노로부터 선택되고, 나머지 가변 성분은 본문의 설명에 따른다. 상기 실시양태에서, R2b는 바람직하게는 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각기 독립적으로 트리플루오로메틸, 메톡시, 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며, 다른 실시양태에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각기 독립적으로 메톡시, 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. 바람직하게는, R2a 및 R2b는 각기 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 클로로이다. 바람직하게는, R2a 또는 R2b 중 1개 이상이 수소이다. 바람직하게는, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 2개 이상이 수소이다.
R1은 사이클로프로필, 이소프로필, n-헥실, n-펜틸, 메틸, 에틸, 메틸-사이클로프로필, 이소-부틸, n-부틸 및 n-프로필로부터 선택될 수 있다. 특히, R1은 메틸-사이클로프로필, 이소-부틸, n-부틸 및 n-프로필로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 C1-4알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 에틸이다.
바람직한 화합물에서, B는 B1이며, 여기서 Y4는 N 또는 CH를 나타낸다.
한 실시양태에서, B은 B1이며, Y1와 Y2 중 1개 이상은 N이다.
더욱 바람직하게는, Y3은 CR3이다. 바람직하게는, Y1, Y2 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이다.
R3은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타낸다. R3은 더욱 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로 또는 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸을 나타낸다. R3은 특히 바람직하게는 수소 또는 클로로를 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 고리 B는 하기 화학식 B5이다.
Figure 112009070769934-PCT00015
식 중, 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착된다.
R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노로부터 선택되고, Y1 및 Y2는 본원에 기재된 것과 같다. Y1과 Y2는 바람직하게는 N 또는 CR3을 나타내며, 이때 R3은 바람직하게는 수소 또는 할로겐, 특히 바람직하게는 수소 또는 클로로를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 고리 B는 하기 화학식 B6, B7 및 B8 중 하나이다.
Figure 112009070769934-PCT00016
식 중, 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되며, R3, R5 및 Y1은 본문의 설명에 따른다.
Figure 112009070769934-PCT00017
식 중, 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되며, R3 및 R5는 본문의 설명에 따른다.
Figure 112009070769934-PCT00018
식 중, 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되며, R5는 본문의 설명에 따른다.
화학식 B5, B6, B7, B8에서, 각 R5는 바람직하게 수소이다.
바람직한 화합물에서, C는 C1이며, 이때 Z4는 CH이고, Z1, Z2 및 Z3 중 2개 이상은 N이다. 본 발명의 한 실시양태에서, Z1은 CR3이다.
추가의 실시양태에서, 고리 C는 하기 화학식 C5를 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00019
식 중, R4 및 Z2는 본문의 설명에 따르며, R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타낸다. R4 및 R6은 바람직하게는 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시 또는 C3-12사이클로알킬옥시를 나타낸다. R4 및 R6은 특히 바람직하게는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸을 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 고리 C는 하기 화학식 C6을 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00020
식 중, R6은 수소, 하이드록실, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12 사이클로알킬옥시 또는 할로겐으로부터 선택되며, Z2는 본문의 설명에 따른다. R6은 바람직하게는 메틸, 메톡시 또는 할로겐이다. R6은 더욱 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이다.
다른 실시예에서, 고리 C는 하기 화학식 C7이다.
Figure 112009070769934-PCT00021
식 중, R6은 본문의 설명을 따른다.
추가의 실시양태에서, 고리 C는 하기 화학식 C8이다.
Figure 112009070769934-PCT00022
식 중, R4a, R4b 및 R4c는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노로부터 선택되며, R6은 본문의 설명을 따 른다. 바람직하게는, R4a, R4b 및 R4c는 수소이다. R6은 바람직하게는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시로부터 선택되며, R6은 더욱 바람직하게는 클로로, 메톡시 또는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00023
식 중,
X1, X2는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내고;
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴으로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노를 나타내고;
Z1, Z2, Z3, Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 1개 이상은 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디(C3-12사이클로알킬)아미노, 시아노, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시카르보닐 또는 C1-6알킬카르보닐아미노를 나타낸다.
화합물이 화학식 IV를 갖는 실시양태에서, 바람직하게는
X1 및 X2는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내고;
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페 이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴으로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노에 해당되고;
Z1, Z2, Z3, Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 최소 하나는 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디-(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타낸다.
화합물이 화학식 IV를 갖는 실시양태에서, 더욱 바람직하게는
X1 및 X2는 각기 독립적으로 CR2 또는 N를 나타내고;
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6알킬기로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 C1-6알킬기이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬을 나타내고;
Z1, Z2, Z3, Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 최소 하나는 CR4이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 하이드록시, C1-6알킬을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다.
Figure 112009070769934-PCT00024
식 중,
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴시아노로부터 선택되는 기를 나타내고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노를 나타내고;
Z2는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디(C3-12사이클로알킬)아미노를 나 타내고;
R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 시아노, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐아미노로부터 선택된다.
화합물이 화학식 IV를 갖는 실시양태에서, 바람직하게는,
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴으로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노를 나타내고;
Z2는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디-(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타내고;
R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시 및 C3-12사이클로알킬옥시로부터 선택된다.
화합물이 화학식 IV를 갖는 실시양태에서, 더욱 바람직하게는
R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된 기를 나타내며, R2a는 특히 바람직하게는 수소이고;
R1은 C1-6알킬이고;
Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬을 나타내고;
Z2는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R6은 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
고리 A의 구체적 예를 하기 Aa 내지 AI기로 나타낸다.
Figure 112009070769934-PCT00025
모든 예에서, 고리 A는 고리 A의 우측에 보이는 공유 결합을 통해 고리 B와 연결된다.
고리 B의 구체적 예를 하기 Ba 내지 Bg기로 나타낸다.
Figure 112009070769934-PCT00026
모든 예에서, 고리 B는 고리 B의 좌측에 보이는 공유 결합을 통해 고리 A에 연결되고, 우측에 보이는 공유결합 (별표 표시된 부분)을 통해 -NH-C기에 연결된다.
고리 C의 구체적 예를 하기 Ca 내지 Ck 기로 나타낸다.
Figure 112009070769934-PCT00027
모든 예에서, 고리 C는 고리 C의 좌측에 보이는 공유결합을 통해 아민기의 질소 원자에 연결된다.
위 설명한 라디칼의 일반적이거나 바람직한 정의는 최종 산물과, 제조에 대한 각 경우에 필요한 시작 물질, 또는 중간체에 모두 적용된다. 이러한 라디칼 정 의는 문맥에 따라 조합할 수 있다 (주어진 바람직한 범위 내에서의 조합을 포함함). 또한 개별 정의는 적용되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물의 각 성분은 다양한 방법으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 각각의 화학식 A, A1, A2, A3, A4 또는 A5는 임의의 B, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7 또는 B8과 조합할 수 있다. 또한 이러한 조합의 산물은 임의의 C, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 잔기와 조합할 수 있다. 즉, 예를 들어 다음 표와 같은 조합이 모두 가능하다:
Figure 112009070769934-PCT00028
Figure 112009070769934-PCT00029
Figure 112009070769934-PCT00030
본 발명의 화합물은 상기 고리 A, B 및 C의 구성 단위에 의해 구축할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 라이브러리 합성 등을 포함하는 합성 경로로 서로 용이하게 결합할 수 있다.
예를 들어, 먼저 통상적인 기법에 의해, 예를 들어 실시예에 설명된 바와 같이 고리 A를 합성한 후, 고리 B에 연결시킬 수 있다. 고리 A와 고리 B의 연결법은 알려진 합성 기법, 예컨대 축합 반응 및/또는 탄소-탄소 결합 형성 기법을 포함할 수 있다. 이후, 이렇게 생성된 고리 A-고리 B 화합물을 알려진 화학 기법을 이용해 고리 C에 추가로 연결시킬 수도 있다.
또한 반드시 고리 A, 고리 B, 고리 C 순서로 화합물을 조합할 필요는 없다. 모든 조합을 고려한다. 완성되지 않은 고리 구조, 즉 추후 변형을 요하는 고리 구조인 잔기의 조합, 예를 들어 완성되기 전의 고리 B 잔기에 완성되기 전의 고리 A 잔기의 조합 또한 고려할 수 있다. 예를 들어, 고리 B와의 조합시, 고리 C와 얻어진 화합물의 커플링 반응 전에 고리 A를 추가로 변형할 수 있다.
이를 위해, 본 발명은 2개 이상의 고리 성분 A, B 및/또는 C의 중간체 템플릿 또한 제공하며, 이를 알려진 화학 기법에 의해 추가로 변경시켜 유사한 백본 구조를 갖는 화합물 라이브러리 및/또는 군을 생성할 수 있다. 이러한 중간체는 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물의 형성을 위한 합성예를 이하 나타내며, 또한 실시예 항목에서 설명한다:
일반 합성예 1
Figure 112009070769934-PCT00031
일반 합성예 2
Figure 112009070769934-PCT00032
일반 합성예 3
Figure 112009070769934-PCT00033
일반 합성예 4
Figure 112009070769934-PCT00034
일반 합성예 5
Figure 112009070769934-PCT00035
일반 합성예 6
Figure 112009070769934-PCT00036
일반 합성예 7
Figure 112009070769934-PCT00037
위 설명된 개별 반응 단계에 다음 사항이 적용된다:
a) 1개 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토는 시작 물질 중 보호기로 보호할 필요가 있을 수 있다. 사용되는 보호기는 이미 전구체에 존재할 수 있으며, 반응 단계에서 원치 않는 부반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 기타 유사한 반응으로부터 해당 관능기를 보호하여야 한다. 보호기는 예를 들어 생리 환경과 유사한 조건에서 바람직하지 않은 부반응을 일으키지 않고 통상 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 작용을 통해 쉽게 이탈하며, 최종 산물에 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 전문가는 본문의 위와 아래에 언급된 반응과 관련하여 어떠한 보호기가 적절한지 알고 있거나, 쉽게 알 수 있다. 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기, 보호기의 제거 반응은 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosㅴuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
b) 산 부가 염은 알려진 방식으로 유리 염기로부터 생성할 수 있으며, 그 역도 가능하다. 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 잘 알려진 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 갖는 HPLC에 따라 해당 라세미 화합물로부터 얻을 수 있다. 별법으로는, 광학적으로 순수한 시작 물질을 사용할 수 있다.
c) 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분이성질체의 혼합물은 적절한 분리 기법을 통해 공지된 방식으로 그의 해당하는 이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들어, 부분이성질체 혼합물은 분획화 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배법 및 이와 유사한 절차에 의해 각각의 부분이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 시작 화합물 수준 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분이성질체 염의 형성, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산과의 염 형성, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 이용한 크로마토그래피법, 예를 들어 HPLC에 의해 분리할 수 있다.
d) 위 설명한 반응을 수행하는 데 적절한 희석제는 특히 불활성 유기 용매이다. 불활성 유기 용매에는 특히 지방족, 지환족, 방향족, 임의로 할로겐화 탄화수 소, 예컨대 벤진, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 또는 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌글리콜 디에틸 에테르, 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 추가적으로, 희석제 혼합물을 사용할 수 있다. 시작 물질, 반응 조건 및 보조제에 따라, 물 또는 물을 함유한 희석제가 적합할 수 있다. 또한 시작 물질과 희석제를 동시에 사용하는 것도 가능하다.
e) 반응 온도는 상대적으로 넓은 범위일 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 탈양성자화 반응 또한 상대적으로 넓은 온도 범위일 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 -150℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -75℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
f) 상기 반응은 일반적으로 대기압 하에 수행된다. 그러나 승압 또는 감압 조건 (통상 0.1 bar 내지 10 bar 사이) 하에 본 발명에 따른 방법을 수행하는 것도 가능하다.
g) 시작 물질은 일반적으로 대략 등몰량으로 사용한다. 그러나, 성분 중 하나는 상대적으로 과량 사용할 수도 있다. 상기 반응은 반응 보조제의 존재 하에 적절한 희석제 중에서 수행되며, 반응 혼합물은 일반적으로 필요한 온도에서 수 시간 동안 교반한다.
h) 후처리는 통상적인 방법으로 실시된다 (제조예 참조).
i) 위 설명된 방법에 따라 얻어진 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 통상적인 방법을 통해 화학식 I, II, III 및 IV의 다른 화합물로 전환할 수 있다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염 (이하 본 발명의 작용제로도 지칭됨)은 유용한 약리학적 특성을 보유하며 그에 따라 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 작용제는 인간 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluRs)에서 현저하며 선택적인 조절 작용, 특히 길항 작용을 나타낸다. 이는 재조합 인간 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 그의 PLC-커플링된 아형, 예컨대 mGluR5에서 여러 절차, 예를 들어 문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)], [P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 따른 효능제 유발된 세포 내 Ca2+ 농도 상승의 억제 측정, 또는 문헌 [T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994)], [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)] 및 그 인용 문헌에 따른 효능제 유발된 이노시톨 포스페이트 턴오버의 상승이 억제되는 정도의 측정을 통해 체외 실험에서 측정할 수 있다. 인간 mGluR 아형의 분리 및 발현은 미국 특허 제5,521,297호에 기재되어 있다. 본 발명의 선택된 작용제는 효능제 (글루타메이트 또는 퀴스쿠알레이트) 유발된 세포 내 Ca2+ 농도의 상승 또는 효능제 (글루타메이트 또는 퀴스쿠알레이트) 유발된 이노시톨 포스페이트 턴오버의 억제와 관련하여, hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 측정시에 약 0.1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 값을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 작용제는 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 위장관 장애, 요로관 장애 및 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연에 유용하다.
글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애는 예를 들어 간질지속 상태 이후의 신경보호를 포함한 간질 발생, 뇌 허혈, 특히 급성 허혈, 안구의 허혈성 질환, 근육 경련, 예컨대 국소 또는 전신 경직, 피부 장애, 비만 장애, 및 특히 발작 또는 통증이 있다.
위장관 장애에는 위-식도 역류 질환 (GERD), 기능성 위장 장애 및 수술 후 장 폐색 등이 포함된다.
기능성 위장 장애 (FGID)는 기존의 진단 수단을 사용하여 기질적 원인이 없는 이상 증상과 관련된 만성 또는 재발성 증상으로서 정의된다. 여러 FGID에서 존재하는 주요 증상은 내장 통증 및/또는 불쾌감이다. FGID에는 기능성 소화불량 (FD), 기능성 속쓰림 (GERD의 하위 질환), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 팽만 감, 기능성 설사, 만성 변비, 담즙관의 기능성 장애, 및 문헌 [Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II. A]에 따른 다른 질환이 포함된다. 특히 관심있는 장애는 GERD이다.
수술 후 장 폐색은 복강 수술 후 GI의 운동의 일시적 손상에 의한 장 내용물의 반구측 전달의 실패로서 정의된다.
요로관 장애는 요로관의 기능성 장애 및/또는 불쾌감/통증과 관련된 증상을 포함한다. 요로관 장애의 예에는 요실금, 양성 전립성 비대증, 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구 폐색, 빈뇨, 야간뇨, 요급, 과민성 방광 (OAB), 골반 과민증, 절박성 실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되나, 이에만 제한되지 않는다. OAB는 요실금 증상을 동반하거나 또는 동반하지 않으며, 증가된 배뇨 횟수 및 야간뇨를 동반하는 요급을 특징으로 하는 증후군이다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 파킨슨 질환, 파킨슨 이상운동증 (예를 들어, L-도파 유발된 이상운동증), 신경이완제에 의해 유발된 이상운동증 (예를 들어, 지연성 이상운동증), 틱 장애, 뚜렛 증후군, 하지 불편 증후군, 주기성 사지 운동 증후군, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증 및 취약 X 증후군, 물질 관련 장애, 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 정동 장애 및 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 및 상기 장애 및 기타 CNS 장애와 관련된 인지 기능 장애가 있다. 물질 관련 장애로는 물질 남용, 물질 의존 및 물질 금단 장애, 예를 들어 니코틴 금단이 포함된다. 불안 장애에는 공황 장애, 사회 공포증 및 특정 공포증, 불안증, 강박성 장애 (OCD), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 및 범불안 장애 (GAD)가 포함된다. 정동 장애는 우울증 (주요 우울증, 기분저하증, NOS 우울 장애) 및 양극성 장애 (양극성 I형, II형 장애)가 포함된다. 상기 장애 및 다른 CNS 장애와 관련된 인지 기능 장애에는 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어 작업 기억 및 일화 기억)에서의 결손 및 이상이 포함된다. mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 다른 장애는 통증 및 가려움이 있다.
특히 관심있는 장애는 L-도파에 의해 유발된 파킨슨 이상운동증이다.
본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제는 파킨슨 이상운동증, 예를 들어 파킨슨 질환 L-도파 유발된 이상운동증의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 유용하다. 파킨슨 이상운동증은 유일한 원인은 아니지만, 도파민의 전구체인 레보도파 (L-도파)로의 파킨슨 질환의 치료의 부작용으로서 일어난다. 파킨슨 이상운동증의 특징에는 운동 장애, 예를 들어 느리고 조정되지 않는 (uncoordinated) 불수의 운동의 출현, 떨림, 뻣뻣하고 비정상적인 걸음이 포함된다. L-도파 치료를 받은 환자들은 파킨슨 질환의 증상이 완화되지만, 서거나 앉은 상태를 유지하기가 더욱 힘들어지는 것을 경험한다. L-도파의 장기 사용 이후, 대부분의 환자에서 이상운동증이 나타난다.
이상운동증은 L-도파 치료 기간 중 어느 때라도 나타날 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 혈장 L-도파 농도가 최고치일 때 발생하는 이상운동증을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 혈장 L-도파 농도가 상승 또는 하강할 때 발생하는 이상운동증 (이상성 이상운동 증)을 치료하기 위한 것이다.
L-도파를 투여 받지 않은 파킨슨 질환 환자에게도 이상운동증이 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 L-도파에 의해 유발된 것이 아닌 파킨슨 이상운동증을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제로의 치료는 불수의 운동의 스케일의 감소, 불수의 운동의 횟수의 감소, 일상 생활 수행 능력의 개선, 보행 능력 개선, 이상운동증 에피소드 사이 기간의 증가 등을 비제한적으로 비롯한 파킨슨 이상운동증과 관련된 특징의 감소를 포함할 수 있다.
예방 치료의 경우, 본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제를 이용하여 파킨슨 이상운동증의 개시를 지연시키거나 예방할 수 있다.
상기 언급된 적응증 (증상 및 장애)에 대하여, 적절한 투여량은 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료되는 증상의 특성 및 경중에 따라 상이할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 약 0.01 내지 약 100 mg/kg (체중), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg (체중), 예를 들어 1 mg/kg의 일일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어진다고 나타났다. 인간과 같은 대형 포유류의 경우, 언급된 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1,000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위의 본 발명의 작용제를 통상적으로 투여, 예를 들어 일일 4회 분할 투여하는 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위해, 본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제는 단일 활성제로서 또는 다른 활성제와 함께 임의의 일반적인 방 법으로, 예를 들어 정제나 캡슐 형태로 경구 투여하거나, 또는 바람직하게는 주사액이나 현탁액으로 주사 투여할 수 있다.
L-도파에 의해 유발된 파킨슨 이상운동증의 경우, 본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제를 L-도파, 및 도파 탈탄산효소 억제제, 카테콜-O-메틸 전달효소 억제제, 도파민 효능제, 모노아민 산화효소-B 억제제, 아드레날린 약물, 폐쇄성 기도 장애 치료제, 베타 차단제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 항콜린제, 항콜린에스테라아제, 항우울증제, 항염증제, 항류마티스제, 항편두통제, 항불안제, 바비튜레이트, 바비튜레이트 유도체, 벨라돈나 알칼로이드, 4급 아민 및 벤조치아제핀 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제와 조합할 수 있다.
도파 탈탄산효소 억제제는 예를 들어 카르비도파 또는 벤세라자이드이다.
카테콜-O-메틸 전달효소 억제제는 예를 들어 톨카폰 또는 엔타카폰이다.
도파민 효능제는 예를 들어 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리슈라이드이다.
모노아민 산화효소-B 억제제는 예를 들어 셀레길린, 라사길린이다.
아드레날린제 및/또는 폐쇄성 기도 장애용 약물은 예를 들어 부데소나이드와 포르모테롤 푸마레이트, 컴비벤트, 세레타이드 마이트 또는 살부타몰이다.
베타 차단제는 예를 들어 아세부톨롤, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 헤미푸마레이트, 카르베딜롤, 코소프트 (Cosopt), 레보부놀롤 하이 드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤, 소탈롤 하이드로클로라이드, 테노레틱 (Tenoretic), 티몰롤, 티몰롤 말레에이트 또는 팀필로 (Timpilo)이다.
알파-아드레날린 수용체 길항제는 예를 들어 알푸조신, 알푸조신 하이드로클로라이드, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 탐술로신, 탐술로신 하이드로클로라이드, 테라조신 또는 테라조신 하이드로클로라이드이다.
안지오텐신 II 길항제는 예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸, 이르베사르탄, 로사르탄, 로사르탄 포타슘, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄 또는 발사르탄이다.
안지오텐신 II 길항제의 조합물은 예를 들어 블로프레스 플러스 (Blopress plus), 코-디오반 (Co-diovan), 하이자 (Hyzaar) 또는 카비어 (Karvea) hct이다.
항콜린제는 예를 들어 이브라트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드이다.
항콜린에스테라아제는 예를 들어 도네페질 하이드로클로라이드이다.
항우울제는 예를 들어 아미트립틸린, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 시탈로프람, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 사이클로벤자프린, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드, 에시탈로프람, 에시탈로프람 옥살레이트, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 이미프라민 하이드로클로라이드, 미르타자핀, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드, 세르트랄린, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 트라조돈, 트라조돈 하이드로클로라이드, 벤라팍신 또는 벤라팍 신 하이드로클로라이드이다.
항간질제는 예를 들어 카르바마제핀, 클로나제팜, 가바펜틴, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린 또는 토피라메이트이다.
항염증제 및/또는 항류마티스제는 예를 들어 베타메타손, 베타메타손 발레에이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 데소나이드, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 플루비프로펜, 하이드로코르티손, 인도메타신, 살리실산, 트리암시놀론 아세토나이드, 아세클로페낙, 아플렉사 (Aflexa), 아트로텍 (Arthrotec), 카바저 플러스 (Carbager-plus), 셀레콕시브 (Celecoxib), 글루코사민, 글루코사민 술페이트, 글루코사민과 콘드로이틴, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센, 나프록센 소듐, 니메술리드, 오스테오 바이-플렉스 (Osteo bi-flex) 또는 술린닥이다.
항편두통제는 예를 들어 나라트립탄 하이드로클로라이드, 리자트립탄 또는 수마트립탄이다.
항불안제는 예를 들어 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 하이드록시진, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 로라제팜, 옥사제팜 또는 테트라제팜이다.
바비튜레이트 및/또는 바비튜레이트 유도제는 예를 들어 페노바비탈 또는 페노바비탈이다.
벨라돈나 알칼로이드 및/또는 4급 아민은 예를 들어 히오시아민 술페이트이다.
벤조디아제핀 유도체 및 관련된 약물은 예를 들어 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 에스조피클론, 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트 또는 조피클론이다.
벤조치아제핀 유도체는 예를 들어 딜티아젬 또는 딜트리아젬 하이드로클로라이드이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 특정한 조합물이 이용된다. 상기 조합물은 하기를 포함한다:
본 발명의 작용제, 특히 그룹 P에서 정의된 것과 같은 작용제;
L-도파; 및
카르비도파, 벤세라자이드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베골린, 아포모르핀, 리슈라이드, 셀레길린, 라사길린, 부데소나이드와 포르모테롤 푸마레이트 복합제, 컴비벤트, 세레타이드 마이트, 살부타몰, 아세부톨롤, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 헤미푸마레이트, 카르베딜롤, 코소프트, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤, 소탈롤 하이드로클로라이드, 테노레틱, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 팀필로, 알푸조신, 알푸조신 하이드로클로라이드, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 탐술로신, 탐술로신 하이드로클로라이드, 테라조신, 테라조신 하이드로클로라이드, 칸데사르탄 실렉세틸, 이르베사르탄, 로사르탄, 로사르탄 포타슘, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 블로프레스 플러스, 코-디오반, 하이자, 카비어 hct, 이브라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 도네페질 하이드로클로라이드, 아미트립틸린, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 시탈로프람, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 사이클로벤자프린, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드, 에시탈로프람, 에시탈로프람 옥살레이트, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 이미프라민 하이드로클로라이드, 미르타자핀, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드, 세르트랄린, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 트라조돈, 트라조돈 하이드로클로라이드, 벤라팍신, 벤라팍신 하이드로클로라이드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 가바펜틴, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 베타메타손, 베타메타손 발레에이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 데소나이드, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 플루비프로펜, 하이드로코르티손, 인도메타신, 살리실산, 트리암시놀론 아세토나이드, 아세클로페낙, 아플렉사, 아트로텍, 카바저-플러스, 셀레콕시브, 글루코사민, 글루코사민 술페이트, 글루코사민과 콘드로이틴, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센, 나프록센 소듐, 니메술리드, 오스테오 바이플렉스 또는 술린닥으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제.
항편두통제는 예를 들어 나라트립탄 하이드로클로라이드, 리자트립탄, 수마트립탄, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 하이드록시진, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 로라제팜, 옥사제팜, 테트라제팜, 페노바비탈, 페노바비탈, 히오시아민 술페이트, 알프 라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 에스조피클론, 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트, 조피클론, 딜티아젬 및 딜트리아젬 하이드로클로라이드이다.
유용한 조합의 예는 그룹 P에서 정의된 것과 같은 본 발명의 제1 작용제인 [3-클로로-5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민, L-도파, 및 도파 탈탄산효소 억제제인 카르비도파이다.
유용한 조합의 또 다른 예는 그룹 P에서 정의된 것과 같은 본 발명의 제1 작용제인 [3-클로로-5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민, L-도파, 및 엔타카폰이다.
유용한 조합의 또 다른 예는 그룹 P에서 정의된 것과 같은 본 발명의 제1 작용제인 [3-클로로-5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민, L-도파, 엔타카폰, 및 카르비도파이다.
또한, 본 발명의 작용제는 편두통의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 염증성 질환, 예컨대 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상에 따른 통증, 염증 및/또는 부종, 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 비염, 염증성 장 질환, 방광염, 포도막염, 염증성 피부 장애, 예컨대 건선 또는 습진, 류마티스 관절염에도 유용하며, 예를 들어 크론 질환, 궤양성 대장염 또는 췌장염의 요법에서의 위장관 또는 자궁의 경련의 치료, 또는 예를 들어 다발성 경화증, 건초염, 통풍, 안구 장애, 예를 들어 녹내장, 기침에서의 근육 강직 및 경련의 치료에서의 평활근 이완제로서 사용한다.
본 발명의 작용제는 또한 인지 손상 및/또는 주의력 결핍 장애의 치료에 유용할 수 있다.
인지 기능 장애에는 주의력 및 각성 상태, 실행 기능 및 기억력 (작업 기억 및 일화 기억)에서의 결손 및 이상이 포함된다. 인지 기능 장애와 관련된 다른 장애에는 수면 관련 호흡장애 (SRBD), 행동 손상, 정보 처리 결손, 노화 관련 장애가 포함된다.
인지 손상 및/또는 주의력 결핍 장애의 또 다른 예로는 주의력 결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 아동 ADHD, 성인 ADHD, 과도한 주간 졸음, 수면 무호흡증, 교대 근무자의 수면/각성 주기 파괴, 외상성 뇌손상, 기억 및 인지 장애가 동반된 신경퇴행성 장애 (예컨대, 알츠하이머 질환, 루이 소체 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨 질환), 만성 피로 증후군, 수면 부족 또는 장기 각성과 관련된 피로, 노화 관련 기억 및 인지 기능 감소 (예컨대, 경미한 인지 손상), 기분 장애 (예컨대, 우울증)와 관련된 인지 손상, 불안, 정신분열증, 기면증 관련 주간 졸음이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 대상체의 인지 증진의 치료 또는 개선을 제공할 수 있다. "인지 증진"에는 인지 증진, 각성, 피로 회복 효과, 경계력, 주의력, 기억력 (작업 기억, 일화 기억), 학습 능력, 반응 시간의 개선, 인지 수행 증진, 과도한 주간 졸음 개선, 정보 처리 결손의 회복, 혼란 상태 (disorganization)의 증진, 즉 조직 기술/조직 능력의 수준의 개선이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 작용제는 전반적 발달 장애 (PDD)의 치료에서 유용할 수 있다. PDD는 사회화 및 의사소통 기술 발달의 지연을 특징으로 하는 일군의 질환이다. 다음과 같은 질환이 PDD의 일부이다: 자폐증, 아스퍼거 증후군, 소아기 붕괴성 장애, 레트 증후군 및 취약 X 증후군. 본 질환의 주요 징후는 다음과 같다: 자폐증-유사 행동, 반복적 행동 (OCD), 일부 사례의 경우 과민성 및 ADHS. 취약 X 증후군은 2개의 상이한 유전형-표현형인 완전 돌연변이 (정신 지체, ADHD, 자폐증 및 불안증), 일부 돌연변이 (떨림-운동실조, 파킨슨 질환, 불안증)를 갖는다. 특히 관심의 대상이 되는 장애는 취약 X 증후군이다.
본 발명의 작용제는 상기 언급된 증상 및 장애의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 상기 언급된 증상 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 상기 언급된 증상 및 장애의 진행을 지연시키는 데 유용할 수 있다.
상기 언급된 장애의 치료에서의 본 발명의 작용제의 유효성은 이하 설명하는 시험을 포함한 표준 시험을 통해 확인할 수 있다.
불안증에서의 본 발명의 작용제의 활성은 마우스의 스트레스-유발 고열증과 같은 표준 모델로 측정할 수 있다 (참조: 문헌 [A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]). 약 0.1 내지 약 30 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 스트레스-유발 고열증을 역전시킨다.
약 4 내지 약 50 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 프로인드 완전 보조제 (FCA) 유발 통각과민의 역전을 나타낸다 (참조: 문헌 [J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992)] 및 [C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994))].
GERD에서의 본 발명의 작용제의 활성은 개에서의 위팽만-유발 일시적 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)과 같은 표준 모델에서 측정할 수 있다. 약 0.03 내지 약 10 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 TLESR의 발생을 줄일 수 있다.
기능성 소화불량에서의 본 발명의 작용제의 활성은 개에서의 공복시 위 긴장과 먹이에 대한 위 적응의 모델로 입증할 수 있다. 약 0.03 내지 약 10 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 공복 상태의 위장 크기를 확장시키며, 이는 위 긴장이 완화됐음을 의미한다.
내장 통각과민에서의 본 발명의 작용제의 활성은 문헌 [Tarrerias, A. et al., Pain (2002) 100: 91-97], [Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005) 286: G683-G691], [La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795]에 의한 변형된 방법에 따른 표준 래트 모델에서 입증할 수 있다. 약 0.03 내지 약 30 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 비대해진 복부 횡문근 수축을 감소시키며, 이는 내장 항통각 활성을 나타낸다.
내장 감각/방광의 통증에서의 본 발명의 작용제의 활성은 문헌 [Ness TJ and Elhefni H. J Urol, (2004) 171:1704-8]에 의한 변형된 방법에 따른 표준 마우스 모델에서 입증할 수 있다. 약 0.3 내지 약 30 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 EMG (내장 운동) 반응을 감소시키며, 이는 내장 통각 및/또 는 저민성을 나타낸다.
과민성 방광 및 절박 요실금에서의 본 발명의 작용제의 활성은 문헌 [Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol, Sci, (2004) 95: 458-465]에 의한 변형된 방법에 따른 래트의 표준 방광 내압 측정 모델에서 입증할 수 있다. 약 0.03 내지 약 10 mg/kg 용량의 경구 투여에서, 본 발명의 선택된 작용제는 방광 수축을 유발하는 역치량을 증가시켰으며, 이는 방광 기능 장애를 갖는 증상에서의 치료 잠재력을 나타낸다.
상기 언급한 모든 적응증에 대하여, 적절한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료되는 증상의 특징과 경중에 따라 상이할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 약 0.05 내지 약 100 mg/kg (동물 체중)의 일일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 인간과 같은 대형 포유류에서, 언급된 일일 투여량은 약 5 내지 약 1,500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 mg 범위의 화합물을 일일 4회 분할 용량으로 투여하거나, 서방형 제제로 투여하는 것이다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 추가의 측면에서 예를 들어 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
또한, 본 발명은 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애의 치료에서 본 발 명의 작용제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체, 아형 5의 조절자 ("mGluR5 -조절자")로서의 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물의 용도를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애의 치료를 위해 설계된 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 치료가 필요한 온혈 동물 유기체에 투여하는 것을 포함하는, mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 하나 이상의 제약 담체 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제와 함께 본 발명의 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 용량의 제약 활성 성분을 단독으로, 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에의 소화관내, 예컨대 비내, 직장 또는 경구, 또는 비경구, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 나이, 개별 증상, 개별 약력학 데이터, 치료되는 질환 및 투여 방식에 따라 좌우된 다.
제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 단위 용량 형태, 예컨대 앰플, 바이얼, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화를 이용해 제조한다.
실시예에 따른 화합물이 바람직하다.
추가적으로, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 작용제는 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5 (mGlu5 수용체)를 선택적으로 표지하기 위한 병리조직학적 표지제, 조영제 및/또는 바이오마커 (이하 "마커"로 통칭)로서 유익한 특징을 나타낸다. 보다 특히, 본 발명의 작용제는 체외 또는 체내의 중추/말초 mGlu5 수용체 표지를 위한 마커로서 유용하다. 특히, 적절하게 동위완소 표지된 본 발명의 화합물은 PET 마커로서 유용하다. 이러한 PET 마커는 11C, 13N, 15O, 18F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 표지된다.
따라서, 본 발명의 작용제는 예를 들어 mGlu5 수용체에 작용하는 약물의 수용체 점유 수준의 측정 또는 mGlu5 수용체의 불균형 또는 기능 장애로부터 기인하는 질환에 대한 진단 목적, 및 그러한 질환의 약물치료학적 효과의 모니터링에 유용하다.
위 설명에 따라, 본 발명은 신경조영을 위한 마커로서 사용하기 위한 본 발 명의 작용제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제를 포함하는, 체외 및 체내에서 mGlu5 수용체가 포함된 뇌 및 말초신경계 구조의 표지를 위한 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제를 뇌 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 체외 및 체내에서 mGlu5 수용체가 포함된 뇌 및 말초신경계 구조의 표지를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 작용제가 표적 구조를 표지하는지의 측정을 목적으로 하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광전자 방출 단층촬영 (SPECT), 또는 방사선을 검출하도록 하는 임의의 장비를 사용하여 표적 구조를 관찰하여 수행될 수 있다.
하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 사용되는 약어의 목록을 하기 나타낸다.
AcOH 아세트산
aq 수성
BOC tert-부톡시카르보닐
n-BuLi n-부틸 리튬
DMF N,N'-디메틸포름아미드
AcN 아세토니트릴
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸아세테이트
ESI 전기분무 이온화법
h 시간
hex 헥산
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
min 분
Mp 융점
MS 질량 분광
MTBE 메틸-tert-부틸에테르
NMP N-메틸-피롤리돈
org 유기
pH pH-값
PPA 폴리인산
p-TsOH 파라톨루엔술폰산
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
RT 실온
tR 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UPLC 사양
샘플 매니저 및 220 내지 400 nm 파장에서 작동하는 PDA 검출기를 갖춘 워터스 엑퀴티 시스템 (Waters Acquity System). 컬럼 엑퀴티 UPLC BEH C18 (1.7 μm, 50×2.1 mm), 온도: 35℃, 유속: 0.6 mL min-1. 용리제: 물 + 0.1％ TFA / 아세토니트릴 + 0.1％ TFA 2분에 걸쳐 95/5 -> 0/100.
HPLC 사양
시스템 1: 아질런트 (Agilent) 1100 시리즈, LC-MSD 및 아질런트 조르박스 (Zorbax) SB-C18 3×30 mm 1.8 μm, 컬럼: 물 + 0.05％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05％ TFA (3.25'에 걸쳐 100/0 -> 0/100, 0.75'에 걸쳐 0/100, 0.25'에 걸쳐 0/100 -> 90/10) 구배 수행, 0.7 ml/min의 유속, 35℃.
시스템 2: 아질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 아질런트 조르박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 μm, 컬럼: 물 + 0.05％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05％ TFA (3.25'에 걸쳐 90/10 -> 0/100, 0.75'에 걸쳐 0/100, 0.25'에 걸쳐 0/100 -> 70/30) 구배 수행, 0.7 ml/min의 유속, 35℃.
시스템 3: 아질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 아질런트 조르박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 μm, 컬럼: 물 + 0.05％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05％ TFA (3.25'에 걸쳐 70/30 -> 0/100, 0.75'에 걸쳐 0/100, 0.25'에 걸쳐 0/100 -> 60/40) 구배 수행, 0.7 ml/min의 유속, 35℃.
시스템 4: 아질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 아질런트 조르박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 μm, 컬럼: 물 + 0.05％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05％ TFA (3.25'에 걸쳐 60/40 -> 0/100, 0.75'에 걸쳐 0/100, 0.25'에 걸쳐 0/100 -> 60/40) 구배 수행, 0.7 ml/min의 유속, 35℃.
시스템 5: 아질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 아질런트 조르박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 μm, 컬럼: 물 + 0.05％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05％ TFA (3.25'에 걸쳐 30/70 -> 0/100, 0.75'에 걸쳐 0/100, 0.25'에 걸쳐 0/100 -> 90/10) 구배 수행, 0.7 ml/min의 유속, 35℃.
하기 문헌 절차에 따라 또는 이하 설명에서와 같이 치환되지 않은 또는 치환된 N-알킬-벤젠-1,2-디아민 구성 단위를 제조할 수 있다:
N-에틸-벤젠-1,2-디아민
[J. T. Ralph, Synth. Comm. (1989) 19, 7-8, 1381-1387]
N-프로필-벤젠-1,2-디아민
[J. T. Ralph, Synth. Comm. (1989) 19, 7-8, 1381-1387]
N-부틸-벤젠-1,2-디아민
[J. T. Ralph, Synth. Comm. (1989) 19, 7-8, 1381-1387]
N-펜틸-벤젠-1,2-디아민
[J. T. Ralph, Synth. Comm. (1989) 19, 7-8, 1381-1387]
N-이소부틸-벤젠-1,2-디아민
[Y.-M. Legrand, M. Gray, G. Cooke, V. M. Rotello, J. Am. Chem. Soc. (2003) 125, 51, 15789-15795]
N-1-프로필-4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민
EtOH (6 ml) 및 물 (1 ml) 중 1-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (4 ml, 27.0 mmol) 및 프로필아민 (6.7 ml, 80.0 mmol)의 용액을 봉인된 튜브에서 18시간 동안 130℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여, (2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필-아민 (6.92 g)을 얻었으며, 이를 무수 THF (100 ml)에서 희석하고, Pd/C (10％, 500 mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H2 하에 교반하고, 이후 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었 다 (6.7 g, 정량). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.044 min, MS (ES+): 219 [M+1].
4-메틸-N-1-프로필-벤젠-1,2-디아민
[H. Goeker, C. Kus, D. W. Boykin, S. Yildiz, N. Altanlar, Bioorg. Med. Chem. (2002), 10, 2589-2596]
4-메틸-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
EtOH (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 2-클로로-4-메틸-1-니트로-벤젠 (3.54 g, 20.0 mmol) 및 프로필아민 (5.0 ml, 60.0 mmol)의 용액을 봉인된 튜브에서 96시간 동안 130℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (5-메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (3.55 g)을 얻었으며, 이를 무수 THF (100 ml)에서 희석하고, Pd/C (10％, 500 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (2.14 g, 72％). HPLC (시스템 2, 30-100％ CH3CN): tR = 0.414 min, MS (ES+): 165 [M+1].
3-메틸-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
EtOH (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 2-클로로-1-메틸-3-니트로-벤젠 (3.54 ml, 26.2 mmol) 및 프로필아민 (6.57 ml, 78.8 mmol)의 용액을 봉인된 튜브에서 192시 간 동안 140℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에서 여과하여 (2-메틸-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (2.6 g, 13.4 mmol)을 얻었으며, 이를 무수 THF (100 ml)에서 희석하고, Pd/C (10％, 260 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (2.03 g, 92％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.075 min, MS (ES+): 165 [M+1].
3-메틸-N-1-프로필-벤젠-1,2-디아민
THF (100 ml) 중 (3-메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (3.8 g, 19.6 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 250 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (493 mg, 15％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.255 min, MS (ES+): 165 [M+1].
시작 물질을 하기 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
(3-메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민
EtOH (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 1-브로모-3-메틸-2-니트로-벤젠 (4.45 g, 20.0 mmol) 및 프로필아민 (5.0 ml, 60.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 7.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (5-메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (3.87 g, 99％)을 얻었다. HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.477 min, MS (ES+): 195 [M+1].
3,4-디메틸-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
EtOH (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 2-플루오로-3,4-디메틸-1-니트로-벤젠 (3.38 g, 20.0 mmol) 및 프로필아민 (5.0 ml, 60.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (2,3-디메틸-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (4.08 g, 19.6 mmol)을 얻었으며, 이를 무수 THF (100 ml)에서 희석하고, Pd/C (10％, 500 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (3.11 g, 91％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 0.398 min, MS (ES+): 179 [M+1].
3,5-디메틸-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
THF (20 ml) 중 (2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (355 mg, 1.70 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 50 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (217 mg, 71％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.419 min, MS (ES+): 179 [M+1].
시작 물질을 하기 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
(2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-프로필-아민
물 (1 ml) 중 N-(2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드 (950 mg, 3.80 mmol)의 현탁액을 진한 H2SO4 (15 ml)로 적가 처리하고, 이후 혼합물을 24시간 동안 140℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물/얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 (2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (355 mg, 45％)을 수득하였다. HPLC (시스템 4, 40-100％ CH3CN): tR = 3.149 min, MS (ES+): 209 [M+1].
N-(2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드
무수 THF (25 ml) 중 N-(2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-아세트아미드 (2.0 g, 9.61 mmol) (문헌 [F. Kanetani, H. Yamaguchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1981), 54, 10, 3048-3058])의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (유 중 60％ , 876 mg, 21.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 재차 0℃로 냉각시켰으며, 1-요오도프로판 (1.60 ml, 16.1 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 6시간 동안 60℃로 가온하고, 이후 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 75:25)에 의해 정제하여 N-(2,4-디메틸-6-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드 (951 mg, 40％)를 얻었다. HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.700 min, MS (ES+): 251 [M+1].
4,5-디메틸-N-프로필-벤젠-1,2-디아민
THF (75 ml) 중 (4,5-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (2.2 g, 10.6 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 250 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 목적 생성물을 제공하였다 (1.25 g, 66％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.421 min, MS (ES+): 179 [M+1].
시작 물질을 하기 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
(4,5-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민
EtOH (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 1-클로로-4,5-디메틸-2-니트로-벤젠 (3.75 g, 20.0 mmol) 및 프로필아민 (5.0 ml, 60.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 4시간 동안 150℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (4,5-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민을 얻었다 (2.26 g, 54％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.650 min, MS (ES+): 209 [M+1].
3,6-디메틸-N-프로필-벤젠-1,2-디아민
THF (15 ml) 중 (3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (700 mg, 3.36 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 100 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 목적 생성물을 제공하였다 (508 mg, 85％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.430 min, MS (ES+): 179 [M+1].
시작 물질을 하기 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
(3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민
물 (2 ml) 중 N-(3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드 (2.5 g, 9.99 mmol)의 현탁액을 진한 H2SO4(20 ml)로 적가 처리하고, 이후 혼합물을 140℃로 48시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 얼음/물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 50:50)에 의해 정제하여 (3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-프로필-아민을 수득하였다 (702 mg, 34％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.423 min, MS (ES+): 209 [M+1].
N-(3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드
무수 DMF (75 ml) 중 N-(3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-아세트아미드 (3.0 g, 14.4 mmol) (문헌 [H. Suzuki, A. Tatsumi, T. Ishibashi, T. Mori, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1985) 339-343]의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (유 중 60％, 1.15 g, 28.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 다시 0℃로 냉각시키고, 1-요오도프로판 (4.30 ml, 43.2 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 50:50)에 의해 정제하여 N-(3,6-디메틸-2-니트로-페닐)-N-프로필-아세트아미드를 제공하였다 (2.53 g, 70％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.579 min, MS (ES+): 251 [M+1].
4,5-디플루오로-N-프로필-벤젠-1,2-디아민
무수 THF (50 ml) 중 (4,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (1.0 g, 4.44 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 198 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 75:25)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (500 mg, 60％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.898 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.65.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(4,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민
무수 THF (60 ml) 중 1,2,4-트리플루오로-5-니트로-벤젠 (2.0 g, 11.2 mmol) 및 프로필아민 (1.31 ml, 15.7 mmol) 및 K2CO3 (2.01 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (4,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민을 제공하였다 (1.03 g, 43％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.669 min, TLC (Hex/EtOAc 9:1): Rf = 0.53.
4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
무수 THF 중 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민 (4.6 g, 23.2 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 250 mg)로 처리하고, 상기 용액을 실온에서 H2 하에 96시간 동 안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 80:20)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민을 얻었다 (3.14 g, 80％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.394 min, MS (ES+): 169 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(5-플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민
무수 THF 중 2,4-디플루오로-니트로-벤젠 (2.19 ml, 20.0 mmol), 프로필아민 (2.33 ml, 27.9 mmol) 및 K2CO3 (3.59 g, 26.0 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-프로필-아민을 제공하였다 (4.67 g, 정량). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.291 min, MS (ES+): 199 [M+1].
3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
무수 THF 중 (2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (2.15 g, 10.0 mmol)의 용액을 Pt/C (5％, 0.1 g)로 처리하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민을 얻었다 (1.8 g, 97％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.976 min, MS (ES+): 185 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민
DMSO (20 ml) 중 1,2-디클로로-3-니트로-벤젠 (4.0 g, 20.8 mmol)의 용액을 프로필아민 (7.2 ml, 87.0 mmol)으로 처리하였으며, 혼합물을 90분 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민을 얻었다 (4.3 g, 96％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.727 min, MS (ES+): 215 [M+1].
3-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
무수 THF (25 ml) 중 (2-플루오로-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (1.90 g, 9.59 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 250 mg)로 처리하고, 용액을 H2 하에 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 3-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민을 제공하였다 (791 mg, 49 ％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 1.683 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.38.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
(2-플루오로-6-니트로-페닐)-프로필-아민
아세톤 (18 ml) 중 2-플루오로-6-니트로-페놀 (1.00 g, 6.37 mmol)의 용액을 K2CO3 (880 mg, 6.37 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20분간 교반하고, 이후 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.07 ml, 6.36 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, Et2O로 희석하고, 0.1 N NaOH 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 액체로서 트리플루오로-메탄술폰산 2-플루오로-6-니트로-페닐 에스테르를 얻으며 (0.75 g, 약 40 ％), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
NMP (20 ml) 중 트리플루오로-메탄술폰산 2-플루오로-6-니트로-페닐 에스테르 (12.04 g, 38.7 mmol)의 용액을 프로필아민 (3.55 ml, 42.6 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 어두운 갈색 액체를 얻으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 90:10)에 의해 정제하여 (2-플루오로-6-니트로-페닐)-프로필-아민을 제공하였다 (1.94 g, 25％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.417 min, MS (LC-MS): 199 [M+1].
3-클로로-5-요오도-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민
EtOH (15 ml) 중 (2-클로로-4-요오도-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (1.60 g, 4.70 mmol)의 용액을 SnCl2·2H2O (2.16 g, 9.38 mmol)로 처리하고, 혼합물을 90분 동안 가열 환류하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 2 N NaOH 수용액과 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 이후 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다 (1.37 g, 94％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.087 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.40.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다:
(2-클로로-4-요오도-6-니트로-페닐)-프로필-아민
EtOH (30 ml) 중 Ag2SO4 (1.44 g, 4.61 mmol) 및 요오드 (1.18 g, 4.63 mmol)의 현탁액을 15분간 실온에서 교반하고, 이후 (2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민 (1.00 g, 4.61 mmol)으로 처리하고, 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하였으며, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10％ Na2S2O3 수용액 및 물로 세척하였다. 물 상을 EtOAc로 추출하고, 이후 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 95:5)에 의해 정제하여 (2-클로로-4-요오도-6-니트로-페닐)-프로필-아민을 얻었다 (1.65 g 정량). HPLC (시스템 4, 40-100％ CH3CN): tR = 3.821 min, TLC (Hex/EtOAc 19:1): Rf = 0.58.
(2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민
N,N-디메틸아세트아미드 (100 ml) 중 1,2-디클로로-3-니트로-벤젠 (38.8 g, 200 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 프로필아민 (70.0 ml, 839 mmol)을 적가하 였다. 이후, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이후, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 증류 (0.1 Torr, 103-107℃)에 의해 정제하여 (2-클로로-6-니트로-페닐)-프로필-아민을 얻었다 (39.9 g, 93％). HPLC (시스템 4, 40-100％ CH3CN): tR = 3.074 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.64.
실시예 1: [3-클로로-5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 DMF (4 ml) 중 [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 NaH (13 mg, 0.49 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 요오도메탄 (57 μl, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속하고, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색의 고체를 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 95:5)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (89 mg, 54％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.218 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.90.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
PPA (5 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 (454 mg, 1.60 mmol) 및 1,2-페닐렌디아민 (210 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 5분 동안 210℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 2 N NaOH 수용액으로 pH 8로 염기성이 되도록 하고, EtOAc로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 80:20 -> 60:40)에 의해 정제하여, [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민을 얻었다 (348 mg, 61％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.212 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.68.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산
아세트산 (20 ml) 중 5,6-디클로로니코틴산 (4.0 g, 20.8 mmol) 및 4-클로로아닐린 (3.22 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 75분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하였다. 이후, 여과물을 EtOAc로 처리하고, 또 다른 침전물이 형성되며, 이를 여과하였다. 2-PrOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산을 얻었다 (1.77 g, 30％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.426 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.42.
동일한 순서에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 2: [3-클로로-5-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.285 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.56
실시예 3: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.370 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.57
실시예 4: [5-(1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.441 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.62
실시예 5: [3-클로로-5-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.706 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.51
실시예 6: [3-클로로-5-(1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.425 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.58
실시예 7: [3-클로로-5-(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.379 min; TLC (Hex/EtOAc 3:2): Rf = 0.43
실시예 8: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리 딘-2-일)-피리딘-2-일]-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.167 min; MS (LC-MS): 399 [M+1]
[3-클로로-5-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민은 상기 기재된 절차에 따라 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 및 2-3-디아미노피리딘을 이용해 제조할 수 있다. HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 2.976 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.43.
실시예 9: [3-클로로-5-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 DMF (4 ml) 중 [3-클로로-5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (200 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 NaH (13 mg, 0.49 mmol)로 처리하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (56 μl, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 교반을 3시간 동안 계속하고, 물을 첨가해 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색 고체를 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 [3-클로로-5-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민을 제공하였다 (73 mg, 35％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.255 min, TLC (Tol/EtOAc 5:1): Rf = 0.45.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
PPA (5 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 (450 mg, 1.59 mmol) 및 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민 (241 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 210℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 밤새 교반하고, 2 N NaOH 수용액으로 pH 8의 염기성이 되도록 하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 60:40)에 의해 정제하여 [3-클로로-5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민을 얻었다 (443 mg, 75％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.256 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.75.
실시예 8의 정제 동안, 다음과 같은 화합물 또한 단리할 수 있다.
실시예 10: [3-클로로-5-(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.265 min; TLC (Tol/EtOAc 5:1): Rf = 0.40
실시예 8 및 9와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 11: [3-클로로-5-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.322 min; TLC (Tol/EtOAc 5:1): Rf = 0.48
실시예 12: [3-클로로-5-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.335 min; TLC (Tol/EtOAc 5:1): Rf = 0.45
실시예 13: [3-클로로-5-(5-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.412 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.27
실시예 14: [3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.424 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.24
실시예 15: [(4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(3-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-아민; HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 3.825 min; TLC (Hex/EtOAc 9:1): Rf = 0.52
실시예 16: [3-클로로-5-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
PPA (3 ml) 중 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (200 mg, 0.76 mmol) 및 N-에틸-벤젠-1,2-디아민 (124 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 8분 동안 210℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 2 N NaOH 수용액으로 pH 8로 조절하 고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100), 이어서 Hex로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다 (107 mg, 39％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 1.017 min, MS (ES+): 364 [M+1]
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산
MeOH (500 ml) 중 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (42.0 g, 151 mmol)의 용액을 1 N NaOH 수용액 (300 ml, 300 mmol)으로 서서히 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 4 N 수성 HCl을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산을 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다 (38.0 g, 95 ％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.647 min, MS (ES+): 264 [M+1]
5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
톨루엔 중 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (50.0 g, 243 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (40.2 g, 364 mmol), rac-BINAP (9.05 g, 14.5 mmol), Pd2(dba)3 (11.1 g, 12.1 mmol) 및 K2CO3 (101.0 g, 731 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. Tol/EtOAc에서의 재결정화에 의해 정제하여 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 제공하였다 (37.8 g, 56％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.832 min, MS (ES+): 278 [M+1]
5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르
SOCl2 (204 ml) 중 5,6-디클로로-니코틴산 (55.0 g, 281 mmol)의 용액을 DMF (0.1 ml)로 처리하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 잉여 SOCl2을 증발시키고, 조질의 생성물을 MeOH (300 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르를 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다 (55.6 g, 96％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.384 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.76.
실시예 16의 제조와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 17: [3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.810 min; TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.15
실시예 18: [5-(1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.068 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 19: [3-클로로-5-(1-펜틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.679 min; MS (ES+): 406 [M+1]
실시예 20: [3-클로로-5-(1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.544 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 21: [3-클로로-5-(1-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.094 min; MS (ES+): 446 [M+1]
실시예 22: [3-클로로-5-(5-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.578 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 23: [3-클로로-5-(6-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.582 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 24: [3-클로로-5-(7-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.509 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 25: [3-클로로-5-(4-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.542 min; MS (ES+): 392 [M+1]
실시예 26: [3-클로로-5-(6,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.667 min; MS (ES+): 406 [M+1]
실시예 27: [3-클로로-5-(5,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.667 min; MS (ES+): 406 [M+1]
실시예 28: [3-클로로-5-(5,6-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.630 min; MS (ES+): 406 [M+1]
실시예 29: [3-클로로-5-(4,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.638 min; MS (ES+): 406 [M+1]
실시예 30: [3-클로로-5-(5,6-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.014 min; TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.72
실시예 31: [3-클로로-5-(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.306 min; MS (LC-MS): 376 [M+1]
실시예 32: [3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-페닐-아민
실시예 16의 제법과 유사한 방법으로, 5-클로로-6-페닐아미노-니코틴산 및 N-에틸-벤젠-1,2-디아민로부터 시작하여 제조하였다.
HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.199 min, MS (LC-MS): 363 [M+1].
실시예 16의 시작 물질에 대해 주어진 프로토콜과 유사하게 시작 물질을 제조할 수 있다.
5-클로로-6-페닐아미노-니코틴산; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.581 min, MS (LC-MS): 263 [M+1].
5-클로로-6-페닐아미노-니코틴산 메틸 에스테르; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.464 min, MS (LC-MS): 277 [M+1].
실시예 32의 제조와 유사하게, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 33: [3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-4-일-아민
실시예 16에서 기재된 절차와 유사하게, 5-클로로-6-(피리딘-4-일아미노)-니 코틴산 및 N-에틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 시작하여 제조하였다.
HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.353 min, MS (LC-MS): 364 [M+1].
실시예 16의 시작 물질에 대해 주어진 프로토콜과 유사하게 시작 물질을 제조할 수 있다.
5-클로로-6-(피리딘-4-일아미노)-니코틴산; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 0.747 min, MS (LC-MS): 250 [M+1].
5-클로로-6-(피리딘-4-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 0.394 min, MS (LC-MS): 264 [M+1].
실시예 34: [3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민
실시예 16에서 기재된 절차와 유사하게, 5-클로로-6-p-톨릴아미노-니코틴산 및 N-에틸-벤젠-1,2-디아민으로부터 시작하여 제조할 수 있다.
HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.331 min, MS (LC-MS): 377 [M+1].
실시예 16의 시작 물질에 대해 주어진 프로토콜과 유사하게 시작 물질을 제조할 수 있다.
5-클로로-6-p-톨릴아미노-니코틴산; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.581 min, MS (LC-MS): 263 [M+1].
5-클로로-6-p-톨릴아미노-니코틴산 메틸 에스테르; HPLC (시스템 3, 30-100 ％ CH3CN): tR = 3.464 min, MS (LC-MS): 277 [M+1].
실시예 34b: [3-클로로-5-(7-클로로-5-요오도-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
SOCl2 (20 ml) 중 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (2.00 g, 7.58 mmol)의 용액을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Hex에 용해시키고, 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코티노일 클로라이드를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. THF (50 ml) 중 상기 산 염화물 (1.06 g, 3.68 mmol) 및 3-클로로-5-요오도-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (1.30 g, 4.19 mmol)의 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 수회 세척하였다. 이후, 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Tol (100 ml)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (1.00 g, 5.18 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 [3-클로로-5-(7-클로로-5-요오도-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메 틸-피리딘-3-일)-아민을 제공하였다 (938 mg, 44％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.898 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.64.
실시예 35: [3-클로로-5-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
DMF (4 ml) 중 [3-클로로-5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민 (200 mg, 0.57 mmol)의 용액을 NaH (20.0 mg, 0.79 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (182 μl, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 교반을 18시간 동안 계속하고, 이후 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하여 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색 고체를 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 90:10) 및 정제용 TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 [3-클로로-5-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민을 제공하였다 (35 mg, 16％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.797 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.30.
시작 물질을 다음과 같이 제조한다.
[3-클로로-5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
PPA (15 ml) 중 5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (1.0 g, 3.79 mmol) 및 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민 (574 mg, 4.55 mmol)의 혼합물을 마이 크로웨이브 오븐에서 35분 동안 210℃로 가열하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 밤새 교반하고, 2 N NaOH 수용액으로 pH 8의 염기성이 되도록 하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 90:10) 및 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여, [3-클로로-5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민을 수득하였다 (877 mg, 65％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.768 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.57.
실시예 35의 정제 동안, 하기 화합물 또한 단리시킬 수 있다.
실시예 36: [3-클로로-5-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.812 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.22
실시예 35 및 36과 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 37: [3-클로로-5-(5-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.881 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.32
실시예 38: [3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.893 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.23
실시예 39: [5-(1-부틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.969 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.33
실시예 40: [5-(1-부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.981 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.24
실시예 41: [3-클로로-5-(4-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.011 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.39
실시예 42: [3-클로로-5-(7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.985 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.27
실시예 43: [3-클로로-5-(4,5-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.146 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.34
실시예 44: [3-클로로-5-(6,7-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.147 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.24
실시예 45: [3-클로로-5-(5-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.006 min; MS (ES+): 412 [M+1]
실시예 46: [3-클로로-5-(6-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.005 min; MS (ES+): 412 [M+1]
실시예 47: [3-클로로-5-(4-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.055 min; MS (ES+): 412 [M+1]
실시예 48: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.076 min; TLC (EtOAc/Hex 4:1): Rf = 0.30
실시예 49: [3-클로로-5-(4,6-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.334 min; MS (ES+): 446 [M+1]
실시예 50: [3-클로로-5-(5,7-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.393 min; MS (ES+): 446 [M+1]
실시예 51: [3-클로로-5-(5,6-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.244 min; MS (ES+): 446 [M+1]
실시예 52: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
PPA (5 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 (5.0 g, 17.7 mmol) 및 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (3.26 g, 17.7 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 200℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 20％ NaOH 수용액으로 용액의 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20), 이어서 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다 (1.17 g, 15％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.535 min, TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.41.
실시예 53: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-페닐)-아민
7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (250 mg, 0.73 mmol) 및 2-플루오로아닐린 (1.57 ml, 14.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 3시간 동안 150℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 70:30) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (130 mg, 43％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.549 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.34
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다;
7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
톨루엔 (125 ml) 중 5,6-디클로로-니코틴산 (25 g, 128 mmol) 및 SOCl2 (10.6 ml, 146 mmol)의 혼합물을 실온에서 DMF (197 μl, 2.55 mmol)로 처리하고, 이후 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켜, 조질의 산 염화물을 얻었으며, 이를 무수 THF (500 ml)에서 희석하고 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (24.6 g, 133 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 얻었다 (30.3 g, 67 ％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.531 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.46.
실시예 53과 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 54: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-플루오로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.518 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.34
실시예 55: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(3-플루오로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.579 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.34
실시예 56: 4-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-벤조니트릴; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.511 min; TLC (Hex/EtOAc 2:1): Rf = 0.25
실시예 57: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(3,4-디플루오로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.594 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.25
실시예 58: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2,3-디플루오로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.581 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.38
실시예 59: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘- 2-일]-피리딘-4-일-아민
톨루엔 (20 ml) 중 7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (800 mg, 2.35 mmol), 4-아미노피리딘 (271 mg, 2.82 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol), rac-BINAP (29 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (3.9 g, 11.7 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (457 mg, 49％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 1.876 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.42.
다음과 같은 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 60: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리다진-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.063 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.43
실시예 61: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴녹살린-6-일-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.872 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.24
실시예 62: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피라진-2-일)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.880 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.37
실시예 63: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린-3-일-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.624 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.37
실시예 64: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.225 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.29
실시예 65: [3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.908 min; TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.36
실시예 66: [3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.610 min; TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.25
실시예 67: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2,6-디플루오로-페닐)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.452 min; TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.19
실시예 68: N-5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)- 피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.625 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.63
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다:
N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민
EtOH (170 ml) 중 2-클로로-5-니트로-피리딘 (10 g, 63.1 mmol)의 용액을 디메틸아민 (H2O 중 25％ 용액 43 ml, 210 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 형성되고, 이를 여과하고, 냉 EtOH로 세척하고, 건조시켰다. 이후, 고체를 THF로 희석하고, Pd/C (10％, 655 mg)로 처리하고, H2 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 적색 액체로서 N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민을 얻었다 (6.8 g, 94％). HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 0.858 min, TLC (EtOAc/NH3 99:1): Rf = 0.38.
실시예 69: N-5-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.452 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.58
실시예 70: N-5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.949 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.68
실시예 71: N-{5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.708 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.61
실시예 71b: N-5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민
4 M 수성 HCl (10 ml) 중 N-{5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드 (350 mg, 0.78 mmol)의 용액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, EtOAc에서 재결정시켜, N-5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민을 수득하였다 (150 mg, 47％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.559 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.39.
실시예 72: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피라진-2-일-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.804 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.27
실시예 73: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘- 2-일]-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.917 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.46
실시예 74: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.613 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.37
실시예 75: [3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.130 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.63
실시예 75b: 5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르보니트릴; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.109 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.48
실시예 75c: N-{5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.054 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.55
실시예 75d: 5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.751 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.66
실시예 75e: N-5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민
4 M HCl (10 ml) 중 N-{5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드 (500 mg, 1.10 mmol)의 용액을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (335 mg, 74％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 1.554 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.43.
실시예 75f: {5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메탄올
무수 THF (25 ml) 중 5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 3.29 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (193 mg, 4.93 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 이후 물 (0.2 ml), 1 N NaOH 수용액 (0.2 ml), 및 재차 물 (0.6 ml)로 적가 처리하였다. 얻어진 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (515 mg, 37％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.900 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.50.
실시예 76: [6-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-3-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
PPA (4 ml) 중 5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산 (400 mg, 1.74 mmol) 및 4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (352 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 200℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 20％ NaOH 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 95:5)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (45 mg, 7％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.550 min, MS (ES+): 362 [M+1].
시작 물질을 하기 기재된 것과 같이 제조하였다.
5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산
MeOH (40 ml) 중 5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.3 g, 9.45 mmol)의 용액을 2 N NaOH 수용액 (9.5 ml, 19 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 이후, 진한 HCl로 수 상의 pH를 5 내지 6으로 설정하였으며, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시키고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시, 침전물 이 형성되며, 여과하고 진공 하에 건조시켜, 5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산을 얻었다. MS (ES-): 228 [M-1].
5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
디옥산 (75 ml) 중 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.5 g, 11.3 mmol), 6-메틸-피리딘-3-일-아민 (1.84 g, 17.0 mmol), Pd(OAc)2 (76 mg, 0.34 mmol), rac-BINAP (212 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (7.84 g, 56.7 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 95:5)에 의해 정제하여 5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다 (2.38 g, 86％). HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 2.397 min, MS (ES+): 244 [M+1].
실시예 77: (4-클로로-페닐)-[4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아민
디옥산 (25 ml) 중 2-(4-브로모-페닐)-6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (400 mg, 1.20 mmol), 4-클로로-아닐린 (232 mg, 1.80 mmol), rac-BINAP (22 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (830 mg, 6.0 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 여과하였다. 여과물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 이후, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 50:50) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (223 mg, 49％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.796 min, MS (ES+): 380 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(4-브로모-페닐)-6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸
PPA (10 ml) 중 4-브로모-벤조산 (1.5 g, 7.39 mmol) 및 4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (1.49 g, 8.86 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 200℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 4시간 동안 교반하였다. 20％ NaOH 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (1.43 g, 58％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.104 min, MS (ES+): 334 [M+1].
실시예 78: [4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
PPA (3 ml) 중 4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 (600 mg, 2.63 mmol) 및 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (583 mg, 3.16 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 15분간 200℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 30분 동안 교반하였다. 20％ NaOH 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (221 mg, 22％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.680 min, MS (ES+): 377 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산
MeOH (50 ml) 중 4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (2.2 g, 8.58 mmol)의 용액을 2 N NaOH 수용액 (8.6 ml, 17.0 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열한다. 이후, 혼합물을 2 M HCl 용액으로 중화시키고, 혼합물을 얼음/물 조로 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산을 얻었다 (1.61 g, 82％). HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 2.421 min, MS (ES+): 229 [M+1].
4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르
톨루엔 (90 ml) 중 4-요오도-벤조산 에틸 에스테르 (2.5 g, 9.06 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (1.18 g, 10.9 mmol), rac-BINAP (113 mg, 0.18 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3 (15.1 g, 45.4 mmol)의 현탁액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 50:50)에 의해 정제하여 4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르를 제공하였다 (2.27 g, 98％).
HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.537 min, MS (ES+): 257 [M+1].
실시예 78과 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 79: [4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.435 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.42
실시예 80: [4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민
톨루엔 (20 ml) 중 4-클로로-2-(4-요오도-페닐)-3-프로필-3H-벤조이미다졸리움 하이드로클로라이드 (5.0 g, 11.5 mmol), 파라-톨루이딘 (1.51 g, 13.8 mmol), rac-BINAP (144 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)2 (52 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3 (19.2 g, 57.7 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 75:25) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 [4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민을 얻었다 (2.17 g, 50％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.072 min, TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.24.
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
4-클로로-2-(4-요오도-페닐)-3-프로필-3H-벤조이미다졸리움 하이드로클로라이드
무수 THF (200 ml) 중 4-요오도-벤조일 클로라이드 (10.0 g, 37.5 mmol) 및 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (7.14 g, 38.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 또 다른 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 조로 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 4-클로로-2-(4-요오도-페닐)-3-프로필-3H-벤조이미다졸리움 하이드로클로라이드를 얻었다 (11.56 g, 71％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.073 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.53.
이와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 81: (4-클로로-페닐)-[4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.071 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.19
실시예 82: [4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.889 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.23
실시예 83: [4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.859 min; TLC (Hex/EtOAc 2:1): Rf = 0.35
실시예 84: (4-클로로-페닐)-[6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진- 3-일]-아민
PPA (3 ml) 중 6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산 (50％ 순수, 400 mg, 0.80 mmol) 및 N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (144 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 20％ NaOH 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (72 mg, 25％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.342 min, MS (ES-): 362 [M-1].
플래시 크로마토그래피에 의한 정제 동안, 다음 부산물을 단리할 수 있다:
6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-올; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.835 min; MS (ES+): 255 [M+1]
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산
1,2-DME (10 ml) 중 6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (80％ 순수, 400 mg, 2.02 mmol) 및 4-클로로-아닐린 (523 mg, 4.06 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 90분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토크래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산을 얻었다 (50％ 순수, 330 mg, 33％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.915 min, MS (ES-): 248 [M-1].
6-클로로-피리다진-3-카르복실산
진한 H2SO4 (150 ml) 중 3-클로로-6-메틸-피리다진 (10.0 g, 77.8 mmol) 및 K2Cr2O7 (38.1 g, 128 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 이후 EtOAc에 용해시켰다. 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 6-클로로-피리다진-3-카르복실산을 얻었다 (80％ 순도, 4.1 g, 27％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.523 min, MS (ES-): 157 [M-1].
실시예 85: (6-메틸-피리딘-3-일)-[6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-아민
톨루엔 (50 ml) 중 2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (110 mg, 0.40 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (174 mg, 1.61 mmol), rac-BINAP (15 mg, 0.02 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (168 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MEOH 100:0 -> 85:15) 및 Hex/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (20 mg, 14％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.816 min, MS (ES+): 345 [M+1].
2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
POCl3 (20 ml) 중 6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-올 (실시예 62로부터, 240 mg, 0.94 mmol)의 용액을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 얻었다 (120 mg, 47％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.233 min, MS (ES+): 273 [M+1].
실시예 86: [6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
1,2-DME (10 ml) 중 7-클로로-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (500 mg, 1.63 mmol) 및 파라-아니시딘 (411 mg, 3.27 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 60:40) 및 Hex/DCM으로부터의 재결정화에 의해 정제하여, [6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-(4-메톡시-페닐)-아민을 수득하였다 (65 mg, 10％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.395 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.25.
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7-클로로-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
POCl3 (50 ml) 중 6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-올 (4.5 g, 15.6 mmol)의 용액을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 잉여 POCl3을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 다시 진공 하에 농축시켜, 7-클로로-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 얻었으며 (4.7 g, 98％), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.697 min, MS (ES+): 307 [M+1].
6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-올
PPA (50 ml) 중 6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (8.6 g, 54.2 mmol) 및 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (9.62 g, 52.1 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 200℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 20％ NaOH 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100)에 의해 정제하여 6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-올을 제공하였다 (4.5 g, 29％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.235 min, MS (ES+): 289 [M+1].
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 87: (4-클로로-페닐)-[6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.696 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.25
실시예 88: [6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
톨루엔 (50 ml) 중 7-클로로-2-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (3.7 g, 12.0 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (5.2 g, 48.1 mmol), rac-BINAP (448 mg, 0.72 mmol), Pd(OAc)2 (135 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (5.01 g, 36.2 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc/MeOH 100:0:0 -> 0:80:20)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (240 mg, 5％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.131 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.30.
실시예 89: (6-메틸-피리딘-3-일)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민
톨루엔 (50 ml) 중 2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (60 mg, 0.22 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (95 mg, 0.88 mmol), rac-BINAP (8 mg, 0.01 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (92 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 90:10) 및 정제용 TLC (DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (14 mg, 18％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.736 min, MS (ES+): 345 [M+1].
2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
POCl3 (20 ml) 중 2-하이드록시-피리미딘-5-카르복실산 (300 mg, 2.14 mmol) (문헌 [J. Arukwe, K. Undheim, Acta. Chem. Scand. (1986) B40, 764-767])의 현탁액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 잉여 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 HV에서 2시간 동안 건조시켰다. 조질의 생성물을 무수 THF (30 ml)에 용해시키고, N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (354 mg, 2.36 mmol)으로 처리하였으며, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (100:0 -> 75:25)에 의해 정제하여 2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 수득하였다 (63 mg, 11％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.974 min, MS (ES+): 273 [M+1].
실시예 90: [5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
아세트산 (80％, 2 ml) 중 7-클로로-2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (200 mg, 0.26 mmol) 및 파라-아니시딘 (164 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 Hex/DCM으로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (40 mg, 39％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.322 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.33.
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7-클로로-2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
POCl3 (100 ml) 중 2-하이드록시-피리미딘-5-카르복실산 (3.25 g, 23.2 mmol) (문헌 [J. Arukwe, K. Undheim (1986) Acta, Chem. Scand., B40, 764-767])의 현탁액을 48시간 동안 80℃로 가열하였다. 잉여 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 HV에서 2시간 동안 건조시켰다. 이후, 조질의 생성물을 무수 THF (30 ml)에 용해시키고, 3-클로로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (4.35 g, 23.6 mmol)으로 처리하였으며, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 85:15)에 의해 정제하여 7-클로로-2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 제공하였다 (40％ 순수, 8.0 g, 46％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.462 min, MS (ES+): 307 [M+1].
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 91: (4-클로로-페닐)-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.510 min; TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.39.
실시예 92: [5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
톨루엔 (50 ml) 중 7-클로로-2-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (200 mg, 0.65 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (281 mg, 2.60 mmol), rac-BINAP (24 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (270 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (25 mg, 10％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.997 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.12.
실시예 93: [5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
SOCl2 (20 ml) 중 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (800 mg, 3.26 mmol)의 현탁액을 15분 동안 80℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 후속적으로 무수 THF (40 ml)에서 희석하였다. 용액을 4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (606 mg, 3.60 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 2 N NaOH 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래 시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100/0 -> 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (100 mg, 8％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.185 min, TLC (Hex/EtOAc 1:1): Rf = 0.31.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다:
2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산
2-메탄술포닐-피리미딘-5-카르복실산 (5.5 g, 27.2 mmol) 및 p-아니시딘 (17.1 g, 136 mmol)의 혼합물을 5분 동안 150℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, MeOH에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 여과하여 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-5-카르복실산을 얻었다 (3.8 g, 54％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.971 min, MS (ES+): 246 [M+1].
2-메탄술포닐-피리미딘-5-카르복실산
DCM (500 ml) 중 2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 (5.5 g, 32.3 mmol) (문헌 [J. Arukwe, K. Undheim (1986) Acta, Chem. Scand., B40, 764-767])의 현탁액을 mCPBA (70％, 19.9 g, 81.0 mmol)로 조금씩 처리하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 2-메탄술포닐-피리미딘-5-카르복실산을 얻었다 (5.1 g, 79％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.451 min, MS (ES+): 203 [M+1].
실시예 93b: [5-(7-클로로-5-요오도-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미 딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
POCl3 (10 ml) 중 2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 (360 mg, 1.56 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 100℃로 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 산 염화물을 얻었으며, 이를 이후 무수 THF (20 ml)로 희석하고, 3-클로로-5-요오도-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (581 mg, 1.87 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 포화 Na2CO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (395 mg, 50％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.331 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.30.
시작 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산
EtOH (20 ml) 및 물 (5 ml) 중 2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (450 mg, 1.74 mmol) 및 KOH (171 mg, 2.62 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류시키고, 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 약산성 (pH 6)이 되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 진공 하에 건조시켜 2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산을 제공하였다 (365 mg, 91％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.536 min, MS (ES+): 231 [M+1].
2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMSO (20 ml) 중 2-클로로-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (9.40 g, 50.4 mmol) (문헌 [K. Ohta, et al., Chem. Pharm. Bull. (2000), 48, 10, 1504-1513]) 및 6-메틸-피리딘-3-일아민 (5.99 g, 55.4 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 포화 Na2CO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 제공하였다 (4.8 g, 37％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.777 min, TLC (EtOAc): Rf = 0.50.
실시예 94: [2-클로로-4-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
톨루엔 (200 ml) 중 2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (5 g, 14.3 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (1.62 g, 15.0 mmol), rac-BINAP (890 mg, 1.43 mmol), Pd(OAc)2 (321 mg, 1.43 mmol) 및 K2CO3 (9.88 g, 71.5 mmol)의 현탁액을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 물로 2회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이후 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 0:100) 및 Et2O로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (2.75 g, 51％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.451 min, MS (LC-MS): 377 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
PPA (100 ml) 중 4-브로모-3-클로로-벤조산 (10 g, 41.2 mmol) 및 N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (7.43 g, 49.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 부었다. 30％ NaOH 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 여과하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 30:70)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (10.17 g, 71％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.263 min, MS (LC-MS): 350 [M+1].
실시예 95: [2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민
톨루엔 (200 ml) 중 2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (5 g, 13.0 mmol), p-톨루이딘 (1.46 g, 13.6 mmol), rac-BINAP (809 mg, 1.30 mmol), Pd(OAc)2 (292 mg, 1.30 mmol) 및 K2CO3 (9.98 g, 65 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 물로 2회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이후 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 20:80) 및 Et2O/Hex로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (2.29 g, 43％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.379 min, MS (LC-MS): 411 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸
PPA (100 ml) 중 4-브로모-3-클로로-벤조산 (10 g, 41.2 mmol) 및 3-클로로-2N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (9.13 g, 49.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 부었다. 30％ NaOH 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 여과하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 20:80)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다 (11.1 g, 70％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.591 min, MS (LC-MS): 358 [M+1].
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 96: [2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-클로로-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.392 min; TLC (Hex/EtOAc 2:1): Rf = 0.6.
실시예 97: [2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.165 min; TLC (Hex/EtOAc 2:1): Rf = 0.48.
실시예 98: [2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.879 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.43.
실시예 99: [5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
톨루엔 (3 ml) 중 7-클로로-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (0.15 g, 0.49 mmol), p-아니시딘 (0.091 g, 0.73 mmol), rac-BINAP (9.73 mg, 0.016 mmol), Pd(OAc)2 (3.51 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3 (339 mg, 2.45 mmol)의 현탁액을 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성 층의 pH를 10으로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. EtOAc로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 수득하였다 (70.7 mg, 37％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.499 min, MS (LC-MS): 393 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7-클로로-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
THF (15 ml) 중 6-클로로-니코티노일 클로라이드 (500 mg, 2.84 mmol) 및 3-클로로-2N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (630 mg, 3.41 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 50:50)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (318 mg, 37％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.860 min, MS (LC-MS): 307 [M+1].
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 100: [5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 3.001 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.315.
실시예 101: (4-클로로-페닐)-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.035 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.481.
실시예 102: (6-메틸-피리딘-3-일)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.322 min; MS (LC-MS): 344 [M+1].
실시예 99에서 기재된 것과 유사하게 시작 물질을 제조할 수 있다:
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.635 min; MS (LC-MS): 272 [M+1].
실시예 103: [5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.813 min; MS (LC-MS): 377 [M+1].
실시예 104: (4-클로로-페닐)-[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.684 min; MS (LC-MS): 381 [M+1].
실시예 105: [5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.404 min; MS (LC-MS): 362 [M+1].
실시예 106: [5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.451 min; MS (LC-MS): 361 [M+1].
실시예 107: [5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.069 min; MS (LC-MS): 377 [M+1].
실시예 107b: 5-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.168 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.46
실시예 107c: {5-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메탄올
무수 THF (50 ml) 중 5-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.2 g, 2.84 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (167 mg, 4.27 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 18시간 동안 교반한다. 이후, 또 다른 부분의 LiAlH4 (167 mg, 4.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.35 ml), 1 N NaOH 수용액 (0.35 ml), 및 다시 물 (1.05 ml)로 적가 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 90:10) 및 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하고, 정제용 HPLC (컬럼: 마슈레-나겔 누켈로두르 (Macherey-Nagel Nucelodur) C-18; 구배: 물 + 0.1％ TFA / 아세토니트릴 + 0.1％ TFA, 38분에 걸쳐 90/10 -> 20/80)하여, 원하는 생성물을 제공하였다 (515 mg, 37 ％). UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 0.944 min, TLC (DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.38.
실시예 108: [5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민
7-클로로-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸 및 p-톨루이딘으로부터 시작하여 실시예 81에서 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 3.698 min; MS (LC-MS): 391 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7-클로로-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸
DCM (300 ml) 중 6-클로로-니코티노일 클로라이드 (10.2 g, 58.0 mmol) 및 3-클로로-2N-이소부틸-벤젠-1,2-디아민 (11.0 g, 55.4 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 HCl (0.1 M) 및 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. EtOAc로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 수득하였다 (10.2 g, 57％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.163 min, MS (LC-MS): 321 [M+1].
위와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 109: [5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민; HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 3.850 min; MS (LC-MS): 412 [M+1].
실시예 110: [5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]- (4-메톡시-페닐)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.593 min; MS (LC-MS): 407 [M+1].
실시예 111: [5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.798 min; MS (LC-MS): 392 [M+1].
실시예 112: (4-클로로-페닐)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-치아졸-2-일]-아민
PPA (5 ml) 중 2-(4-클로로페닐아미노)-5-치아졸카르복실산 (300 mg, 1.18 mmol) 및 N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (212 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 210℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 2 N NaOH 수용액으로 용액의 pH를 10으로 조절하였으며, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 -> 94:6)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (16 mg, 4％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.270 min, MS (LC-MS): 369 [M+1].
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 113: (4-클로로-페닐)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-아민; HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 3.202 min; MS (LC-MS): 352 [M+1].
실시예 114: [3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
톨루엔 (200 ml) 중 2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (5.00 g, 16.3 mmol), p-아니시딘 (2.15 g, 17.1 mmol), rac-BINAP (1.04 mg, 1.64 mmol), Pd(OAc)2 (780 mg, 1.63 mmol) 및 K2CO3 (11.4 g, 81.7 mmol)의 현탁액을 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 50:50)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (2.14 g, 37％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.309 min, MS (LC-MS): 393 [M+1].
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
THF (300 ml) 중 5,6-디클로로-니코티노일 클로라이드 (26 g, 124 mmol) 및 N-프로필-벤젠-1,2-디아민 (22.3 g, 148 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다 (22.2 mg, 52％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 1.952 min, MS (LC-MS): 307 [M+1].
실시예 114b: [3-클로로-5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
Tol (50 ml) 중 7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸 (2.00 g, 5.64 mmol), 파라-아니시딘 (850 mg, 6.76 mmol), Pd(OAc)2 (253 mg, 1.13 mmol), rac-BINAP (702 mg, 1.13 mmol) 및 K2CO3 (3.90 g, 28.2 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 여과하였으며, 여과물을 다시 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 75:25) 및 Hex/EtOAc으로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (1.03 g, 41％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.275 min, TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.36.
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸
무수 THF (500 ml) 중 5,6-디클로로-니코티노일 클로라이드 (13.5 g, 64.1 mmol) 및 3-클로로-N-2-이소부틸벤젠-1,2-디아민 (12.7 g, 63.9 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 72시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 80:20)에 의해 정제하여, 7-클로로-2-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸을 제공하였다 (18.2 g, 80 ％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 3.731 min, TLC (Hex/EtOAc 4:1): Rf = 0.42.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 114c: [3-클로로-5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.116 min; TLC (EtOAc): Rf = 0.57
실시예 114d: [5-(7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
Tol (220 ml) 중 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸 (410 mg, 1.26 mmol), 파라-아니시딘 (190 mg, 1.51 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP (16 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (2.05 g, 6.29 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 -> 75:25, 100:0 -> 50:50, DCM/EtOAc 100:0 -> 95:5) 및 Hex로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 5％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.326 min, TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.10.
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸
무수 THF (20 ml) 중 6-클로로-니코티노일 클로라이드 (587 mg, 3.27 mmol) 및 3-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (550 mg, 3.27 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하, 여과 케이크를 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸을 수득하였다 (841 mg, 79％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 2.308 min, TLC (Hex/EtOAc 3:1): Rf = 0.28.
실시예 115: [2-클로로-4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
THF (15 ml) 중 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조일 클로라이드 (1.5 g, 4.54 mmol) 및 4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (801 mg, 4.76 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 조질의 중간체를 톨루엔 (15 ml)에 용해시키고, p-TsOH (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 딘-스탁 (Dean-Stark) 장비에서 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0~ 10:100)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (275 mg, 15％). HPLC (시스템 3, 30-100％ CH3CN): tR = 0.479 min, MS (ES+): 395 [M+1]
시작 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조일 클로라이드
톨루엔 (15 ml) 중 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 (2.5 g, 9.52 mmol) 및 SOCl2 (0.762 ml, 10.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 DMF (14.7 μl, 0.191 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축시켜, 조질의 산 염화물을 얻었다 (3.07 g, 100％).
3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산
MeOH (120 ml) 중 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (9.0 g, 32.5 mmol)의 용액을 1 N 수성 NaOH (120 ml, 120 mmol)로 서서히 처리하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 70℃에서 교반하고, 진공 하에 농축시켜 MeOH을 제거하고, 2 N 수성 HCl을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 원하는3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산을 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다 (7.21 g, 84％). HPLC (시스템 2, 10-100％ CH3CN): tR = 2.012 min, MS (ES+): 262 [M+1]
3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔 (250 mL) 중 4-브로모-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (7.0 g, 28.1 mmol), 3-아미노-6-메틸피리딘 (3.19 g, 29.5 mmol), rac-BINAP (1.75 g, 2.81 mmol), Pd2(dba)3 (0.629 g, 2.8 mmol) 및 K2CO3 (19.4 g, 140 mmol)의 현탁액을 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였으며 (9.12 g, 100％), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC (시스템 1, 0-100％ CH3CN): tR = 2.867 min, MS (ES+): 277 [M+1]
4-플루오로-N-2-프로필-벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-N-2-이소부틸-벤젠-1,2--디아민을 이용하여 상기 기재된 순서와 유사하게 다음 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 116: [2-클로로-4-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민; UPLC (5-100％ CH3CN): tR = 1.121 min; MS (ES+): 426 [M+1].
생물학적 시험.
문헌 [T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994)], [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)], 및 그에 언급된 참조문헌에 기재된 것과 같이 효능제에 의해 상승된 이노시톨 포스페이트 턴오버의 상승이 어느 정도 억제되는지 측정하여 본 발명의 화합물의 활성을 확인하였다.
이하 표는 글루타메이트에 의해 유발된 이노시톨 포스페이트 턴오버의 상승의 억제 백분율을 0.1 μM 농도에서 측정한 결과를 나타낸다.
Figure 112009070769934-PCT00038
Figure 112009070769934-PCT00039
Figure 112009070769934-PCT00040
본 발명에 따른 화학식 I의 적절한 화합물의 추가의 예는 하기 그룹 P로부터 선택되는 화합물이다.
그룹 P: 본 발명에 따른 화학식 I의 적절한 화합물:
[3-클로로-5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
(4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
[5-(1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-사이클로프로필메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]- (4-클로로-페닐)-아민,
(4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
[3-클로로-5-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(5-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[(4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(3-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘 -3-일)-아민,
[5-(1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-펜틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(6-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4-메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(6,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6- 메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,6-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4,7-디메틸-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,6-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-페닐-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-4-일-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-5-요오도-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6- 메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(1-부틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(1-부틸-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4,5-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(6,7-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(6-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메 틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(4,6-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,7-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(5,6-디클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-플루오로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(3-플루오로-페닐)-아민,
4-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-벤조니트릴,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(3,4- 디플루오로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2,3-디플루오로-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-4-일-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리다진-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴녹살린-6-일-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피라진-2-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린-3-일-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민,
[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민,
[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(2,6- 디플루오로-페닐)-아민,
N-5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민,
N-5-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민,
N-5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-N-2,N-2-디메틸-피리딘-2,5-디아민,
N-{5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드,
N-5-[3-클로로-5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-피라진-2-일-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미 노]-피리딘-2-카르보니트릴,
N-{5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드,
5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
{5-[3-클로로-5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메탄올,
[6-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-3-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
(4-클로로-페닐)-[4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아민,
[4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민,
(4-클로로-페닐)-[4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아민,
[4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민,
(4-클로로-페닐)-[6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-아민,
(6-메틸-피리딘-3-일)-[6-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-아민,
[6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
(4-클로로-페닐)-[6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-아민,
[6-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리다진-3-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
(6-메틸-피리딘-3-일)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민,
[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
(4-클로로-페닐)-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민,
[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[5-(7-클로로-5-요오도-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-p-톨릴-아민,
[2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-클로로-페닐)-아민,
[2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[2-클로로-4-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
(4-클로로-페닐)-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
(6-메틸-피리딘-3-일)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민,
(4-클로로-페닐)-[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민,
[5-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
5-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
{5-[5-(7-클로로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메탄올,
[5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-p-톨릴-아민,
[5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민,
[5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
(4-클로로-페닐)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-치아졸-2-일]-아민,
(4-클로로-페닐)-[5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2H-피라졸-3-일]-아민,
[3-클로로-5-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4- 메톡시-페닐)-아민,
[3-클로로-5-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민,
[5-(7-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[2-클로로-4-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민, 및
[2-클로로-4-(7-클로로-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure 112009070769934-PCT00041
    식 중,
    X1, X2, X3, X4는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내되, 단 X1, X2, X3, X4 중 2개 이상은 CR2이고;
    R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴 (guanidimium), C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아 미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
    R1은 C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이거나;
    또는, X4가 CR2일 경우, R1, R2, 및 R1 및 R2가 결합된 질소 및 2개의 탄소 원자는 함께, 방향족 또는 일부 포화되며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 추가 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 고리계 자체는 Ra에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    Ra는 각기 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 하이드록실, 아미노, (C1-6알킬)아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C2-6 알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
    B는
    Figure 112009070769934-PCT00042
    이고;
    여기서 별표(*)가 표시된 결합은 -NH-C기에 부착되고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CR3이고;
    Y5 및 Y6은 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내되, 단 Y5 및 Y6 중 1개 이상은 CR3이고;
    Y7은 O, S 또는 N(R3a)이고;
    R3은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이고;
    R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이고;
    C는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭일 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 12원 방향족 고리계이며, 여기서 상기 고리계 자체는 Rb에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rb는 각기 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디-(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알 킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐이거나;
    또는 고리계의 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 Rb기는 함께 C3-6알칸디일기이고, 여기서 탄소 원자는 -O-, -S-, -N(Rc)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NRd)-, -S(=O)- 또는 -SO2-로 치환될 수 있으며, 상기 기는 Re에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rc, Rd 또는 Re는 각기 독립적으로 할로겐 또는 C1-6알킬이거나,
    또는 고리계의 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 Rb기는 함께 -O-(C(Rf)2)n-O-기이고;
    Rf는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, C가
    Figure 112009070769934-PCT00043
    이며, 식 중,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 CR4이고;
    Z5 및 Z6은 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z5 및 Z6 중 1개 이상은 CR4이고;
    Z8 및 Z9는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 Z8 및 Z9 중 1개 이상은 CR4이고;
    Z7은 O, S 또는 N(R4a)이고;
    R4는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르복스아미도, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노, (C1-6알콕시카르보닐)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트, 구아니디뮴, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬카르보닐(C1-6알킬), C1-6알콕시(C1-6알킬), C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬), C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노(C1-6알킬), 디-(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬), C3-12사이클로알킬(C1-6알킬), C3-12사이클로알킬옥시, C2-6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2-6알키닐 또는 C2-6할로겐알키닐을 나타내고;
    R4a는 수소, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, C3-12할로겐사이클로알킬, C1-6알킬(C3-12사이클로알킬) 또는 C3-12사이클로알킬(C1-6알킬)이거나;
    또는, Z2 및 Z3이 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하며, 이는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로겐알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나;
    또는, Z5 및 Z6가 모두 CR4인 경우, 이 2개의 R4기는 이에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 형성하며, 이는 할로겐, C1-6알킬기 또는 C1-6할로겐알킬기에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것 인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 B1인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, C가 C1인 화학식 I의 화합물.
  5. 하기 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112009070769934-PCT00044
    식 중,
    X1, X2는 각기 독립적으로 CR2 또는 N을 나타내고;
    R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴으로부터 선택된 기를 나타내고;
    R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
    Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노를 나타내고;
    Z1, Z2, Z3, Z4는 각기 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내되, 단 1개 이상은 CR4이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디(C3-12사이클로알킬)아미노, 시아노, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시카르보닐 또는 C1-6알킬카르보닐아미노를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 I의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009070769934-PCT00045
    식 중,
    R2a, R2b는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6할로겐알킬, C3-12사이클로알킬, 아미노, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 술포네이트, 술페이트, 포스페이트, 4급 암모늄, 포스포네이트 및 구아니디뮴시아노로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R1은 C1-6알킬 또는 C3-12사이클로알킬이고;
    Y1 및 Y2는 각기 독립적으로 CR3 또는 N을 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노, 디(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 시아노를 나타내고;
    Z2는 CR4 또는 N을 나타내고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, C3-12사이클로알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)(C3-12사이클로알킬)아미노 또는 디(C3-12사이클로알킬)아미노를 나타내고;
    R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-12사이클로알킬옥시, 시아노, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시카르보닐 및 C1-6알킬카르보닐아미노로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 C1-4알킬인 화학식 IV의 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Y1 및 Y2 중 1개 이상이 N인 화학식 IV의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 유리 염기 또는 염 형태인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 제약상 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  12. mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 위장관 장애, 요로관 장애 및 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개된 신경계 장애가 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 물질 관련 장애, 정신 질환, 정동 장애, 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 및 상기 장애 및 기타 CNS 장애와 관련된 인지 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  14. 제12항에 있어서, 요로관 장애가 요로관의 통증 및/또는 불쾌감과 관련된 증상, 및 과민성 방광 (OAB)을 포함하는 것인 용도.
  15. 제12항에 있어서, 위장관 장애가 수술 후 장 폐색, 기능성 위장 장애 (FGID), 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 팽만감, 기능성 설사, 만성 변비 및 담즙관의 기능성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제12항에 있어서, 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애가 간질 발생 (epileptogenesis), 뇌 허혈, 안구의 허혈성 질환, 근육 경련, 피부 장애, 비만 장애, 발작 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 글루타메이트 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 위장관 장애, 요로관 장애 및 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 물질 관련 장애, 정신 질환, 정동 장애, 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 및 상기 장애 및 기타 CNS 장애와 관련된 인지 기능 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 화합물.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요로관의 통증 및/또는 불쾌감과 관련된 증상 및 과민성 방광 (OAB)의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 후 장 폐색, 기능성 위장 장애 (FGID), 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 팽만감, 기능성 설사, 만성 변비 및 담즙관의 기능성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 위장관 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 간질 발생, 뇌 허혈, 안구의 허혈성 질환, 근육 경련, 피부 장애, 비만 장애, 발작 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연을 위한 화합물.
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