TWI547466B - 對映異構純的胺類 - Google Patents

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Description

對映異構純的胺類
本發明關於對映異構純的胺類，如經胺基及硫基保護的羥基-巰基-環己基胺類及其製造方法。
有機化合物(如含不對稱碳原子的環己基胺類)可以對映異構物、非對映異構物及其混合物(例如消旋物)存在。這樣的化合物可以(R)-、(S)-或(R,S)-構形存在。關於醫藥用途擁有呈對映純態之一的含不對稱碳原之活性化合物經常極為重要，因為一種異構物可與另一種異構物不同(例如於數個方面)，例如一種異構物可比另一種異構物更具活性。異構物的分離經常都有困難。層析法(例如，可用於異構物分離)不易以工業規模進行並經常需要精製及昂貴裝置。
令人驚訝的是本發明人發現帶有令人關注的醫藥特性之對映異構純的經胺基及硫基保護之羥基-巰基-環烷基胺類可以工業規模製造。在根據本發明的製造方法過程中令人關注的對映異構及位置異構純的化合物可自反應混合物分離出來，例如呈固態(如呈結晶態)。
據發現根據本發明之對映異構純的經胺基及硫基保護之羥基-巰基-環己基胺類為用於製造對映異構純的羥基-巰基-環己基胺類的重要中間物，該等對映異構純的羥基-巰基-環己基胺類係附接於截短側耳素(pleuromutilin)，例 如其係經由硫甲羰基附接於側耳素，例如其係經由硫甲羰基附接於該側耳素環位置14處的氧。已發現含此類對映異構純的羥基-巰基-環己基胺類之截短側耳素在醫藥上令人關注，如14-O-{[4-胺基-2-羥基-環己基)磺醯基]-乙醯基}-側耳素，如WO2008/113089所揭示，據描述該等側耳素可用於治療微生物疾病。
有一個方面中本發明提供一種下式的化合物
其中PROT為胺保護基且PROT’為氫；或PROT及PROT’與其二者附接的氮原子一起形成雜環族環作為胺保護基，且PROT”為硫醇保護基。
胺保護基PROT及PROT’係已知且可適當地獲得，例如根據習用方法。眾所周知的PROT基團包括例如經由氧基-或羰氧基-、羰基-或氧羰基-、SO2-、芳烷基，例如包括三苯基甲基，或C=N雙鍵。
也可以PROT及PROT’與其二者附接的氮原子一起形成可除去的雜環族環(例如氮原子與PROT及PROT’(其二 者附接於該氮原子)一起為酞醯亞胺環的一部分)；例如以肼處理除去。
基團PROT或PROT’分別可在酸性、鹼性、氫化、氧化性或還原性條件下除去，例如藉由氫解，以酸、鹼、氫化物、硫化物處理。
例如，PROT’係氫，及PROT係，例如選自-可除去(例如藉由氫解)的苯甲氧羰基(Cbz)；-可除去(例如藉由氫解)的對-甲氧基苯甲羰基(Moz或MeOZ)；-可除去(例如藉由強酸，如HCl、H3PO4或CF3COOH，處理)的-第三丁氧羰基(BOC)；-可除去(例如藉由鹼，如六氫吡啶，處理)的9-茀基甲氧羰基(FMOC)；-可除去(例如藉由鹼，如NaOH、K2CO3，處理)的三氟乙醯基；-可除去(例如藉由氫解)的苯甲基(Bn)；-可除去(例如藉由氫解)的對-甲氧基苯甲基(PMB)；-可除去(例如藉由氫解)的3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)；-可除去(例如藉由硝酸銨鈰(IV)(CAN)處理)的對-甲氧基苯基(PMP)；-可除去(例如藉由濃酸，如HBr、H2SO4，處理或藉由強還原劑，如液態氨中鈉、萘基鈉處理)的甲苯磺醯基(Tos)； -以Tos-醯胺類之外的胺磺醯胺類(例如，包括2-硝基苯磺醯胺(nosyl)或鄰-硝基苯亞磺醯基(Nps))形成之可除去(例如藉由碘化釤、氫化三丁基錫處理)的基團；-可除去(例如藉由三氟甲磺酸(CF3COOH)、甲硫醚，處理)的亞苯甲基；-可除去(例如藉由酸(如CF3COOH)處理)的三苯甲基甲基(trityl，Tr)、二甲氧基三苯甲基甲基(DMT)。
在式I的化合物中，較佳PROT為胺保護基且PROT’為氫。
在式I的化合物中，更佳PROT為第三丁氧羰基(BOC)或乙氧羰基或三氟乙醯基及PROT’為氫，更佳PROT為三氟乙醯基及PROT’為氫。
在另一個方面中式I的化合物中之基團PROT包括式-CO-R基團，其中R與其附接的CO一起為胺保護基，例如拉電子基，例如離去基，如(C1-8)烷氧基，例如第三丁氧基或乙氧基；或(C1-8X1-17)烷基，其中X為鹵素，如三鹵烷基，例如CF3；或C6-12芳基，例如苯基，例如包括苯基-羰氧基-甲基-苯基，例如，下式的式-CO-R基團 較佳在一個方面中R為第三丁氧基、乙氧基或CF3及PROT’較佳為氫，最佳R為CF3及PROT’為氫。
適合的胺保護基，例如，係描述於T.W.Greene， P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，第4版，2007年，特別是696-868頁中。
PROT”為硫醇保護基，例如包括
-(C1-6)烷基，其中烷基任意另外被取代，例如另外被(C6-12)芳基(例如苯基，如三苯甲基)取代；例如該(C1-6)烷基可藉由強酸或AgNO3除去
-(C1-6)烷羰基(例如乙醯基)，例如該(C1-6)烷羰基可藉由鹼(如氧化鈉)處理除去
-(C6-12)芳羰基(例如苯甲醯基)，例如該(C6-12)芳羰基可藉由還原劑(如DIBAL)處理或鹼(如肼)處理除去。
在式I的化合物中，較佳PROT”為苯甲醯基或三苯甲基，最佳PROT”為苯甲醯基。
適合的硫保護基，例如，係描述於T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，第4版，2007年，特別是647-695頁中。
一種式I的化合物包含下式的化合物
其中PROT係按以上所界定；及在另一個方面中本發明提供一種式IS的化合物，其中PROT係胺保護基。
一種式IS的化合物包含下式的化合物
其中R係按以上所界定；及在另一個方面中本發明提供一種式ISS的化合物，其中R係按以上所界定。
一種式ISS的化合物包含下式的化合物
及在另一個方面中本發明提供一種式ISSS的化合物。
令人驚訝的是，根據本發明找到呈結晶態而可用於根據本發明的方法之特定化合物。
在另一個方面中本發明提供呈結晶態的{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯，例如其特徵為帶有於下列峰2-θ(度，尤其是±0.2)之X-射線粉末繞射圖：6.3,12.7,16.6,17.9,21.2；如：6.3,12.7,14.1,16.6,17.9,21.2,23.0,24.7。
在另一個方面中本發明提供呈結晶態的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯 ，例如其特徵為帶有於下列峰2-θ(度，尤其是±0.2)之X-射線粉末繞射圖：6.7,13.3,19.7,20.0,20.8,26.8,39.0；如：6.7,10.9,13.3,19.7,20.0,20.8,24.4,26.8,28.8,39.0。
式I的化合物可藉由環氧乙烷開環在將硫基引進下式化合物之環己基環的側鏈之下獲得
其中PROT及PROT’係按以上所界定；例如藉由與任意經活化的PROT”-硫醇反應，其中PROT”係按以上所界定。
類似於式I的化合物，式IS的化合物可藉由環氧乙烷開環在將硫基引進下式化合物之環己基環的側鏈之下獲得
其中PROT係按以上所界定。
類似於式I的化合物，式ISS的化合物可藉由環氧乙烷開環在將硫基引進下式化合物之環己基環的側鏈之下獲得
其中R係按以上所界定。
類似於式I的化合物，式ISSS的化合物可藉由環氧乙烷開環在將硫基引進下式化合物之環己基環的側鏈之下獲得
在將硫基分別引進化合物II、IIS、IISS或IISSS任一者之環己基環的側鏈之下進行的環氧乙烷開環本身為習知反應並可適當地進行，例如根據，例如類似於習知方法，或按本文所述。在本發明之一具體實施例中藉由使式II、IIS、IISS或IISSS的化合物分別與硫供應基團，任意在活化劑(如氯化四丁銨或鹼(如1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU))在溶劑，例如有機溶劑(如鹵化烴(例如氯苯)、芳族烴(例如甲苯)或腈(例如乙腈)中)存在下反應進行開環。
可用於根據本發明的環氧乙烷開環方法之硫供應基團包括例如-(C1-6)烷基-硫醇，其中烷基任意另外被取代，例如另外被(C6-12)芳基(例如苯基，如三苯甲基)取代； -(C1-6)烷基-硫代酸，例如硫乙酸，-(C6-12)芳基-硫代酸，例如硫苯甲酸；較佳硫苯甲酸或三苯甲基-硫醇，最佳硫苯甲酸。
根據本發明發現式I、IS、ISS或ISSS的化合物可分別自式IR、IRS、IRSS或IRSSS的分別位置異構物分離獲得
其中PROT及PROT’、PROT”及R係呈高產量及高化學純度按以上所界定。
位置異構物的消旋混合物之分離係描述於WO2008/ 113089中，例如關於該消旋混合物經由沉澱以低產量分離的實施例34(自式IS的化合物和其對映異構物及式IRS的化合物和其對映異構物之混合物分離出式IS的化合物及其對映異構物，其中PROT為BOC)。
根據本發明令人驚訝地發現到利用製程條件(例如體積及/或當量)的最佳化，PROT為BOC的式IS的化合物之產量與WO2008/113089所述的程序相比能被顯著提高。下列表1指出經由根據本發明的結晶化獲得之產量與WO2008/113089所述的方法相比之增進。
再者，根據本發明所達成的化學純度出乎意外的高，例如95，甚至97%。
該等位置異構物的分離可經由溶劑(如有機溶劑，例如芳族溶劑，如甲苯或氯苯)的結晶化，任意經由抗溶劑(如非極性有機溶劑，例如脂族烴，如庚烷)的添加，及以溶劑混合物(例如芳族溶劑與脂族烴的混合物，如甲苯/庚烷混合物或氯苯/庚烷混合物)處理所獲得的結晶性固體進 行以分別獲得自不想要的位置異構物IR、IRS、IRSS或IRSSS分別分離出來之式I、IS、ISS或ISSS的化合物。此分離以獲得呈高產量和純度之式I、IS、ISS或ISSS的化合物出乎意外之簡單及簡易性與工業規模製造具有特定關聯，並能避免麻煩又昂貴的分離程序(例如經由層析法分離)。
分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯基或R為CF3(ISSS之化合物)的式IS或ISS之化合物的位置異構物分離及分離比分別地PROT為第三丁氧羰基(BOC)或R為第三丁氧基的式IS或ISS之化合物的位置異構物分離及分離出乎意外又更簡單許多。
根據本發明意外地以用於製造式IS或ISS之化合物(其中分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯基或R為CF3(ISSS之化合物))的方法與用於製造式IS或ISS之化合物(其中分別地PROT為第三丁氧羰基(BOC)或R為第三丁氧基)的方法相比發現到位置選擇性的顯著提昇進而想要之位置異構物的顯著較高產量。下列表2指出該環氧化物開環反應的位置選擇性提昇導致式IS或ISS之化合物(其中分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯基或R為CF3(ISSS之化合物))的顯著較高總體產量。
又更意外地分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯基或R為CF3(ISSS之化合物)的式IS或ISS之化合物的安定性與分別地PROT為第三丁氧羰基(BOC)或R為第三丁氧基的式IS或ISS之化合物的安定性相比獲得改善。在下列表3中利用出自個別批料的40℃和60℃儲存溫度之數據例示安定性的增進：
從以上表3清楚可見經三氟乙醯基保護的化合物儲存之後比以第三丁氧羰基保護的化合物更安定。
在另一個方面中本發明提供一種式II、IIS、IISS或IISSS的化合物，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，較佳選自由下列化合物所組成的群組：[(1R,3R,6R)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯，及2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺，且更佳是三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺。
一種式II、IIS、IISS或IISSS的化合物分別地可藉由下 列步驟分別獲得：下式化合物中的雙鍵之環氧化或或或，其中PROT、PROT’及R係按所界定，及將由該反應混合物獲得之式II、IIS、IISS或IISSS的化合物分離，其中PROT、PROT’及R係按所界定。
環氧化本身為已知的方法並可適當進行，例如根據，例如類似於習知方法或按本文所述，例如藉由應用氧化劑，如在溶劑(例如有機溶劑，如CH2Cl2、氯苯或甲苯)中的過氧酸(例如3-氯過苯甲酸或過醋酸)。
已發現該環氧化偏好以同式(順式)化合物進行-例如分別關於PROT為乙氧羰基及PROT’為氫；或PROT為2,2,2-三氟乙醯基及PROT’為苯甲基的式II、IIS的化合物之文獻所預期及描述(例如Gómez-Sánchez,E.；Marco-Contelles,J.Tetrahedron 2005,61,1207-1219,Fletcher,S.R.；等人J.Org.Chem,1994,59,1771-1778)。
然而，文獻中也發現該環氧化偏好以反式化合物進行-例如分別關於PROT為2,2,2-三氟乙醯基及PROT’為苯甲基的式II、IIS的化合物(例如Fletcher,S.R.；等人J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,59,1216-1218)。
根據本發明意外的是與分別地PROT為第三丁氧羰基 或R為第三丁氧基的式IIIS或IIISS之化合物分別的選擇性相比能發現分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯基或R為CF3(IIISSS之化合物)的式IIIS或IIISS之化合物的環氧化所欲之同式(順式)選擇性的顯著增進，進而式IIS或IISS之化合物的(其中分別地PROT為2,2,2-三氟乙醯或R為CF3)較高產量，其係顯示於下列表4中。
在另一個方面中本發明提供一種分別用於製造式II、IIS、IISS或IISSS的化合物之方法，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，該方法包含分別將式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物中之雙鍵環氧化，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，及分別分離從反應混合物獲得之II、IIS、IISS或IISSS化合物。
式III、IIIS或IIISS的化合物可適當獲得，例如根據，例如類似於習知方法或按本文所述，例如藉由保護下式化合物中的胺基
分別任意呈鹽形態(例如呈鹽酸鹽形態)，-利用胺保護基PROT-L或 ，其中L為拉電子基(例如離去基)，-或藉由醯化或胺基甲醯化，-例如藉由與經活化的羧酸或羧酸衍生物(如羧酸酐或羧酸鹵化物)之反應；- 例如藉由與存有拉電子基(例如離去基)之經活化的羧酸或羧酸衍生物(如式L-CO-R的化合物，其中R及L係按以上所界定)之反應，- 例如藉由與經活化的三鹵烷基或C6-12芳基羧酸，或與經活化的羧酸(C1-6)烷酯之反應，以分別獲得式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物。
式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物也可藉由下式化合物的庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)獲得
藉著以疊氮化劑(換言之能從羧基形成疊氮羰基的藥劑，如二苯磷氧基疊氮(DPPA))在鹼(例如胺，如 (C2H5)3N)存在下處理式V的化合物以分別形成下式的疊氮羰基，
該疊氮羰基在損失氮之下，藉由有機溶劑(如鹵化烴，例如CH2Cl2、氯苯或甲苯)的處理重排成下式的異氰酸酯， 及以醇(如(C1-8)烷醇，例如(C1-6)烷醇，如第三丁醇)任意在CuCl存在下處理獲得的異氰酸酯(Kapferer,P.；Vasella,A.Helvetica Chimica Acta 2004,8.7,2764-2789)，以分別獲得式III或IIIS的化合物，其中PROT為-CO-C1-8烷氧基(例如包括-CO-C1-6烷氧基，例如第三丁氧羰基(BOC))；或獲得式IIISS的化合物，其中R為C1-8烷氧基(例如包括C1-6烷氧基，如第三丁氧基)；或以強有機酸(如(C1-8X1-17)烷基COOH，其中X為鹵素，如三鹵醋酸，例如包括CF3COOH)任意在CuCl存在下處理獲得的異氰酸酯(Pfister,J.R.；Wymann,W.E.Synthesis,1983,38-40)，以分別獲得式III或IIIS的化合物，其中PROT為-CO-(C1-8X1-17)烷基(例如包括-CO-CX3，其中X為鹵素，例如三氟乙醯基(式IIISSS的化合物))；或獲得式IIISS的化合物，其中R為(C1-8X1-17)烷基，其中X為鹵素(如三鹵甲基，例如包括 三氟甲基)。
在根據本發明提供的庫爾提斯重排方法中較佳為不分離式VI或VII的化合物。
式V的化合物可由下式的化合物
藉由對映異構物分離(例如經由非對映異構鹽類)獲得。
式VIII的3-環己烯羧酸對映異構物之分離可藉由與對掌性純的胺之反應進行，與(R)-(+)-α-甲基苯甲基胺反應以獲得3-環己烯-1S-羧酸，或與(S)-(-)-α-甲基苯甲基胺反應以獲得3-環己烯-1R-羧酸。在此分離中獲得的鹽產物可進行一或更多再結晶化直到達成需要的旋光度(關於3-環己烯-1R-羧酸(S)-(-)-α-甲基苯甲基胺鹽的20[α]D>+40°及關於3-環己烯-1S-羧酸(R)-(+)-α-甲基苯甲基胺鹽的20[α]D>-40°)為止。式V的羧酸可藉由在酸性條件下釋出鹽提供。式V的化合物，環己-3-烯-1(R)-羧酸，可以Schwartz,H.M.；等人JACS 1978,100,5199-5203中所揭示的方法之類推法獲得。
呈純立體異構形態之式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物也可由式V的羧酸藉由與酸鹵(acid halogenide)(例如酸氯形成劑(例如(COCl)2)反應獲得下式的羧酸氯而獲得。
獲得的酸氯可進一步與NaN3反應以獲得對應之式V的醯疊氮。
式V的醯疊氮可進行庫爾提斯重排以獲得對應之式VII的異氰酸酯。獲得之式VII的異氰酸酯可被水解(例如在含水酸，例如HCl，存在下)以獲得任意呈鹽(如酸加成鹽，例如式IV的鹽酸鹽)的形態之對應游離胺，對該異氰酸酯的加成可在醇和任意CuCl存在下進行，以分別獲得式III、IIIS或IIISS的化合物之羧酸化胺；例如若第三丁醇作為醇，將獲得經第三丁氧羰基保護的胺；若乙醇當下作為醇，將獲得經乙氧羰基保護的胺，其中胺或羧酸化胺為式IIIS之根據本發明的胺或羧酸化胺，其中PROT為第三丁氧羰基或乙氧羰基；或式IIISS之根據本發明的胺或羧酸化胺，其中R為第三丁氧基或乙氧基；或獲得之式VII的異氰酸酯可與強有機酸(如(C1-8X1-17)烷基COOH，其中X為鹵素，如三鹵醋酸，例如包括CF3COOH)任意在CuCl存在下反應以分別獲得式IIIS或IIISS的羧酸化胺；例如若使用CF3COOH作為強有機酸，將獲得經三氟乙醯基保護的胺，其中胺或羧酸化胺為式IIIS之根據本發明的胺或羧酸化胺，其中PROT為三氟乙醯基；或式IIISS之根據本發明的胺或羧酸化胺，其中R為三氟甲基(式IIISSS的化合物)。
文獻中有描述式III、IIIS、IIISS、IIISSS、IV、V、VI、VII及IX的化合物之消旋形態(以其分別鏡像異構物的混 合物)(例如Kapferer,P.；Vasella,A.Helvetica Chimica Acta 2004,87,2764-2789；Pfister,J.R.；Wymann,W.E.Synthesis,1983,38-40；Gómez-Sánchez,E.；等人J.Org.Chem,2007,72,8656-8670；Gómez-Sánchez,E.；等人Tetrahedron 2005,61,1207-1219；Legraverend,M.；Boumchita,H.；及Bisagni,E.J.Heterocyclic Chem.,1990,27,1801-1804)。
在另一個方面中本發明提供一種分別用於製備式I、IS、ISS或ISSS的化合物之方法，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，且PROT’為氫，該方法包含a)使式V的化合物與疊氮基形成劑，任意二苯基磷氧基疊氮(如二苯基磷氧基疊氮)，任意在鹼存在下反應，或使式V的化合物與酸氯形成劑，任意草醯氯或亞硫醯氯(如草醯氯)，反應以獲得式IX的化合物，並另外使式IX的化合物與疊氮化鈉反應，以獲得式VI的醯疊氮，b)對式VI的醯疊氮(例如步驟a)中獲得的)進行庫爾提斯重排以獲得式VII的異氰酸酯，c)使步驟b)的異氰酸酯經由醇的添加或經由與強有機酸的反應及任意在CuCl存在下起反應，或對式VII的化合物進行水解，伴隨二氧化碳的損失以獲得式IV的化合物，以胺基保護基(任意在鹼的存在下反應)保護式IV的化合物，以分別獲得式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物，其中PROT及R係按以上所界定，且 PROT’為氫，d)藉由使用氧化劑對分別按例如步驟c)獲得之式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物進行環氧化以分別獲得式II、IIS、IISS或IISSS的對應環氧乙烷，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，且PROT’為氫，e)在經由硫供應劑將硫基引進該環己基環的側鏈下對步驟d)的化合物進行環氧乙烷開環，及f)任意藉由適當抗溶劑(anti solvent)直接分離式I、IS、ISS或ISSS的化合物，其中PROT、PROT’及R係按以上所界定，且PROT’為氫，任意藉以在單溶劑(系統)中進行該反應a)至e)，及/或藉以沒分離出a)至d)中所獲得的中間產物，並從該反應混合物分離出呈結晶性固體形態之式I、IS、ISS或ISSS的化合物。
在以上方法中若式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物係從式V的化合物經由疊氮形成劑製備以獲得式VI的化合物，較佳在單溶劑(系統)(如甲苯或氯苯)中進行該反應a)至e)；及經過庫爾提斯重排之後獲得式VII的異氰酸酯，該式VII的異氰酸酯再與強酸或醇反應。
在以上方法中，若式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物係從式V的化合物經由疊氮形成劑製備，較佳沒分別分離出a)至d)中所獲得的中間產物，例如a)至d)獲得的產物分別直接再於溶液中反應且e)中僅獲得一種化合物，換言之從該反應混合物分離出式I、IS、ISS或ISSS的化合物(例如 呈結晶性固體形態)。
以上從式V的化合物開始之方法，分別可從式V的化合物開始提供式I、IS、ISS或ISSS的化合物，而不需使用任何層析法及因此特別有用於大規模製造。此外，從式V的化合物開始以分別獲得所欲之式I、IS、ISS或ISSS的化合物之單溶劑(系統)的應用使以上方法極有用且將化學藥品(即溶劑)的浪費最小化。所有包括本發明方法之已描述的方法均非常易相容於大規模製造。
式I、IS、ISS或ISSS的化合物(文中也叫做式I”的化合物)；式II、IIS、IISS或IISSS的化合物(文中也叫做式II”的化合物)；式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物(文中也叫做式III”的化合物)；式IV、V、VI、VII或IX的化合物係呈文中的化學式繪圖所示之立體異構純態。
文中的化學式繪圖所示之“立體異構純態”表示該化合物顯示出90%所示的立體化學之非對映異構物或對映異構物過量的形態。
式II”、III”、IV、V、VI、VII或IX的化合物，其中殘基係按以上所界定，均係以立體異構純態提供及可用於呈立體異構純態的式I”化合物之製造。
在另一個方面中本發明提供一種式II”、III”、IV、V、VI、VII或IX的化合物用於製造式I”化合物之用途。
式I”的化合物可用於醫藥活性化合物之製造，例如WO2008/113089所揭示。
式I”的化合物可分別從式II”、III”、IV、V、VI、VII 或IX的化合物作為中間產物獲得而不用構成龐大優點(例如特別是在大規模的製造方法中)的層析法。
本發明的較佳化合物包括選自由下列化合物所組成的群組：(1R,3R,6R)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯、{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯、2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺、{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯、[(1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯，及2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基)-乙醯胺。
本發明的特佳化合物包括選自由下列化合物所組成的群組：(1R,3R,6R)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯、{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯、2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺，及 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
本發明的最佳化合物包括選自由下列化合物所組成的群組：2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺，及{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
任何本發明提供的化合物在文中也叫做“(根據)本發明的化合物”，且任何本發明提供的方法在文中也叫做“(根據)本發明的方法”。
在下列實施例中，所有溫度均以℃表示且未經修正。
下列縮寫係被加以應用：℃ 攝氏度
1H NMR 光子核磁共振光譜
13C NMR 羰核磁共振光譜
[α]D 於589nm的比光旋光度
c 以g/100ml表示的濃度
DBN 1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯
DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DPPA 二苯基磷氧基疊氮
ESI 電噴霧離子化
Et 乙基
EtOAc 醋酸乙酯
h 小時
庚烷 正-庚烷
HPLC 高效率液相層析法
KF 卡爾費雪(Karl Fischer)
min 分鐘
mCBA 3-氯苯甲酸
mCPBA 3-氯過苯甲酸
M 莫耳濃度
MeOH 甲醇
mp 熔點
MS 質譜
MTBE 甲基第三丁醚
m/z 質量/電荷比
rt 室溫
TLC 薄層層析法
wt 重量
實施例所示的“滌除重量檢驗”係按以下界定：一批中之一份的含量或整批的含量係藉由除去溶劑及藉由 HPLC或NMR利用內標準物或外標準物及/或扣除該化合物已知的雜質求得含量而求出。在採取一份的案例中進行總質量/體積的反外插法(back extrapolation)。
該等實施例所示的“管道沖洗”為利用適當溶劑進行系統沖洗以將產物及輸入材料損失最小化。
實施例1
{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
步驟A：環己-3-烯-1-羰酸的鹽形成
將1000g的環己-3-烯-1-羧酸填入燒杯並添加5份量的丙酮。攪拌獲得的混合物，加熱至55至60℃並攪拌30分鐘。歷經約25min對獲得的混合物逐滴添加在2份量的丙酮中之960.5g的(S)-(-)-α-甲基苯甲基胺。獲得澄清的橙色溶液，慢慢冷卻並於53℃(30min之後)開始結晶化。於49℃ 1h之後完全結晶化。以冰浴歷經另外3h將獲得的混合物冷卻至rt並於rt再攪拌1.5h。收集獲得的沉澱物並以丙酮清洗。獲得如反應式所示的環己-3-烯-1-羰酸之α-甲基苯甲基胺鹽。
產量(濕)：1966.9g；旋光度：20[α]D=+8.05°(c=1,MeOH)
步驟B：鹽離析
將1966.9g(濕)步驟A所示的鹽及3.8份量的丙酮填入10L容器並將獲得的混合物加熱至55至60℃。當該產物溶解時，攪拌獲得的混合物另外15min並接著慢慢冷卻至rt。經過1h 10min(53℃)之後開始結晶化。歷經4.5h將獲得的混合物冷卻至20至25℃並於rt再攪拌另外1.5h。過濾獲得的沉澱物並以丙酮清洗。獲得富含R-異構物的環己-3-烯-1-羰酸之α-甲基苯甲基胺鹽。
產量(濕)：1143g；旋光度：20[α]D=+20.65°(c=1,MeOH)
重複進行步驟B直到達成需要的旋光度(20[α]D>40°)。
步驟C：破壞鹽以獲得環己-3-烯-1(R)-羰酸
於20至25℃將579.6g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸(S)-(-)-α-甲基苯甲基胺鹽及5份量的MTBE填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。將10份量的1M HCl加於獲得的混合物，攪拌該獲得的混合物5-10min並形成兩層。分離獲得的層並以MTBE萃取獲得的水層。合併獲得的水層並以鹽水清洗。透過Na2SO4乾燥獲得的有機相，過濾並以MTBE清洗獲 得的濾餅。在真空中從獲得的濾餅除去溶劑。獲得呈澄清油的環己-3-烯基-1(R)-羧酸。
產量：301.78g
旋光度20[α]D=+83.1°(c=1,CHCl3)
步驟D1：庫爾提斯重排以獲得環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯
於20至25℃將305g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸及10份量的甲苯填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。歷經約15min對獲得的混合物逐滴添加1.1當量的(C2H5)3N且再攪拌20分鐘。歷經約20min對獲得的混合物逐滴添加1.05當量的DPPA並伴隨劇烈氣體發生將溫度提高至95℃(放熱反應)。攪拌獲得的混合物15min並加熱以迴流。反應進度接著1H NMR測量直到完成。經歷35min將獲得的混合物冷卻至80℃並經歷10min逐滴加入5當量的第三丁醇，接著7.65g的CuCl。將獲得的混合物暖化至100℃並攪拌另外40min。反應進度接著1H NMR測量直到完成。冷卻獲得的混合物並歷經10min添加5份量的飽和NaHCO3水溶液。攪拌獲得的混合物20min並放置過夜。過濾獲得的混合物並以甲苯清洗殘餘固體。分離有機層並以甲苯清洗水層2次。合併所有獲得的有機層，以H2O清洗並於真空中除去 溶劑。獲得呈淡褐色固體形態的環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯。產量(粗製)：479.7g
對獲得的粗製環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯進行層析法。160g的粗製產物與1.5Kg矽膠一起利用2.5L環己烷裝填於管柱，並在頂端鋪砂。將該粗製產物載入0.8L的5% EtOAc/環己烷。以下列梯度系統沖洗該管柱，各自的時間收集個別部分：2% EtOAc/環己烷(9 x 0.8L部分)
5% EtOAc/環己烷(7 x 0.8L部分)
10% EtOAc/環己烷(4 x 0.8L部分)
層析之後的總產量：理論值的81.3%
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ 5.64-5.67(m,1H),5.56-5-60(m,1H),4.54(s，寬廣，1H),3.77(s，寬廣，1H),2.32-2.34(m,1H),2.07-2.17(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.48-1.56(m,1H),1.44(s,9H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ 155.3,126.9,124.5,79.1,45.7,32.1,28.4,23.6。
用以下步驟D2代替以上的步驟D1進行：
步驟D2：經由酸氯進行庫爾提斯重排以獲得環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯
於20至25℃將5g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸及50ml的CH2Cl2填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物添加5.3g的草醯氯接著1滴DMF。於20至25℃攪拌獲得的混合物1.5h直到HPLC測定顯示反應完成。將35.8mg的溴化四丁基銨加於獲得的混合物，將該獲得的混合物冷卻至<10℃並於<10℃逐滴添加在10ml的H2O中之2.58g的疊氮鈉。於0至5℃攪拌獲得的混合物2h並接著HPLC直到反應完成。反應完成之後將獲得的混合物暖化至15至25℃，分離獲得的相，並透過無水MgSO4乾燥獲得的上方有機層。藉由過濾除去MgSO4，將獲得的濾液送返容器並添加125.5mg的CuCl接著7.35g的第三丁醇。於20至25℃攪拌獲得的混合物過夜。將另一部分7.35g的第三丁醇加於獲得的混合物並再攪拌獲得的混合物一夜以確保反應完成。反應完成之後以2x10ml的0.1M HCl、2x10ml的5% NaHCO3水溶液及2x10ml的H2O清洗獲得的混合物，加入15ml的環己烷並於真空中除去溶劑。重複進行環己烷處理，加入7.5ml的EtOAc並將獲得的混合物濃縮至乾燥。獲得5.46g的環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 6.76(d,J=7.8Hz,1H),5.64-5.51(m,2H),3.5-3.3(m,1H),2.19-1.55(m,5H),1.56-1.26(m,10H)。
13C NMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ 154.9,126.5,125.2,77.4,45.8,31.4,28.8,28.3,24.5。
MS(ESI,g/mol)：m/z 395[2M+H]+
步驟E：環氧化以獲得(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯
將4500g的mCPBA(70%)及24L的CH2Cl2填於容器並將獲得的混合物冷卻至15℃。將溫度保持於15至25℃歷經約30min對獲得的混合物逐滴添加在4.5L的CH2Cl2中之3000g的環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯。對獲得的混合物逐滴添加1.5L的CH2Cl2並於20至25℃攪拌獲得的混合物1h並加熱以迴流(40℃)2h。反應完成之後(1H NMR管制)，將該混合物冷卻至-5至0℃，攪拌過夜並分離固體沉澱物並以CH2Cl2清洗。以10%硫代硫酸鈉溶液清洗所得的濾液以除去過氧化物，以10% NaHCO3水溶液清洗直到水相及水中達到pH>7。將獲得的有機相濃縮至最小體積，添加5L的甲苯並再將獲得的混合物濃縮至最小體積。再重複進行此滌除方法2次，獲得呈於甲苯中的溶液態之[(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯。
產量(粗製)：2.63Kg(相當於經殘餘mCBA及甲苯修正的2.05Kg產量)。
1H NMR(200MHz,CDCl3,ppm)δ 4.85(d,J=7Hz,1H),3.6-3.54(m,1H),3.10(s，寬廣，2H),2.23-1.99(m,2H),1.92-1.67(m,2H),1.54-1.27(m,11H)。
步驟F：環氧化物開環以獲得{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯及{(1S,2S,5R)-5-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
將2630g(修正後2050g)來自以上步驟E之呈於甲苯中的溶液形態(溶液重量15.44Kg)之[(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯及3.1L的甲苯填於容器並於15至25℃攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴添加1.44L的硫苯甲酸(90%)。將溫度維持低於30℃。對獲得的混合物添加另外1.9L的甲苯及1份85.3g的一水合氯化四丁基銨，停止外部溫度控制，並對獲得的混合物進行放熱反應。將獲得的混合物加熱至40至45℃並攪拌4h。反應(TLC及1H NMR-管制)完成之後，將獲得的混合物冷卻至15至20℃並以5% NaHCO3水溶液清洗2次接著以 H2O清洗2次。在真空中將獲得的有機層濃縮至最小體積。對獲得的濃縮液添加10.25L的甲苯並再將獲得的混合物濃縮至最小體積。重複進行該程序並求得乾重。所有後繼的再淤漿(reslurry)體積與此求得的重量有關。在攪拌下對獲得的粗製濃縮殘料添加0.5份量的甲苯並於15至25℃攪拌該獲得的混合物30min。歷經15min對獲得的混合物逐滴添加0.5份量的庚烷並於15至25℃攪拌該獲得的混合物40min。過濾獲得的固體並以0.25份量的甲苯-庚烷(1：1)清洗，接著再以0.5份量的甲苯-庚烷1：1進行漿洗，接著再以0.25份量的甲苯-庚烷1：1進行進一步的置換清洗。此程序將不想要的位置異構物及硫苯甲酸的量降至偵測不到(藉由1H NMR)。分離獲得的固體並在真空中於30℃乾燥。獲得1094g呈白色結晶性固體形態的{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
留在溶液中之不想要的位置異構物{(1S,2S,5R)-5-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯可經由習用方法分離(即經由層析法分離)。
{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 7.92-7.87(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.58-7.,49(m,2H),6.85(d,J=8Hz,1H),5.11(d,J=5.6Hz,1H),3.49-3.25(m,3H),2.12-1.95(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.54-1.14(m,12H)。
{(1S,2S,5R)-5-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 7.92(d,2H),7.75-7.68(m,1H),7.61-7.53(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),5.19(d,J=3.2Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.66(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.80-1.39(m,5H),1.39(s,9H)。
實施例2
經由疊生(Telescoped)程序的{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
步驟A：庫爾提斯重排以獲得環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯
對於1275mL的氯苯中之150g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸之溶液添加176.4mL的(C2H5)3N並以75mL的氯苯沖洗。將獲得的混合物加熱至78至82℃並小心添加327.2g的DPPA，並將溫度保持於80至90℃，接著60mL的氯苯。於78至82℃攪拌獲得的混合物1h並藉由TLC分析出反應完成(沒有起始材料)。反應完成之後將於102mL氯苯中的441g第三丁醇填入該獲得的混合物，保持於70至80℃的溫度 。將於48mL氯苯中的4.71g CuCl加於該獲得的混合物，接著27mL氯苯作為管道沖洗劑。於90至95℃攪拌獲得的混合物2h並藉由TLC分析出反應完成(產物形成)。反應完成之後，將該獲得的混合物冷卻至15至25℃，以1500mL的20% K2CO3水溶液清洗，透過矽藻土過濾並以150mL氯苯沖洗以得到三相混合物。分離獲得的相並再以1500mL的20% K2CO3水溶液清洗上方層，再得到三相，將該三相分開。以300mL氯苯萃取獲得的合併中間相，上方層接著與先前的上方層合併並以1500mL的20% K2CO3水溶液清洗。以0.5M H3PO4(2 x 1500mL)清洗獲得的有機層，接著1500mL的5% NaCl水溶液。經由NMR或HPLC求得溶液中的步驟A產物環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯之含量。
步驟B：環氧化以獲得(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯
將帶有190mL氯苯的步驟A獲得之庫爾提斯溶液於氯苯(189.3g烯烴屬材料；假設均為環己-3-烯基-1(R)-胺甲酸第三丁酯)中的混合物冷卻至10至15℃，並分數份添加284.0g的70% mCPBA，將反應溫度保持於低於30℃。於20至25℃攪拌獲得的混合物1h並藉由NMR分析出反應完成(沒有起始材料)。反應完成之後將該混合物加熱至38至42℃，攪拌2h並藉由NMR分析出完成(沒有反式-環氧化物)。完成之後，將該反應混合物冷卻至-5至0℃，過濾並 以氯苯(2 x 95mL)沖洗，暖化至15至25℃並以10%硫代硫酸鈉溶液(2 x 946.5mL)清洗，接著5% NaHCO3水溶液(3 x 946.5mL)及最終H2O(2 x 946.5mL)。經由NMR或HPLC求得溶液中的步驟B產物(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯之含量。
步驟C：環氧化物開環以獲得{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
以氬將124.9g來自步驟B的(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯於25mL氯苯中之溶液脫氣30min，並將獲得的混合物調節至15至20℃。對獲得的混合物逐滴填入88mL的90%硫苯甲酸，將溫度維持低於30℃，接著37mL的氯苯及5.2g的一水合氯化四丁基銨，將溫度維持低於30℃。於40至45℃攪拌獲得的混合物4h並藉由NMR分析出反應完成(沒有環氧化物起始材料)。反應完成之後，將獲得的混合物冷卻至15至20℃並以5% NaHCO3水溶液(2 x 625mL)清洗，接著H2O(2 x 625mL)。於低於45℃將獲得的混合物濃縮至大約6.8份的量並於20至25℃攪拌直到引起結晶化。對獲得的混合物逐滴添加333mL的庚烷並攪拌該獲得的混合物另外30min。對獲得的混合物再逐滴添加333mL的庚烷，接著於20至25℃攪拌另外30min，及添加最終333mL的庚烷加料。於20至25℃攪拌獲得的混合物大約13h。過濾獲得的混合物，以甲苯-庚烷(1：1，4 x 124mL)清洗所得的濾餅，並在真空中 於<40℃乾燥。獲得呈灰白色結晶性固體形態的{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
總產量(從150g的環己-3-烯-1(R)-羧酸)：75.2g
該1H NMR圖確定{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的結構。{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的NMR圖係描述於實施例1，步驟F中。
實施例3
{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
步驟A1：經由DPPA進行庫爾提斯重排以獲得N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
於20至25℃將5g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸及42.5mL的氯苯填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴添加11.2mL的(C2H5)3N，接著2.6mL的氯苯。將獲得的混合物加熱至78至82℃並以控制給藥方式添加10.9g的DPPA，並保持於80至90℃的溫度及穩定氣體發生。給予2.1mL的氯苯管道沖洗。於78至82℃攪拌獲得的混合物1h直到藉由TLC測定反應完成。保持於70至80℃的溫度對 獲得的混合物逐滴添加於3.4mL氯苯中的22.6g CF3COOH，接著於1.6mL氯苯中的157mg CuCl及0.9mL氯苯管道沖洗。於90至95℃攪拌獲得的混合物2h及接著TLC直到反應完成。將該獲得的混合物冷卻至15至25℃及添加50mL的20% K2CO3水溶液。攪拌獲得的混合物15min，透過矽藻土過濾以除去殘餘固體並以5mL氯苯清洗該固體。分離獲得的層並再以50mL的20% K2CO3水溶液清洗獲得的上方有機層。獲得的合併水層以10mL氯苯逆萃取並以50mL的25% NaCl水溶液、2 x 50mL的0.5M H3PO4及50mL的5% NaCl水溶液清洗獲得的合併有機相。在真空中除去溶劑以得到淡褐色固體。藉由管柱層析法(環己烷-EtOAc 9：1)對粗製材料(6.63g)進行純化以獲得5.10g呈結晶性白色固體形態的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.33(d,1H),5.69-5.56(m,2H),3.82(s，寬廣，1H),2.25-1.96(m,4H),1.81-1.74(m,1H),1.66-1.58(m,1H)。
13C NMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ 155.9+155.2,126.6,124.5,118.8+113.1,45.8,30.1,27.5,24.3。
MS(ESI,g/mol)：m/z 194[M+H]+
也可替代上述步驟A1，進行下述步驟A2。
步驟A2：經由鹼獲得的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
於20至25℃將16.3g的環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸第三丁酯及206.5mL於二噁烷中的4M HCl填入燒瓶並攪拌獲得的混合物直到藉由TLC測定反應完成。將獲得的混合物濃縮至大約1/3體積並添加200mL的乙醚並將獲得的混合物攪拌5min。過濾獲得的混合物並以10ml乙醚清洗獲得的固體2次並在高真空下乾燥。獲得10.73g之呈結晶性白色固體形態的3-環己烯-1(R)-胺鹽酸鹽。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.36(s,2H),5.68-5.52(m,2H),3.18-3.09(s，寬廣，1H),2.38-2.30(m,1H),2.16-1.93(m,4H),1.68-1.63(m,1H)。
13C NMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ 126.7,123.4,46.3,29.0,26.0,23.4。
MS(ESI,g/mol)：m/z 98[M(游離鹼)+H]+
於rt將5g的3-環己烯-1(R)-胺鹽酸鹽及50mL的CH2Cl2填入燒瓶並攪拌。對獲得的混合物逐滴添加7.8mL的(C2H5)3N並攪拌10min，接著8.25g的三氟醋酸酐並攪拌獲得的混合物直到反應完成，藉由TLC測定。以50mL 的0.1M HCl清洗獲得的混合物，接著50mL的5% NaHCO3及50mL的H2O，並濃縮至乾燥。獲得7.02g呈淺白色結晶性固體形態的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺。
該1H NMR及13C NMR圖確定N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺的結構。N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺的NMR光譜及MS係描述於實施例3，步驟A1中。
步驟B：環氧化以獲得2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺
將9.2g的mCPBA(70%)填入含6g的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟乙醯胺於60ml的氯苯中之冷卻(10至15℃)溶液的容器中，將溫度保持於<30℃，並以3ml氯苯沖洗。於20至25℃攪拌獲得的混合物1h且該反應接著TLC直到完成。反應完成之後，將獲得的混合物加熱至38至42℃ 2h直到反應完成並冷卻至0至-5℃，攪拌30min並濾出固體沉澱物(mCBA)及以2 x 3mL的氯苯清洗。所得的濾液以30ml的10%硫代硫酸鈉溶液清洗以除去過氧化物，2 x 30ml的5% NaHCO3溶液以確保水相的pH>7，及30ml的H2O。將獲得的混合物濃縮至乾燥。獲得5.08g呈結晶 性白色固體形態的含大約8%反式環氧化物之2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.21(d,J=7.2Hz,1H),3.80-3.52(m,1H,H-1),3.10-3.09(m,2H),2.22-1.66(m,4H),2.03-2.10(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.52-1.30(m,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ 155.8 & 155.1,118.8 & 113.1,51.0,50.1,44.6,28.9,23.6,23.6。
MS(ESI,g/mol)：m/z 208[M-H]-
步驟C：環氧化物開環以獲得{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
將115ml氯苯中含8.8g的2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺填入容器並於15至25℃攪拌獲得的混合物，得到澄清的黃色溶液，以氬使該黃色溶液脫氣15min。對獲得的混合物逐滴添加7.45g的硫苯甲酸，確保溫度低於30℃，接著1.1mL的氯苯作為管道沖洗劑。於<30℃分數份添加368mg的一水合氯化四丁基銨。將獲得的混合物加熱至40至45℃，攪拌且該反應接著TLC測定直到完成。反應完成之後，將獲得的混合物冷卻 至15至25℃，過濾，以10ml的氯苯清洗獲得的濾餅及在真空中於<40℃乾燥。獲得8.75g呈結晶態的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.38(s,1H),7.91(m,2H),7.68(m,1H),7.55(m,2H),5.23(s,1H),3.80(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.60-1.38(m,3H)。
13C NMR(50MHz,DMSO-d6,ppm)δ 191.1,155.8+155.0,136.8,133.7,129.1,126.7,118.8+113.1,68.3,49.4,46.8,40.8,30.8,29.6。
MS(ESI,g/mol)：348[M+H]+
實施例4
經由疊生程序的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
步驟A：N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
於20至25℃將50g的3-環己烯-1(R)-羧酸及425mL的氯苯填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴 添加110mL的(C2H5)3N，接著25mL的氯苯。將獲得的混合物暖化至78至82℃並以控制給藥方式添加109.2g的DPPA，保持於80至90℃的溫度及穩定氣體發生。給予20mL的氯苯管道沖洗。於78至82℃攪拌獲得的混合物1h直到完成(藉由TLC測定)。將獲得的混合物冷卻至大約70℃並保持於70至80℃的溫度對獲得的混合物逐滴添加於34mL氯苯中的226g CF3COOH，接著1.57g CuCl及25mL氯苯管道沖洗。於90至95℃攪拌獲得的混合物2h且該反應接著進行TLC。反應完成之後將該獲得的混合物冷卻至15至25℃，添加375mL的20% K2CO3水溶液，並攪拌獲得的混合物15min。分離獲得的層並對獲得的上方層添加375ml的20% K2CO3水溶液。透過矽藻土過濾獲得的混合物以除去殘餘固體並以50mL氯苯清洗該固體。分離獲得的層並接著以250ml的氯苯逆萃取獲得的合併下方水層，分離，並以500mL的0.5M H3PO4清洗獲得的合併有機相。以300ml的氯苯逆萃取獲得的水層，並以500mL的5% NaCl水溶液清洗獲得的合併有機相。進行滌除重量檢驗以測定N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺含量。該氯苯溶液含有69.52g的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺並用於下列環氧化步驟(以下步驟B)。
該1H NMR圖確定N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺的結構。N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺的NMR圖及MS係描述於實施例3，步驟A1中。
步驟B：2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺
將106.5g的間-氯過苯甲酸(70%)分數份填入69.5g之來自以上步驟A的N-(環己-3-烯-1(R)-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺之冷卻(10至15℃)溶液，將該溶液保持於<30℃溫度，並以69.5ml的氯苯沖洗。於20至25℃攪拌獲得的混合物1h且該反應接著進行TLC直到完成。反應完成之後，將該批料冷卻至0至-5℃，攪拌30min並濾出固體沉澱物(mCBA)並以2 x 34.8ml的氯苯清洗。接著以347.6ml的10%硫代硫酸鈉溶液清洗所得的濾液以除去過氧化物，並以208.6ml的氯苯逆萃取所得的水層。以347.6ml的5% NaHCO3水溶液清洗獲得的合併有機層以確保水相的pH>7並以208.6ml的氯苯逆萃取所得的水層。以347.6ml的H2O清洗獲得的合併水層。
進行滌除重量檢驗以測定用於開環步驟(步驟C)的2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺含量。該氯苯溶液含有58.64g之含大約11%反式環氧化物的2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺。
該1H NMR圖確定2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺的結構。2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺的NMR圖及MS係描述於實施例3，步驟B中。
步驟C：{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯
將含58.64g的2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺之氯苯溶液濃縮至大約5倍份量的環氧化物。於15至25℃以氬將獲得的濃縮液脫氣30min，並將溫度調節至15至20℃。對獲得的混合物逐滴添加58.1g的硫苯甲酸(90%)，確保溫度低於30℃。接著將17.6mL的氯苯填入該容器作為管道沖洗劑。對獲得的混合物分數份於<30℃添加2.49g的一水合氯化四丁基銨。將獲得的混合物加熱至40至45℃並攪拌。該反應接著進行TLC直到完成。反應完成之後，將獲得的混合物冷卻至0至5℃，攪拌1h並過濾。以2 x 58.6ml的氯苯清洗獲得的濾餅，並在真空中於<40℃乾燥。獲得45.5g呈結晶性固體形態的{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯。
該1H NMR圖確定{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的結構。{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的NMR圖及MS係描述於實施例3，步驟C中。
實施例5
環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯
步驟A1：經由DPPA進行庫爾提斯重排以獲得環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯
於20至25℃將5g的環己-3-烯基-1(R)-羧酸及42.5mL的氯苯填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴添加11.2mL的(C2H5)3N，接著2.6mL的氯苯。將獲得的混合物暖化至78至82℃並以控制給藥方式添加10.9g的DPPA，保持於80至90℃的溫度及穩定氣體發生。給予2.1mL的氯苯管道沖洗。於78至82℃攪拌獲得的混合物1h直到反應完成(藉由TLC測定)。反應完成時保持於70至80℃的溫度對獲得的混合物逐滴添加於3.4mL氯苯中的9.12g的乙醇，接著於1.6mL氯苯中的157mg CuCl及0.9mL氯苯管道沖洗。於90至95℃攪拌獲得的混合物70min且該反應接著進行TLC測定直到完成。反應完成時將該獲得的混合物冷卻至15至25℃及添加50mL的20% K2CO3水溶液。攪拌獲得的混合物15min，透過矽藻土過濾以除去殘餘固體並以5ml氯苯清洗該固體。分離所得的三層並以50mL的20% K2CO3水溶液清洗獲得的上方有機層。獲得的合併中間層以10mL氯苯逆萃取並以50mL的25% NaCl水溶液、2 x 50mL的0.5M H3PO4及50mL的5% NaCl水溶液清洗獲得的上方相。在真空中自獲得的混合物除去溶劑。藉由管柱層析法(環己烷-EtOAc 9：1)對呈淡褐色固體形態的粗製環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯(6.40g)進行純化。獲得5.34g經純化的環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz,ppm)：δ 7.05(d,J=7.4Hz,1H),5.65-5.51(m,2H),4.02-3.91(q,2H),3.57-3.44(s，寬廣，1H),2.22-2.04(m,3H),1.93-1.72(m,2H),1.48-1.22(m,1H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(DMSO-d6,50MHz,ppm)：δ 155.8,126.5,125.0,59.4,46.2,31.4,28.7,24.4,14.7。
MS(ESI,g/mol)：m/z 170[M+H]+。
也可替代上述步驟A1，進行下述步驟A2。
步驟A2：經由鹼獲得的環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯
於RT將2g的環己-3-烯基-1(R)-胺鹽酸鹽(實施例3，步驟A2)及20mL的CH2Cl2填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴添加3.1mL的(C2H5)3N，並攪拌獲得的混合物10min，接著添加1.5ml氯甲酸乙酯並攪拌獲得的混合物直到反應完成(藉由TLC測定)。以0.1M HCl清洗獲得的混合物，接著5% NaHCO3及H2O，並濃縮至乾燥。獲得2.03g呈淺白色結晶性固體形態的環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯。
該1H NMR及13C NMR圖確定環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯的結構。環己-3-烯基-1(R)-胺基甲酸乙酯的NMR光譜及MS係描述於實施例5，步驟A1中。
實施例6
2-(環己-3-烯-1(R)-基)異吲哚-1,3-二酮
於RT將1g的環己-3-烯基-1(R)-胺鹽酸鹽(實施例3步驟A2)及40mL的甲苯填入燒瓶並攪拌獲得的混合物。對獲得的混合物逐滴添加1.9ml的(C2H5)3N，攪拌獲得的混合物10min接著1.12g的苯二甲酸，並將獲得的混合物加熱以迴流，且在迪恩-斯達克(Dean-Stark)法條件下除去H2O，直到反應完成(藉由HPLC測定)。以0.1M HCl清洗獲得的混合物接著5% NaHCO3及H2O，透過Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。獲得1.20g呈淺白色結晶性固體形態的2-(環己-3-烯-1(R)-基)異吲哚-1,3-二酮。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz,ppm)：δ 7.85-7.70(m,4H),5.73-5.60(m,2H),4.31-4.15(m，寬廣，1H),2.81-2.67(m,1H),2.42-2.05(m,4H),1.81-1.75(m,1H)。
13C NMR(DMSO-d6,50MHz,ppm)：δ 167.6,134.1,131.4,126.4,124.8,122.8,46.6,28.1,25.7,25.2。
MS(ESI,g/mol)：m/z 228[M+H]+
實施例7
[(1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯及[(1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯
將1g的(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-胺甲酸第三丁酯(實施例1步驟E)、1.56g的三苯基甲硫醇及16.4mL的乙腈填入燒瓶。對獲得的混合物添加560μL的DBN，並將獲得的混合物加熱至40℃並攪拌22.5h。反應完成之後(TLC)，將獲得的混合物冷卻至rt，以EtOAc稀釋，並以H2O及鹽水清洗。透過MgSO4乾燥獲得的有機層，在真空中濃縮並對獲得的粗製產物進行管柱層析法(洗提劑：環己烷/EtOAc 5：1)。鑑定，合併並在真空中濃縮需要的部分。獲得呈白色固體形態之1.11g的[(1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯及389mg的[(1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯。
[(1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm，尤其)δ 7.6-7.1(m,15H),6.54(d,J=8Hz,1H),5.23(d,J=4Hz,1H),3.4-3.05 (m,2H),2.2-1.8(m,2H),1.4-0.5(m,14H)
[(1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基]-胺甲酸第三丁酯：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm，尤其)δ 7.5-7.15(m,15H),6.6(d,J=8Hz,1H),4.55(d,1H),3.5-3.1(m,2H),1.7-0.9(m,15H)
MS(ESI,g/mol)：m/z 534[M+HCOO]-
實施例8
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基)乙醯胺及2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基)-乙醯胺
將1.55g的2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基-乙醯胺(實施例3步驟B)、2.46g的三苯基甲硫醇及25mL的乙腈填入燒瓶。對獲得的混合物添加880μL的DBN，並將獲得的混合物加熱至60℃並攪拌23h。反應完成之後(TLC)，將獲得的混合物冷卻至rt，以EtOAc稀釋，並以H2O及鹽水清洗。透過MgSO4乾燥獲得的有機層 ，在真空中濃縮並對獲得的粗製產物進行管柱層析法(洗提劑：環己烷/EtOAc 5：1)。鑑定，合併並在真空中濃縮需要的部分。獲得呈白色固體形態之1.856g的2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基)乙醯胺及415mg的2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基)-乙醯胺。
2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基環己基)-乙醯胺：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.04(d,J=7Hz,1H),7.6-7.1(m,15H),5.40(d,J=4.6Hz,1H),3.75-3.5(m,1H),3.45-3.25(m,1H),2.2-1.85(m,2H),1.45-1.15(m,2H),1.0-0.65(m,3H)
2,2,2-三氟-N-((1R,3S,4S)-4-羥基-3-三苯甲基磺醯基環己基)-乙醯胺：1H NMR(200MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.17(d,J=8Hz,1H),7.45-7.1(m,15H),4.86(d,J=3Hz,1H),4.00-3.75(m,1H),3.6-3.45(m,1H),1.8-0.65(m,7H)
MS(ESI,g/mol)：m/z 484[M-H]-
第1圖表示{(1R,2R,4R)-4-[(第三丁氧羰基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的粉末繞射圖。
第2圖顯示{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯的粉末繞射圖。

Claims (16)

  1. 一種下式的化合物 其中，PROT係選自：- 乙氧羰基，- 2,2,2-三氟乙醯基，及PROT’為氫；且PROT”為硫醇保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中PROT”為苯甲醯基或三苯甲基(trityl)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式 其中PROT係選自：- 乙氧羰基，- 2,2,2-三氟乙醯基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中PROT係2,2,2-三氟乙醯基。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其具有下式 其中R與其附接的C=O合一起為乙氧羰基或2,2,2-三氟乙醯基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R為CF3。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列化合物所組成的群組：{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]-2-羥基環己基}-苯硫甲酸酯，及2,2,2-三氟-N-((1R,3R,4R)-3-羥基-4-三苯甲基磺醯基-環己基)-乙醯胺。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式
  9. 一種用於製備如申請專利範圍第1、3、5及8項中任一項之式I、IS、ISS或ISSS的化合物之方法，其中PROT、PROT’、PROT”及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，該方法包含：任意藉由與任意經保護或活化的硫醇反應分別進行下 式化合物的環氧乙烷開環反應 或下式化合物的環氧乙烷開環反應 或下式化合物的環氧乙烷開環反應 或下式化合物的環氧乙烷開環反應 ，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，及以單位置異構物(regioisomer)及單非對映異構物的形式從反應混合物分離式I、IS、ISS或ISSS的化合物，其中 PROT、PROT，、PROT”及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定；其中任意藉由下式化合物的雙鍵之環氧化獲得式II、IIS、IISS或IISSS的化合物： 或或或， 其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，及分離從反應混合物獲得之式II、IIS、IISS或IISSS化合物，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定。
  10. 一種如申請專利範圍第9項之式II、IIS、IISS或IISSS之化合物，其係選自：2,2,2-三氟-N-(1R,3R,6S)-(7-氧雜-雙環[4.1.0]庚-3-基)-乙醯胺。
  11. 一種用於製造如申請專利範圍第1、3、5及8項中任一項之式I、IS、ISS或ISSS的化合物之方法，其中PROT、PROT”及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，且PROT’為氫，該方法包含：a)使下式的化合物 與疊氮基形成劑，任意在鹼存在下反應，或使式V的化合物與酸氯形成劑反應，以獲得式IX的化合物 並另外使式IX的化合物與疊氮化鈉反應，以獲得下式的醯疊氮 b)對式VI的醯疊氮進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)以獲得下式的異氰酸酯 c)使步驟b)的異氰酸酯經由醇的添加或經由與強有 機酸的反應及任意在氯化銅存在下起反應，或對式VII的化合物進行水解，之後伴隨二氧化碳的損失以獲得式IV的化合物 及進一步使式IV的化合物與胺基保護基、任意在鹼的存在下反應，以分別獲得根據申請專利範圍第9項之式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物，其中PROT及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，且PROT’為氫，d)在溶液中藉由使用氧化劑對分別按申請專利範圍第9項所界定之式III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物進行環氧化以分別獲得根據申請專利範圍第9項之式II、IIS、IISS或IISSS的對應環氧乙烷，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，且PROT’為氫，e)在經由硫供應劑將硫基引進該環己基環的側鏈下對步驟d)所獲得的化合物進行環氧乙烷開環，及f)任意藉由添加適當抗溶劑(anti solvent)直接分離如申請專利範圍第1、3、5及8項中任一項之式I、IS、ISS或ISSS的化合物，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，且PROT’為氫，任意藉以在單溶劑(系統)中進行該反應a)至e)，及/或藉以沒分離出a)至d)中所獲得的中間產物，並從該反應混合物分離出呈結晶性固體形態之式I、IS、ISS或ISSS的化合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中，疊氮基形成劑為二苯基磷氧基疊氮。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中，酸氯形成劑為草醯氯或亞硫醯氯。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之方法，其中沒分離出a)至d)中所獲得的中間產物。
  15. 如申請專利範圍第11至13項中任一項之方法，其中在單溶劑(系統)中進行該反應a)至e)。
  16. 一種如申請專利範圍第9項之式II、IIS、IISS、IISSS、III、IIIS、IIISS或IIISSS的化合物之用途，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，或如申請專利範圍第11項之式IV、V、VI、VII及/或IX的化合物之用途，其中式IV的化合物係任意呈鹽的形態，任意呈鹽酸鹽的形態；該化合物係用於製造如申請專利範圍第1、3、5及8項中任一項之式I、IS、ISS或ISSS的化合物，其中PROT、PROT’及R係按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定，且PROT’係氫或按申請專利範圍第1至8項中任一項所界定。
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