KR20240024087A

KR20240024087A - (s)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의제조 프로세스

Info

Publication number: KR20240024087A
Application number: KR1020237043489A
Authority: KR
Inventors: 로날드 카라스퀼로-플로레스; 젠 천; 패트릭 코로나; 데이비드 델 발레; 로버트 프란시스 던; 메건 엠마누엘; 안토니오 씨. 페레티; 리처드 마틴 헤이드; 아무데 카심; 모히트 코타레; 웨이 류; 제프리 유진 퍼덤; 크리쉬나쿠마르 랑가나탄; 파울라 에이. 타바레스-그레코; 켈빈 힌-영 용; 융 위; 청민 장
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2021-06-21
Filing date: 2022-06-17
Publication date: 2024-02-23
Also published as: JP2024522748A; IL307942A; CN117425642A; CA3216995A1; BR112023025923A2; EP4359380A1; WO2022271557A1; AU2022300184A1

Abstract

(S)-2-(2,6-디옥소피펠리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공되며, 이는 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는 데 유용하다. 또한, 프로세스로부터 수득한 다양한 중간체 및 생성물의 고체 형태도 제공된다.
[화학식 I]

Description

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조 프로세스

1. 관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 2021년 6월 21일에 출원된 미국 일련 번호 63/213,043에 대한 우선권의 이점을 주장한다.

2. 분야

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공되며, 이는 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는 데 유용하다.

3. 배경

암은 주로 주어진 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직 침범, 또는 국소 림프절로의 악성 세포의 림프계 또는 혈액 매개 확산 및 전이를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학 연구는 암이 경미한 종양 전 변화로 시작하여 특정 조건 하에 종양으로 진행할 수 있는 다단계 프로세스임을 나타낸다. 종양성 병변은 클론적으로 진화할 수 있으며, 특히 종양성 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에, 침입, 성장, 전이 및 이질성에 대한 능력을 전개할 수 있다. 현재의 암 치료법에는 환자의 종양 세포를 근절하기 위한 수술, 화학치료법, 호르몬 치료법 및/또는 방사선 치료가 관여될 수 있다. 암 치료학의 최근 발전은 문헌[Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)]에 의해 논의되었다.

혈액학적 악성종양은 골수와 같은 혈액 형성 조직 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암이다. 혈액학적 악성종양의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종이다. 혈액학적 악성종양의 보다 구체적인 예는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 다발성 골수종(MM), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 호지킨 림프종(HL), T-세포 림프종(TCL), 버키트 림프종(BL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 변연부 림프종(MZL) 및 골수이형성증후군(MDS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 특정 4-아미노이소인돌린-1,3-디온 화합물은 다양한 혈액암 세포주에 대해 효과적인 것으로 보고되었다. 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 공개 번호 2019/0322647 및 2020/0325129를 참고한다.

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 합성하는 방법 및 그 라세미 화합물은 이전에 미국 특허 공개 번호 2019/0322647에 기재되었다. (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조를 위한 효율적이고 확장 가능한 프로세스에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

4. 요약

한 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제조하는 프로세스가 본원에 제공된다:

[화학식 I]

(단계 1.0) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 고리화하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제공하는 단계:

[화학식 II]

; 및

(단계 1.1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 화합물의 염으로 전환하는 단계.

한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 B)가 본원에 제공된다:

,

한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 A 또는 형태 B)가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 A)가 본원에 제공된다:

5. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 3은 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 4는 참조 샘플(b)과 비교하여 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 1(a)의 하이드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 7은 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 8은 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 9는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 10은 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.

6. 상세한 설명

6.1 정의

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 본원에 제공된 용어 "프로세스(들)"는 본원에 제공된 화합물을 제조하는 데 유용한 본원에 제공된 방법을 지칭한다. 본원에 제공된 방법에 대한 변형(예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)도 본 개시에 포괄된다. 일반적으로, 본원에 제공된 하나의 구현예의 기술적 교시는 본원에 제공된 임의의 다른 구현예에 개시된 것과 조합될 수 있다.

청구범위 및/또는 명세서에서, 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단어 부정관사("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함하는"("comprising" 및 "including")은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는"은 언급된 바와 같이 명시된 특징 또는 구성요소의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징, 또는 구성요소 또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 또한, 용어 "포함하는"은 용어 "구성되는"에 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "구성되는"은 본 발명의 보다 구체적인 구현예를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 대신에 사용될 수 있다.

용어 "구성되는"은 대상이 이를 구성하는 명시된 특징 또는 구성 요소의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 가짐을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 용어 "구성되는"은 달성될 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외하고, 임의의 다른 특징 또는 구성요소를 임의의 후속 열거 범위에서 제외한다.

본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서 "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "첨가하는", "반응시키는", "처리하는" 등은 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등과 또 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등의 접촉을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등은 개별적으로, 동시에 또는 별도로 첨가될 수 있으며 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등은 각각 한 부분으로 첨가될 수 있으며, 이는 한꺼번에 모두 또는 일정 시간에 걸쳐 전달될 수 있거나, 개별 부분으로 첨가될 수 있으며, 이는 또한 한꺼번에 모두 또는 일정 시간에 걸쳐 전달될 수 있다. 이는 열의 존재 또는 부재 하에 첨가될 수 있으며 선택적으로 불활성 분위기 하에 첨가될 수 있다. "반응시키는"은 원 위치 형성 또는 반응기가 동일한 분자에 있는 분자내 반응을 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "변형시키는"은 해당 화합물로 원하는 해당 화합물을 형성하기 적합한 반응 조건을 거치는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "염"은 본원에 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 성질상 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노기를 포함하는 화합물도 위에서 언급된 산 외에 다양한 아미노산을 사용하여 염을 형성할 수도 있다. 성실상 산성인 화합물은 다양한 양이온을 사용하여 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함하며, 일부 구현예에서는 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다. 성실상 산성인 화합물이 또한 아미노기를 포함하는 화합물을 사용하여 염기 염을 형성할 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적인 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물이다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "입체이성질체"는 본원에 제공된 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 농축된 화합물을 포괄한다.

구조 또는 이의 부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 이의 부분은 화합물의 모든 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 농축된, 부분 입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 농축된 화합물 및 라세미 혼합물을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.

달리 표시되지 않는 한, 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 농축된" 및 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 거울상이성질체의 중량%가 라세미 조성물의 대조군 혼합물 중 해당 하나의 거울상이성질체의 양보다 큰(예를 들어, 중량 기준으로 1:1보다 큰) 조성물을 지칭한다. 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 농축된 조제물은 (R)-거울상이성질체에 비해 (S)-거울상이성질체의 50중량% 초과, 예컨대 적어도 75중량% 및 심지어 예컨대 적어도 80중량%인 화합물의 조제물을 의미한다. 일부 구현예에서, 농축은 80중량%보다 훨씬 더 커서 "실질적으로 광학적으로 농축된", "실질적으로 거울상이성질체적으로 농축된", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "실질적으로 비-라세미" 조제물을 제공할 수 있으며, 이는 다른 거울상이성질체에 비해 하나의 거울상이성질체의 적어도 85중량%, 예컨대 적어도 90중량%, 및 예컨대 적어도 95중량%를 갖는 조성물의 조제물을 지칭한다. 한 구현예에서, 조성물은 다른 거울상이성질체에 비해 약 99중량%의 하나의 거울상이성질체를 갖는다. 한 구현예에서, 조성물은 다른 거울상이성질체에 비해 적어도 99중량%보다 큰 하나의 거울상이성질체를 갖는다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체적으로 농축된 조성물은 해당 조성물의 라세미 혼합물보다 단위 질량당 치료적 유용성과 관련하여 더 높은 효능을 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "고체 형태" 및 "고체 형태들"은 반고체를 포괄한다. 고체 형태는 결정형, 무정형, 부분 결정형, 부분 무정형 또는 형태의 혼합물일 수 있다.

본원에 제공된 고체 형태는 다양한 정도의 결정화도 또는 격자 차수를 가질 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태는 임의의 특정 결정화도 또는 격자 차수 정도에 의해 제한되지 않으며 0 내지 100%의 결정형일 수 있다. 결정화도의 정도를 결정하는 방법은 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 문헌[Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187-199]에 기재된 것들에서와 같이, 당업자에게 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 고체 형태는 약 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 결정형이다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "결정형" 및 관련 용어는 물질, 구성요소, 생성물 또는 형태를 기재하기 위해 사용될 때, 예를 들어 X-선 회절에 의해 결정된 바와 같이 물질, 구성요소, 생성물 또는 형태가 실질적으로 결정형임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23^rd edition, 1843-1844 (1995)]을 참고한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "결정 형태", "결정 형태들" 및 본원의 관련 용어는 결정형인 고체 형태를 지칭한다. 결정 형태는 단일 구성요소 결정 형태 및 다중 구성요소 결정 형태를 포함하며, 다형체, 용매화물, 수화물, 및 다른 분자 복합체뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 공동-결정, 염의 다른 분자 복합체 및 이의 다형체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태에는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 하나 이상의 무정형 형태(들) 및/또는 다른 결정 형태(들)를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다.

물질의 결정 형태는 여러 방법으로 수득될 수 있다. 이러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 예를 들어 나노포어 또는 모세관에서와 같은 제한된 공간에서의 재결정화, 예를 들어 중합체 상에서와 같은 표면 또는 주형 상에서의 재결정화, 예를 들어, 공동 결정 짝-분자와 같은 첨가제 존재 하의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 서냉, 증기 확산, 승화, 분쇄 및 용매 낙하 분쇄를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

달리 특정되지 않는 한, 본원의 용어 "다형체", "다형체 형태", "다형체들", "다형체 형태들" 및 관련 용어는 본질적으로 동일한 분자, 분자들 또는 이온으로 구성된 2개 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 결정 형태와 마찬가지로, 상이한 다형체는 결정 격자에서 분자 또는 이온의 상이한 배열 또는 입체형태로 인해, 예를 들어 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제형 및 제품 제조에서 중요), 그리고 용해 속도(생체 이용률에서 중요한 요인)와 같은 약학적 매개변수에 영향을 미칠 수 있다. 안정성의 차이는 화학적 반응성 변화(예를 들어, 또 다른 다형체로 이루어졌을 때보다 하나의 다형체로 이루어졌을 때 투여형이 더 빨리 변색되도록 하는, 차등 산화) 또는 기계적 변화(예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 역학적으로 더 안정한 다형체로 전환됨에 따라 보관 시 정제가 부서짐) 또는 둘 모두(예를 들어, 하나의 다형체의 정제가 고습에서 분해에 더 취약함)로 인해 발생할 수 있다. 용해도/용해 차이로 인해, 극단적인 경우 일부 다형성 전이는 효능 부재, 또는 다른 극단적인 경우 독성을 초래할 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성이 처리 시 중요할 수 있다(예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 높거나 불순물이 없도록 여과 및 세척하기 어려울 수 있으며, 다형체 간에 입자 모양 및 크기 분포가 상이할 수 있음).

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "무정형", "무정형 형태" 및 관련 용어는 해당 물질, 구성요소 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정형이 아님을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서한 고체 형태, 즉 장거리 결정형 차수가 결여된 고체 형태를 기재한다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태에는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 추가적인 구성요소 또는 성분(예를 들어, 무정형 형태를 추가로 안정화하는 역할을 할 수 있는 첨가제, 중합체 또는 부형제)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 무정형 형태는 고체 용액일 수 있다.

다양한 방법으로 물질의 무정형 형태가 수득될 수 있다. 이러한 방법은 가열, 용융 냉각, 급속 용융 냉각, 용매 증발, 급속 용매 증발, 탈용매화, 승화, 분쇄, 볼 밀링, 저온 분쇄, 분무 건조 및 동결 건조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

결정 형태 및 무정형 형태를 특성규명하는 기술은 열 중량 분석(TGA), 시차 주사 열량측정(DSC), X선 분말 회절법(XRPD), 단결정 X선 회절법, 진동 분광법, 예를 들어, 적외선(IR) 및 라만 분광학, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 광학 현미경, 핫 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer) 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특징적인 단위 셀 매개변수는 단결정 회절 및 분말 회절을 포함하는 X선 회절 및 중성자 회절과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는 데 유용한 기술은 Rietveld 정련과 같은 프로파일 정련을 포함하며, 이는 예를 들어 하나 초과의 고체상을 포함하는 샘플에서 단일상과 관련된 회절 피크를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는 데 유용한 다른 방법은 당업자가 결정형 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 매개변수를 결정할 수 있도록 하는 단위 셀 인덱싱을 포함한다.

고체 형태는 본원에 제공된 결정 형태와 같은 특정 고체 형태에 고유한 뚜렷한 물리적 특성규명 데이터를 나타낼 수 있다. 이들 특성규명 데이터는 예를 들어 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정, 열 중량 분석 및 핵 자기 공명 분광법을 포함하는 당업자에게 알려진 다양한 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 기술에 의해 제공되는 데이터는 특정 고체 형태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 이들 특성규명 기술 중 하나를 수행하고 생성 데이터가 특정 고체 형태의 특징인 것으로 확인되는 본원에 제공된 참조 데이터와 "일치"하는지 여부를 결정함으로써 고체 형태가 본원에 제공된 형태들 중 하나인지 여부를 결정할 수 있다. 참조 고체 형태의 데이터와 "일치하는" 특성규명 데이터는 참조 고체 형태와 동일한 고체 형태에 해당하는 것으로 당업자에게 이해된다. 데이터가 "일치"하는지 여부를 분석할 때, 당업자는 특정 특성규명 데이터 포인트가 예를 들어 실험 오류 및 일상적인 샘플 대 샘플 분석 변형으로 인해 주어진 고체 형태를 여전히 기재하면서 합리적인 정도로 다를 수 있음을 이해한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "할로", "할로겐" 등은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화, 1가, 비분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 (C₁-C₆)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 더 긴 알킬기는 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기를 포함한다. 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기는 또한 탄소 및/또는 수소의 동위원소(즉, 중수소 또는 삼중수소)가 농축됨으로써 천연 존재비 알킬기의 동위원소체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비분지형 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 비분지형 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 또 다른 기에 연결된 알킬기(즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 (C₁-C₆)알콕시기, 예컨대-O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O-2-메틸-2-프로필, -O-2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O-2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-1-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 더 긴 알콕시기는 -O-헵틸, -O-옥틸, -O-노닐 및 -O-데실기를 포함한다. 알콕시기는 또한 탄소, 산소 및/또는 수소의 동위원소(즉, 중수소 또는 삼중수소)가 농축됨으로써 천연 존재비 알콕시기의 동위원소체일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릴"은 고리형이고 탄소 원자 사이에 교대 또는 공명 이중 결합 없이, 3 내지 15개, 3 내지 9개, 3 내지 6개 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 종을 의미한다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 사이클로알킬일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나 이상, 일부 구현예에서는 1 내지 3개의 탄소 원자가 N, S, 및 O와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된 사이클로알킬을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 15개, 3 내지 9개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 5개의 탄소 및 헤테로 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. C_3-6과 같은 접두사가 헤테로사이클로알킬기를 지칭하기 위해 사용될 때, 탄소 수(이 예에서는 3 내지 6개)는 헤테로원자도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, C_3-6헤테로사이클로알킬기는 예를 들어 테트라하이드로피라닐(5개의 탄소 원자 및 탄소 원자를 대체하는 1개의 헤테로원자)을 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 카보사이클릭 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조는 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 등과 같은 벤조-융합 카보사이클릭 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다. 구체적으로, 아릴기는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리일 수 있다. 대표적인 아릴기는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 특정 구현예에서 약 5 내지 약 15원의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 고리 시스템에서의 원자 중 하나 이상, 일부 구현예에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 선택적으로 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알코올"은 -OH 기로 치환된 임의의 화합물을 의미한다. 알코올기는 산소 및/또는 수소의 동위원소(즉, 중수소 또는 삼중수소)가 농축됨으로써 천연 존재비 알코올기의 동위원소체일 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "아미노" 또는 "아미노기"는 화학식 -NH₂,-NH(알킬), -NH(아릴), -N(알킬)₂, -N(아릴)₂ 또는 -N(알킬)(아릴)의 1가 기를 의미한다. 아미노기는 탄소, 질소 및/또는 수소의 동위원소(즉, 중수소 또는 삼중수소)가 농축됨으로써 천연 존재비 아미노기의 동위원소체일 수도 있다.

달리 표시되지 않는 한, 반응성 작용기(예컨대, 비제한적으로 카복시, 하이드록시 및 아미노 모이어티)를 함유하는 본원에 제공된 화합물의 제조에 유용한 중간체를 포함하는 본원에 제공된 화합물은 이의 보호된 유도체도 포함한다. "보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 하나 이상의 보호기(차단기로도 알려짐)로 차단된 화합물이다. 카복시 모이어티에 적합한 보호기는 벤질, t-부틸 등뿐만 아니라 동위원소체 같은 것도 포함한다. 아미노 및 아미도기에 적합한 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 하이드록시에 적합한 보호기는 벤질 등을 포함한다. 다른 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 보호기의 선택 및 사용 그리고 보호기를 설치하고 제거하기 위한 반응 조건은 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, 2007]에 기재되어 있다.

당분야에 알려진 아미노 보호기는 문헌[T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis]에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 아미노 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬(예를 들어, 아랄킬기), C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴기를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^aa의 각 경우는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^bb의 각 경우는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, N 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환된다.

R^cc의 각 경우는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, N 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환된다.

R^dd의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 치환되거나, 2개의 이중 R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있다.

R^ee의 각 경우는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 3 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

R^ff의 각 경우는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, N 원자에 부착된 2개의 R^ff 기는 연결되어 3 내지 14원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

R^gg의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃X, -NH(C_1-6 알킬)₂X, -NH₂(C_1-6 알킬)X, -NH₃X, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃-C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)₂(C_1-6 알킬), -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; 2개의 이중 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며;

X^-는 짝이온이다.

본원에 사용된 바와 같이, "짝이온"은 전기 중성도를 유지하기 위해 양으로 하전된 4차 아민과 결합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 짝이온은 할라이드 이온(예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, 설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등) 및 카복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다. 짝이온은 키랄 짝이온도 포함하며, 그 중 일부는 라세미 혼합물의 키랄 분해에 유용할 수 있다. 예시적인 키랄 짝이온은 (S)-(+) 만델산, (D)-(+) 타르타르산, (+) 2,3-디벤조일-D-타르타르산, N-아세틸-L-류신 및 N-아세틸-L-페닐알라닌을 포함한다.

예를 들어, 아미드기(예를 들어, -C(=O)R^aa)와 같은 아미노 보호기는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

카바메이트기(예를 들어, -C(=O)OR^aa)와 같은 아미노 보호기는 메틸 카바메이트, 에틸 카바만테, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시카보닐비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보리닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

설폰아미드기(예를 들어, -S(=O)₂R^aa)과 같은 아미노 보호기는 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 페나실설폰아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 아미노 보호기는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카보닐 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피로올린-3-일)아민, 4차 암모늄염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크로뮴- 또는 텅스텐)카보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "하이드록실 보호기"는 하이드록실기에서의 바람직하지 않은 반응을 방지하는 데 적합한 보호기를 지칭한다. 하이드록실 보호기의 예는 알릴, 메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 메톡시티오메틸, t-부톡시메틸, 트리-이소프로필실릴옥시메틸(TOM), 에틸, 1-에톡시에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질, 트리틸(Tr), 디메톡시트리틸(DMT), 모노메톡시트리틸(MMT), p-메톡시벤질(PMB), 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 피발로일(Piv), 벤조일, p-페닐벤조일, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 테트라하이드로피라닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하이드록실 보호기의 추가적인 예는 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, 2007]에 기재되어 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 기 또는 시약에 대한 두문자어 또는 기호는 하기 정의를 갖는다: HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; THF = 테트라하이드로푸란; CH₃CN = 아세토니트릴; HOAc = 아세트산; DCM = 디클로로메탄; IPA = 이소프로필 알코올; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르, CPME = 사이클로펜틸 메틸 에테르; DMF = 디메틸포름아미드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; EtOAc = 에틸 아세테이트; MsCl = 메실 클로라이드; DIEA = 디이소프로필에틸아민; TEA = 트리에틸아민.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 화학적 구조 또는 모이어티를 기재하기 위해 사용될 때 용어 "치환된" 또는 "치환"은 그 수소 원자 중 하나 이상이 치환기, 예컨대 그러나 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬; 알콕시알킬; 아로일; 할로; 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 헤테로사이클로알킬; 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시); 하이드록시; 알콕시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클로옥시; 옥소; 알카노일; 아릴; 헤테로아릴(예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜 및 피리미딜); 아릴알킬; 알킬아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 알킬헤테로아릴; 헤테로사이클로; 헤테로사이클로알킬-알킬; 아릴옥시, 알카노일옥시; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 아릴알킬아미노; 사이클로알킬아미노; 헤테로사이클로아미노; 단일- 및 이-치환 아미노; 알카노일아미노; 아로일아미노; 아랄카노일아미노; 아미노알킬; 카바밀(예를 들어, CONH₂); 치환 카바밀(예를 들어, CONH-알킬, CONH-아릴, CONH-아릴알킬 또는 질소 상에 2개의 치환기가 있는 경우); 카보닐; 알콕시카보닐; 카복시; 시아노; 에스테르; 에테르; 구아니디노; 니트로; 설포닐; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐; 설폰아미도(예를 들어, SO₂NH₂); 치환 설폰아미도; 티올; 알킬티오; 아릴티오; 아릴알킬티오; 사이클로알킬티오; 헤테로사이클로티오; 알킬티오노; 아릴티오노; 및 아릴알킬티오노로 대체된 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치환기 자체는 본원에 기재된 것들과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 화학적 모이어티로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값이 대략적인 것임을 특정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 반응 온도와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 온도 편차가 표시된 온도에 포괄됨을 표시한다. 마찬가지로, 반응 시간과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 시기 편차가 표시된 시기에 포괄됨을 표시한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 예를 들어 용융, 탈수화, 탈용매화 또는 유리 전이 온도; 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화와 같은 질량 변화; 예를 들어 질량 또는 백분율 측면의 용매 또는 수분 함량; 또는 예를 들어 IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서와 같은 피크 위치를 기재하는 것과 같이, 특정 고체 형태를 특성규명하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값의 범위가 여전히 특정 고체 형태를 기재하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도까지 일탈할 수 있음을 표시한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 이러한 맥락에서 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위가 열거된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 이내에서 변할 수 있음을 표시한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, XRPD 피크 위치의 값은 여전히 특정 XRPD 피크를 기재하면서 최대 ±0.2°2θ까지 변할 수 있다. 한 구현예에서, XRPD 피크 위치의 값은 최대 ±0.1°2θ만큼 변할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 또는 값의 범위 앞의 물결표(즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 표시한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, 용어 "수소화"는 불포화 결합에 수소 원자를 첨가하는 화학적 프로세스를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않는 한, "동위원소체"는 동위원소적으로 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소적으로 농축된"은 해당 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소적으로 농축된"은 또한 해당 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각 동위원소의 양을 지칭하고, "천연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다.

본 개시는 비제한적인 구현예를 예시하는 것으로 의도되는, 하기 상세한 설명 및 예시적 실시예를 참조하여 더 완전하게 이해될 수 있다.

본원에 제공된 대부분의 구현예 및 실시예는 화합물의 (S)-거울상이성질체에 관한 것이지만, 키랄 반응물, 시약, 용매, 촉매, 리간드 등의 입체화학이 반전될 때 화합물의 상응하는 (R)-거울상이성질체가 제공된 프로세스에 의해 제조될 수 있음이 이해될 것이다.

6.2 프로세스

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제조하는 프로세스가 본원에 제공된다:

[화학식 I]

[화학식 II]

; 및

일부 구현예에서, 단계 1.0은 산의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 무기산의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 염산, 황산, 질산 또는 인산의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 단계 1.0은 염산의 존재 하에 일어난다.

일부 구현예에서, 단계 1.0은 유기산의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 R^bCOOH의 존재 하에 일어나며, R^b는 수소, 치환 또는 비치환 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C_1-10 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C_5-14 아릴이다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에 일어난다.

일부 구현예에서, 단계 1.0은 R^bSO₃H의 존재 하에 발생하며, R^b는 수소, 치환 또는 비치환 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C_1-10 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C_5-14 아릴이다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 단계 1.0은 벤젠설폰산의 존재 하에 일어난다.

일부 구현예에서, 단계 1.0에서 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 화학식 I의 화합물의 염이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염은 그 질소 원자 중 하나 이상의 양성자화로부터 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트, 설포네이트, 베실레이트, 토실레이트, 캄포르설포네이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 염일 수 있다. 한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 베실레이트 염은 단계 1.0에서 제조된다. 한 구현예에서, 베실레이트 염은 비스-베실레이트 염이다.

일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 대 산의 몰비는 약 1:4 내지 약 1:7이다. 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물 대 산의 몰비는 약 1:5.5이다.

단계 1.0은 고리화 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 물, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈, 또는 이의 혼합물이다. 한 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 아세토니트릴 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 아세토니트릴, 메틸테트라하이드로푸란 및 선택적으로 물의 혼합물이다.

일부 구현예에서는 화학양론적인 양의 물만 첨가된다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 대 물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이다. 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물 대 물의 몰비는 1:2이다.

단계 1.0은 고리화 반응에 적합한 반응 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 일부 구현예에서, 단계 1.0은 용매의 환류 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 55℃이다.

일부 구현예에서, 단계 1.0의 반응 시간은 약 10시간 내지 약 20시간이다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 16시간이다.

한 구현예에서, 단계 1.0은 벤젠설폰산의 존재 하에 일어나며, 용매는 아세토니트릴 및 메틸테트라하이드로푸란의 혼합물이고, 화학식 I의 화합물의 비스-베실레이트 염이 제조된다.

일부 구현예에서, 단계 1.1에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 화합물의 상이한 염으로 전환된다. 한 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 화합물의 하이드로클로라이드 염으로 전환된다.

일부 구현예에서, 단계 1.1에서 화학식 I의 화합물의 염은 염기성 수용액과 접촉된 후 산성화된다. 일부 구현예에서, 염기성 수용액은 바이카보네이트 용액으로 구성된다. 일부 구현예에서, 산성화는 염산 또는 이의 용액의 첨가를 포함한다.

일부 구현예에서, 단계 1.1은 수용액 및 유기 용매를 포함하는 2상 혼합물에서 일어난다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈, 또는 이의 혼합물이다. 한 구현예에서, 유기 용매는 메틸테트라하이드로푸란이다. 또 다른 구현예에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 알코올의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 단계 1.1은 약 0℃ 내지 약 25℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 15℃이다.

단계 1.1의 한 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 비스-베실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염으로 전환된다. 한 구현예에서, 비스-베실레이트 염은(예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 알코올의 혼합물의 용매에서) 칼륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화 또는 염기성화된 후, 염산을 첨가하여 산성화되어 하이드로클로라이드 염을 제공한다. 한 구현예에서, 하이드로클로라이드 염은 추가로 습식 밀링 및/또는 공동 밀링을 거친다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제조하는 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 2.a) 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염과 반응시키는 단계:

[화학식 II-A]

.

일부 구현예에서, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 염이 단계 2.a에서 출발 물질 중 하나로 사용된다. 한 구현예에서, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염이 사용된다.

일부 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물 대 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물 대 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염의 몰비는 약 1:1이다.

일부 구현예에서, 단계 2.a는 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.a는 질소 함유 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.a는 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다.

일부 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 한 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:3이다.

단계 2.a는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 디메틸 설폭시드이다.

일부 구현예에서, 단계 2.a는 약 0℃ 내지 약 40℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이다.

일부 구현예에서, 단계 2.a는 약 8시간 내지 약 24시간의 반응 시간에 일어난다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 16시간이다.

한 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물은 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염과 반응하며, 화학식 II-A의 화합물 대 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 몰비는 약 1:1이고, 화학식 II-A의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:3이며, 용매는 디메틸 설폭시드이다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이고, 반응 시간은 약 16시간이다. 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 에틸 아세테이트에서의 선택적 추출에 이어 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 정제된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 2.b) 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 염소화하는 단계:

[화학식 II-B]

.

단계 2.b는 염소화에 적합한 임의의 염소화 시약의 존재 하에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 염소화 시약은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 또는 메실 클로라이드(MsCl)이다. 한 구현예에서, 염소화 시약은 메실 클로라이드(MsCl)이다.

일부 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물 대 염소화 시약의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이다. 한 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물 대 염소화 시약의 몰비는 약 1:2이다.

일부 구현예에서, 단계 2.b.는 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.b는 질소 함유 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다. 한 구현예에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다.

일부 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 한 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:3이다.

일부 구현예에서, 단계 2.b는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다.

일부 구현예에서, 단계 2.b는 약 -5℃ 내지 약 40℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이다.

일부 구현예에서, 단계 2.b는 약 6시간 내지 약 24시간의 반응 시간에 일어난다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 12시간이다.

한 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물은 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 메실 클로라이드와 반응하며, 화학식 II-B의 화합물 대 메실 클로라이드의 몰비는 약 1:2이고, 화학식 II-B의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:3이고, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이고, 반응 시간은 약 12시간이다. 한 구현예에서, 화학식 II-A의 화합물은 메틸 tert-부틸 에테르에서의 선택적 추출에 이어 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 정제된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 2.c) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드와 반응시키는 단계:

[화학식 V]

.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드의 몰비는 약 1:1.3이다.

일부 구현예에서, 단계 2.c는 환원제의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 환원제는 보로하이드라이드 시약이다. 일부 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드이다. 한 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 시아노보로하이드라이드이다.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 환원제의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 환원제의 몰비는 약 1:1.5이다.

일부 구현예에서, 단계 2.c는 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.c는 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.c는 루이스산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 루이스산 촉매는 티타늄 테트라(이소프로폭시드) 또는 아연 디클로라이드이다. 다른 구현예에서, 단계 2.c는 브뢴스테드 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 유기산이다. 일부 구현예에서, 유기산은 R^bCOOH 형태의 카복실산이며, 식 중 R^b는 수소, 치환 또는 비치환 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C_1-10 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C_5-14 아릴이다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산이다. 한 구현예에서, 단계 2.c는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 일어난다.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 촉매의 몰비는 약 1:4 내지 약 1:6이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 촉매의 몰비는 약 1:5이다.

단계 2.c는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다.

일부 구현예에서, 단계 2.c는 약 -5℃ 내지 약 40℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이다.

일부 구현예에서, 단계 2.c는 약 0.5시간 내지 약 5시간의 반응 시간에 일어난다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 2.5시간이다.

한 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 촉매로서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응하며, 화학식 V의 화합물 대 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드의 몰비는 약 1:1.3이고, 화학식 V의 화합물 대 나트륨 시아노보로하이드라이드의 몰비는 약 1:1.5이고, 화학식 V의 화합물 대 트리플루오로아세트산의 몰비는 약 1:5이고, 용매는 디클로로메탄이다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 30℃이고, 반응 시간은 약 2.5시간이다. 한 구현예에서, 화학식 II-B의 화합물은 메탄올로 켄칭한 후 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 정제된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 2.0) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를:

[화학식 III]

화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체와 반응시키는 단계:

[화학식 V]

.

일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물의 염은 단계 2.0에서 사용된다. 한 구현예에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다. 한 구현예에서, 염은 옥살산 염이다. 한 구현예에서, 염은 비스-옥살산 염이다. 한 구현예에서, 염은 비스-하이드로클로라이드 염이다.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:1.2이다.

일부 구현예에서, 단계 2.0은 환원제의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 환원제는 보로하이드라이드 시약이다. 일부 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드이다. 한 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드이다.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 환원제의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 환원제의 몰비는 약 1:1.5이다.

일부 구현예에서, 단계 2.0은 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.0은 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 2.0은 루이스산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 루이스산 촉매는 티타늄 테트라(이소프로폭시드) 또는 아연 디클로라이드이다. 다른 구현예에서, 단계 2.0은 브뢴스테드 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 유기산이다. 일부 구현예에서, 유기산은 R^bCOOH 형태의 카복실산이며, 식 중 R^b는 수소, 치환 또는 비치환 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C_1-10 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C_5-14 아릴이다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산이다. 한 구현예에서, 단계 2.0은 트리플루오로아세트산의 존재 하에 일어난다.

일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 촉매의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:5이다. 한 구현예에서, 화학식 V의 화합물 대 촉매의 몰비는 약 1:3이다.

단계 2.0은 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.

한 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 촉매로서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 화학식 III의 화합물의 비스-하이드로클로라이드 염 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드와 반응하고, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:1.2이다.

하나의 예시적 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 촉매로서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 화학식 III의 화합물의 비스-옥살산 염 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드와 반응하고, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:1.2이다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 3.0) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 포름알데히드 공급원과 반응시키는 단계:

[화학식 IV]

.

일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 염은 포름알데히드 공급원과 반응시키기 전에 먼저 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태로 전환된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태는 화학식 IV의 화합물의 염을 염기성 수용액 및 선택적으로 유기 용매와 접촉시킴으로써 형성된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태는 화학식 IV의 화합물의 염을 염기성 수용액과 접촉시킴으로써 원 위치에서 형성된 후, 단리 없이 포름알데히드 공급원과 반응한다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태는 포름알데히드 공급원과 반응하기 전에 정제 및/또는 단리된다. 일부 구현예에서, 염기성 수용액은 나트륨 하이드록시드 수용액이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물 대 나트륨 하이드록시드의 몰비는 약 1:2.8이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.

한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 염은 메탄설폰산 염이다. 한 구현예에서, 염은 비스-메탄설폰산 염이다.

단계 3.0은 반응에 적합한 임의의 포름알데히드 공급원의 존재 하에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 포름알데히드 공급원은 파라포름알데히드, 1,3,5-트리옥산 또는 디메틸포름아미드(DMF)이다. 한 구현예에서, 포름알데히드 공급원은 디메틸포름아미드(DMF)이다.

일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물 대 포름알데히드 공급원의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이다. 한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물 대 포름알데히드 공급원의 몰비는 약 1:1.9이다.

일부 구현예에서, 단계 3.0은 유기금속 시약의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 3.0은 유기리튬, 유기마그네슘 또는 유기아연 시약의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 3.0은 유기마그네슘 시약의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 유기마그네슘 시약은 iPrMgCl·LiCl이다.

일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물 대 유기금속 시약의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물 대 유기금속 시약의 몰비는 약 1:1.6이다.

일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 단계 3.0에서 유기금속 시약으로 전환된다. 일부 구현예에서, 유기금속 시약은 원 위치에서 형성되거나 이로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 유기리튬, 유기마그네슘 또는 유기아연 시약으로 전환된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 유기마그네슘 시약으로 전환된다. 일부 구현예에서, 유기마그네슘 시약은 화학식 IV의 화합물을 마그네슘 금속 형태 및 선택적으로 촉매와 접촉시킴으로써 형성된다. 또 다른 구현예에서, 유기마그네슘 시약은 화학식 IV의 화합물을 iPrMgCl·LiCl과 접촉시킴으로써 형성된다.

단계 3.0은 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 또는 디메틸포름아미드(DMF), 또는 이의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.

일부 구현예에서, 단계 3.0은 약 -30 내지 약 10℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 -20℃이다.

일부 구현예에서, 단계 3.0에서 형성된 화학식 III의 화합물은 화합물의 염으로 전환된다. 한 구현예에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다. 한 구현예에서, 염은 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 염은 화학식 III의 화합물을 염산과 반응시켜 형성된다. 한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 메틸테트라하이드로푸란, 이소프로필 알코올(IPA) 및 물의 혼합물의 용매에서 염산과 반응한다.

일부 구현예에서, 프로세스는 다음 단계를 추가로 포함한다:

(단계 3.a) 단계 3.0에서 제조된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 Na₂S₂O₅와 반응시켜 다음 화학식의 나트륨 설포네이트 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 제공하는 단계:

; 및

(단계 3.b) 나트륨 설포네이트 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체로 전환하는 단계.

일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물의 유리 염기 형태는 단계 3.0으로부터 단리된 후 단계 3.a에서 Na₂S₂O₅와 반응한다. 일부 구현예에서, Na₂S₂O₅는 양성자성 용매에서 용액으로 첨가된다. 한 구현예에서, Na₂S₂O₅는 에탄올 또는 물, 또는 이의 조합에서 용액으로 첨가된다. 다른 구현예에서, Na₂S₂O₅는 고체로서 첨가된다.

일부 구현예에서, 단계 3.b는 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 3.b는 알칼리 금속 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 하이드록시드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트 또는 디하이드로겐포스페이트이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄이다. 한 구현예에서, 염기는 나트륨 카보네이트(Na₂CO₃)이다.

단계 3.b는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 물의 혼합물, 또는 이의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 단계 3.b에서 형성된 화학식 III의 화합물은 화합물의 염으로 전환된다. 한 구현예에서, 염은 옥살산 염이다. 한 구현예에서, 염은 비스-옥살산 염이다. 일부 구현예에서, 염은 화학식 III의 화합물을 옥살산과 반응시켜 형성된다. 한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 이소프로필 알코올(IPA) 또는 물, 또는 이의 혼합물의 용매에서 옥살산과 반응한다.

한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 테트라하이드로푸란 용매에서 iPrMgCl·LiCl의 존재 하에 디메틸포름아미드와 반응하며; 화학식 III의 화합물의 유리 염기 형태가 단리되고; 이어서, 에탄올 및 물 내에 Na₂S₂O₅의용액이 첨가되고; 이어서, 나트륨 설포네이트 화합물이 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물의 용매에서 나트륨 카보네이트와 반응한다. 한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 이소프로필 알코올(IPA) 및 물의 혼합물의 용매에서 화학식 III의 화합물을 옥살산으로 처리함으로써 비스-옥살산 염으로 전환된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 4.0) 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염을 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계.

일부 구현예에서, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 염이 단계 4.0에서 사용된다. 한 구현예에서, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염이 사용된다. 한 구현예에서, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 대 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 하이드로클로라이드의 몰비는 약 1:1이다.

일부 구현예에서, 단계 4.0은 환원제의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 환원제는 보로하이드라이드 시약이다. 일부 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드이다. 한 구현예에서, 보로하이드라이드 시약은 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드이다. 한 구현예에서, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 대 나트륨 트리(아세톡시)보로히드라이드의 몰비는 약 1:1.7이다.

일부 구현예에서, 단계 4.0은 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 4.0은 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 4.0은 루이스산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 루이스산 촉매는 티타늄 테트라(이소프로폭시드) 또는 아연 디클로라이드이다. 다른 구현예에서, 단계 4.0은 브뢴스테드 산 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 유기산이다. 일부 구현예에서, 브뢴스테드 산 촉매는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산이다. 한 구현예에서, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염이 산 공급원이다.

단계 4.0은 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.

일부 구현예에서, 단계 4.0에서 형성된 화학식 IV의 화합물은 화합물의 염으로 전환된다. 한 구현예에서, 염은 시트르산 염이다. 한 구현예에서, 염은 시트르산 염이고 비스-시트르산 염이다. 한 구현예에서, 염은 메탄설폰산 염이다. 한 구현예에서, 메탄설폰산 염은 비스-메탄설폰산 염이다. 한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 시트르산 염은 단계 4.0에서 화학식 IV의 화합물의 메탄설폰산 염으로 전환된다.

일부 구현예에서, 단계 4.0에서 화학식 IV의 화합물의 시트르산 염은 화학식 IV의 화합물을 시트르산과 반응시켜 형성된다. 한 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 사이클로펜틸 메틸 에테르의 용매에서 시트르산과 반응한다.

일부 구현예에서, 단계 4.0에서 화학식 IV의 화합물의 메탄설폰산 염은 화학식 IV의 화합물의 시트르산 염을 염기성 수용액으로 처리한 후 메탄설폰산으로 산성화함으로써 형성된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 시트르산 염은 선택적으로 사이클로펜틸 메틸 에테르의 용매의 존재 하에 나트륨 하이드록시드 수용액으로 처리된다. 일부 구현예에서, 메탄설폰산을 사용하는 산성화는 메탄올 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르, 또는 이의 혼합물의 용매의 존재 하에 일어난다.

한 구현예에서, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드는 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염 및 나트륨 트리(아세톡시)보로히드라이드와 반응하고; 화학식 IV의 화합물은 선택적으로 먼저 화합물의 시트르산 염으로 전환된 후, 시트르산 염이 화합물의 메탄설폰산 염으로 전환된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 5.0) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 환원시키는 단계:

[화학식 VI]

.

일부 구현예에서, 단계 5.0은 수소화 조건 하에서 일어난다. 한 구현예에서, 수소화는 수소 기체의 존재 하에 일어난다. 다른 구현예에서, 수소화는 전달 수소화 조건 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 전달 수소화 조건은 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 포름산, 또는 암모늄 포르메이트를 포함한다.

일부 구현예에서, 단계 5.0은 탄소, 알루미나, 알칼리 토류 카보네이트, 점토, 세라믹 또는 셀라이트를 포함하는 상이한 지지체 상의 팔라듐, 백금, 로듐 또는 루테늄 촉매의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 수소화는 팔라듐 촉매의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 촉매는 탄소 상 팔라듐(Pd/C)이다.

단계 5.0은 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 이소프로필 알코올(IPA)이다.

한 예시적 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 촉매로서 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 기체와 반응한다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 6.0) 다음 화학식의 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 3-니트로프탈산 무수물과 반응시키는 단계:

.

일부 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트의 염이 단계 6.0에서 사용된다. 한 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트의 하이드로클로라이드 염이 사용된다.

일부 구현예에서, 단계 6.0은 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 질소 함유 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다. 한 구현예에서, 염기는 루티딘이다. 한 구현예에서, 루티딘은 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 또는 3,5-루티딘, 또는 이의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 단계 6.0은 활성화 시약의 존재 하에 일어난다. 한 구현예에서, 활성화 시약은 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)이다.

단계 6.0은 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 메틸테트라하이드로푸란의 혼합물이다.

한 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트의 하이드로클로라이드 염은 염기로서 루티딘, 및 활성화제로서 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에 3-니트로프탈산 무수물과 반응한다.

(단계 6.a) 다음 화학식의 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를:

다음 화학식의 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트와 반응시키는 단계:

.

일부 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트의 염이 단계 6.a에서 사용된다. 한 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트의 하이드로클로라이드 염이 사용된다.

(S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트의 몰비는 약 1:2 내지 2:1이다. 한 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트의 몰비는 약 1:1이다.

일부 구현예에서, 단계 6.a는 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 질소 함유 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다. 한 구현예에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다.

일부 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 염기의 몰비는 약 1:1 내지 1:2이다. 한 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 염기의 몰비는 약 1:1.4이다.

단계 6.a는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.

일부 구현예에서, 단계 6.a는 약 60℃ 내지 약 80℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 68℃이다.

일부 구현예에서, 단계 6.a는 약 6시간 내지 약 18시간의 반응 시간에 일어난다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 10시간이다.

하나의 예시적 구현예에서, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트는 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트와 반응하며, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트의 몰비는 약 1:1이고, (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대 디이소프로필에틸아민의 몰비는 약 1:1.4이며, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 68℃이고, 반응 시간은 약 10시간이다. 한 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은, 메틸 tert-부틸 에테르로 침전시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 분쇄하여 정제된다.

일부 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 6.b) 4-니트로이소인돌린-1,3-디온을 에틸 클로로포르메이트와 반응시키는 단계.

일부 구현예에서, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 에틸 클로로포르메이트의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 에틸 클로로포르메이트의 몰비는 약 1:1.25이다.

일부 구현예에서, 단계 6.b는 염기의 존재 하에 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 질소 함유 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다. 한 구현예에서, 염기는 트리메틸아민(TEA)이다.

일부 구현예에서, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 염기의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 한 구현예에서, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 염기의 몰비는 약 1:1.13이다.

단계 6.b는 반응에 적합한 용매에서 일어날 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 한 구현예에서, 디메틸포름아미드는 무수물이다.

일부 구현예에서, 단계 6.b는 약 0℃ 내지 약 30℃의 반응 온도에서 일어난다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 22℃이다.

일부 구현예에서, 단계 6.b는 약 6시간 내지 약 18시간의 반응 시간에 일어난다. 한 구현예에서, 반응 시간은 약 10시간이다.

한 구현예에서, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온은 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트와 반응하며, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 에틸 클로로포르메이트의 몰비는 약 1:1.25이고, 4-니트로이소인돌린-1,3-디온 대 디이소프로필에틸아민의 몰비는 약 1:1.13이고, 용매는 디메틸포름아미드이다. 한 구현예에서, 반응 온도는 약 22℃이고, 반응 시간은 약 10시간이다. 한 구현예에서, 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트는 선택적으로 여과에 이어 에틸 아세테이트로의 선택적 추출에 의해 정제된다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 프로세스는 경로 전체에 걸쳐 하나 이상의 중간체 및/또는 생성물에 대한 개선된 키랄 순도를 초래한다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 프로세스는 경로 전체에 걸쳐 하나 이상의 중간체 및/또는 생성물에 대한 개선된 불순물 프로파일을 초래한다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 프로세스는 경로 전체에 걸쳐 하나 이상의 중간체 및/또는 생성물에 대한 보다 수렴적인 합성을 초래한다.

상기 구현예의 모든 조합이 본 발명에 포괄된다.

한 구현예에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 1.0) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 고리화하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제공하는 단계; 및

(단계 1.1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 화합물의 염으로 전환하는 단계로서;

화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 2.0) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체와 반응시키는 단계로서;

화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 3.0) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 포름알데히드 공급원과 반응시키는 단계로서;

화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 4.0) 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염을 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계로서;

화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 5.0) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 환원시키는 단계로서;

화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계: 및

(단계 6.0) (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 3-니트로프탈산 무수물과 반응시키는 단계.

또 다른 구현예에서, 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체의 제조 프로세스가 본원에 제공된다:

(단계 3.0) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 포름알데히드 공급원과 반응시키는 단계;

(단계 3.a) 단계 3.0에서 제조된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 Na₂S₂O₅와 반응시켜 나트륨 설포네이트 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 제공하는 단계, 및

(단계 3.b) 나트륨 설포네이트 화합물을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체로 전환하는 단계로서;

화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 2.a) 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염과 반응시키는 단계로서;

화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 2.b) 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 염소화하는 단계로서;

화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:

(단계 2.c) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드와 반응시키는 단계로서;

(단계 6.a) (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트와 반응시키는 단계로서;

에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계: 및

6.3 화합물 및 고체 형태

하나의 구현예에서, 본원에 제공된 프로세스에서 사용된 중간체 화합물 또는 이에 의해 제조된 생성물 화합물의 고체 형태(예를 들어, 결정형 형태)를 포함하여, 본원에 제공된 프로세스에서 사용된 중간체 화합물 또는 이에 의해 제조된 생성물 화합물이 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 1의 비스-베실레이트 염이 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 B)가 본원에 제공된다. 화합물 1의 특정 염 및 고체 형태(화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 형태 A 및 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A 포함)는 그 전체가 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 출원 공개 번호 2021-0115019에 기재되어 있다.

한 구현예에서, 화합물 2 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 2-a 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 2-b 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 3 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 3의 염이 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다. 한 구현예에서, 하이드로클로라이드 염은 디하이드로클로라이드 염이다. 한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 A 또는 형태 B)가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 염은 옥살산 염이다. 한 구현예에서, 옥살산 염은 비스-옥살산 염이다.

한 구현예에서, 화합물 4 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 4의 염이 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 염은 메탄설폰산 염이다. 한 구현예에서, 메탄설폰산 염은 비스-메탄설폰산 염이다. 한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태(예를 들어, 형태 A) 가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 5 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

한 구현예에서, 화합물 6 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 본원에 제공된다:

5.3.1 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B

한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공되며:

고체 형태는 (화합물 1의 베실레이트 염의) 형태 B이다.

일부 구현예에서, 고체 형태에서 화합물 1 대 벤젠설폰산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2 범위이다. 한 구현예에서, 몰비는 약 1:2(즉, 비스-베실레이트 염)이다.

한 구현예에서, 형태 B는 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 B는 실질적으로 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 B는 중간 정도의 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 B는 부분적으로 결정형이다.

화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 1에 제공된다.

한 구현예에서, 대략 하기 위치: 4.7, 6.7, 7.5, 9.4, 10.2, 11.3, 12.1, 13.4, 14.3, 16.0, 17.2, 18.6, 19.9, 21.4, 22.4, 23.5, 24.6 및 26.9°2θ에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모든 XRPD 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.

한 구현예에서, 대략 6.7, 7.5 및 17.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 16.0 및 23.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 9.4 및 11.3°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 6.7, 7.5, 9.4, 11.3, 16.0, 17.2, 22.4, 23.5 및 26.9°2θ에서의 피크를 포함한다.

한 구현예에서, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된다.

형태 B의 대표적인 열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도가 각각 도 2 및 도 3에 제공된다. 한 구현예에서, 약 25℃에서 약 125℃까지 가열 시 약 2.1%의 중량 손실을 나타내는 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 약 25℃에서 약 200℃까지 가열 시 약 2.7%의 중량 손실을 나타내는 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 도 2에 제시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, DSC에 의해 특성규명된 바와 같이 개시 온도가 약 164℃인 열 현상(흡열)을 나타내는 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 열은 심지어 약 175℃의 피크 온도를 또한 갖는다. 한 구현예에서, 도 3에 제시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B는 (i) 아세토니트릴에서 화합물 1의 베실레이트 염의 혼합물에 항-용매를 첨가하여 슬러리를 생성하고, (ii) 슬러리를 슬러리화하여 화합물의 베실레이트 염의 형태 B를 제공함으로써 제조된다. 한 구현예에서, 항-용매는 MeTHF이다. 한 구현예에서, 항-용매는 MTBE이다. 한 구현예에서, 아세토니트릴에서의 화합물 1의 베실레이트 염의 혼합물은 벤젠설폰산을 아세토니트릴에서의 화합물 1의 유리 염기 용액에 첨가함으로써(예를 들어, 약 55℃에서) 형성된다. 한 구현예에서, 아세토니트릴에서의 화합물 1의 유리 염기 용액은 또한 물을 함유한다. (ii)의 한 구현예에서, 슬러리는 일정 시간(예를 들어, 약 1시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 6시간 또는 밤새) 동안 약 20℃에서 슬러리화된다.

한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B 및 화합물 1의 유리 염기의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 형태 및 결정형 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B 및 화합물 1의 무정형 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 베실레이트 염 화합물 1의 형태 B 및 화합물 1의 베실레이트 염의 하나 이상의 다른 결정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 또는 결정형)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

5.3.2 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A

한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공되며:

고체 형태는 (화합물 3의 화합물의) 형태 A이다.

일부 구현예에서, 고체 형태에서 화합물 3 대 염산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2 범위이다. 한 구현예에서, 몰비는 약 1:2(즉, 디하이드로클로라이드 염)이다.

한 구현예에서, 형태 A는 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 A는 중간 정도의 결정형이다. 한 구현예에서, 형태 A는 부분적으로 결정형이다.

한 구현예에서, 형태 A는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 무수 형태(무수물)이다.

화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 5에 제공된다. 한 구현예에서, 대략 하기 위치: 8.8, 10.9, 14.3, 14.6, 14.9, 15.8, 17.3, 17.6, 18.4, 19.4, 19.8, 20.5, 21.8, 22.8, 23.5, 24.2, 24.7, 25.2, 26.0, 26.4, 26.8, 27.7, 28.0, 28.4 및 28.8°2θ에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개 또는 모든 XRPD 피크를 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.

한 구현예에서, 대략 14.6, 19.4 및 21.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 15.8 및 22.8°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 8.8, 14.3 및 14.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 8.8, 14.3, 14.6, 14.9, 15.8, 17.6, 18.4, 19.4, 21.8 및 22.8°2θ에서의 피크를 포함한다.

한 구현예에서, 도 5에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

형태 A의 대표적인 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도가 도 6에 제공된다. 한 구현예에서, DSC에 의해 특성규명된 바와 같이 개시 온도가 약 178℃인 열 현상(흡열)을 나타내는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 도 6에 제시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A 및 화합물 3의 유리 염기의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 형태 및 결정형 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A 및 화합물 3의 무정형 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 하이드로클로라이드 염 화합물 3의 형태 A 및 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 하나 이상의 다른 결정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 3의 염의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 또는 결정형)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

5.3.3 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B

고체 형태는 (화합물 3의 화합물의) 형태 B이다.

한 구현예에서, 형태 B는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 용매화물이다. 한 구현예에서, 형태 B는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 수화물이다.

화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 7에 제공된다. 한 구현예에서, 대략 하기 위치: 7.8, 11.8, 14.3, 14.8, 15.4, 16.2, 16.8, 17.8, 18.5, 19.4, 19.7, 20.5, 21.0, 22.4, 22.8, 23.3, 23.8, 24.2, 25.1, 26.1, 26.4, 27.0, 27.2, 27.5, 27.8, 28.0 및 28.7°2θ에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26개 또는 모든 XRPD 피크를 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.

한 구현예에서, 대략 14.3, 15.4 및 16.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 14.8, 17.8 및 19.4°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 7.8 및 21.0°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 7.8, 11.8, 14.3, 14.8, 15.4, 16.2, 17.8, 19.4, 20.5 및 21.0°2θ에서의 피크를 포함한다.

한 구현예에서, 도 7에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

형태 B의 대표적인 열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도가 각각 도 8 및 도 9에 제공된다. 한 구현예에서, 약 25℃에서 약 125℃까지 가열 시 약 5.2%의 중량 손실을 나타내는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 도 8에 제시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, DSC에 의해 특성규명된 바와 같이 개시 온도가 약 130℃인 열 현상(흡열)을 나타내는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 도 9에 제시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B 및 화합물 3의 유리 염기의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 형태 및 결정형 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B 및 화합물 3의 무정형 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 하이드로클로라이드 염 화합물 3의 형태 B 및 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 하나 이상의 다른 결정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 3의 염의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 또는 결정형)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

5.3.4 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A

한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공되며:

고체 형태는 (화합물 4의 메탄설폰산 염의) 형태 A이다.

일부 구현예에서, 고체 형태에서 화합물 4 대 메탄설폰산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2 범위이다. 한 구현예에서, 몰비는 약 1:2(즉, 비스-메탄설폰산 염)이다.

화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 10에 제공된다. 한 구현예에서, 대략 하기 위치: 8.0, 9.3, 10.4, 12.2, 13.1, 13.9, 16.0, 16.7, 18.0, 18.6, 20.3, 20.8, 21.3, 22.2, 22.7, 22.9, 23.2, 24.1, 24.6, 25.1, 25.9, 26.3, 27.9, 28.4, 29.1 및 29.5°2θ에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 또는 모든 XRPD 피크를 특징으로 하는, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 한 구현예에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.

한 구현예에서, 대략 18.6, 20.3 및 20.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 16.7 및 22.7°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 8.0 및 24.6°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 구현예에서, XRPD 패턴은 대략 8.0, 10.4, 13.1, 13.9, 16.0, 16.7, 18.6, 20.3, 20.8, 22.7 및 24.6°2θ에서의 피크를 포함한다.

한 구현예에서, 도 10에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도가 도 11에 제공된다. 한 구현예에서, DSC에 의해 특성규명된 바와 같이, 개시 온도가 약 213℃인 열 현상(흡열)을 나타내는 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 열은 심지어 약 216℃의 피크 온도를 또한 갖는다. 한 구현예에서, 도 11에 제시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는, 화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A는 CPME에서 화합물 4의 혼합물에 메탄설폰산을 첨가하여(예를 들어, 약 50 내지 약 60℃에서) 슬러리를 생성하고, (ii) 슬러리를 슬러리화하여 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A를 제공함으로써 제조된다. (ii)의 한 구현예에서, 슬러리는 일정 시간(예를 들어, 약 1시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 3 내지 4시간) 동안 약 20℃에서 슬러리화된다.

한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A 및 화합물 4의 유리 염기의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 형태 및 결정형 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A 및 화합물 4의 무정형 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 메탄설폰산 염 화합물 4의 형태 A 및 화합물 4의 메탄설폰산 염의 하나 이상의 다른 결정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 4의 염의 하나 이상의 형태(예를 들어, 무정형 또는 결정형)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

상기 구현예의 모든 조합이 본 발명에 포괄된다.

7. 실시예

본원에 사용된 바와 같이, 이들 프로세스, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 특정 약어가 구체적으로 정의되는지 여부에 관계없이, 동시대 과학 문헌, 예를 들어 [the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 실시예에서 및 명세서 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); M(몰농도); mM(밀리몰농도); μM(마이크로몰농도); eq.(당량); mmol(밀리몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); hr 또는 hrs(시간); min(분); 및 MS(질량 분광법). 달리 특정되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물의 수분 함량은 칼 피셔(KF) 방법에 의해 결정된다.

하기 모든 실시예에 대해, 달리 특정되지 않는 한, 당업자에게 알려진 표준 워크업 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 표시된다. 달리 특정되지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행되었다. 본원에 예시된 합성 방법론은 특정 실시예의 사용을 통해 적용 가능한 화학을 예시하려는 의도이며 본 개시의 범위를 표시하지는 않는다.

실시예 1: ( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성

에틸 4-니트로-1,3-디옥소-이소인돌린-2-카복실레이트(화합물 10)의 합성: 건조 DMF(2.2 L) 중 4-니트로이소인돌린-1,3-디온(화합물 11, 440 g, 2.29 mol) 및 TEA(262 g, 2.59 mol, 359 mL)의 용액을 0℃까지 냉각하고 에틸 클로로포르메이트(313 g, 2.89 mol, 275 mL)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 물(10 L)에 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 물(1 L)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트(5 L)로 용해시키고, 유기상을 수성 HCl(1 M, 1 L), 물(2 L) 및 염수(2 L)로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 10(360 g, 59%)을 흰색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

tert- 부틸 (4 S )-5-아미노-4-(4-니트로-1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(화합물 6)의 합성: 건조 THF(1700 mL) 중 화합물 10(165 g, 625 mmol) 및 DIEA(113 g, 874 mmol, 153 mL)의 용액에 tert-부틸 (4S)-4,5-디아미노-5-옥소-펜타노에이트 하이드로클로라이드(149 g, 625 mmol)를 첨가하고 10시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 L)로 희석하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 DCM(4 L)으로 용해시켰다. 유기상을 물(1.5 L x 3), 염수(1.5 L)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 유기상을 여과하고 감압 하에 농축하여 연황색 오일을 얻었다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(10/1, 2 L)로 희석하고 연황색 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 분쇄하고 진공에서 농축하여 화합물 6(175 g, 74%)을 연황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

tert- 부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 5)의 합성: DMA(1.00 L) 중 화합물 6(170.0 g, 450.5 mmol, 1.00 eq)의 현탁액에 질소 하에 탄소 상 팔라듐(50.0 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 수소 기체로 몇 번 퍼징하였다. 혼합물을 수소 기체(50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 냉각된 물(3.0 L)에 부었다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(700 mL)로 세척하고 DCM(1.00 L)에 용해시켰다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 5(107 g, 68%)를 녹색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 2.32-2.33 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); HPLC 순도, 100.0%; SFC 순도, 100.0% ee.

2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드(화합물 8)의 합성: THF(1.85 L) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로벤즈알데히드(370.0 g, 1.38 mol, 1.00 eq)의 용액에 물(1.85 L) 중 p-톨루엔설폰산 일수화물(78.7 g, 413.6 mmol, 0.30 eq)의 용액을 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(80 mL)를 적가하고 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(600 mL × 4)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(1.50 L)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(137.5 g, 76%)을 노란색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H).

tert- 부틸 (S)-5-아미노-4-(4-((2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤질)아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 2-b)의 합성: 건조 DCM(1.00 L) 중 화합물 5(100.0 g, 287.9 mmol, 1.00 eq) 및 화합물 8(57.7 g, 374.3 mmol, 1.30 eq)의 용액에 TFA(164.1 g, 1.44 mol, 5.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(27.1 g, 431.8 mmol, 1.50 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 30분 동안 교반하였다. MeOH(600 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2-b(110.0 g, 74.0%)를 노란색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 6.94-7.01 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47-4.53 (m, 3H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 3H), 1.31 (s, 9H); HPLC 순도 94.0%; SFC 순도, 100.0% ee.

tert- 부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 2-a의 합성): NMP(430.0 mL) 중 화합물 2-b(100.0 g, 206.0mmol, 1.00 eq)의 용액에 DIEA(79.9 g, 617.9 mmol, 3.00 eq) 및 MsCl(47.2 g, 411.9 mmol, 2.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응을 28℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각된 물(10℃ 미만, 2.0 L)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(750 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1.25 L)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2-a(86.0 g, 81.2%)를 노란색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); HPLC 순도, 98.0%; SFC 순도, 100.0% ee.

tert- 부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 2)의 합성: DMSO(350.0 mL) 중 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 하이드로클로라이드(화합물 7 HCl, 30.5 g, 170.7 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA(66.2 g, 512.0 mmol, 3.00 eq)의 용액에 DMSO(350.0 mL) 중 화합물 2-a(86 g, 170.65 mmol, 1.00 eq)의 용액을 15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 반포화 염수(10℃ 미만, 2.5 L)에 붓고 에틸 아세테이트(1.50 L, 1.00 L, 800.0 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 포화 염수(1.50 L)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(68.3 g, 65.7%)를 노란색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94-7.10 (m, 5H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.52 (m, 1H), 3.54-3.55 (m, 6H) 3.31-3.32 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 3H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 7H), 1.30 (s, 9H); HPLC 순도, 100.0%; SFC 순도, 100.0% ee.

( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온(화합물 1)의 합성: 아세토니트릴(480.0 mL) 중 화합물 2(30.0 g, 49.2 mmol, 1.00 eq) 및 벤젠설폰산(31.1 g, 196.8 mmol, 4.00 eq)의 용액을 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 20℃까지 냉각하고, 차가운 염수:포화 나트륨 바이카보네이트 용액(1:1, 10℃ 미만, 2.0 L)에 붓고 에틸 아세테이트(1.0 L)로 추출하였다. 유기상을 차가운 염수:포화 나트륨 바이카보네이트 용액(1:1, 10℃ 미만, 1.00 L)으로 한 번 더 세척하였다. 조합한 수성상을 에틸 아세테이트(500.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기상을 차가운 염수(10℃ 미만, 1.0 L)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1(17.5 g, 66.0%)을 노란색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.10 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.55 (m, 6H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.20 (m, 4H) 2.03-2.06 (m, 1H); HPLC 순도, 100.0%; SFC 순도, 97.2% ee; LCMS(ESI) m/z 536.1 [M+H]⁺.

실시예 2: ( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성

tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 6)의 합성: 에틸 아세테이트(245 mL, 5 V), 3-니트로프탈산 무수물(49.1 g, 0.25 mol, 1 eq) 및 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드(59.2 g, 0.25 mol, 1 eq)를 반응기 내에 충전하고 15 내지 20℃까지 냉각하였다. DMF(245 mL, 5 V) 중 CDI(66.7 g, 0.41 mol, 1.5 eq)의 사전제조된 용액을 충전하고 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 15%(wt/wt) 시트르산 수용액(10 V)으로 켄칭하였다. EtOAc(5 V)를 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 상을 분할하고 분리하였다. 수성층을 EtOAc(5 V)로 추출하고 조합한 유기층을 5%(wt/wt) 시트르산 수용액으로 2회(각 세척마다 5 V) 세척하였다. 유기층을 5 V까지 감압 하에 증류하고, 5 V로 일정한 부피를 유지하면서 iPrOH(10 V)를 첨가하여 계속해서 감압 하에 추가로 증류하였다. 최종 증류액을 iPrOH로 13 V로 희석하여 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용하였다. 91% 용액 수율.

tert-부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 5)의 합성: iPrOH 중 화합물 6의 용액을 수소화 반응기에 충전하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(50% 습윤, 4.65 g, 5 wt%)을 충전하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60 psi H₂ 하에 40 내지 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 iPrOH로 3회(각각 1 V) 세척하였다. 용액을 감압 하에 5 V까지 증류하고, 상온까지 냉각하고 시딩하였다(1 wt%). 물(20 V)을 20 내지 25℃에서 충전하였다. 생성된 슬러리를 3 내지 8℃까지 4 내지 8시간 동안 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 냉수로 3회(각 세척마다 1.5 V) 세척하였다. 고체를 35 내지 45℃에서 감압 하에 건조하여 화합물 5를 87% 수율로 얻었다.¹H NMR (500 MHz DMSO-d ₆) δ (ppm): 7.52 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (ddd, J = 10.9, 7.7, 0.61 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); HPLC 순도, 99.2%; 키랄 순도, 99.9% ee; LCMS (ESI) m/z 348.2, [M+H]⁺, 292.2 [M-t-Bu+H]⁺. 잔류 IPA: ¹H NMR에 따라 0.7 mol%.

4-(1-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-3-일)모르폴린(화합물 4)의 합성: 아세토니트릴(820 mL) 중 4-브로모-3-플루로벤즈알데히드(화합물 14, 82 g, 396 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)-모르폴린 하이드로클로라이드(화합물 7 HCl, 72 g, 396 mmol)의 혼합물을 25±5℃에서 적어도 3시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 10±5℃까지 냉각하고, 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(130 g, 594 mmol)를 4 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25±5℃로 조정하고 반응이 완료될 때까지 적어도 30분 동안 교반하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 사전냉각된(10 내지 15℃) 시트르산 수용액(400 mL 수중 152 g, 792 mmol)으로 옮겼다. 켄칭 프로세스가 완료되면 온도를 45℃ 이하에서 유지하면서 혼합물을 약 560 mL(7 부피)까지 농축하였다. 이어서, 혼합물을 톨루엔(320 mL)으로 세척하였다. 수성상에 THF를 첨가하고 NaOH 수용액(320 ml, 10 N)으로 pH를 12 초과로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 제거하였다. 유기상을 염수로 세척한 후 KF가 0.10% 이하가 될 때까지 THF(약 3 L)를 첨가하여 농축하였다. 혼합물을 여과하여 임의의 무기물을 제거하고 생성물 화합물 4를 95% 수율의 THF 중 용액으로 단리하였다.

나트륨 (2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)페닐)(하이드록시) 메탄설포네이트(화합물 13)의 합성: THF(380 mL) 중 화합물 4(520 g, 1.58 mol)의 용액을 -15 ± 5℃까지 냉각하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 iPrMgCl·LiCl(1.3 M, 1823 ml, 2.37 mol)의 용액을 적어도 1시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물의 온도를 0 ± 5℃로 조정하고 적어도 1시간 동안 교반하였다. 마그네슘화가 완료되면 혼합물을 -15 ± 5℃(목표 -15℃ 내지 -20℃)까지 냉각하고 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF(260 mL) 중 DMF(245 mL g, 3.16 mol)의 용액을 적어도 1시간의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 그런 다음 혼합물의 온도를 -15 ± 5℃로 조정하고 적어도 4시간 동안 진탕하였다.

반응이 완료되면, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 적어도 1시간의 과정에 걸쳐 3 N HCl 수용액(2600 mL) 내에 충전하였다. 이어서, 혼합물의 온도를 5 ± 5℃로 조정하고 진탕을 중단하여 혼합물이 적어도 15분 동안 침강하도록 두었다. 층을 분리하였다. 생성물을 포함하는 하부 수성층을 2-MeTHF(2600 mL)로 세척하였다. 이어서 수성층을 2-MeTHF(2600 mL)로 충전하고 배치의 온도를 -10 ± 5℃로 조정하였다. 혼합물의 pH가 10 내지 11이 될 때까지 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 냉각된 혼합물에 5 N NaOH(728 ml, 3.64 mol) 수용액을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5℃± 5℃로 조정하고 적어도 15분 동안 진탕하였다. 혼합물의 진탕을 중단하고 혼합물을 적어도 15분 동안 침강하도록 두었다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 2-MeTHF(2600 ml)로 2회 역추출하였다. 조합한 유기층을 물(1040 mL)로 세척하고 유기 용액을 증발 건조하여 372 g의 미정제 화합물 3의 유리 염기를 오일로 산출하였다(수율 85%). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 10.18 (s, 1H), 7.78 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.51-3.60 (m, 4H), 3.26-3.47 (m, 2H), 2.72-2.97 (m, 3H), 2.12-2.32 (m, 4H).

미정제 화합물 3의 유리 염기(4.3 kg)를 100% DCM으로 실리카 겔(8.6 kg) 상에 흡착시키고, 12.9 kg 실리카 겔(100% DCM으로 충진됨)을 함유한 60 L 컬럼에 로딩하고 DCM(86L)에 이어 연속적으로 1% MeOH/DCM(40 L), 3% MeOH/DCM(80 L) 및 10% MeOH/DCM(40 L)으로 용출하였다. 분획을 수집하고 38℃ 이하에서 농축하여 화합물 3을 정제된 오일로 얻었다(3.345 kg, 수율 66%).

화합물 3의 일부(1.0 kg, 3.59 mol)를 에탄올(16.0 L, 16 vol)에 20±5℃에서 용해시키고 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 물(2 L, 2 vol) 중 Na₂S₂O₅(622.0 g, 3.27 mol; 0.91 eq)의 용액을 20±5℃에서 제조하고 40℃에서 유리 염기 용액에 첨가하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 배치를 진탕하고 40℃에서 2시간 동안 유지한 후, 20±5℃까지 냉각하고 1 내지 2시간 동안 진탕하였다. 배치를 여과하고 에탄올(2x2.0 L, 2x2 vol)로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조하여 약 1.88 kg의 화합물 13을 산출하였다.

2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤즈알데히드(화합물 3)의 합성: 화합물 13(1.88 kg)을 에틸 아세테이트(15.0 L)에 20±5℃에서 용해시켰다. 2 M Na₂CO₃ 용액(총 15.0 L 사용)을 첨가하여 pH를 10.0으로 조정하였다. 배치를 1 내지 1.5시간 동안 20±5℃에서 진탕하였다. 반응이 완료된 후, 상을 분리하고 유기층을 염수(2.0 L)로 세척하였다. 유기층을 35 내지 38℃에서 농축 건조하여 852.0 g의 화합물 3(수율 81%)을 무색 오일로 산출하였다.

2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤즈알데히드 비스-옥살산 염(화합물 3의 비스-옥살산 염)의 합성: 화합물 3의 오일의 일부(187 g, 0.67 mol)를 이소프로판올(1125 mL) 및 물(375 mL)에 용해시켰다. 이 유리 염기 혼합물의 첫 번째 부분(약 30%)(480 mL)을 IPA(1125 mL)/물(375 mL) 중 옥살산(125 g, 1.38 mol)의 용액에 60 ± 5℃에서 적어도 30분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 유리 염기 혼합물의 두 번째 부분(약 20%)(320 mL)을 60 ± 5℃에서 반응 혼합물에 적어도 30분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ± 5℃에서 적어도 90분 동안 진탕하였다. 유리 염기 혼합물의 세 번째 부분(약 25%)(약 400 mL)을 60 ± 5℃에서 반응 혼합물에 적어도 30분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 60 ± 5℃에서 적어도 90분 동안 진탕하였다. 남은 유리 염기 용액(400 ml)을 60 ± 5℃에서 반응 혼합물에 적어도 30분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 적어도 90분 동안 60 ± 5℃에서 진탕하였다. 혼합물의 온도를 적어도 1시간의 과정에 걸쳐 20 ± 5℃(목표 20℃)로 조정하고, 혼합물을 적어도 16시간 동안 20 ± 5℃에서 진탕한 후 여과하였다. 케이크를 IPA(2 x 375 mL)로 3회 세척하고, 천천히 질소를 빼내면서 40℃ 이하의 건조 오븐에서 건조하여 261 g의 화합물 3의 비스옥살산 염을 산출하였다(수율 85%). ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.60 (br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.26 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (br s, 4H).

tert- 부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 2)의 합성: 아세토니트릴(6.8 L, 8.0 X Vol)을 30 L 재킷 포함 원통형 반응기에 첨가하였다. 화합물 5(0.845 kg, 1.00 X Wt) 및 화합물 3 비스옥살산 염(1.35 kg, 1.60 X Wt)을 반응기 내에 충전한 후, 추가적인 아세토니트릴(5.9 L, 7.0 X Vol)을 충전하였다. 반응기의 내용물을 진탕하면서 20 ± 5℃까지 평형화하였다. 배치 온도를 20 ± 5℃에서 유지하면서 트리플루오로아세트산(0.19 L, 0.22 X Vol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ± 5℃에서 5분 이상 동안 교반한 다음, 배치 온도를 20 ± 5℃에서 유지하면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.13 kg, 015 X Wt)를 고체로 첨가하였다. 트리플루오로아세트산을 첨가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하는 프로세스를 추가 5회 반복하였다. 마지막 첨가 후, 반응 혼합물을 샘플링하여 반응 진행을 결정하였다. 반응을 20 ± 5℃에서 밤새 유지하였다. 이어서, 배치 온도를 20 ± 5℃에서 유지하면서 반응 혼합물을 물(3.4 L, 4.0 X Vol)로 켄칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 20 ± 5℃에서 30분 이상 동안 교반하고 생성된 슬러리를 3 L 소결 유리 필터를 통해 여과하여 여액을 깨끗한 용기로 보냈다. 반응기를 아세토니트릴(0.4 L, 0.5 X Vol)로 헹구고 헹굼액(rinse)으로 3 L 소결 유리 필터의 내용물을 통과시켜 여액을 메인 배치를 포함하는 용기로 보냈다. 용기의 내용물을 30℃ 이하의 조 온도에서 감압 하에 약 5 X Vol까지 농축하였다. 잔류물을 깨끗한 반응기로 옮기고, 2-MeTHF(2.5 L, 3.0 X Vol)로 헹구어 전달을 완료하였다. 추가적인 2-MeTHF(10.1 L, 12.0 X Vol)를 반응기에 첨가한 후, 물(3.4 L, 4.0 X Vol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 이상 동안 20 ± 5℃에서 진탕한 후, 바닥 수성층을 새 용기로 옮기기 전에 10분 이상 동안 20 ± 5℃에서 침강하도록 두었다. 배치 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 나트륨 바이카보네이트 수용액(5.3 L, 6.3 X Vol, 9% wt/wt)을 30분에 걸쳐 진탕하면서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 15분 이하 동안 20 ± 5℃에서 진탕한 후, 바닥 수성층을 새 용기로 옮기기 전에 10분 이상 동안 20 ± 5℃에서 침강하도록 두었다. 수성 나트륨 바이카보네이트 세척을 추가 2회 반복하여 소비된 수성층의 pH가 약 6.6에 도달하였다. NaCl의 포화 수용액(0.85 L, 1.0 X Vol)을 진탕하면서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 15분 이상 20 ± 5℃에서 진탕한 다음, 바닥 수성층을 새 용기로 옮기기 전에 10분 이상 침강하도록 두었다. 남은 유기물을 감압 하에 약 40℃의 조 온도에서 약 5 X Vol의 배치 부피까지 농축하였다. 아세토니트릴(5.1 L, 6.0 X Vol)을 잔류 부피에 첨가하고 생성된 용액을 약 40℃의 조 온도에서 감압 하에 약 5 X Vol의 배치 부피까지 농축하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 진공 하에 농축하는 프로세스를 2회 더 반복하여 수분 함량이 약 1%인 증류 종점에 도달하였다. 아세토니트릴 용액을 2회 1.7 L(2.0 X Vol) 헹굼과 함께 깨끗한 용기로 옮기고 5℃에서 밤새 유지하였다. 이어서, 아세토니트릴 용액을 3 L 소결 유리 필터를 통해 여과한 후, 1.7 L(2.0 X Vol) 아세토니트릴로 헹구어 여액을 깨끗한 용기로 보냈다. 여액을 깨끗한 반응기로 옮기고 용기를 1.7 L(2.0 X Vol)의 아세토니트릴로 2회 헹구어 옮기기를 완료하였다. 충분한 아세토니트릴(약 0.6 L)을 첨가하여 반응기의 전체 부피를 약 14 L로 조정하였다. 반응기 내용물의 용액 검정을 수득하여 다음 단계에 사용하기 위해 존재하는 화합물 2의 양을 계산하였다(나머지 프로세스의 경우 결과 = 1.3 kg = 1.00 X Wt).

( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 비스베실레이트 염(화합물 1의 비스-베실레이트 염)의 합성: 이전 단계로부터의 아세토니트릴 중 화합물 2의 용액을 반응기 내 총 부피가 약 16 L가 되도록 아세토니트릴(대략 2 L)로 희석하였다. 용액을 진탕하면서 10 ± 5℃까지 냉각하고, 이 범위 내에서 96시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물에 질소 가스를 살포하고 배치 온도를 10 ± 10℃에서 유지하면서 벤젠설폰산(1.86 kg, 1.43 X Wt)을 첨가하였다. 이어서 반응기의 온도를 20 ± 5℃로 조정하고 혼합물을 그 온도에서 60분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(약 0.4 L)을 첨가하여 살포하는 동안 손실된 용매를 고려하여 반응 혼합물의 총 부피를 16 L로 다시 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 30분의 과정에 걸쳐 55 ± 5℃까지 가열하고, 반응 완료를 위해 15 내지 16시간 동안 그 범위에서 유지하였다. 이어서, 혼합물을 50 ± 5℃까지 냉각하고 배치 온도를 50 ± 5℃에서 유지하면서 MTBE(3.9L, 3.0 X Vol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ± 5℃에서 약 1.5시간 동안 교반하여 자가-시딩 슬러리가 확립되도록 하였다. 추가적인 MTBE(3.9L, 3.0 X Vol)를 약 1.75시간의 과정에 걸쳐 50±5℃에서 반응기에 첨가하였다. 슬러리를 약 1.75시간의 과정에 걸쳐 20 ± 5℃까지 냉각하고 밤새 그 온도 범위에서 유지하였다. 부흐너 깔때기를 사용하여 슬러리를 여과하였다. 반응기를 MTBE(각각 3.9 L, 3.0 X Vol)로 2회 헹구고 헹굼액을 사용하여 부흐너 깔때기의 고체를 세척하였다. 고체를 감압(15 내지 150 mbar) 하에 약 23시간 동안 40℃에서 건조 트레이 상에서 건조하여 1.62 kg(77.9%)의 화합물 1의 비스-베실레이트 염을 산출하였다.

( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 염(화합물 1의 HCl)의 합성: 2-MeTHF(25 L/kg) 중 화합물 1의 비스-베실레이트 염(120 g, 1당량)의 현탁액을 반응기에 첨가하고 10℃에서 진탕하였다. 물(1.8 L, 6 L/kg) 중 KHCO₃(32.5 g, 2.4당량)의 용액을 40분의 과정에 걸쳐 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 배치를 침강하도록 둔 후, 이 시점에서 수성(하부)층을 분리하여 폐기하였다. 유기층에 NaCl의 수용액(5%, 5 L/kg, 575 ml)을 이 시점에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 진탕한 후 온도를 20℃까지 올렸다. 배치를 침강하도록 두고, 이 시점에서 수성(하부)층을 폐기하였다. 염수를 두 번째로 반복하였다. 추가적인 2-MeTHF(500 mL)를 첨가하여 유기층을 희석하여 ml당 약 20 mg의 생성물 농도를 생성하였다. 2-MeTHF 중 HCl(총 0.98 eq.)의 용액을 제조한 후, 일부(전체의 20%, 약 0.2 eq.에 해당)를 약 10분의 과정에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 화합물 1의 하이드로클로라이드의 시드(약 5 wt%)를 첨가했지만 용해시키지 않았다. 배치를 1시간 동안 격렬한 진탕 하에 유지하였다. 슬러리에 HCl 용액의 나머지 부분(약 0.78 eq.)을 3시간의 과정에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 격렬한 진탕을 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 배치를 1시간 동안 유지한 후 배치를 여과하고, 3 L/kg의 2-MeTHF로 3회 세척하였다. 필터 케이크를 22℃의 진공 오븐에 12시간 동안 두었고, 이 시점에서 온도는 40℃까지 상승하였다. 화합물 1의 하이드로클로라이드의 건조 케이크(58 g, 75% 수율)를 수득하고 패키징하였다. 비키랄 HPLC 순도: 98.91%; 키랄 HPLC 순도: 99.68%.

실시예 3: 화합물 1의 비스-베실레이트 염으로부터 화합물 1의 하이드로클로라이드 염을 제조하기 위한 추가적인 정보

화합물 1의 유리 염기는 수성 염기에 민감했고 라세미화가 관찰되었다. 속도는 시간 및 온도에 민감하다(표 1). 화합물 1의 결정형 비스-베실레이트 염의 단리는 pH 변동을 필요로 하지 않는다. 또한 결정형 유리 염기는 여과를 느리게 만드는 불량한 형태를 가져서 라세미화 위험을 증가시킨다. 여과 동안에도 라세미화가 관찰되었다. 표 2의 키랄 순도 데이터는 결정형 유리 염기에 비해 더 안정한 비스-베실레이트 염을 단리하는 것의 이점을 강조한다.

[표 1]

다양한 pH에서의 수성 화합물 1의 유리 염기의 키랄 안정성

[표 2]

^* 화합물 5로부터의 전체 수율(2단계에 걸쳐).

단리된 화합물 1의 유리 염기로부터의 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정화로부터 비키랄 및 키랄 순도 둘 모두의 측면에서 업그레이드는 관찰되지 않았다. 유리 염기의 단리는 결정성이 불량한 물질을 초래하였으며, 이는 느린 여과 및 궁극적으로 시간이 지남에 따라 키랄 순도의 손상을 초래하였다. 단리된 유리 염기에 대한 HPLC 순도는 95.8%였고, 키랄 순도는 97.5%였다(표 2). 반면에, 비스-베실레이트 염의 유리염기화에 이어 용액으로부터의 하이드로클로라이드 염의 결정화가 관여되는 실시예 2의 프로세스는 유의한 업그레이드를 초래한다(표 3). 특정 이론에 제한되지 않고, 순도 업그레이드의 핵심은 이 염분 분해의 2상 성질이다.

[표 3]

실시예 4: ( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 합성

tert-부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 6)의 합성: 에틸 아세테이트(350 mL) 중 3-니트로프탈산 무수물(화합물 12, 35.15 g, 176.6 mmol, 1.00 eq)의 용액에 tert-부틸 (4S)-4,5-디아미노-5-옥소-펜타노에이트 하이드로클로라이드(화합물 9의 HCl, 43.22 g, 181.1 mmol, 1.025 eq), DMF(70 mL) 및 2-MeTHF(110 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 2,6-루티딘(23.4 mL, 201 mmol, 1.14 eq)을 천천히 첨가하여 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 숙성시킨 후 5℃까지 냉각하였다. CDI(4.17 g, 25.7 mmol, 0.146 eq)를 첨가하고 온도가 5℃로 돌아올 때까지 교반하였다. CDI의 또 다른 부분(4.62 g, 28.5 mmol, 0.161 eq)을 첨가하고 온도가 5℃로 돌아올 때까지 교반하였다. CDI(8.87 g, 54.7 mmol, 0.310 eq)를 첨가하고 온도가 5℃로 돌아올 때까지 교반하였다. CDI(8.91 g, 54.9 mmol, 0.311 eq)를 첨가하고 온도가 5℃로 돌아올 때까지 교반하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 CDI(16.4 g, 101.1 mmol, 0.573 eq)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 온도를 유지하면서 30중량% 시트르산 및 5중량% NaCl의 용액(350 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 30분 동안 숙성시켰다. 상을 분할하고 분리하였다. 유기상을 EtOAc(175 mL)로 희석하고 5 wt% 시트르산 용액(175 mL)으로 세척하고 증류(75 torr, 50℃)에 의해 EtOAc 175 mL 부피까지 농축하였다. 350 mL iPrOH로 일정 부피 증류(75 torr, 50℃)에 의해 용매를 최종 부피 175 mL의 iPrOH로 변경하였다. 증류액을 200 mL iPrOH로 희석하여 화합물 6을 다음 단계에 사용하기 위한 용액으로 산출하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 2.61 (ddt, J = 14.6, 10.1, 6.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 14.2, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

tert-부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 5)의 합성: iPrOH(375 mL) 중 화합물 6의 용액에 5% 탄소 상 팔라듐(1.23 g, 3.5 wt%, 습윤)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5회 및 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소(50 psi)로 가압하고 50℃에서 16시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 질소로 3회 퍼징하고, 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 iPrOH(20 mL)로 3회 세척하였다. 여액을 200 mL까지 농축하고, 22℃에서 시딩(0.454 g, 1.3 wt%)하고, 45분 동안 숙성시켰다. 물(1325 mL)을 22℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐 8℃까지 냉각하고, 1시간 동안 8℃에서 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉수(200 mL)로 3회 헹구고 50℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 5를 노란색 고체로 산출하였다(47.97 g, 80.6% 수율, 99.62% LC 순도, 103%. ¹H NMR 효능). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.46 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.83 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 2.52 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 171.80, 171.12, 169.64, 168.27, 145.70, 135.50, 132.20, 121.43, 112.98, 80.99, 53.04, 32.23, 28.02, 24.36. LCMS (ESI): m/z 291.9 [M+H - tBu]

4-(1-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-3-일)모르폴린 비스-메탄설폰산 염(화합물 4의 비스-메탄설폰산 염)의 합성: 아세토니트릴(1000 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드(화합물 14, 102 g, 493 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 하이드로클로라이드(화합물 7의 HCl, 90 g, 493 mmol)의 혼합물을 약 20 내지 25℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 진탕하였다. 슬러리를 약 10 내지 15℃의 온도까지 냉각하고 배치 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB, 162 g, 739 mmol)를 약 45분의 과정에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 슬러리를 약 20 내지 25℃의 온도에서 적어도 30분 동안 교반한 후 약 40 내지 45℃의 온도에서 2시간의 과정에 걸쳐 시트르산 수용액(191 g, 물 500 mL 중 986 mmol)에 의해 켄칭하였다. 켄칭 프로세스가 완료되면, 진공 증류에 의해 배치 부피를 45℃ 이하의 온도에서 약 700 mL까지 줄였다. 사이클로펜틸메틸에테르(CPME, 400 mL)를 수용액에 첨가하여 약 1100 mL의 최종 부피를 산출하였다. 10 N NaOH의 수용액을 첨가하여(첨가 부피 약 430 ml) pH를 약 8 내지 9로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 폐기하였다. pH가 8 이하가 되도록 유기상을 염수(100 mL)로 2회 세척하고, 여분의 CPME를 첨가하여 부피를 약 1000 mL로 조정하였다. KF가 0.15% 이하가 될 때까지 CPME를 첨가하여 배치를 감압 하에 일정한 부피로 증류하였다. CPME를 (필요한 경우) 첨가하여 증류 종료 시 배치의 부피를 1000 mL로 조정하였다. 건조 CPME 용액을 상온에서 시딩하였다(500 내지 750 mg). 시딩한 건조 CPME 슬러리를 50 내지 60℃의 온도까지 가열한 다음 4 내지 5시간의 과정에 걸쳐 200 mL의 CPME에 메탄설폰산을 충전하였다. 그런 다음 슬러리를 20℃까지 4 내지 5시간의 과정에 걸쳐 냉각하고 20℃에서 3 내지 4시간 동안 유지하고 여과하고 CPME로 헹구고 진공 오븐에서 35 내지 40℃에서 16시간에 걸쳐 건조하여 화합물 4의 비스-메탄설폰산 염을 흰색 고체로 얻었다. ¹H NMR (500 MHz DMSO-d ₆) δ (ppm): 10.62 (br s, 1-2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.55-4.24 (m, 7H), 3.84 (br s, 4H), 3.14 (m, 4H); HPLC purity, 99.8%, LCMS (ESI) m/z 329.1 /331.1[M/M+2]⁺. 생성물의 XRPD 패턴을 도 10에 나타낸다. 생성물의 DSC 열분석도를 도 11에 나타낸다.

4-(1-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-3-일)모르폴린(화합물 4)의 제조: t-부틸 메틸 에테르 중 화합물 4의 비스-메탄설폰산 염(70 g, 134 mmol)의 슬러리를 10±5℃까지 냉각하였다. 배치 온도를 약 15℃에서 유지하면서 NaOH의 수용액(2 N, 201 ml, 403 mmol)을 적어도 30분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. NaOH의 첨가 후, 배치 온도를 20±5℃까지 올리고 약 20분의 과정에 걸쳐 진탕하였다. 유기층을 분리하고 물(210 mL)로 3회 세척하였다. 이후, KF가 0.10% 이하가 될 때까지 THF(약 1.05 L)를 첨가하여 유기층을 농축하였다. 생성물 화합물 4는 95% 용액 수율로 THF 중 용액으로 단리하였다.

2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤즈알데히드 디하이드로클로라이드 염(화합물 3의 디-HCl)의 제조: THF 중 화합물 4(44 g, 134 mmol)의 용액(총 부피 약 350 mL)을 -20 ± 5℃까지 냉각하였다. THF 중 iPrMgCl·LiCl(1.3 M, 176 ml, 228 mmol)의 용액을온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 30분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 배치를 -20 ± 5℃에서 16 내지 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 배치 온도를 -15℃ 이하로 유지하면서 DMF(21 ml, 268 mmol)를 30분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 배치를 -20 ± 5℃에서 6 내지 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-MeTHF(350 mL)를 30분의 과정에 걸쳐 배치에 첨가한 후, 배치 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 3 N HCl(235 mL, 704 mmol)을 천천히 첨가하였다. 수성 HCl을 첨가한 후, 배치를 0 ± 5℃까지 가온하고 2 N 수성 NaOH(154 mL, 309 mmol)를 천천히 첨가하여 용액 pH를 약 8 내지 9로 조정하였다. 배치를 약 30분 동안 교반한 후 20 ± 5℃까지 가온하였다. 유기층을 분리하고 15% 수성 NaCl(3 x 140 mL)로 세척하였다. 이후, KF가 0.10% 이하가 될 때까지 2-MeTHF를 첨가하여 유기층을 농축하였다.

이렇게 수득한 2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤즈알데히드의 유리 염기 일부(37.4 g, 134 mmol)를 2-MeTHF(총 약 420 ml)에 용해시켰고, 여기에 이소프로판올(420 mL) 및 물(21 ml)을 20 ± 5℃에서 첨가하였다. 이어서 배치를 50 ± 5℃까지 가열하고 IPA 중 HCl의 용액(5 내지 6 N, 28 ml, 총 HCl 부피의 절반)을 1시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 배치에 2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤즈알데히드 디하이드로클로라이드(700 mg)를 시딩하고 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 남은 HCl(28 ml)을 1시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 50 ± 5℃에서 4시간 동안 진탕한 후 20 ± 5℃까지 8시간 동안 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, IPA(210 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 진공 하에 50±5℃에서 건조하여 화합물 3의 디하이드로클로라이드 염(36 g, 수율 75%)을 산출하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 12.32-12.55 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.93 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 (br s, 2H), 4.48-4.70 (m, 2H), 4.30 (br s, 4H), 3.78-4.00 (m, 5H), 2.93-3.15 (m, 2H). 2개의 다형성 형태를 수득하였다. 형태 A(무수물)의 XRPD 패턴 및 DSC 열분석도를 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다. 형태 B(수화물)의 XRPD 패턴, TGA 열분석도 및 DSC 열분석도를 각각 도 7, 도 8, 및 도 9에 나타낸다.

tert-부틸 ( S )-5-아미노-4-(4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(화합물 2)의 합성: MeCN(96 ml) 중 화합물 5(12 g, 34.5 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 3의 디하이드로클로라이드(14.56 g, 41.5 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산(TFA, 2.0 mL, 26 mmol, 0.75 eq)을 첨가한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB, 2.75 g, 12.95 mmol, 0.375 eq)를 첨가하였다. TFA 및 STAB의 첨가를 추가 3회 반복하였다. TFA 및 STAB의 총 4회 첨가 후, 반응을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 10% 염수 용액(108 ml)을 1시간의 과정에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고 IPAc(96 ml)로 분획화하였다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온하고 30분 동안 숙성시켰다. 이어서,층을 분리하고 유기층을 2.0 M K₃PO₄(114 mL)로 세척하였다. 소비된 수성층의 pH는 약 8.5 내지 9.0의 pH를 가져야 한다. 층을 다시 분리하고 각 세척 간격을 30분으로 하여 유기상을 8.5% NaHCO₃(2 x 60 ml)로 세척한 후 24% 염수(60 ml)로 세척하였다. 유기 분획을 내부 온도 50℃ 근처에서 72 ml로 증류하였다. 톨루엔(72 ml)을 첨가하여 부피를 144 ml가 되게 하고, 수분 함량이 0.1 미만이 될 때까지 공급 및 유출하며 일정한 부피로 50℃에서 증류를 계속하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 아세토니트릴(48 ml)을 첨가한 후, 내부 온도를 45℃ 초과로 유지하면서 헵탄(144 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응을 50℃에서 2시간 동안 유지하였다. 완료되면, 반응을 4시간의 과정에 걸쳐 20 내지 25℃까지 서서히 냉각하고 20 내지 25℃에서 밤새(16시간) 유지하였다. 이어서 노란색 슬러리를 여과하고 노란색 케이크 대체물을 아세토니트릴/헵탄/톨루엔(3 x 48 ml)의 1:3:3 혼합물로 세척하였다. 이어서, 최종 케이크를 질소 하에 50℃에서 감압 하에 건조하여 99.0% 초과 LCAP를 갖는 화합물 2(87.7% 단리 몰농도 수율)를 제공하였다. HPLC 순도, 99.85%; 키랄 순도, 99.9% 초과의 ee. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 500 MHz) δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.5-4.5 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 6H), 3.3-3.4 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 7H), 1.31 (s, 9H); LCMS m/z 610.3 [M+H]⁺.

( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 비스-베실레이트 염(화합물 1의 비스-베실레이트)의 합성: 55℃에서 진탕한 MeCN(1.56 L, 12 L/kg) 중 화합물 2(130 g, 1.0당량)의 현탁액에 MeCN(0.39 L, 3 L/kg) 및 물(0.01 L, 2.0당량) 중 벤젠설폰산(185 g, 5.5당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 시간 후, 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 결정형 시드(1.3 g, 1 wt%)를 배치 내에 충전하여 노란색 슬러리의 형성을 초래하였다. 이어서, 슬러리를 90분의 과정에 걸쳐 20℃까지 냉각하였다. 2-MeTHF(1.3 L, 10 L/kg)를 배치에 20℃에서 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 배치를 추가로 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서 노란색 슬러리를 여과하고 노란색 케이크를 MeTHF(1.3 L, 10 L/kg)로 재슬러리화한 후 MeTHF(0.65 L, 5 L/kg)로 이동(displacement)하였다. 이어서, 최종 케이크를 질소 하에 50℃에서 감압 하에 건조하여 화합물 1의 비스-베실레이트 염(160 g, 88.4% 수율)을 얻었다. HPLC 순도: 98.39%; 키랄 HPLC 순도: 100%. 생성물의 XRPD 패턴, TGA 열분석도, DSC 열분석도를 각각 도 1, 도 2 및 3에 나타낸다.

( S )-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드 염(화합물 1의 HCl)의 합성: EtOAc(4.68 L, 15.6 L/kg) 및 2-프로판올(0.12 L, 0.4 L/kg) 중 화합물 1의 비스베실레이트 염(300 g, 1당량)의 현탁액을 15℃에서 진탕하였다. 현탁액에 물(1.8 L, 6 L/kg) 중 KHCO₃(82.4 g, 2.5당량)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 30 내지 60분에 걸쳐 가열한 후 30분 동안 진탕하였다. 배치를 30분 동안 침강하도록 두고, 이 시점에서 수성(하부)층을 폐기하였다. 풍부한 유기층에 물(1.2 L, 4 L/kg)을 첨가하고 반응기 내용물을 30분 동안 진탕하였다. 배치를 30분 동안 침강하도록 두고, 이 시점에서 수성(하부)층을 폐기하였다. 풍부한 유기 스트림에 2-프로판올(2.375 L, 7.9 L/kg)을 첨가한 다음 스트림을 여과하였다. 여액에 물을 첨가하여 수분 함량을 8≤KF≤8.2로 조정하였다. 20℃에서 상기 진탕된 용액에 0.2 N HCl(38 mL, 8 wt% 물을 사용하여 EtOAC/IPA 2:1, v/v에서 제조된 0.025당량)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물에 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형 시드(1.6 g, 0.5 wt%)를 첨가하고 반응기의 내용물을 20℃에서 30분 동안 진탕하였다. 현탁액에 0.2 N HCl(1.44 L, 8중량% 물을 사용하여 EtOAC/IPA 2:1, v/v에서 제조된 0.945당량)을 4.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 14시간 동안 진탕한 다음, 여과하고 EtOAC/IPA(750 mL, 2.5 L/k g, 8 wt% 물을 사용하여 2:1 v/v)에 이어서 IPA(750 mL, 2.5 L/kg)로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 1의 하이드로클로라이드 염(170 g, 90% 수율)을 산출하였다. 비키랄 HPLC 순도: 99.91%; 키랄 HPLC 순도: 99.58%. XRPD 분석(도 4)은 참조 샘플(b)와 비교하여 생성물(a)이 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 형태 A임을 확인시켜주었다.

위에 기재된 구현예는 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 특정 화합물, 재료 및 절차의 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 청구대상의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 첨부된 청구범위에 포괄된다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 이의 전체가 본원에 포함된다. 본 출원에서 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 그러한 참고문헌이 청구대상에 대한 선행 기술로 이용 가능하다는 인정이 아니다.

Claims

다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제조하는 프로세스:
[화학식 I]

(단계 1.0) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 고리화하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제공하는 단계:
[화학식 II]

; 및
(단계 1.1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 화합물의 염으로 전환하는 단계.
제1항에 있어서, 단계 1.0이 산의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제2항에 있어서, 산이 벤젠설폰산인, 프로세스.
제3항에 있어서, 단계 1.0에서 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 베실레이트 염인, 프로세스.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.0이 아세토니트릴, 메틸테트라하이드로푸란, 물, 또는 이의 조합의 용매에서 일어나는, 프로세스.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 화합물의 하이드로클로라이드 염으로 전환되는, 프로세스.
제6항에 있어서, 단계 1.1에서 화학식 I의 화합물의 염이 염기성 수용액과 접촉된 후 산성화되는, 프로세스.
제7항에 있어서, 염기성 수용액이 바이카보네이트 용액인, 프로세스.
제7항 또는 제8항에 있어서, 산성화가 염산의 첨가를 포함하는, 프로세스.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1이 수용액 및 유기 용매를 포함하는 2상 혼합물에서 일어나는, 프로세스.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1이 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로판올(IPA) 또는 물의 용매에서 일어나는, 프로세스.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 2.a) 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
[화학식 II-A]

.
제12항에 있어서, 단계 2.a가 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제13항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민(DIEA)인, 프로세스.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 2.b) 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 염소화하는 단계:
[화학식 II-B]

.
제15항에 있어서, 단계 2.b의 염소화가 메실 클로라이드(MsCl)의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제15항 또는 제16항에 있어서, 단계 2.b가 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제17항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민(DIEA)인, 프로세스.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 2.c) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드와 반응시키는 단계:
[화학식 V]

.
제19항에 있어서, 단계 2.c가 환원제의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제20항에 있어서, 환원제가 보로하이드라이드 시약인, 프로세스.
제21항에 있어서, 보로하이드라이드 시약이 나트륨 시아노보로하이드라이드인, 프로세스.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2.c가 산의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제23항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인, 프로세스.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 2.0) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체:
[화학식 III]

를 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체와 반응시키는 단계:
[화학식 V]

.
제25항에 있어서, 단계 2.0에서 화학식 III의 화합물의 비스-하이드로클로라이드 염이 사용되는, 프로세스.
제25항에 있어서, 단계 2.0에서 화학식 III의 화합물의 비스-옥살산 염이 사용되는, 프로세스.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2.0이 환원제의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제28항에 있어서, 환원제가 보로하이드라이드 시약인, 프로세스.
제29항에 있어서, 보로하이드라이드 시약이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인, 프로세스.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2.0이 산의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제31항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산인, 프로세스.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 3.0) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 포름알데히드 공급원과 반응시키는 단계:
[화학식 IV]

.
제33항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 염이 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태로 전환된 후, 단계 3.0에서 사용되는, 프로세스.
제34항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 유리 염기 형태가 화학식 IV의 화합물의 염을 염기성 수용액 및 선택적으로 유기 용매와 접촉시킴으로써 형성되는, 프로세스.
제35항에 있어서, 유기 용매가 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)인, 프로세스.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 염이 메탄설폰산 염인, 프로세스.
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 포름알데히드 공급원이 디메틸포름아미드(DMF)인, 프로세스.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.0이 유기마그네슘 시약의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제39항에 있어서, 유기마그네슘 시약이 iPrMgCl·LiCl인, 프로세스.
제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.0이 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 또는 디메틸포름아미드(DMF), 또는 이의 혼합물을 포함하는 용매에서 일어나는, 프로세스.
제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.0을 위한 반응 온도가 약 -30 내지 약 10℃인, 프로세스.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.0에서 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 화합물의 비스-하이드로클로라이드 염으로 전환되는, 프로세스.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는, 프로세스:
(단계 3.a) 단계 3.0에서 제조된 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 Na₂S₂O₅와 반응시켜 다음 화학식의 나트륨 설포네이트 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 제공하는 단계:

; 및
(단계 3.b) 나트륨 설포네이트 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체로 전환하는 단계.
제44항에 있어서, 단계 3.a가 에탄올 및 물의 혼합 용매에서 일어나는, 프로세스.
제44항 또는 제45항에 있어서, 단계 3.b가 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제46항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인, 프로세스.
제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.b에서 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 화합물의 비스-옥살산 염으로 전환되는, 프로세스.
제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 4.0) 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염을 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계.
제49항에 있어서, 단계 4.0에서 4-(아제티딘-3-일)모르폴린의 하이드로클로라이드 염이 사용되는, 프로세스.
제49항 또는 제50항에 있어서, 단계 4.0이 환원제의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제51항에 있어서, 환원제가 보로하이드라이드 시약인, 프로세스.
제52항에 있어서, 보로하이드라이드 시약이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인, 프로세스.
제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4.0에서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 화합물의 메탄설폰산 염으로 전환되는, 프로세스.
제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4.0이 아세토니트릴, 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME) 또는 메탄올의 용매에서 일어나는, 프로세스.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 5.0) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 환원시키는 단계:
[화학식 VI]

.
제56항에 있어서, 단계 5.0이 수소화에 의해 일어나는, 프로세스.
제57항에 있어서, 수소화가 수소 기체를 사용하여 달성되는, 프로세스.
제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 5.0이 촉매의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제59항에 있어서, 촉매가 탄소 상 팔라듐인, 프로세스.
제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 6.0) 다음 화학식의 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 3-니트로프탈산 무수물과 반응시키는 단계:

.
제61항에 있어서, 단계 6.0이 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제62항에 있어서, 염기가 루티딘인, 프로세스.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 6.0이 활성화 시약의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제64항에 있어서, 활성화 시약이 1,1'-카보닐디이미다졸인, 프로세스.
제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 6.a) 다음 화학식의 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를:

다음 화학식의 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트와 반응시키는 단계:

.
제66항에 있어서, 단계 6.a가 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제67항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민(DIEA)인, 프로세스.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-카복실레이트가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 6.b) 4-니트로이소인돌린-1,3-디온을 에틸 클로로포르메이트와 반응시키는 단계.
제69항에 있어서, 단계 6.b가 염기의 존재 하에 일어나는, 프로세스.
제70항에 있어서, 염기가 트리메틸아민(TEA)인, 프로세스.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체가 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 프로세스:
(단계 1.0) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 고리화하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 제공하는 단계; 및
(단계 1.1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 화합물의 염으로 전환하는 단계로서;
화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:
(단계 2.0) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체와 반응시키는 단계로서;
화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:
(단계 3.0) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체를 포름알데히드 공급원과 반응시키는 단계로서;
화학식 IV의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:
(단계 4.0) 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 또는 이의 염을 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계로서;
화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계:
(단계 5.0) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 환원시키는 단계로서;
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체는 다음 단계를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 단계: 및
(단계 6.0) (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체를 3-니트로프탈산 무수물과 반응시키는 단계.
화합물 1의 비스베실레이트 염.
화합물 2, 화합물 2-a, 화합물 2-b, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6인 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 동위원소체.
화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서:

화합물 1의 베실레이트 염의 형태 B인, 고체 형태.
제75항에 있어서, 대략 6.7, 7.5 및 17.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
제76항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 16.0 및 23.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제77항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 9.4 및 11.3°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제75항에 있어서, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태:
제80항에 있어서, 대략 14.6, 19.4 및 21.8°2θ. °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 A인, 고체 형태.
제81항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 15.8 및 22.8°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제82항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 8.8, 14.3 및 14.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제81항에 있어서, 도 5에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
제80항에 있어서, 대략 14.3, 15.4 및 16.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 3의 하이드로클로라이드 염의 형태 B인, 고체 형태.
제85항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 14.8, 17.8 및 19.4°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제86항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 7.8 및 21.0°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제85항에 있어서, 도 7에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.
화합물 4의 메탄설폰산 염을 포함하는 고체 형태:
제89항에 있어서, 대략 18.6, 20.3 및 20.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 4의 메탄설폰산 염의 형태 A인, 고체 형태.
제90항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 16.7 및 22.7°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제91항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 8.0 및 24.6°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
제90항에 있어서, 도 10에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.