CN114929686A

CN114929686A - 包含(s)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮及其盐的固体形式，以及含有其的组合物及它们的用途

Info

Publication number: CN114929686A
Application number: CN202080088837.XA
Authority: CN
Inventors: L·黄; W·吴
Original assignee: Xinji
Current assignee: Xinji
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-20
Publication date: 2022-08-19
Also published as: IL292375A; CN115677669A; EP4048666A1; KR20220103950A; AU2020369496A1; BR112022007580A2; WO2021080931A8; US20210115019A1; US11578056B2; JP2022552879A; CA3154956A1; MX2022004687A; US20230339901A1; WO2021080931A1

Abstract

本文提供了与(S)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑((2‑氟‑4‑((3‑吗啉代氮杂环丁烷‑1‑基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的盐和包含其游离碱或盐的固体形式相关的制剂、方法、固体形式及其使用方法。

Description

包含(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮及其盐的固体形式，以及含有其的组合物及它们的用途

本申请要求2019年10月21日提交的美国临时申请号62/923,972的优先权，将其引入文中作为参考。

1.领域

本文提供了(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的盐，以及含有(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮游离碱或盐的固体形式。本文还提供了包含所述盐类和固体形式的药物组合物以及应用所述盐类和固体形式用于治疗、预防和管理各种病患的方法。

2.背景

药物化合物的替代固体形式已经成为调节或增强药品物理和化学性质的一种可能方法。药物化合物固体形式的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的改变可能影响各种物理和化学性质，这可能在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如航运)，以及其他重要的药物特性方面带来好处或缺点。有用的药物固体形式包括结晶固体和无定形固体，这取决于产品及其施用方式。无定形固体的特点是缺乏长程结构有序，而结晶固体的特点是结构周期性。所需的药物固体种类取决于具体的应用；无定形固体有时是根据例如增强的溶出曲线来选择的，而对于例如物理或化学稳定性性质，结晶固体可能是需要的(参见例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48:3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。

值得注意的是，不可能预先预测化合物是否存在晶体形式，更不用说如何成功地制备它们(参见例如Braga和Grepioni，2005，“用晶体制造晶体：晶体工程和多态性的绿色路线”(“Making crystals from crystals:a green route to crystal engineering andpolymorphism,”)，Chem.Commun.：3635-3645(关于晶体工程，如果指令不是很精确和/或如果其他外部因素影响过程，结果可能是不可预测的)；Jones等人，2006，药物共晶：提高物理性能的新方法，”(Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach to PhysicalProperty Enhancement)MRS Bulletin31:875-879(目前一般不可能通过计算来预测即使最简单分子的可观察到的多晶形物数量)；Price，2004，“药物晶体结构和多晶形的计算预测，”Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319(“Price”)；和Bernstein，2004，“晶体结构预测和多态性”，ACA Transactions 39：14-23(在能够以任何程度的信心谈论预测晶体结构的能力之前，还需要学习和做很多事情，更不用说多晶型形式了)。

特定活性药物成分的盐形式的类型可影响活性药物成分的某些性质。所述性质包括溶解性、稳定性和生物利用度。

各种可能的固体形式，包括游离碱形式和盐形式，为特定的药物化合物创造潜在的物理和化学性质的多样性。固体形式的发现和选择对于开发一种有效、稳定和可销售的药品具有重要意义。

3.概述

本文提供了包含化合物1的固体形式(例如结晶形式、无定形形式、多晶型物或其混合物)：

具有化学名称(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮。本文还提供了制备、分离和表征所述固体形式的方法。

在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的游离碱。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1游离碱的形式A或形式B。

在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的盐。

在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的盐酸盐。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1盐酸盐的形式A或形式B。

在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的富马酸盐。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1富马酸盐的形式A。

在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的甲苯磺酸盐。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1甲苯磺酸盐的形式A。

在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的马来酸盐。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1马来酸盐的形式A。

在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的苯磺酸盐。在一实施方案中，所述固体形式是本文提供的化合物1苯磺酸盐的形式A。

本文还提供了化合物1的盐。在一个实施方案中，所述盐是盐酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐或苯磺酸盐。在一实施方案中，所述盐是结晶的。在一个实施方案中，所述盐是无定形的。

本文提供的固体形式可用作用于制备用于动物或人类的制剂的活性药物成分。因此，本文的实施方案包括所述固体形式作为最终药物的用途。某些实施方案提供了用于制备具有改善性质的最终剂型的固体形式，所述性质是例如粉末流动性、压实性、压片性、稳定性和赋形剂相容性等，这些性质是最终药品的生产、加工、配制和/或储存所需要的。本文的某些实施方案提供包含含有化合物1的单组分晶体形式、多组分晶体形式、单组分无定形形式和/或多组分无定形形式的药物组合物，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

还提供了配制通过适当途径和工具施用的药物组合物，其包含有效浓度的固体形式，该固体形式包含本文提供的化合物1，并且任选地包含至少一种药物载体。

本文还提供了将包含本文提供的化合物1的固体形式用于治疗、预防或管理血液恶性肿瘤(hematological malignancy)的方法。在一实施方案中，所述方法用于治疗血液恶性肿瘤。在一实施方案中，所述方法用于预防血液恶性肿瘤。在一实施方案中，所述方法用于管理血液恶性肿瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

本文还提供了将包含本文提供的化合物1的固体形式单独或与利妥昔单抗(rituximab)联合用于治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。在一实施方案中，该方法用于治疗NHL。在一实施方案中，该方法用于预防NHL。在一实施方案中，该方法用于管理NHL。

在某些实施方案中，NHL是弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。

本文还提供了将包含本文提供的化合物1的固体形式单独或与阿托珠单抗(obinutuzumab)联合用于治疗、预防或管理慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法。在一实施方案中，该方法用于治疗CLL。在一实施方案中，该方法用于预防CLL。在一实施方案中，该方法用于管理CLL。

本文还提供了将包含本文提供的化合物1的固体形式单独或与阿托珠单抗联合用于治疗、预防或管理小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法。在一实施方案中，该方法用于治疗SLL。在一实施方案中，该方法用于预防SLL。在一实施方案中，该方法用于管理SLL。

本文还提供了化合物1的固体形式或盐，其用于治疗本文提供的疾病的方法中，其中所述方法包括将治疗有效量的化合物1的固体形式或盐施用至患者。本文还提供了包含化合物1的固体形式或盐的药物组合物，其用于治疗本文提供的疾病的方法中。

本文所述主题的上述和其他方面将在参考下文详述后变得更清晰。

4.附图说明

图1提供化合物1游离碱形式A的代表性X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图2提供化合物1游离碱形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3提供化合物1游离碱形式B的代表性XRPD图。

图4提供化合物1游离碱形式B的代表性TGA和DSC热谱图。

图5提供化合物1盐酸盐形式A的代表性XRPD图。

图6提供化合物1盐酸盐形式A的代表性TGA和DSC热谱图。

图7提供化合物1盐酸盐形式A的代表性动态气相吸附(DVS)等温线图。

图8提供化合物1盐酸盐形式A的代表性SEM图。

图9提供化合物1盐酸盐形式B的代表性XRPD图。

图10提供化合物1盐酸盐形式B的代表性TGA和DSC热谱图。

图11提供化合物1富马酸盐形式A的代表性XRPD图。

图12提供化合物1富马酸盐形式A的代表性TGA和DSC热谱图。

图13提供化合物1甲苯磺酸盐形式A的代表性XRPD图。

图14提供化合物1甲苯磺酸盐形式A的代表性TGA和DSC热谱图。

图15提供化合物1马来酸盐形式A的代表性XRPD图。

图16提供化合物1马来酸盐形式A的代表性TGA和DSC热谱图。

图17提供化合物1苯磺酸盐形式A的代表性XRPD图。

图18提供化合物1苯磺酸盐形式A的代表性TGA热谱图。

图19提供化合物1苯磺酸盐形式A的代表性DCS热谱图。

图20提供化合物1游离碱无定型原料的代表性XRPD图。

图21提供化合物1盐酸盐形式C的代表性XRPD图。

图22提供了化合物1甲苯磺酸盐形式A、形式B、形式C和形式D的重叠图。

5.详述

5.1定义

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。将所有专利、申请、公开的申请和其他出版物以其全部引入作为参考。如果文中的术语有多种定义，除非另外说明，否则以本节中的定义为准。

如本文，以及说明书和所附权利要求中所用，不定冠词“a”和“an”以及定冠词“the”包括复数和单数事物，除非上下文另外明确说明。

如本文所用，术语“包含”和“包括”可以互换使用。术语“包含”和“包括”应理解为指定所提及的所述特征或组成部分的存在，但不排除存在或添加一个或多个特征或组成部分或其组。此外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由…组成”所涵盖的示例。因此，术语“由…组成”可以用来代替术语“包含”和“包括”，以提供本发明的更具体实施方案。

术语“由…组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％构成其的所述特征或组成部分。在另一实施方案中，术语“由…组成”从任何后续列举的范围中排除任何其他特征或组成部分，除了那些对要实现的技术效果不是必需的特征或组成部分。

如本文所用，术语“或”应理解为包含性的，“或”意指任何一种或任何组合。因此，“A、B或C”意指下列任何一种：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元素、功能、步骤或行为的组合以某种方式内在地相互排斥时，才会出现这一定义的例外。

如本文所用且除非另外规定，当用于与剂量、量或者组合物或剂型成分的重量百分数结合使用时，术语“约”和“大概”意指本领域普通技术人员公认的剂量、量或重量百分数，其提供与从指定剂量、量或重量百分数获得的药理作用等效的药理作用。在某些实施方案中，当用于上下文时，术语“约”和“大概”意指指定剂量、量和重量百分数的30％范围内、20％范围内、15％范围内、10％范围内或5％范围内的剂量、量和重量百分数。

如本文所用且除非另外说明，当与提供用于表征特定固体形式的数值或数值范围结合使用时，例如特定温度或温度范围，例如描述融化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度；质量变化，例如作为温度或湿度函数的质量变化；溶剂或水含量，例如质量或百分比；或者峰位置，例如用IR或拉曼光谱或XRPD分析，术语“约”和“大概”表示值或值的范围可能偏离到本领域普通技术人员认为合理同时仍然描述所述特定固体形式的程度。例如，在特定实施方案中，当用于上下文时，术语“约”和“大概”表示数值或数值范围可在所述值或值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％范围内变化。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以在至多±0.2°2θ范围内变化，同时仍然描述所述特定XRPD峰。如本文所用，在数值或数值范围之前的波浪符号(即“～”)表示“约”或“大概”。

除非另外规定，术语“X-射线粉末衍射”、“粉末X-射线衍射”、“PXRD”和“XRPD”可以在本申请中互换使用。

如本文所用且除非另外说明，术语“固体形式”和相关术语指的是不主要处于液体或气体状态的物理形式。如本文所用，术语“固体形式”包括半固体。固体形式可以是结晶的、无定形的、部分结晶的、部分无定形的或各种形式的混合物。

本文提供的固体形式可具有不同程度的结晶度或格序。本文提供的固体形式不受任何特定结晶度或格序的限制，并且可以是0-100％结晶的。测定结晶度的方法是本领域普通技术人员已知的，例如Suryanarayanan，R.，X-射线粉末衍射仪(X-Ray PowerDiffractometry)，药物盐的物理表征(Physical Characterization of PharmaceuticalSalts,)，H.G.Brittain编，Mercel Dekkter，Murray Hill，N.J.，1995，187-199页，将其以其全部引入文中作为参考。在一些实施方案中，本文提供的固体形式为约0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％结晶的。

如本文所用且除非另外规定，当用于描述物质、组分、产物或形式时，术语“结晶的”和本文所用的相关术语意指所述物质、组分、产物或形式是基本上结晶的，例如通过X-射线衍射测定的。参见例如雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)，第21版，Lippincott，Williams和Wilkins，Baltimore，MD(2005)；美国药典(The United States Pharmacopeia)，第23版，1843-1844(1995)。

如本文所用且除非另外说明，术语“晶体形式”、“晶形”和本文相关术语指的是结晶的固体形式。晶形包括单组分晶形和多组分晶形，包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物和其他分子复合物以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的共晶体、盐的其他分子复合物及其多晶型物。在某些实施方案中，物质的晶形可以基本上不含无定形形式和/或其他晶形的晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可包含小于约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％一种或多种无定形形式和/或其他晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。

包含化合物的“单组分”固体形式基本上由该化合物组成。含有化合物的“多组分”固体形式在固体形式内包含显著量的一种或多种其他物种，例如离子和/或分子。例如，在某些实施方案中，包含化合物的结晶多组分固体形式在晶格中进一步包含规律位置处非共价键合的一种或多种物种。例如，在某些实施方案中，包含化合物的无定形多组分固体形式进一步包含一种或多种聚合物，并且该化合物分散在包含所述聚合物的固体基质中。

物质的晶体形式可通过多种方法获得。所述方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限的空间例如在纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板例如在聚合物上重结晶，在存在添加剂例如共晶反分子的情况下重结晶、脱溶剂、脱水、快速蒸发，快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散、升华、研磨和溶剂滴加研磨。

除非另外规定，术语“多晶型物”、“多晶型形式”和文中的相关术语是指基本上由相同分子或离子组成的两种或更多种晶体形式。与不同的晶体形式一样，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔化温度、熔解热、溶解度、溶出速率和/或由于晶格中分子或离子的不同排列或构象引起的振动光谱。多晶型物表现出的物理性质差异可能会影响药物参数，例如储存稳定性、压缩性和密度(在配制和产品生产中很重要)，以及溶出速率(生物利用度的一个重要因素)。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如差异的氧化，使得当包含一种多晶型物时，剂型的变色比包含另一种多晶型物时更快)或机械变化(例如片剂在储存时崩解，因为动力学上有利的多晶型物转变为热力学上更稳定的多晶型物)或两者兼有(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更易分解)。由于溶解度/溶出差异，在极端情况下，某些多晶型转变可导致缺乏效力或者在另一极端情况下，产生毒性。此外，晶体的物理性质在加工过程中可能是重要的(例如，一种多晶型物会更可能形成溶剂化物或会难以过滤和无杂质清洗，并且多晶型物之间的颗粒形状和大小分布可有所不同)。

如本文使用且除非另外规定，术语“无定形的”、“无定形形式”和本文所用的相关术语意指根据X-射线衍射测定的，所讨论的物质、组分或产物基本上不是结晶的。具体而言，术语“无定形形式”描述无序的固体形式，即缺乏长程晶序的固体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以基本上没有其他无定形形式和/或晶体形式。在其他实施方案中，无定形形式的物质可包含小于约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％的一种或多种其它无定形形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以包括其他组分或成分(例如添加剂、聚合物或赋形剂，其可用于进一步稳定无定形形式)。在某些实施方案中，无定形形式可以是固溶体(solid solution)。

物质的无定形形式可通过多种方法获得。所述方法包括但不限于加热、熔融冷却、快速熔融冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、球磨、冷冻研磨、喷雾干燥和冷冻干燥。

除非另有规定，本文所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”是指含有溶剂的物质的固体形式。术语“水合物”和“水合的”是指其中溶剂包含水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指特定溶剂化物组合物存在不止一种固体形式。类似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物组合物存在不止一种固体形式。本文所用的术语“脱溶剂的溶剂化物”是指可通过从溶剂化物中除去溶剂而制备的物质的固体形式。本文所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”也可以指盐、共晶体或分子复合物的溶剂化物。本文所用的术语“水合物”和“水合的”也可以指盐、共晶体或分子复合物的水合物。

表征晶形和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X-射线衍射、振动光谱例如红外(IR)和拉曼光谱，固态和溶液核磁共振(NMR)谱、光学显微镜、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费休分析。可以使用一种或多种技术例如但不限于X-射线衍射和中子衍射包括单晶衍射和粉末衍射来确定特征晶胞参数。用于分析粉末衍射数据的技术包括结构精修例如Rietveld精修，可将其用于例如分析包含多个固相的样品中与单相相关的衍射峰。用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞指标化，这允许本领域技术人员从包含结晶粉末的样品中测定晶胞参数。在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图。在一实施方案中，DSC的升温速率(加热速率)是约10℃/min。在一实施方案中，慢加热速率例如0.5-2.0℃/min可用于更精确的DSC测试。用于DSC测试的样品盘包括例如铝、铂和不锈钢盘。盘可以具有不同的配置，例如开口、针孔或密封盘。在一实施方案中，TGA的升温速率约为10℃/min。

在某些实施方案中，本文提供的固体形式(例如晶体或无定形形式)是基本上纯的，即基本上不含其他固体形式和/或其他化合物，包含少于约25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％或0.1重量％的一种或多种其它固体形式和/或其它化合物。

如本文所用且除非另有说明，“基本上不含”另一种化合物、固体形式或组合物的化合物、固体形式或组合物意指，在某些实施方案中，该化合物、固体形式或组合物包含小于约50重量％、45重量％、40重量％、35重量％、30重量％、25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.05重量％或0.01重量％的其它化合物、固体形式或组合物。

如本文所用且除非另外说明，“基本上物理纯的”固体形式基本上不含其他固体形式。在某些实施方案中，基本物理纯的晶体形式包含小于约50重量％、45重量％、40重量％、35重量％、30重量％、25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.05重量％或0.01重量％的一种或多种其它固体形式。其他固体形式的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法来完成，包括但不限于衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或光谱分析。

如本文所用且除非另外说明，“基本上化学纯的”固体形式基本上不含其他化合物(即化学杂质)。在某些实施方案中，基本化学纯的晶体形式包含小于约50重量％、45重量％、40重量％、35重量％、30重量％、25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.05重量％或0.01重量％的一种或多种其它化合物。其他化合物的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法来完成，包括但不限于化学分析方法例如质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。

固体形式可表现出不同物理表征数据，所述数据对特定固体形式例如本文提供的晶体形式是独特的。所述表征数据可以通过本领域技术人员已知的各种技术获得，包括例如X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重量分析和核磁共振波谱。所述技术提供的数据可用于识别特定的固体形式。本领域技术人员可以通过完成所述表征技术中的一种并测定所得数据是否“匹配”本文提供的参考数据(将其确定为特定固体形式的特征)来确定固体形式是否是本文提供的形式中的一种。本领域技术人员将“匹配”参考固体形式数据的特征数据理解为对应于与参考固体形式相同的固体形式。在分析数据是否“匹配”时，本领域普通技术人员理解，特定的特征数据点可在合理程度上变化且仍描述给定固体形式，这是由于例如实验误差和常规样品-对-样品分析的变异导致的。

如本文所用且除非另有规定，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的、相对无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。在某些实施方案中，合适的酸包括但不限于乙酸、己二酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、碳酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、二氢磷酸、2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)、1,2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、异丁酸、异硫氰酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、单氢碳酸、单氢磷酸、单氢硫酸、粘液酸、1,5-萘二磺酸、烟酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、软木酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸等(参见例如S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)；和Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，(2002)，Wiley，Weinheim)。在某些实施方案中，适当的酸是强酸(例如pKa小于约1)，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、吡啶-磺酸，或其他取代的磺酸。还包括具有酸性特性的其他相对无毒的化合物的盐，所述化合物包括氨基酸例如天门冬氨酸等，以及其他化合物，例如阿司匹林、布洛芬、糖精等。酸加成盐可通过将中性形式的化合物与足量的所需酸(纯酸或在合适的溶剂中)接触而获得。作为固体，盐可以以结晶或无定形形式或其混合物存在。盐也可以以多晶形形式存在。

应该注意的是，如果绘制的结构和该结构的名称之间存在差异，则应将绘制结构赋予更多的权重。

如本文所用且除非另外说明，术语“治疗”是指全部或部分缓解病患、疾病或病症或者与病患、疾病或病症相关的一种或多种症状，或者减缓或停止所述症状的进一步进展或恶化，或者减轻或消除病患、疾病或病症本身的病因。

如本文所用且除非另外说明，术语“预防”是指全部或部分延缓和/或阻止病患、疾病或病症发生、复发或扩散的方法；禁止个体获得病患、疾病或病症的方法；或者减少个体患病患、疾病或病症的风险的方法。

如本文所用且除非另外说明，术语“管理”包括防止患此病的患者的特定疾病或病患复发，延长患此疾病或病患的患者缓解的时间，降低患者的死亡率和/或保持与所管理的疾病或病症相关的症状的严重程度的降低或者避免与所管理的疾病或病症相关的症状。

如本文所用且除非另外说明，与化合物相关的术语“有效量”意指能够治疗、预防或管理病患、疾病或病症或其症状的量。

如本文所用且除非另外说明，术语“个体”或“患者”包括动物，包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一实施方案中，其是哺乳动物，在另一实施方案中，其是人。

如本文所用且除非另外说明，术语“复发”指的是对治疗有响应(例如获得完全响应)的病患、疾病或病症然后出现恶化。治疗可包括一种或多种疗法。在一实施方案中，所述病患、疾病或病症先前已经用一种或多种疗法治疗。在另一实施方案中，所述病患、疾病或病症先前已经用1种、2种、3种或4种疗法治疗。在一些实施方案中，所述病患、疾病或病症是血液恶性肿瘤。

在一实施方案中，“复发的”DLBCL可以指先前已用一种或多种治疗方法治疗的DLBCL。在一实施方案中，复发的DLBCL是先前用1种、2种、3种或4种治疗方法治疗的DLBCL。在一实施方案中，复发的DLBCL是先前用两种或更多种治疗方法治疗的DLBCL。

在一实施方案中，“复发的”FL可以指先前用一种或多种疗法治疗的FL。在一实施方案中，复发的FL是先前用1种、2种、3种或4种治疗方法治疗的FL。在一实施方案中，复发的FL是先前用两种或更多种疗法治疗的FL。

如本文所用且除非另外说明，术语“难治的”是指对可包括一种或多种疗法的先前治疗没有响应的病患、疾病或病症。在一实施方案中，所述病患、疾病或病症先前已用1种、2种、3种或4种疗法治疗。在一实施方案中，所述病患、疾病或病症先前已用两种或更多种疗法治疗，并且对包含治疗方案的最新疗法小于完全响应(CR，complete response)。在一些实施方案中，所述病患、疾病或病症是血液恶性肿瘤。

在一实施方案中，“复发或难治的”CLL/SLL可以指先前用一种或多种疗法治疗的CLL/SLL。在一实施方案中，复发或难治的CLL/SLL是先前已用1种、2种、3种或4种疗法治疗的CLL/SLL。在一实施方案中，复发或难治的CLL/SLL是先前已用两种或更多种疗法治疗的CLL/SLL。在一实施方案中，复发或难治的CLL/SLL是先前用Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗的CLL/SLL。在一实施方案中，复发或难治的CLL/SLL是对BTK抑制剂复发或难治的。在一实施方案中，BTK抑制剂是依布替尼(ibrutinib)。在一实施方案中，BTK抑制剂是阿卡替尼(acalabrutinib)。在一个实施方案中，BTK抑制剂是泽布替尼(zanubrutinib)。在一实施方案中，BTK抑制剂是替拉鲁替尼(tirabrutinib)。

对于癌症例如血液恶性肿瘤，抑制可通过抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延迟出现原发性或继发性肿瘤、减缓原发或继发肿瘤的发展、降低原发或继发肿瘤的发生、减缓或降低疾病的继发效应严重性、阻止肿瘤生长和肿瘤消退、增加的至进展时间(TTP)、增加的无进展生存期(PFS)、增加的总生存期(OS)等评价。本文所用的OS是指从治疗开始到任何原因导致死亡的时间。本文所用的TTP是指从治疗开始到肿瘤恶化的时间；TTP不包括死亡。在一实施方案中，PFS是指从治疗开始到肿瘤恶化或死亡的时间。在一实施方案中，PFS是指从第一次施用化合物到任何原因的疾病进展或死亡首次发生的时间。在一实施方案中，利用Kaplan-Meier评价计算PFS率。无事件生存期(EFS)是指从治疗开始到任何治疗失败的时间，包括疾病进展、任何原因的治疗停止或死亡。在一实施方案中，总响应率(ORR)是指获得响应的患者的百分比。在一实施方案中，ORR表示实现完全和部分响应的患者百分比总和。在一实施方案中，ORR表示最佳响应≥部分响应(PR)的患者百分比。在一实施方案中，响应持续时间(DoR)是从实现响应直到复发或疾病进展的时间。在一实施方案中，DoR是从实现响应≥部分响应(PR)到复发或疾病进展的时间。在一实施方案中，DoR是从第一次记录响应到第一次记录疾病进展或死亡的时间。在一实施方案中，DoR是从第一次记录响应≥部分响应(PR)到第一次记录疾病进展或死亡的时间。在一实施方案中，响应时间(TTR)是指从第一施用化合物到第一记录响应的时间。在一实施方案中，TTR是指从第一次施用化合物到第一次记录响应≥部分响应(PR)的时间。在极端情况下，完全抑制在文中称为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全预防临床上明显的癌症发生或预防癌症的临床前明显分期的发生。这一定义还预期包括防止转化为恶性细胞或者阻止或逆转癌前细胞向恶性细胞的恶化。所述包括对有患癌症风险的人的预防性治疗。

在某些实施方案中，NHL治疗可通过恶性淋巴瘤国际研讨会标准进行评价(参见Cheson等人，J.Clin.Oncol.2014，32(27)：3059-3068)和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)的扫描解释的Deauville标准(the Deauville Criteria forfluorodeoxyglucose-positron emission tomography(FDG-PET)scan interpretation)(Itti等人，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2013，40(9)：1312-20；Meignan等人，LeukLymphoma，2014，55(1)：31-37(“Lugano标准”)，利用表1-3所示的响应和终点定义。

表1.相关部位标准.

CNS＝中枢神经系统；CSF＝脑脊液；CT＝计算机断层扫描；FDG＝氟脱氧葡萄糖；GI＝胃肠道；MRI＝磁共振成像；PET＝正电子发射断层扫描；N/A＝不适用。

^aPET/CT足以测定骨髓受累，并可认为是其他淋巴外部位受累的高度提示。必要时，可考虑对所述部位进行活检确认。

表2.非霍奇金淋巴瘤的Lugano响应标准。

CMR＝完全代谢响应；LDi＝病变的最长横径；PPD＝LDi和垂直直径的叉积；SDi＝垂直于LDi的最短轴；SPD＝多发性病变的垂直直径乘积之和；N/A＝不适用。

^a基线时骨髓受累，CR需要的

^b在Waldeyer环或具有高生理摄取或者脾脏或骨髓内活化的结外部位(例如化疗或髓样集落刺激因子)，摄取可大于正常纵隔和/或肝脏。在这种情况下，如果在最初受累部位的摄取不大于周围正常组织，则可以推断CMR。

^cFDG-avid淋巴瘤应通过PET-CT评估其响应。有些疾病通常可以单独进行CT(例如边缘区淋巴瘤)。

^dPET应与增强诊断性CT相结合，可同时进行，也可单独进行。

表3.PET五点量表(5-PS)。

1	背景以上无摄取
		2	摄取≤纵隔
3	摄取>纵隔但≤肝
		4	中度摄取>肝脏
5	摄取明显高于肝脏和/或新病变
		X	新的摄取区域不太可能与淋巴瘤有关

^a Deauville五点量表(5PS)是国际上推荐的临床常规和临床试验量表，利用FDG-PET/CT进行霍奇金淋巴瘤(HL)和某些类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的初始分期和治疗响应评估。

在一实施方案中，CLL/SLL的治疗响应可通过国际慢性淋巴细胞白血病研讨会标准(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteria)进行评价(参见Hallek，M等人，iwCLL诊断指南，治疗指征，响应评估和CLL的支持治疗(iwCLLguidelines for diagnosis,indications for treatment,response assessment,andsupportive management of CLL).Blood，131(25)，2745-2760(2018)(表4)。

表4.慢性淋巴细胞白血病患者治疗后的响应定义。

CR＝完全缓解(必须符合所有标准)；PD＝疾病进展(必须符合A组或B组的至少1项标准)；PR＝部分缓解(对于PR，如果先前异常，A组至少有2项参数和B组至少有1项参数需要改善；如果A组和B组在治疗前仅有1项参数异常，只有1项需要改善)；SD＝疾病稳定(所有标准必须满足；单独的全身症状不能定义PD)。

^a6个或更少的淋巴结产物总和(通过临床试验中的CT扫描和体检或全科医学中的体检评估)。

^b如果脾脏大小<13cm，则视为正常。关于正常肝脏的大小，国际上还没有明确的共识；因此，在临床试验中，应通过影像学和手动触诊来评估肝脏大小，并根据研究方案中使用的定义进行记录。

在一个实施方案中，CLL/SLL的治疗响应可以通过东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group(ECOG))性能状态来评估(表5)。

表5.ECOG性能状态。

ECOG＝东部肿瘤协作组，Robert Comis，MD，协作组主席。

来源：Oken M等人，Toxicity and response criteria of the EasternCooperative Oncology Group(东部肿瘤协作组的毒性和反应标准).Am J Clin Oncol，5(6)：649-655(1982)。

在某些实施方案中，稳定的疾病或缺乏疾病可以通过本领域已知的方法来测定，例如评价患者症状、体检、已经成像的肿瘤的可视化，诸如利用FDG-PET(氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)、PET/CT(正电子发射断层扫描/计算机断层扫描)扫描、脑和脊柱的MRI(磁共振成像)、CSF(脑脊液)、眼科检查、玻璃体液体取样、视网膜照片、骨髓评价和其他公认的评价方法。

如本文所用且除非另外说明，术语“共同施用”和“与…联合”包括同时、共同或无特定时间限制的依次施用一种或多种治疗物质(例如本文提供的化合物和另一种抗癌物质或支持性护理物质)。在一实施方案中，所述物质同时存在于细胞或患者体内或者同时发挥其生物或治疗作用。在一实施方案中，治疗物质在相同的组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，治疗物质在单独的组合物或单位剂型中。

术语“支持性护理物质”是指治疗、预防或管理用其他治疗物质治疗产生的不良反应的任何物质。

5.2包含化合物1的盐和固体形式

在某些实施方案中，本文提供包含化合物1的固体形式：

化合物1具有化学名称(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮。美国申请号16/390,815中描述制备化合物1的方法，将其以其全部引入文中作为参考。

在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的游离碱。在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的盐。在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的盐酸盐。在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的富马酸盐。在一实施方案中，所述固体形式包括化合物1的甲苯磺酸盐。在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的马来酸盐。在一实施方案中，所述固体形式包含化合物1的苯磺酸盐。

在一实施方案中，所述固体形式是结晶的。在一实施方案中，所述固体形式是水合物。在一实施方案中，所述固体形式是非水合物。在一实施方案中，所述固体形式是溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是非溶剂化的。在一实施方案中，所述固体形式是无定形的。

提供的固体形式可以利用本领域技术人员已知的许多方法来表征，包括但不限于单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(PXRD)、显微镜(例如光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM))、热分析(例如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和热台显微镜)、动态蒸汽吸附(DVS)、光谱学(例如红外、拉曼和核磁共振)、高效液相色谱(HPLC)。本文提供的固体形式的粒度和粒度分布可以通过常规方法例如激光光散射技术来测定。

本文还提供了化合物1的盐。在一实施方案中，所述盐是化合物1的盐酸盐。在一实施方案中，所述盐是化合物1的富马酸盐。在一实施方案中，所述盐是化合物1的甲苯磺酸盐。在一实施方案中，该盐是化合物1的马来酸盐，在一实施方案中，所述盐是化合物1的苯磺酸盐。

在不受任何特定理论限制的情况下，酸与化合物1的一个或多个碱性氮结合。在不受任何特定理论限制的情况下，估计化合物1的氮杂环丁烷氮的pKa约为7.7，化合物1的吗啉氮的pKa估计约为2.12。

本文提供的固体形式和盐的纯度可通过标准分析方法测定，例如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、气相色谱、高效液相色谱(HPLC)和质谱。

虽然不希望受任何特定理论的束缚，但某些固体形式和盐的特征在于适合于药物和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解度和溶出速率。此外，虽然不希望受任何特定理论的束缚，但某些固体形式和盐的特征是物理性质(例如密度、压缩性、硬度、形态、解理、粘性、溶解性、水摄取、电性能、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，其影响特定处理(例如产生、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、配制和冻干)，使某些固体形式和盐适合生产固体剂型。所述性质可以利用本文所述和本领域已知的特定分析化学技术来测定，包括固态分析技术(例如X-射线衍射、显微镜、光谱学和热分析)。虽然不希望受任何特定理论约束，但本文提供的某些固体形式和盐表现出适当的药物特性，例如药物动力学、药代动力学、半衰期、C_max和生物利用度。所述性质可以利用技术人员已知的分析来测定。

(a)化合物1的游离碱

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的游离碱，考虑化合物1的游离碱可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶游离碱的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的游离碱的脱水形式。

(i)化合物1游离碱的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1的游离碱的形式A。

在一实施方案中，形式A是结晶的。在一实施方案中，形式A基本上是结晶的。在一实施方案中，形式A是适度结晶的。在一实施方案中，形式A是部分结晶的。

图1提供形式A的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征为位于约下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有的峰：4.5°、11.4°、12.6°、13.3°、15.3°、15.9°、18.1°、19.1°、20.1°、20.9°、21.6°、22.6°、23.9°、25.4°、26.3°、28.1°和29.0°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的所述峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约4.5°、15.3°和18.1°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约13.3°和15.9°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约20.1°和20.9°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、13.3°、15.3°、15.9°、18.1°、19.1°、20.1°、20.9°、21.6°和26.3°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约4.5°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、11.4°和12.6°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、11.4°、12.6°、13.3°和15.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、11.4°、12.6°、13.3°、15.3°、15.9°和18.1°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图1中呈现的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图2中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，当从约25℃加热至约50℃时，其显示约1.3％的重量损失；当从约50℃加热至约200℃时，其显示约1.4％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图2中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为68℃的第一个热事件(吸热)，以及峰值温度约为112℃的第二个热事件(吸热)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图2所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，化合物1的游离碱的形式A通过将化合物1的游离碱在水中浆化(例如约40℃，约6天)而制备。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式A和无定形化合物1游离碱的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1游离碱的形式A和化合物1游离碱的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1游离碱的形式A和化合物1的盐的一种或多种形式(例如无定形或结晶的)。

(ii)化合物1游离碱的形式B

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1游离碱的形式B。

在一实施方案中，形式B是结晶的。在一实施方案中，形式B是基本上结晶的。在一实施方案中，形式B是适度结晶的。在一实施方案中，形式B是部分结晶的。

图3提供形式B的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或所有的峰：4.5°、4.8°、9.6°、10.7°、11.4°、12.0°、13.3°、13.7°、14.9°、15.7°、17.3°、18.7°、19.0°、20.2°、20.7°、21.3°、21.4°、22.1°、22.9°、23.8°、24.5°、25.4°、26.2°、26.9°和28.2°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约4.8°、9.6°和14.9°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约18.7°和22.1°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约20.7°和21.4°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、4.8°、9.6°、14.9°、15.7°、17.3°、18.7°、19.0°、20.7°、21.3°、21.4°、22.1°、22.9°和28.2°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约4.5°、4.8°和9.6°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、4.8°、9.6°、10.7°和11.4°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、4.8°、9.6°、10.7°、11.4°、13.3°和13.7°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.5°、4.8°、9.6°、10.7°、11.4°、13.3°、13.7°、14.9°和15.7°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图3中呈现的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

形式B的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图4中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，当从约25℃加热至约225℃时，其显示约0.9％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图4中呈现的TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为82℃的第一个热事件(吸热)、峰值温度约为107℃的第二个热事件(吸热)，以及峰值温度约为138℃的第三个热事件(吸热)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的固体形式，其特征在于与图4所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，化合物1的游离碱的形式B通过将化合物1的游离碱从溶剂/抗溶剂体系(例如在室温下)结晶而制备，其中所述溶剂是丙酮，并且所述抗溶剂是水。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的游离碱的形式B和无定形化合物1游离碱的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1游离碱的形式B和化合物1游离碱的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1游离碱的形式B和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

(b)化合物1的盐酸盐

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的盐酸盐。考虑了化合物1的盐酸盐可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶盐酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的盐酸盐的脱水形式。

在一些实施方案中，所述固体形式中化合物1与盐酸的摩尔比是约1:1至约1:2。在一实施方案中，所述摩尔比是约1:2(即双盐酸盐)。在另一实施方案中，所述摩尔比约为1:1(即单盐酸盐)。

(i)化合物1盐酸盐的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1盐酸盐的形式A。

在一实施方案中，形式A是结晶的。在一实施方案中，形式A是基本上结晶的。在一实施方案中，形式A是适度结晶的。在一实施方案中，形式A是部分结晶的。

在一实施方案中，所述形式A中化合物1与盐酸的摩尔比是约1:1。在一实施方案中，形式A是化合物1的单盐酸盐。

在一实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的水合物。在一实施方案中，形式A是化合物1的盐酸盐的通道水合物。

图5提供化合物1盐酸盐形式A的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征为位于约下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27个或所有的峰：4.2°、7.8°、11.1°、12.4°、15.1°、15.5°、16.3°、17.1°、17.3°、17.9°、18.2°、18.9°、19.2°、20.1°、20.4°、20.7°、21.7°、22.4°、23.0°、24.4°、24.8°、25.7°、27.5°、28.1°、29.1°、30.2°和30.8°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约15.1°、16.3°和20.7°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约7.8°和22.4°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约18.2°、18.9°和24.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约7.8°、15.1°、16.3°、17.9°、18.2°、18.9°、19.2°、20.4°、20.7°、21.7°、22.4°和24.8°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约4.2°、7.8°和11.1°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.2°、7.8°、11.1°、12.4°和15.1°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.2°、7.8°、11.1°、12.4°、15.1°、15.5°和16.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约4.2°、7.8°、11.1°、12.4°、15.1°、15.5°、16.3°、17.1°和17.3°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图5中所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1盐酸盐形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图6中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约200℃时，其显示约1.5％的重量损失，以及当从约200℃加热至约230℃时，其显示约2.7％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图6中所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为218℃的第一个热事件(吸热)，以及峰值温度约为227℃的第二个热事件(放热)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图6所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。化合物1盐酸盐的形式A熔点因结晶度和晶体结构缺陷而不同。

图7中提供化合物1盐酸盐形式A的代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线图。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，当置于从约0％到约95％增加的相对湿度(RH)时，其显示约3.0％的质量增加。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图7中所示的DVS等温线图匹配的DVS等温线图。

在一实施方案中，化合物1盐酸盐的形式A具有小的棒状初级颗粒的结晶习性。化合物1盐酸盐形式A的代表性SEM图如图8所示。

在一实施方案中，通过将化合物1的盐酸盐在溶剂中浆化来制备化合物1盐酸盐的形式A。在一实施方案中，通过将化合物1的游离碱和氢氯酸在溶剂中浆化而制备化合物1盐酸盐的形式A。在一实施方案中，所述溶剂为丙酮、乙腈、苯甲醚、DCM、DMAc、EtOH、EtOAc、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、MeOH、MEK、MTBE、2-MeTHF、硝基甲烷、NMP、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、水、丙酮和水的混合物(例如95/5v/v)、乙腈和水的混合物(例如95/5v/v)、2-PrOH和水的混合物(例如95/5v/v)或者THF和水的混合物(例如95/5v/v)。在一实施方案中，溶剂是乙腈。在一实施方案中，在室温下进行浆化。在一实施方案中，在约50℃下进行浆化。在一实施方案中，浆化进行约1天至约7天。在一实施方案中，浆化进行约2天。在一实施方案中，浆化进行约7天。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1盐酸盐的形式A和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐形式A和无定形的化合物1盐酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1盐酸盐的形式A和化合物1盐酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1盐酸盐的形式A和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

(ii)化合物1盐酸盐的形式B

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1盐酸盐的形式B。

图9提供化合物1盐酸盐形式B的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26个或所有的峰：6.7°、11.6°、13.5°、14.2°、14.6°、16.5°、17.2°、17.5°、18.1°、18.5°、19.6°、20.3°、21.1°、21.6°、21.9°、22.4°、23.2°、23.7°、24.2°、24.8°、26.1°、26.7°、27.0°、27.7°、28.2°、29.5°和30.2°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约17.5°、21.6°和24.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约21.1°和27.0°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约14.6°、17.2°和20.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.7°、14.6°、17.2°、17.5°、19.6°、20.3°、21.1°、21.6°、21.9°、22.4°、24.8°、26.7°、27.0°、27.7°和29.5°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的盐酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图包括在约6.7°、11.6°和13.5°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.7°、11.6°、13.5°、14.2°和14.6°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.7°、11.6°、13.5°、14.2°、14.6°、16.5°和17.2°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.7°、11.6°、13.5°、14.2°、14.6°、16.5°、17.2°、17.5°和18.1°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图9所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1盐酸盐形式B的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图10中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约175℃时，其显示约1.6％的重量损失，以及当从约175℃加热至约230℃时，其显示约5.3％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图10所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为230℃的热事件(放热)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图10所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，通过将化合物1的游离碱和约2当量HCl在乙腈中浆化(例如在室温下保持约5天)来制备化合物1盐酸盐的形式B。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1盐酸盐的形式B和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐形式B和无定形的化合物1盐酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1盐酸盐的形式B和化合物1盐酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1盐酸盐的形式B和一种或多种形式的(例如无定形或结晶的)化合物1的盐。

(iii)化合物1盐酸盐的形式C

在某些实施方案中，本文提供了化合物1盐酸盐的形式C。图21提供化合物1盐酸盐形式C的代表性XRPD图。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1盐酸盐的固体形式，其特征在于与图21所示XRPD图匹配的XRPD图。

(c)化合物1的富马酸盐

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸盐。考虑了化合物1的富马酸盐可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶富马酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的富马酸盐的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的富马酸盐的脱水形式。

在一些实施方案中，所述固体形式中化合物1与富马酸的摩尔比是约1:1至约1:2。在一实施方案中，摩尔比是约1:2(即双富马酸盐)。在另一实施方案中，摩尔比约为1:1(即单富马酸盐)。

(i)化合物1富马酸盐的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1富马酸盐的形式A。

在一实施方案中，形式A中化合物1与富马酸的摩尔比是约1:2。在一实施方案中，形式A是化合物1的双富马酸盐。

在一实施方案中，形式A是化合物1的富马酸盐的未溶剂化形式。

图11提供化合物1富马酸盐形式A的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或所有的峰：11.7°、12.2°、12.8°、13.8°、14.5°、14.7°、15.0°、15.2°、16.6°、17.1°、17.3°、17.7°、17.9°、18.3°、19.0°、19.4°、20.1°、20.5°、20.7°、21.4°、22.3°、22.9°、23.2°、23.4°、23.7°、24.3°、24.7°、24.9°、25.8°、26.6°和27.1°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的富马酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约22.3°、23.2°和23.4°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约17.9°和25.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约11.7°和18.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约11.7°、15.0°、17.9°、18.3°、19.4°、20.1°、22.3°、22.9°、23.2°、23.4°和25.8°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的富马酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约11.7°、12.2°和12.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约11.7°、12.2°、12.8°、13.8°和14.5°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约11.7°、12.2°、12.8°、13.8°、14.5°、14.7°和15.0°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约11.7°、12.2°、12.8°、13.8°、14.5°、14.7°、15.0°、15.2°和16.6°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，其特征在于与图11中所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1富马酸盐形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图12中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约150℃时，其显示约0.5％的重量损失，以及当从约150℃加热至约205℃时，其显示约7.9％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，其特征在于与图12中所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为198℃的热事件(吸热)。在一实施方案中，不受任何特定理论的限制，热事件对应于熔化。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐的固体形式，其特征在于与图12所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，通过将化合物1的富马酸盐在溶剂中浆化来制备化合物1富马酸盐的形式A。在一实施方案中，通过将化合物1的游离碱和富马酸在溶剂中浆化而制备化合物1富马酸盐的形式A。在一实施方案中，所述溶剂为丙酮、乙腈、苯甲醚、DCM、EtOH、EtOAc、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、MeOH、MEK、MTBE、2-MeTHF、硝基甲烷、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、水、丙酮和水的混合物(例如95/5v/v)、乙腈和水的混合物(例如95/5v/v)、2-PrOH和水的混合物(例如95/5v/v)或者THF和水的混合物(例如95/5v/v)。在一实施方案中，溶剂是乙腈。在一实施方案中，在室温下进行浆化。在一实施方案中，在约50℃下进行浆化。在一实施方案中，浆化进行约1天至约7天。在一实施方案中，浆化进行约2天。在一实施方案中，浆化进行约7天。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1富马酸盐的形式A和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1富马酸盐形式A和无定形的化合物1富马酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1富马酸盐的形式A和化合物1富马酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1富马酸盐的形式A和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

(d)化合物1的甲苯磺酸盐

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的甲苯磺酸盐。考虑了化合物1的甲苯磺酸盐可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶甲苯磺酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲苯磺酸盐的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的甲苯磺酸盐的脱水形式。

在一些实施方案中，所述固体形式中化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比是约1:1至约1:2。在一实施方案中，摩尔比是约1:2(即双甲苯磺酸盐)。在另一实施方案中，摩尔比约为1:1(即单甲苯磺酸盐)。

(i)化合物1甲苯磺酸盐的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1甲苯磺酸盐的形式A。

在一实施方案中，形式A中化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比是约1:1。在一实施方案中，形式A是化合物1的单甲苯磺酸盐。

在一实施方案中，形式A是化合物1的甲苯磺酸盐的未溶剂化形式。

图13提供化合物1甲苯磺酸盐形式A的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26个或所有的峰：3.9°、6.8°、7.3°、7.8°、8.6°、10.9°、11.4°、12.1°、14.5°、15.4°、15.5°、15.7°、15.9°、16.4°、17.0°、17.6°、18.0°、18.6°、19.3°、19.7°、20.6°、21.2°、22.6°、23.0°、23.4°、23.8°、24.7°和25.0°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约17.6°、18.0°和23.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约15.7°和20.6°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约24.7°和25.0°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约15.7°、16.4°、17.6°、18.0°、18.6°、20.6°、21.2°、23.4°、23.8°、24.7°和25.0°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约3.9°、6.8°和7.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约3.9°、6.8°、7.3°、7.8°和8.6°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约3.9°、6.8°、7.3°、7.8°、8.6°、10.9°和11.4°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约3.9°、6.8°、7.3°、7.8°、8.6°、10.9°、11.4°、12.1°和14.5°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图13中所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1甲苯磺酸盐形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图14中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约200℃时，其显示约1.0％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图14中所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为189℃的热事件(吸热)。在一实施方案中，不受任何特定理论的限制，热事件对应于熔化。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图14所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，通过将化合物1的甲苯磺酸盐在溶剂中浆化来制备化合物1甲苯磺酸盐的形式A。在一实施方案中，通过将化合物1的游离碱和对甲苯磺酸在溶剂中浆化而制备化合物1甲苯磺酸盐的形式A。在一实施方案中，所述溶剂为丙酮、乙腈、苯甲醚、DCM、EtOH、EtOAc、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、MeOH、MEK、MTBE、2-MeTHF、硝基甲烷、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、水、丙酮和水的混合物(例如95/5v/v)或者2-PrOH和水的混合物(例如95/5v/v)。在一实施方案中，溶剂是乙腈。在一实施方案中，在室温下进行浆化。在一实施方案中，在约50℃下进行浆化。在一实施方案中，浆化进行约1天至约7天。在一实施方案中，浆化进行约2天。在一实施方案中，浆化进行约7天。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1甲苯磺酸盐的形式A和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐形式A和无定形的化合物1甲苯磺酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含化合物1甲苯磺酸盐的形式A和化合物1甲苯磺酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1甲苯磺酸盐的形式A和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

(ii)化合物1甲苯磺酸盐的其他形式

在某些实施方案中，本文提供了化合物1甲苯磺酸盐的形式B。化合物1甲苯磺酸盐形式B的代表性XRPD图提供于图22中(作为覆盖图的一部分)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图22所示的形式B的XRPD图匹配的XRPD图。

在某些实施方案中，本文提供了化合物1甲苯磺酸盐的形式C。化合物1甲苯磺酸盐形式C的代表性XRPD图提供于图22中(作为覆盖图的一部分)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图22所示的形式C的XRPD图匹配的XRPD图。

在某些实施方案中，本文提供了化合物1甲苯磺酸盐的形式D。化合物1甲苯磺酸盐形式D的代表性XRPD图提供于图22中(作为覆盖图的一部分)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1甲苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图22所示的形式D的XRPD图匹配的XRPD图。

(e)化合物1的马来酸盐

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的马来酸盐。考虑了化合物1的马来酸盐可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶马来酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的马来酸盐的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的马来酸盐的脱水形式。

在一些实施方案中，所述固体形式中化合物1与马来酸的摩尔比是约1:1至约1:2。在一实施方案中，摩尔比是约1:2(即双马来酸盐)。在另一实施方案中，摩尔比约为1:1(即单马来酸盐)。

(i)化合物1马来酸盐的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1马来酸盐的形式A。

在一实施方案中，形式A中化合物1与马来酸的摩尔比是约1:1。在一实施方案中，形式A是化合物1的单马来酸盐。在一实施方案中，形式A中化合物1与马来酸的摩尔比是约1:2。在一实施方案中，形式A是化合物1的双马来酸盐。在一实施方案中，形式A是化合物1的单马来酸盐和双马来酸盐的混合物。

在一实施方案中，形式A是化合物1的马来酸盐的未溶剂化形式。在一实施方案中，形式A是化合物1的马来酸盐的溶剂化物。

图15提供化合物1马来酸盐形式A的代表性XRPD图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28个或所有的峰：6.0°、11.6°、11.9°、12.5°、13.3°、13.9°、15.2°、16.2°、17.0°、17.6°、17.7°、18.0°、18.4°、18.9°、19.3°、19.8°、20.0°、22.2°、22.4°、22.7°、23.1°、23.3°、23.6°、24.0°、24.4°、25.1°、25.6°、26.0°和26.9°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的马来酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约17.6°、24.4°和26.9°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约18.0°、18.4°和19.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约19.8°和24.0°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约11.9°、17.6°、18.0°、18.4°、19.3°、19.8°、24.0°、24.4°、25.1°、26.0°和26.9°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的马来酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图包括在约6.0°、11.6°和11.9°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.0°、11.6°、11.9°、12.5°和13.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.0°、11.6°、11.9°、12.5°、13.3°、13.9°和15.2°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.0°、11.6°、11.9°、12.5°、13.3°、13.9°、15.2°、16.2°和17.0°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，其特征在于与图15中所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1马来酸盐形式A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图提供于图16中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约150℃时，其显示约0.2％的重量损失，并且当从约150℃加热至约180℃时，其显示约8.8％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，其特征在于与图16中所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为174℃的热事件(吸热)。在一实施方案中，不受任何特定理论的限制，热事件对应于熔化。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐的固体形式，其特征在于与图16所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，通过将化合物1的游离碱和马来酸在乙腈中浆化(例如在室温下保持5天)而制备化合物1马来酸盐的形式A。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1马来酸盐的形式A和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1马来酸盐形式A和无定形的化合物1马来酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含化合物1马来酸盐的形式A和化合物1马来酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1马来酸盐的形式A和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

(f)化合物1的苯磺酸盐

在一些实施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸盐。考虑了化合物1的苯磺酸盐可以以多种固体形式存在。所述固体形式包括结晶固体，例如化合物1的结晶苯磺酸盐的多晶型物、溶剂化物和水合物，以及无定形固体或其混合物。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的溶剂化物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的水合物。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的非溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的去溶剂化形式。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的无水形式(无水合物)。在一实施方案中，所述固体形式是化合物1的苯磺酸盐的脱水形式。

在一些实施方案中，所述固体形式中化合物1与苯磺酸的摩尔比是约1:1至约1:2。在一实施方案中，摩尔比是约1:2(即双苯磺酸盐)。在另一实施方案中，摩尔比约为1:1(即单苯磺酸盐)。

(i)化合物1苯磺酸盐的形式A

在某些实施方案中，本文提供的是化合物1苯磺酸盐的形式A。

化合物1苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图提供于图17中。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，其特征为约位于下述位置的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27个或所有的峰：6.9°、7.8°、8.5°、10.9°、11.3°、12.1°、13.2°、14.6°、15.1°、15.7°、16.2°、16.5°、16.9°、17.4°、17.9°、18.3°、19.3°、19.8°、20.5°、21.1°、21.9°、22.7°、23.8°、24.9°、25.1°、25.9°、26.7°和27.4°2θ。在一实施方案中，所述固体形式以3个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以5个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以7个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以9个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式以11个所述峰为特征。在一实施方案中，所述固体形式的特征在于所有的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约17.9°、18.3°和23.8°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约15.7°和16.2°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约8.5°和16.5°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.9°、8.5°、15.7°、16.2°、16.5°、16.9°、17.9°、18.3°、20.5°、21.1°、23.8°和25.1°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1的苯磺酸盐的固体形式，其特征在于XRPD图，其包括在约6.9°、7.8°和8.5°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.9°、7.8°、8.5°、10.9°和11.3°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图还包括在约6.9°、7.8°、8.5°、10.9°、11.3°、12.1°、和13.2°2θ处的峰。在一实施方案中，XRPD图包括在约6.9°、7.8°、8.5°、10.9°、11.3°、12.1°、13.2°、14.6°和15.1°2θ处的峰。

在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图17中所示的XRPD图匹配的XRPD图。

在一实施方案中，XRPD图是利用Cu Kα辐射获得的。

化合物1苯磺酸盐形式A的代表性热重分析(TGA)热谱图提供于图18中。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，当从约25℃加热至约150℃时，其显示约0.25％的重量损失。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图18中所示TGA热谱图匹配的TGA热谱图。

图19提供了化合物1苯磺酸盐形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，如通过DSC表征，其显示峰值温度约为164℃的热事件(吸热)。在一实施方案中，热事件还具有约为175℃的峰值温度。在一实施方案中，不受任何特定理论的限制，热事件对应于熔化。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐的固体形式，其特征在于与图19所示的DSC热谱图匹配的DSC热谱图。

在一实施方案中，化合物1苯磺酸盐的形式A是通过将苯磺酸加入到化合物1游离碱在溶剂的溶液中制备的，其形成化合物1苯磺酸盐形式A的沉淀。在一实施方案中，溶剂是丙酮。在一实施方案中，溶剂是MEK。在一实施方案中，将苯磺酸作为MEK溶液加入。

在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包括化合物1苯磺酸盐的形式A和一种或多种形式的化合物1的游离碱(例如无定形形式和晶形)。在一实施方案中，本文提供了包含化合物1苯磺酸盐形式A和无定形的化合物1苯磺酸盐的固体形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含化合物1苯磺酸盐的形式A和化合物1苯磺酸盐的一种或多种其他结晶形式。在一实施方案中，本文提供了一种固体形式，其包含本文提供的化合物1苯磺酸盐的形式A和一种或多种形式(例如无定形或结晶)的化合物1的盐。

5.3使用方法

在一实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防血液恶性肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理血液恶性肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是急性髓细胞白血病。在一实施方案中，急性髓细胞白血病是B-细胞急性髓细胞白血病。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是急性淋巴细胞白血病。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。在一实施方案中，多发性骨髓瘤是浆细胞白血病(PCL)。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是T-细胞淋巴瘤。在一实施方案中，T-细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一实施方案中，T-细胞淋巴瘤是Sezary综合征。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是边缘区淋巴瘤。在一实施方案中，边缘区淋巴瘤是脾边缘区淋巴瘤(SMZL)。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是霍奇金淋巴瘤。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征。

在一实施方案中，血液恶性肿瘤是新诊断的。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是复发或难治的。

在一实施方案中，AML是新诊断的AML。在一实施方案中，AML为复发或难治的AML。在一实施方案中，B-细胞AML是新诊断的B-细胞AML。在一实施方案中，B-细胞AML是复发的或难治的B-细胞AML。

在一实施方案中，ALL是新诊断的ALL。在一实施方案中，ALL为复发或难治的ALL。

在一实施方案中，MM是新诊断的MM。在一实施方案中，MM为复发或难治的MM。在一实施方案中，PCL是新诊断的PCL。在一实施方案中，PCL为复发或难治的PCL。

在一实施方案中，HL是新诊断的HL。在一实施方案中，HL为复发或难治的HL。

在一实施方案中，NHL是新诊断的NHL。在一实施方案中，NHL为复发或难治的NHL。

在一实施方案中，TCL是新诊断的TCL。在一实施方案中，TCL为复发或难治的TCL。在一实施方案中，ALCL是新诊断的ALCL。在一实施方案中，ALCL为复发或难治的ALCL。在一实施方案中，Sezary综合征是新诊断的Sezary综合征。在一实施方案中，Sezary综合征是复发或难治的Sezary综合征。

在一实施方案中，BL是新诊断的BL。在一实施方案中，BL为复发或难治的BL。

在一实施方案中，MZL是新诊断的MZL。在一实施方案中，MZL为复发或难治的MZL。在一实施方案中，SMZL是新诊断的SMZL。在一实施方案中，SMZL为复发或难治的SMZL。

在一实施方案中，MDS是新诊断的MDS。在一实施方案中，MDS为复发或难治的MDS。

在一实施方案中，本文提供了在患者中实现完全响应、部分响应或疾病稳定的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期、无进展生存期、无事件生存期、至进展时间或无病生存期的增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了实现患者总生存期增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了实现患者无进展生存期增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了实现患者无事件生存期增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了实现患者至进展时间增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，本文提供了实现患者无病生存期增加的方法，其包括向患有本文提供的血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是AML(例如B-细胞AML)。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是ALL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是CLL/SLL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是MM。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是PCL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是NHL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是DLBCL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是TCL(例如ALCL或Sezary综合征)。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是HL。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是MZL(例如SMZL)。在一实施方案中，血液恶性肿瘤是MDS。

在一实施方案中，本文提供了治疗AML的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，AML是B-细胞AML。

在一实施方案中，本文提供了预防AML的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，AML是B-细胞AML。

在一实施方案中，本文提供了管理AML的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，AML是B-细胞AML。

在一实施方案中，本文提供了治疗ALL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防ALL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理ALL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了治疗MM的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防MM的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理MM的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了治疗PCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防PCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理PCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了治疗TCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，TCL是ALCL。在一实施方案中，TCL是Sezary综合征。

在一实施方案中，本文提供了预防TCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，TCL是ALCL。在一实施方案中，TCL是Sezary综合征。

在一实施方案中，本文提供了管理TCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，TCL是ALCL。在一实施方案中，TCL是Sezary综合征。

在一实施方案中，本文提供了治疗BL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防BL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理BL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了治疗HL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防HL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理HL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了治疗MZL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，MZL是SMZL。

在一实施方案中，本文提供了预防MZL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，MZL是SMZL。

在一实施方案中，本文提供了管理MZL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，MZL是SMZL。

在一实施方案中，本文提供了治疗MDS的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防MDS的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理MDS的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了将本文提供的化合物1的固体形式或盐单独或与利妥昔单抗联合用于治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。

在一实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理NHL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，NHL是DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是原发性DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是活化的B-细胞样DLBCL(ABC-DLBCL)。在一实施方案中，DLBCL是生发中心(germinal center)B-细胞样DLBCL(GCB-DLBCL)。在一实施方案中，DLBCL是未分类的DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是原发性纵隔B-细胞型DLBCL(PMBL DLBCL)。在一实施方案中，DLBCL是双重打击DLBCL(DHIT DLBCL)，也称为cMyc/Bcl-2突变体DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是三重打击DLBCL(THIT DLBCL)，也称为cMyc/Bcl2/Bcl6重排DLBCL。

在一实施方案中，NHL是滤泡性淋巴瘤(FL)。

在一实施方案中，NHL是套细胞淋巴瘤(MCL)。

在一实施方案中，NHL是原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。

在一实施方案中，NHL是复发的或难治的NHL。在一实施方案中，NHL是复发的NHL。在一实施方案中，NHL是难治的NHL。

在某些实施方案中，NHL个体在达到完全响应(CR)后具有进展的放射学证据。在某些实施方案中，NHL个体对于最近包含全身治疗的方案获得低于CR，并且在先前的干细胞移植(SCT)的小于或等于12个月内，有疾病活动或疾病进展或复发的放射学证据。

在某些实施方案中，NHL个体的一种或多种疗法失败，并且不是其他疗法的候选者。在某些实施方案中，个体已经接受至少一种先前的治疗，并且不符合除本文所述的治疗方法以外的任何疗法。在某些实施方案中，个体在标准抗癌治疗后复发或进展。

在某些实施方案中，个体已失败于至少一种现有疗法。在某些实施方案中，个体已失败于至少两种现有疗法。

在一实施方案中，NHL是复发或难治的DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是复发的DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是难治的DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是复发/难治的DLBCL。在一实施方案中，DLBCL是阿霉素难治的。在一实施方案中，DLBCL是阿霉素耐受的。在一实施方案中，DLBCL是利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、依托泊苷、苯达莫司汀、来那度胺、吉西他滨、地塞米松、异环磷酰胺、泊洛妥珠单抗(polatuxuab)或者CAR-T中的一种或多种难治的。

在一实施方案中，DLBCL是用两种或两种以上的现有疗法治疗的。

在一实施方案中，DLBCL是转化的淋巴瘤。在另一实施方案中，DLBCL不是另外指定的(NOS)DLBCL。

在一实施方案中，NHL是复发或难治的FL。在一实施方案中，FL是复发的FL。在一实施方案中，FL是难治的FL。

在一实施方案中，将FL用一种或多种现有疗法治疗。在一实施方案中，将FL用两种或更多种现有疗法治疗。

在一实施方案中，NHL是复发或难治的MCL。在一实施方案中，MCL是复发的MCL。在一实施方案中，MCL是难治的MCL。

在一实施方案中，将MCL用一种或多种现有疗法治疗。在一实施方案中，将MCL用两种或更多种现有疗法治疗。

在一实施方案中，NHL是复发或难治的PCNSL。在一实施方案中，PCNSL是复发的PCNSL。在一实施方案中，PCNSL是难治的PCNSL。

在某些实施方案中，NHL是新诊断的NHL。在某些实施方案中，NHL是新诊断的弥漫性大B-细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL是新诊断的滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL是新诊断的套细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL是新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤。

在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。

在一实施方案中，将第二疗法(例如利妥昔单抗)施用至个体之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)施用。

在一实施方案中，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)与第二疗法(例如利妥昔单抗)同时施用至个体。

在一实施方案中，将第二疗法(例如利妥昔单抗)施用至个体之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)施用。

在某些实施方案中，将利妥昔单抗根据当地批准的标签或用于制备、施用和储存信息的药房手册施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗静脉内施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗皮下施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗通过IV注射或IV输注施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗通过IV输注施用。

在某些实施方案中，将利妥昔单抗根据医生决定的量施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗每天施用一次或两次。在某些实施方案中，将利妥昔单抗以约50mg/m²至约1000mg/m²、约100mg/m²至约750mg/m²、约250mg/m²至约500mg/m²或者约300mg/m²至约400mg/m²的量施用。在某些实施方案中，将利妥昔单抗以每天375mg/m²的量施用。

在一实施方案中，本文提供了治疗DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗复发或难治的DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防复发或难治的DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理复发或难治的DLBCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗复发或难治的FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防复发或难治的FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理复发或难治的FL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗复发或难治的MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防复发或难治的MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理复发或难治的MCL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗复发或难治的PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防复发或难治的PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了管理复发或难治的PCNSL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了实现根据患者的卢加诺(Lugano)响应标准所确定的完全响应、部分响应或疾病稳定的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了在患者中实现总生存期、无进展生存期、无事件生存期、至进展时间或无病生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者总生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无进展生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无事件生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者至进展时间增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无病生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患NHL的患者。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的利妥昔单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了将本文提供的化合物1的固体形式或盐单独或与阿托珠单抗联合用于治疗、预防或管理慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的方法。

如本文所用且除非另外说明，“CLL/SLL”或“CLL和/或SLL”是指CLL或SLL、或者CLL和SLL。在一实施方案中，本文提供的方法用于治疗、预防或管理CLL。在一实施方案中，本文提供的方法用于治疗、预防或管理SLL。在一个实施方案中，本文提供的方法用于治疗、预防或管理CLL和CLL。

在一实施方案中，本文提供了治疗CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了预防CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，本文提供了管理CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，CLL/SLL个体经历了一种或多种疗法的失败。在一实施方案中，个体经历了至少一种现有疗法的失败。在一实施方案中，个体经历了至少两种现有疗法的失败。在一实施方案中，个体先前已用布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗。在一实施方案中，个体对BTK抑制剂是复发或难治的。在一实施方案中，BTK抑制剂是依布替尼。在一实施方案中，BTK抑制剂是阿卡替尼。在一实施方案中，BTK抑制剂是泽布替尼。在一实施方案中，BTK抑制剂是替拉鲁替尼。

在一实施方案中，CLL/SLL是新诊断的CLL/SLL。在一实施方案中，CLL/SLL是复发或难治的CLL/SLL(R/R CLL/SLL)。

在一实施方案中，CLL以突变的IGHV(免疫球蛋白重链基因)为特征。在一实施方案中，CLL以非突变的IGHV为特征。

在一实施方案中，CLL以TP53(肿瘤蛋白53)中的一个或多个突变为特征。在一实施方案中，CLL以野生型TP53为特征。

在一实施方案中，CLL以一个或多个细胞遗传学异常为特征：例如del(13q)、del(11q)、del(17p)、tri12、t(6；17)、del(11q22.3)、t(11；14)、del(18q)和t(14；19)。在一实施方案中，CLL以del(17p)为特征。

在一实施方案中，CLL以里氏(Richter)转变(也称为里氏综合征)为特征。

在一实施方案中，本文提供的方法进一步包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，将第二疗法(例如阿托珠单抗)施用至个体之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)施用。

在一实施方案中，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)与第二疗法(例如阿托珠单抗)同时施用至个体。

在一实施方案中，将第二疗法(例如阿托珠单抗)施用至个体之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)，将本文提供的第一疗法(例如活性剂，诸如本文提供的化合物1的固体形式或盐)施用。

在一实施方案中，将阿托珠单抗根据当地批准的标签或用于制备、施用和储存信息的药房手册施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗静脉内施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗皮下施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗通过静脉内(IV)注射或IV输注施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗通过IV注射施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗通过IV输注施用。

在一实施方案中，将阿托珠单抗根据医生决定的量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗每天施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗以约75mg/天至约1100mg/天的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗以约75mg/天至约125mg/天、约800mg/天至约1000mg/天或者约900mg/天至约1100mg/天的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗以每天约100mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗以每天约900mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗以每天约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第一个28-天周期的第1天以约100mg的剂量施用，在第一个28-天周期的第2天以约900mg的剂量施用，并且在第一个28-天周期的第8天和第15天，以及第2-6个28-天周期的第1天各自以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第一个28-天周期的第1天和第2天以合并的约1000mg的剂量施用，并在第一个28-天周期的第8天和第15天、以及第2-6个28-天周期的第1天各自以约1000mg的剂量施用。可将阿托珠单抗施用超过6个周期。在一实施方案中，将阿托珠单抗在根据文中所述的第一个28-天周期施用，并在第2-12个28-天周期的第1天以约1000mg施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在根据文中所述的第一个28-天周期施用，并在第2-24个28-天周期的第1天以约1000mg施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在根据文中所述的第一个28-天周期施用，并在随后的28-天周期的第1天以约1000mg施用，直到疾病进展。

在一实施方案中，本文提供了治疗新诊断的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防新诊断的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了管理新诊断的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了治疗复发或难治的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了预防复发或难治的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在一实施方案中，本文提供了管理复发或难治的CLL/SLL的方法，其包括向需要其的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

在另一实施方案中，本文提供了在患者中实现根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会标准确定的完全响应、部分响应或疾病稳定的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在一实施方案中，微小残留病变(MRD)检测可以在接受骨髓评价的个体中进行，以确认完全响应(CR)。在一实施方案中，本文提供了用于在患者中实现微小残留病变(MRD)阴性的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在一实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一实施方案中，MRD阴性持续至少3个月。在另一实施方案中，本文提供了在患者中实现总生存期、无进展生存期、无事件生存期、至进展时间或无病生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者总生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无进展生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无事件生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者至进展时间增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在另一实施方案中，本文提供了实现患者无病生存期增加的方法，其包括将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐施用至患CLL/SLL的患者。在一实施方案中，该方法还包括将治疗有效量的阿托珠单抗施用至个体。

本文提供的方法包括治疗患者而不考虑患者的年龄。在一些实施方案中，个体年龄是18岁或更大。在其他实施方案中，个体年龄大于18岁、25岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁或70岁。在其他实施方案中，个体年龄小于65岁。在其他实施方案中，个体年龄大于65岁。

5.4药物组合物和施用途径

可将本文提供的化合物1的固体形式或盐以常规制剂经口服、局部或肠胃外施用至个体，所述常规制剂例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂。合适的制剂可以利用常规、有机或无机添加剂，通过常用方法制备，所述添加剂例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、水和底蜡(例如可可脂、白色凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中的化合物的有效量可以处于将发挥预期效果的水平，用于口服和肠胃外施用。

本文提供的化合物1的固体形式或盐可以口服施用。在一实施方案中，当口服施用时，将本文提供的化合物1的固体形式或盐与膳食和水一起施用。在另一个实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐分散在水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中，并作为溶液或混悬液口服施用。

还可以将本文提供的化合物1的固体形式或盐通过皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜内施用，通过吸入施用或者局部施用至耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由保健医生自行决定，并可部分取决于医学病症的部位。

在一实施方案中，本文提供了包含本文提供的化合物1的固体形式或盐而没有其他赋形剂的胶囊。在另一实施方案中，本文提供了包含有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐和药学上可接受的赋形剂的组合物，其中药学上可接受的赋形剂可包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或其混合物。在一实施方案中，组合物是药物组合物。

组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液剂、肠胃外溶液剂、锭剂、栓剂和悬浮液等形式。可将组合物配制成包含日剂量的剂量单位或方便的部分日剂量的剂量单位，其可以是单一片剂或胶囊剂或方便体积的液体。在一实施方案中，溶液由水溶性盐制备。通常，所有组合物都是根据药物化学的已知方法制备的。胶囊可通过将本文提供的化合物1的固体形式或盐与合适的赋形剂混合并将适量的混合物填充在胶囊中制备。常规赋形剂包括但不限于惰性粉末状物质，例如许多不同种类的淀粉、粉末状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖类例如果糖、甘露醇和蔗糖、谷物面粉和类似的食用粉。胶囊填充物也可以通过湿法制粒或干法制粒来制备。

在胶囊制剂中可能需要润滑剂，以防止粉末粘附在销钉上。润滑剂可以选自例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和氢化植物油的光滑固体。崩解剂是在润湿时膨胀，以使胶囊料块(capsule slug)破裂并释放化合物的物质。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、藻胶和树胶。更具体地说，可以利用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、天然海绵粉末、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘渣和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。也可以使用助流剂，其包括二氧化硅、滑石粉和硅酸钙。

片剂可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。他们的配方通常包含稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是可用的。典型的片剂粘合剂是例如淀粉、明胶，以及糖类例如乳糖、果糖、葡萄糖等的物质。天然和合成树胶也是常用的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。

在片剂配方中可能需要润滑剂，以防止片剂和冲头粘在模具中。润滑剂可选自例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸和氢化植物油等光滑固体。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以崩解片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、藻胶和树胶。更具体地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。也可以使用助流剂，其包括二氧化硅、滑石粉和硅酸钙。可将片剂用作为矫味剂和密封剂的糖包衣或用成膜保护剂包衣，以改变片剂的溶出特性。也可以例如通过在制剂中利用物质例如甘露醇，将组合物配制成咀嚼片。

当需要将本文提供的化合物1的固体形式或盐作为栓剂施用时，可以利用典型的基质。可可脂是一种传统的栓剂基质，可通过加入蜡，将其进行改良，以略微提高其熔点。水溶性栓剂基质(特别包含各种分子量的聚乙二醇)是广泛使用的。

本文提供的化合物1的固体形式或盐的作用可以通过适当的制剂延迟或延长。例如，可以制备本文提供的化合物的缓慢溶解的丸剂，并将其掺入片剂或胶囊中，或可作为缓释可植入装置。该技术还包括制备几种不同溶出速率的丸剂，并用丸剂的混合物填充胶囊。可将片剂或胶囊包被在可预测的时间内抗溶解的薄膜中。通过将本文提供的化合物1的固体形式或盐溶解或悬浮在油性或乳化溶媒中，允许其缓慢分散在血清中，即使肠胃外制剂也可制成长效制剂。

取决于待治疗的疾病的状态和个体的状况，可将本文提供的化合物1的固体形式或盐通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途径施用。可将本文提供的化合物1的固体形式或盐以适当剂量单位单独配制或与药学上可接受的赋形剂、载体、辅料和溶媒一起配制，适合于各施用途径。

在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐口服施用。在另一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐肠胃外施用。还在另一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐静脉内施用。

可将本文提供的化合物1的固体形式或盐作为单一剂量施用，例如单次快速推注或口服胶囊、片剂或丸剂；或者历经一段时间施用，例如历经一段时间的连续输注或历经一段时间的分次推注剂量。如果需要，可将本文提供的化合物1的固体形式或盐重复施用，例如直到患者经历稳定的疾病或消退，或者直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。

可以将本文提供的化合物1的固体形式或盐，每日一次(QD)施用，或分成多个日剂量例如每日两次(BID)、每日3次(TID)和每日4次(QID)施用。此外，施用可以是连续的(即每天施用，连续几天或每天)、间歇的例如周期性(即包括几天、几周或几个月的没有药物的休息)。如本文所用，术语“每日”旨在表示治疗化合物例如本文提供的化合物1的固体形式或盐，每天施用一次或多于一次，例如持续一段时间。术语“连续的”意指治疗化合物例如本文提供的化合物1的固体形式或盐，每天施用，持续至少7天到52周的不间断时期。本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，本文提供的化合物1的固体形式或盐的间歇施用是每周施用1-6天，按周期施用(例如每天施用，持续2-8周，然后是休息期(无施用)，至多一周)或隔日施用。本文所用的术语“周期”预期意指治疗化合物，例如本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用，或连续施用，但休息一段时间。

在一些实施方案中，施用频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、隔天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次。在另一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用两次。还在另一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用三次。仍在另一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用四次。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个7-天治疗周期中施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在7-天周期的第1-5天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在7-天周期的第1-3天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个14-天治疗周期中施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在14-天周期的第1-7天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在14-天周期的第1-10天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个28-天治疗周期中施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在28-天周期的第1-21天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在28-天周期的第1-5天、第8-12天、第15-19天和第22-26天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。在另一实施方案中，本文提供的方法包括在28-天周期的第1-10天和第15-24天施用治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐。

在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次，持续5天，然后休息2天。在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次，持续3天，然后休息4天。在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次，持续7天，然后休息7天。在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次，持续10天，然后休息4天。在一实施方案中，将本文提供的化合物1的固体形式或盐每天施用一次，持续21天，然后休息7天。

在某些实施方案中，所述治疗包括在一个或多个治疗周期中施用治疗有效量的利妥昔单抗。在一实施方案中，将利妥昔单抗每7天施用一次。在一实施方案中，将利妥昔单抗每4周施用一次。在一实施方案中，将利妥昔单抗每8周施用一次。在一实施方案中，将利妥昔单抗在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用，在第2-6个28天周期的第1天施用，然后每8周施用一次。

在一实施方案中，所述治疗包括在一个或多个治疗周期中施用治疗有效量的阿托珠单抗。在一实施方案中，将阿托珠单抗每7天施用两次。在一实施方案中，将阿托珠单抗每周施用一次。在一实施方案中，将阿托珠单抗每4周施用一次。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第一个28-天周期的第1天、第2天、第8天和第15天施用，并在第2-6个28-天周期的第1天施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第2-12个28-天周期的第1天施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第2-24个28-天周期的第1天施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在随后28-天周期的第1天施用，直到疾病进展。

在一实施方案中，将阿托珠单抗在第一个28-天周期的第1天以约100mg的剂量施用，在第一个28-天周期的第2天以约900mg的剂量施用，并在第一个28-天周期的第8天和第15天以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第一个28-天周期的第1天和第2天以合并的约1000mg的剂量施用，并在第一个28-天周期的第8天和第15天各自以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第2-6个28-天周期的第1天以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第2-12个28-天周期的第1天以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在第2-24个28-天周期的第1天以约1000mg的剂量施用。在一实施方案中，将阿托珠单抗在随后的28-天周期的第1天以约1000mg的剂量施用，直到疾病进展。

可以将本文所述的任何治疗周期重复至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期、9个周期、10个周期、11个周期、12个周期、13个周期、14个周期、15个周期、16个周期、17个周期、18个周期、19个周期、20个周期、21个周期、22个周期、23个周期、24个周期、25个周期、26个周期、27个周期、28个周期、29个周期、30个周期或更多个周期。在某些情况下，本文所述的治疗周期包括1个周期至约24个周期、约2个周期至约16个周期或约2个周期至约4个周期。在某些情况下，本文所述的治疗周期包括1个周期至约4个周期。在一些实施方案中，将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐和/或利妥昔单抗施用1至13个28天的周期(例如约1年)。在一些实施方案中，将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐和/或利妥昔单抗施用1至24个28天的周期(例如约2年)。在一些实施方案中，将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐和/或阿托珠单抗施用1至13个28天的周期(例如约1年)。在一些实施方案中，将治疗有效量的本文提供的化合物1的固体形式或盐和/或阿托珠单抗施用1至24个28天的周期(例如约2年)。在某些情况下，周期治疗不限于周期次数，并持续治疗，直到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所述的施用期和/或休息期的持续时间。

6.实施例

本发明的某些实施方案通过下述非限制性实施例进行说明。

使用的缩写：

6.1(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)的合成

(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羟基甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮：将(S)-4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.00g，18.3mmol)和2-氟-4-(羟基甲基)苯甲醛(2.82g，18.30mmol)在2:1二氧六环-MeOH(75mL)中的混悬液冷却至0℃，并将B₁₀H₁₄(4.92g，40.3mmol)历经5分钟分批少量加入。反应瓶安装有隔膜和排气针(压力)，并剧烈搅拌10分钟。让混合物达到环境温度并搅拌3小时。浓缩混合物，并将残余物经硅胶色谱纯化(0-10％MeOH-DCM)，以提供为黄色固体的(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羟基甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.23g，56％)。LCMS(ESI)m/z 411.8[M+H]⁺.

(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮：将(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羟基甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.727g,1.77mmol)的干燥NMP(6mL)溶液冷却至0℃，然后依次加入甲烷磺酰氯(0.275mL，3.35mmol)和DIEA(0.617mL，3.53mmol)。使反应混合物达到环境温度并搅拌18小时。将反应混合物缓慢加入到H₂O(60mL)中，冷却至0℃，剧烈混合。将得到的悬浮液过滤，并将收集的固体用H₂O和Et₂O洗涤。将固体溶解在EtOAc中，并将溶液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，以提供为黄色固体的(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.600g，79％)。LCMS(ESI)m/z 430.0[M+H]⁺.

(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮：向(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，0.698mmol)的干燥DMSO(1.0mL)溶液中，加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(125mg，0.698mmol)和DIEA(0.122mL，0.698mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，并用DMSO(1mL)稀释。将溶液经手性反相色谱纯化，得到(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(89mg，24％，97％ee)。LCMS(ESI)m/z 536.2[M+H]⁺.

6.2使用化合物1进行基于细胞的测定法

下述是基于细胞的测定法的示例，这些方法可利用典型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞株，用于测定化合物1的抗增殖活性和凋亡作用。

利用SU-DHL-4细胞株的细胞增殖和生存能力测定法：下述示例性测定法利用DLBCL细胞株，例如处理后120小时的SU-DHL-4细胞株(Deutsche sammlon vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH[DSMZ])：目录号ACC-495)。可以将SU-DHL-4的接种密度优化，以确保1536-孔板的测定线性。

通过声学分配器(EDC ATS-100)，将浓度增加的(0.5nM至10μM)化合物1以20-点稀释的方式(非均匀间隔的数据点)，各自点进空的1536-孔板里。DMSO浓度保持恒定，最终测试浓度为0.1％DMSO。在测试之前，SU-DHL-4细胞在含有10％FBS(胎牛血清:HyClone)的RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培养基中生长，并在培养瓶中扩增，以提供足量的原料。然后，将细胞稀释至每孔500个细胞，体积为5μL，并直接加到滴入化合物的1536-孔板中。让细胞在37℃、5％CO₂下生长120小时。当细胞开始暴露于化合物时(t₀)，根据制造商(Promega Corporation，Madison，WI)的说明，通过量化活细胞中存在的5′-三磷酸腺苷(ATP)产生的发光水平，以1体积：2体积比例通过细胞滴度-

发光细胞活力测定(Cell Titer-

Luminescent Cell Viability Assay)，评估最初的活细胞数。120小时后，通过Cell Titer-

评估处理细胞的细胞活力，并读取发光。所有的生长抑制曲线利用Activity Base(IDBS，Alameda，CA)进行处理和评估。利用四参数逻辑斯谛(logistic)模型(sigmoidal剂量-反应模型)，计算细胞活力IC₅₀值：

y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))

其中：

A＝Y_Min

B＝Y_Max

C＝EC₅₀

D＝Hill斜率

IC₅₀＝当Y＝DMSO对照的50％时，化合物的浓度

Y＝以发光单位测量的细胞活力，和

x＝化合物浓度。

发现化合物1在SU-DHL-4细胞增殖测定中具有活性，IC₅₀<0.2μM。

利用血液细胞株的细胞增殖和活力测定：下述示例性抗增殖测定使用下述示例性血液细胞株。本文所述的化合物1的体外生长抑制活性利用384-孔流式细胞术测定来评价。

表6.血液细胞株

ABC＝活化的B-细胞样；FBS＝胎牛血清；GCB＝生发中心B-细胞；IMDM＝Iscove改良的Dulbecco培养基；NEAA＝非必需氨基酸；RPMI＝RPMI1640。

将细胞株接种在384-孔平底板上，并用浓度从0.00015μM增加至10μM的化合物或二甲基亚砜(DMSO)对照进行评估。DMSO的终浓度为0.1％(v/v)。加入化合物1或DMSO并孵育120小时后，利用Annexin V和活细胞非渗透性DNA染料DRAQ7，通过流式细胞仪(

Thermo Fisher)分析细胞数量和细胞死亡。在凋亡早期，磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内层易位到外层，并且Annexin V与凋亡细胞表面上发现的暴露的磷脂酰丝氨酸结合。完整的活细胞排除活体染料DRAQ7，并且活体染料DRAQ7仅染色由于凋亡或坏死而死亡的细胞。

然后，利用Flow Jo_v10软件完成流式细胞仪数据分析，以测定每种情况下活细胞的数量(Annexin V和DRAQ7双阴性染色细胞)和凋亡细胞的百分比(Annexin V阳性细胞)。将每个浓度的活细胞计数相对于DMSO对照(作为100％)标准化，以计算处理后剩余存活细胞的百分比，并用GraphPad Prism 7.03作图。然后，通过在GraphPad Prism 7.03上利用log(抑制剂)vs.标准化响应–变量斜率分析完成非线性回归曲线拟合，计算IC₅₀(50％抑制浓度)和E_max(达到的最大效力)值。通过在GraphPad Prism 7.03上完成曲线下面积分析，计算曲线下面积(AUC)。同样，对于凋亡分析，利用GraphPad Prism 7.03，将组合“早期”(Annexin V阳性和DRAQ7阴性)和“晚期”(Annexin V和DRAQ7阳性)凋亡细胞gates的相对于DMSO的凋亡百分比作图。通过GraphPad Prism 7.03上完成曲线下面积分析和利用log(激动剂)vs.标准化反应–变量斜率分析的非线性回归曲线拟合，计算凋亡曲线的AUC、EC₅₀(产生一半最大凋亡反应的化合物浓度)和Y_max(实现凋亡的最大百分比)值。

将一组血液细胞株的剂量-反应增殖曲线和非线性曲线-拟合回归用于测定活细胞百分比的IC₅₀、AUC和E_max(存活力的E_max在低剂量时的100和高剂量时的0之间变化，后者对应于所有活细胞的抑制)，并将剂量-反应凋亡曲线用于测定细胞凋亡百分比的EC₅₀、AUC和Y_max(细胞凋亡的Y_max在低剂量时的0和高剂量时的100之间变化，后者对应于所有细胞的死亡)。将肿瘤细胞暴露于连续稀释(0.00015μM至10μM)的化合物1或二甲基亚砜(DMSO)对照，持续5天。用Annexin V/7-氨基放线菌素D(7-AAD)流式细胞仪检测所有细胞株的存活力和凋亡。化合物1在几乎所有测试的血液细胞株中都有抗增殖活性和/或凋亡作用，如下表所示。

表7.化合物1在血液细胞株中的抗增殖活性和凋亡作用

AUC＝曲线下面积；IC₅₀＝50％抑制浓度(μM)；E_max＝实现的消除肿瘤细胞的最大效力，表示为剩余肿瘤细胞的百分比；EC₅₀＝产生半数最大凋亡反应的化合物浓度(μM)；Y_max＝在化合物1的最高浓度下计算的对照百分比。

6.3分析方法

下文提供典型测量条件：

X射线粉末衍射(XRPD)

将Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统配置为利用线源X射线束的反射布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何结构。X-射线源是在40kV和44ma下运行的Cu Long FineFocus管。该光源在样品处提供入射光束轮廓，该轮廓从高角度的窄线变为低角度的宽矩形。光束调节狭缝用于线型X-射线源，以确保沿线和垂直于线的最大光束尺寸小于10mm。Bragg-Brentano几何结构是由被动发散和接收狭缝控制的仲聚焦几何结构，样品本身充当光学器件的聚焦组件。Bragg-Brentano几何结构的固有分辨率部分取决于所用的衍射仪半径和接收狭缝的宽度。通常，操作Rigaku Smart-Lab，以得到0.1°2θ或更小的峰宽度。X射线束的轴向发散由入射和衍射光束路径中的5.0度Soller狭缝控制。

在低背景Si支架中制备粉末样品，利用轻量的手动压力使样品表面保持平坦，并与样品支架的参考表面保持水平。每个样品在2-40°2θ之间进行分析，利用6°2θ/min的连续扫描，有效步长为0.02°2θ。

差示扫描量热法(DSC)

利用TA Instruments Q2000仪器完成DSC分析。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析期间，DSC池保持在每分钟～50mL的氮气吹扫下。将样品置于标准卷边铝盘中，并以每分钟10℃的速率从25℃加热至350℃。

热重(TG)分析

利用TA Instruments Q50仪器完成TG分析。用M类砝码校准仪器天平，并用镍铝合金(alumel)完成温度校准。氮气吹扫在天平处约为40mL/min，并在炉内约为60mL/min。将每个样品放入预先处理的铂金锅中，以每分钟10℃的速率从20℃加热到350℃。

红外(IR)光谱

红外光谱是在Nicolet 6700FT-IR系统上获得的。利用Nicolet SMART iTR衰减全反射装置对样品进行分析。

拉曼光谱

傅里叶变换(FT)拉曼光谱是在与Nexus拉曼附件模块接口的Nicolet 6700型光谱仪上获得的。该仪器配置有在1024nm工作的Nd:YAG激光器、CaF2分束器和一个砷化铟镓检测器。OMNIC软件用于控制数据采集和光谱处理。将样品装入3英寸玻璃NMR管中进行分析。

核磁共振(NMR)波谱学

¹H NMR波谱是在普渡大学化学系的Bruker DRX-500波谱仪上获得的。通过将材料溶解在DMSO-d₆中来制备样品。将溶液过滤并放入单独的5-mm NMR管中，用于随后的波谱采集。在DRX-500上获得的温控(298K)¹H NMR波谱，使用5-mm低温探头，在499.89MHz的观测频率下操作。

DVS分析

利用DVS advantage(Surface Measurement Systems Ltd)，测量动态蒸汽吸附(DVS)。在目标RH为0-95％全循环步进模式、等温线(25℃)下，测试样品。对于等温线试验，通过水浴将腔室温度保持在恒定的25.0±1.0℃。样品室内的相对湿度是通过将不同的湿氮和干氮气流以可变流速组合而产生的。分析以10％RH增量完成。采样速率为1sec，存储数据速率为20sec。dm/dt(％)值设置为0.001，dm/dt窗口为5min，最小稳定持续时间为10min，并且最大阶段时间为180min。记录每个RH对应的样品平衡重量。通过将平衡含水量相对于RH绘图，得到吸附等温线。

6.4游离碱多晶型测试

对一批化合物1游离碱起始原料进行了表征。XRPD显示它是无定形的。TGA显示200℃以下，7.3％重量损失。DSC显示150℃以下的几个小吸热。无定形化合物1游离碱的代表性XRPD图如图20所示。

将化合物1游离碱起始原料在不同的条件下与各种溶剂混合，试图生成结晶物质。结果如下表所示。

表8.化合物1游离碱的多晶型筛选。

a.AS＝抗溶剂；E＝蒸发；NC＝无结晶；RT＝室温

b.NC＝非结晶的；LC＝低结晶度，pk＝峰

鉴定出两种独特的XRPD图，分别命名为化合物1游离碱的形式A和形式B。通过XRPD、DSC、TG和NMR分析这两种形式。将数据汇总于下表中。

表9.化合物1游离碱形式A和形式B的表征

6.5盐筛选No.1

将化合物1游离碱原料在不同条件下与各种抗衡离子混合，试图生成结晶盐。在盐筛选中，使用约15种不同的抗衡离子，并且结果如下表所示。

表10.化合物1的盐筛选。

a.AS＝抗溶剂；P＝沉淀；RT＝室温；S/AS＝溶剂/抗溶剂；SL＝浆体；

G＝研磨；C＝冷却；E＝蒸发

b.NC＝非结晶的，LC＝低结晶度；pk＝峰；A、B等＝形式

确定了几种物质，它们显现出表明新相形成的XRPD图。也就是说，图谱包含并非由化合物1游离碱或所用酸产生的峰。所述实验中所用的酸是富马酸、盐酸、马来酸和对甲苯磺酸。

利用DSC、TG和NMR，分析所有表明新相形成的XRPD图的样品。将结果总结于下表中。

表11.化合物1结晶盐的表征。

6.6盐筛选No.2

用XRRD、TGA、DSC和DVS对一批化合物1游离碱进行表征。XRPD证实它是无定形的。TGA表明在分解之前，在200℃以下有几个重量减轻的步骤。动态气相吸附(DVS)研究结果表明，化合物1无定形游离碱在75％RH以下表现出相对高的吸湿性。从干燥至高达90％RH，游离碱缓慢而稳定地吸收水分(～6.0重量％)。在解吸过程中，从90％RH到干燥(0％RH)水分含量缓慢释放。在两个完整的循环中，吸附/解吸几乎是可逆的。

HCl盐

利用加入到不同溶剂中的盐酸，进行了几个实验来寻找结晶的化合物1HCl盐。

在一实验中，将49.2mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入1.0mLEtOAc。混合物变得接近透明溶液，然后加入0.8mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。观察到混浊悬浮液，然后加入0.2mL的0.1N HCl水溶液。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发。固体粘在壁上。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将10.5mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入1mL EtOAc，随后加入0.2mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物是浑浊的。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将16.6mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入1mL EtOAc，随后加入0.05mL水，并加入0.345mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物是浑浊的。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发，并且结晶聚集体形成。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将25.6mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入1mL丙酮，随后加入0.45mL 0.1N HCl的丙酮溶液，并且混合物是浑浊的。此外，加入0.07mL的0.1N HCl水溶液。混合物变为澄清溶液。将溶液置于通风柜中缓慢蒸发。引入晶种悬浮液，并观察到沉淀。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将26.1mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入1mL丙酮和0.07mL的0.1N HCl水溶液，随后加入0.45mL 0.1N HCl的丙酮溶液。混合物是澄清溶液。将溶液置于通风柜中缓慢蒸发，并且晶体围绕着瓶壁生长，刚好在瓶壁和液体之间的液体/空气界面上方。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将44.2mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入2mL EtOAc，随后加入0.9mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物是浑浊的。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发，并且结晶聚集体形成。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A，并通过TGA和DSC进一步表征。TGA曲线显示分解前，加热后的多个重量损失阶段：100℃以下为1.8％，100-200℃为2.1％，并且熔化温度附近为1.5％。DSC谱显示在相对较低的温度(<100℃)处有宽的吸热峰，并且显示一个小的吸热峰，其起始温度和峰值温度分别为204.9℃和213.0℃，这是由于固体熔化，然后是放热峰，可能是因为分解。动态蒸汽吸附(DVS)曲线显示固体在低于90％RH时具有中等吸湿性。HCl盐从干燥到高达90％RH缓慢而稳定地吸收水分(～2.9％wt)。在解吸过程中，从90％RH到干燥的0％RH水含量缓慢释放。在两个完整循环期间，吸附/解吸几乎是可逆的。NMR显示由盐的形成和少量残留溶剂引起的化学位移。

在一实验中，将53.9mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入2mL EtOAc，随后加入100μL 0.1N HCl的水溶液和1.0mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物是粘稠的悬浮液。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发，并且结晶聚集体形成。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将26.5mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入1mL丙酮，随后加入0.52mL 0.1N HCl的丙酮溶液。混合物仍是澄清溶液。将溶液置于通风柜中缓慢蒸发，并且晶体在溶液中和底部生长。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将26.2mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，首先加入1mLEtOAc，随后加入0.02mL水，随后加入0.52mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物变为浑浊。用XRPD检测固体颗粒，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。在35℃的真空烘箱中干燥后，它保持相同的晶体形式。

在一实验中，将上述几个实验产生的固体颗粒一起置于4-mL的玻璃瓶中，然后加入1mL的水。将悬浮液覆盖并置于室温下平衡一周。浆化后的固体形式保持为形式A，然后通过TGA、DSC和DVS表征。TGA曲线显示：在降解前，加热后多个阶段的重量减轻，低于100℃减轻0.7％，并在熔化温度附近减轻3.9％。DSC谱显示一个宽的吸热峰，起始温度和峰值温度分别为196.4℃和212.6℃，这是由于固体熔化，其次可能是由于分解引起的放热峰。DVS曲线与前面讨论的早期实验(44.2mg量级)的样品相似。

在一实验中，将26.2mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入1mL MEK，然后加入0.02mL 0.1N HCl的水溶液。混合物变为澄清溶液，随后加入0.49mL 0.105N HCl的MEK溶液。混合物立即变浑浊。用XRPD检测固体颗粒，并还将固体样品通过TGA和DSC检测，测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将26.2mg化合物1的游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，加入1mL MEK，然后加入0.49mL 0.105N HCl的MEK溶液。混合物变为澄清溶液，随后加入0.02mL 0.1N HCl的水溶液。混合物立即变浑浊。用XRPD检测固体颗粒，还将固体样品通过TGA和DSC检测，并测定为结晶物质，即化合物1盐酸盐的形式A。降解前，TGA曲线显示加热后多个阶段的重量减轻，低于100℃减轻0.8％，并在熔化温度附近减轻3.7％。DSC谱显示一个宽的吸热峰，起始温度和峰值温度分别为219.7℃和233.8℃，这是由于固体熔化，随后是可能由于分解引起的放热峰。

在一实验中，将1.07g化合物1游离碱称量至玻璃烧杯中，加入25mL EtOAc，然后加入20mL 0.1N HCl的EtOAc溶液。混合物是浑浊的。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发。经XRPD，起始固体是无定形的，再浆化一小时，它变成化合物1盐酸盐的结晶形式A。将样品在真空烘箱中干燥过夜，然后重新在水中浆化，并且最终产品是化合物1盐酸盐的形式A。

在一实验中，将0.455g化合物1游离碱称量至玻璃烧杯中，加入5mL MEK，然后加入9.0mL 0.1N HCl的MEK溶液。混合物是浑浊的。将悬浮液置于通风柜中缓慢蒸发。经XRPD，起始固体是结晶形式A。

在不受具体理论限制的情况下，在所述实验中观察到的形式A熔点起始温度和峰值温度的变化是由于例如结晶度、晶体缺陷和无定形含量的程度等因素引起的。

2XHCl盐

在一实验中，将45.5mg化合物1游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入0.9mL丙酮。混合物变得透明，然后加入1.8mL 0.1N HCl丙酮溶液。混合物保持为透明溶液。将溶液置于通风柜中缓慢蒸发，并且晶体在溶液中和底部生长。本实验中得到的固体形式的XRPD(图21)与单盐酸盐形式A不同，并命名为化合物1盐酸盐的形式C。固体还显示不同的TGA、DSC和DVS图。TGA曲线显示分解前，加热后重量减轻的多个阶段：在100℃以下减轻3.8％，100-200℃再减轻4.0％。DSC谱显示在相对较低的温度(<125℃)下有一个宽的吸热事件，以及起始温度和峰值温度分别为138.0℃和151.6℃的另一个吸热峰，这是由于固体熔化，随后是可能由于分解引起的放热峰。动态蒸汽吸附(DVS)曲线显示固体在90％RH以下具有高度吸湿性。从干燥到至高达80％RH，固体样品缓慢稳定地吸收水分(～8.0％wt)，随后从80％RH到90％RH快速增加水分(～6.7％)。在解吸过程中，从90％RH到80％RH含水量迅速释放(～7.0％)，然后在相对湿度降至干燥(0％RH)期间，剩余含水量稳定释放。

苯磺酸盐

在一实验中，将24.3mg化合物1游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入1mL MEK。混合物变成透明溶液，并加入0.5mL的0.1N苯磺酸的MEK溶液。沉淀立即出现。用显微镜观察晶体物质，并经XRPD证实，即化合物1苯磺酸盐的形式A。

在一实验中，将255.3mg化合物1游离碱称量至4-mL玻璃瓶中，并加入5mL丙酮。混合物变为透明溶液，随后加入5.0mL 0.1N苯磺酸的MEK溶液。沉淀立即出现。用显微镜观察晶体物质，并经XRPD证实(图17)。还利用TGA和DSC，将固体通过热分析进行表征。TGA曲线(图18)显示加热至高达150℃时，重量减轻很小(0.25％)。由于固体熔化，DSC谱(图19)显示起始温度和峰值温度分别为164.5℃和175.4℃的吸热峰。

6.7化合物1盐酸盐的制备及多晶型筛选

在3个实验中，由化合物1的游离碱制备化合物1的盐酸盐。最初，进行了两次小规模(0.1g规模)实验(丙酮中浆化1天和THF中浆化1天)。将两个实验的产物确定为盐酸盐多晶型形式A。为了测定化学计量，两个样品都进行了碳、氢、氮和氯含量测试。元素数据(未显示)与1:1的API:酸盐一致。然后，以10g规模制备盐酸盐(在丙酮中浆化2天)，并进一步表征。将表征数据总结于下表中。

表12.大规模化合物1HCl盐的表征

a.1:1盐的理论值

将化合物1HCl盐固体在不同条件下与各种溶剂混合，尝试生成多晶型物。结果如下表所示。本研究仅鉴定出一种多晶型物(化合物1HCl盐的形式A)。

表13.化合物1盐酸盐的多晶型筛选

a.AS＝抗溶剂；NC＝无结晶；RH＝相对湿度；RT＝室温；E＝蒸发

b.NC＝无结晶的；pks＝峰；A，B等＝形式

6.8化合物1富马酸盐的制备及多晶型筛选

在一项研究中，化合物1富马酸盐的形式A是通过涉及丙酮和己烷的沉淀实验制备的。固体在5小时内结晶，并在室温搅拌2天。

另一项研究中，在几个实验中，由化合物1的游离碱制备化合物1的富马酸盐。最初，进行了几个小规模实验。从环境温度下的浆体中获得结晶差的物质(250mg规模，室温下，乙腈中浆化1天或者室温下，乙腈中浆化6天)。通过提高浆体温度获得高度结晶物质，并将产物确定为富马酸盐多晶型形式A(30mg规模，50℃下、乙腈中浆化1天)。以更大规模(3.2g规模，50℃下、乙腈中浆化3天)重复实验，并将所得物质进一步表征。表征数据总结于下表中。

表14.大规模化合物1富马酸盐的表征

将化合物1富马酸盐固体在不同条件下与各种溶剂混合，尝试生成多晶型物。结果如下表所示。本研究仅鉴定出一种多晶型物(化合物1富马酸盐的形式A)。

表15.化合物1富马酸盐的多晶型筛选

a.AS＝抗溶剂；E＝蒸发；NC＝无结晶；RH＝相对湿度；RT＝室温

b.NC＝非结晶的；pks＝峰；A,B,etc.＝形式

6.9化合物1甲苯磺酸盐的制备及多晶型测试

在一项研究中，化合物1甲苯磺酸盐的形式A是通过涉及丙酮和己烷的沉淀实验制备的。固体在5小时内结晶，并在室温搅拌2天。

另一项研究中，在几个实验中，由化合物1的游离碱制备化合物1的甲苯磺酸盐。最初，进行了一个小规模实验(250mg规模，室温下，乙腈中浆化1天)。产物确定为甲苯磺酸盐多晶型形式A。以更大规模(3.4g规模，室温下、乙腈中浆化3天)重复实验，并将所得物质进一步表征。表征数据总结于下表中。

表16.大规模化合物1甲苯磺酸盐的表征

将化合物1甲苯磺酸盐固体在不同条件下与各种溶剂混合，尝试生成多晶型物。结果如下表所示。本研究鉴定出两种多晶型物。化合物1甲苯磺酸盐的形式A(盐筛选No.1的相同形式)和化合物1甲苯磺酸盐的新形式D。形式D仅在一个实验中作为非结晶物质的混合物获得。甲苯磺酸盐多晶型形式A、B、C和D的重叠图如图22所示。

表17.化合物1甲苯磺酸盐的多晶型筛选

b.NC＝无结晶的；pks＝峰；A、B等＝形式

6.10形式的评价

(a)化合物1盐酸盐形式A的评价

吸湿性：用DVS表征化合物1盐酸盐的形式A(图7)。它从很低的湿度开始吸水。在所有湿度下，吸水持续稳定地(几乎线性地)发生，吸水约为3.0％w/w，相当于约1摩尔水。吸附的水在解吸阶段释放，在干燥阶段观察到轻微的滞后。DVS后，固体形式保持为形式A。

剪切敏感性：将化合物1盐酸盐的形式A在700lbs和1100lbs下压缩1分钟，并用XRPD分析。固体形式保持不变，衍射峰稍宽。

固态稳定性：利用稳定性加速评价计划(ASAP)评价化合物1盐酸盐的形式A固态稳定性。在60-80℃和0-80％RH之间，使用强制降解储存条件长达2周。在固态情况下，还进行了2倍ICH条件下的光应力研究。对固体样品进行化学和手性稳定性分析。在研究结束时，用XRPD验证化合物的结晶形式。与对照组相比，在最严格的80℃/70％RH条件下，10天后未观察到结晶形式的变化。稳定性研究的结果总结于下表中。

表18.化合物1盐酸盐形式A在不同贮藏条件下的固态稳定性。

除80℃/0％RH条件下，1周和2周后，在测试中未观察到显著变化(<5％)。在80℃/0％RH下的测试损失归因于相应于游离碱+HCl的分子量的降解产物增长。在其他条件下，化合物1盐酸盐在测试和降解产物方面保持稳定。光稳定性条件下测试的变化是<4％。此外，在所有条件下，没有观察到手性纯度的显著变化，在高湿度条件下最大变化为0.2％。所述ASAP稳定性结果证实，可以认为化合物1盐酸盐的形式A是稳定的。

结晶习性：化合物1盐酸盐形式A的SEM图像显示小的棒状初级粒子以及附聚物(图8)。

长期固态稳定性：化合物1盐酸盐的形式A(包装在HDPE容器中的双LDPE袋中)在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH储存条件下，保存长达3个月。下表列出的稳定性数据证实化合物1盐酸盐的形式A在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH条件下储存3个月的稳定性。因此，当储存在25℃或低于25℃时，建议重新测试12个月。

表19.化合物1盐酸盐形式A在HDPE容器的双LDPE袋中的稳定性结果。

1.黄色粉末

2.与形式A一致

(b)化合物1其他形式的评价

在压力储存条件下，评价化合物1游离碱无定形、甲苯磺酸盐形式A、苯磺酸盐形式A和富马酸盐形式A(以及HCl形式A)的固态稳定性。对固体样品进行化学和手性稳定性分析。在研究结束时，用XRPD验证化合物1的结晶形式。稳定性研究的结果总结于下表中。

表20.游离碱和盐形式的固态稳定性。

测定化合物1游离碱无定形、HCl形式A、富马酸盐形式A和甲苯磺酸盐形式A在几种溶剂中的溶解度。实验是通过将测试溶剂按等份加入到称重的固体部分来进行的。每份溶剂加入后，通过目视检查判断是否溶解。溶解度数值的计算方法是用样品的重量除以溶解样品的溶剂总量。实际的溶解度可能大于计算的数值，因为使用的溶剂等份的量太大或因为溶解速率慢。如果在实验过程中没有发生溶解，则溶解度数表示为“小于”。如果加入第一份溶剂就发生溶解，将溶解度值表示为“大于或等于”。结果如下表所示。

表21.游离碱和盐形式的溶解度估值

本文提供的实施方案不限于实施例中提供的具体实施方案的范围内，这些具体实施方案旨在作为所提供的实施方案的一些方面的说明，并且将功能上等效的任何实施方案包括于本公开书中。事实上，除了本文所示和所述的那些，本文提供的实施方案的各种修改对本领域技术人员来说将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。

已经引用了许多参考文献，将其公开书以其全部引入文中作为参考。

Claims

1.包含化合物1的固体形式：

2.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的游离碱。

3.权利要求2的固体形式，其是化合物1游离碱的形式A，特征在于包含在约4.5°、15.3°和18.1°2θ处的峰的XRPD图。

4.权利要求3的固体形式，其中XRPD图还包含在约13.3°和15.9°2θ处的峰。

5.权利要求4的固体形式，其中XRPD图还包含在约20.1°和20.9°2θ处的峰。

6.权利要求3的固体形式，其特征在于与图1所示的XRPD图匹配的XRPD图。

7.权利要求2的固体形式，其是化合物1游离碱的形式B，特征在于包含在约4.8°、9.6°和14.9°2θ处的峰的XRPD图。

8.权利要求7的固体形式，其中XRPD图还包含在约18.7°和22.1°2θ处的峰。

9.权利要求8的固体形式，其中XRPD图还包含在约20.7°和21.4°2θ处的峰。

10.权利要求7的固体形式，其特征在于与图3所示的XRPD图匹配的XRPD图。

11.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的盐酸盐。

12.权利要求11的固体形式，其是化合物1盐酸盐的形式A，特征在于包含在约15.1°、16.3°和20.7°2θ处的峰的XRPD图。

13.权利要求12的固体形式，其中XRPD图还包含在约7.8°和22.4°2θ处的峰。

14.权利要求13的固体形式，其中XRPD图还包含在约18.2°、18.9°和24.8°2θ处的峰。

15.权利要求12的固体形式，其特征在于与图5所示的XRPD图匹配的XRPD图。

16.权利要求11的固体形式，其是化合物1盐酸盐的形式B，特征在于包含在约17.5°、21.6°和24.8°2θ处的峰的XRPD图。

17.权利要求16的固体形式，其中XRPD图还包含在约21.1°和27.0°2θ处的峰。

18.权利要求17的固体形式，其中XRPD图还包含在约14.6°、17.2°和20.3°2θ处的峰。

19.权利要求16的固体形式，其特征在于与图9所示的XRPD图匹配的XRPD图。

20.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的富马酸盐。

21.权利要求20的固体形式，其是化合物1富马酸盐的形式A，特征在于包含在约22.3°、23.2°和23.4°2θ处的峰的XRPD图。

22.权利要求21的固体形式，其中XRPD图还包含在约17.9°和25.8°2θ处的峰。

23.权利要求22的固体形式，其中XRPD图还包含在约11.7°和18.3°2θ处的峰。

24.权利要求21的固体形式，其特征在于与图11所示的XRPD图匹配的XRPD图。

25.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的甲苯磺酸盐。

26.权利要求25的固体形式，其是化合物1甲苯磺酸盐的形式A，特征在于包含在约17.6°、18.0°和23.8°2θ处的峰的XRPD图。

27.权利要求26的固体形式，其中XRPD图还包含在约15.7°和20.6°2θ处的峰。

28.权利要求27的固体形式，其中XRPD图还包含在约24.7°和25.0°2θ处的峰。

29.权利要求26的固体形式，其特征在于与图13所示的XRPD图匹配的XRPD图。

30.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的马来酸盐。

31.权利要求30的固体形式，其是化合物1马来酸盐的形式A，特征在于包含在约17.6°、24.4°和26.9°2θ处的峰的XRPD图。

32.权利要求31的固体形式，其中XRPD图还包含在约18.0°、18.4°和19.3°2θ处的峰。

33.权利要求32的固体形式，其中XRPD图还包含在约19.8°和24.0°2θ处的峰。

34.权利要求31的固体形式，其特征在于与图15所示的XRPD图匹配的XRPD图。

35.权利要求1的固体形式，其包含化合物1的苯磺酸盐。

36.权利要求35的固体形式，其是化合物1苯磺酸盐的形式A，特征在于包含在约17.9°、18.3°和23.8°2θ处的峰的XRPD图。

37.权利要求36的固体形式，其中XRPD图还包含在约15.7°和16.2°2θ处的峰。

38.权利要求37的固体形式，其中XRPD图还包含在约8.5°和16.5°2θ处的峰。

39.权利要求36的固体形式，其特征在于与图17所示的XRPD图匹配的XRPD图。

40.化合物1的盐：

41.权利要求40的盐，其是盐酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐或苯磺酸盐。

42.权利要求40或41的盐，其是晶体盐。

43.药物组合物，其包含权利要求1-39中任何一项的固体形式或者权利要求40-42中任何一项的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

44.一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1-39中任何一项的固体形式或者权利要求40-42中任何一项的盐施用至需要其的患者。

45.权利要求44的方法，其中血液恶性肿瘤为急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

46.权利要求1-39中任何一项的固体形式或者权利要求40-42中任何一项的盐，其用于治疗血液恶性肿瘤的方法中，其中所述方法包括将治疗有效量的固体形式或盐施用至需要其的患者。

47.权利要求46的固体形式或盐，其中血液恶性肿瘤为急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。