KR20220103950A

KR20220103950A - (s)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 및 그의 염을 포함하는 고체 형태, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20220103950A
Application number: KR1020227016734A
Authority: KR
Inventors: 리안펭 후앙; 웬주 우
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-20
Publication date: 2022-07-25
Also published as: IL292375A; US11578056B2; US20230339901A1; CA3154956A1; CN115677669A; US20210115019A1; WO2021080931A8; AU2020369496A1; BR112022007580A2; EP4048666A1; WO2021080931A1; CN114929686A; MX2022004687A; JP2022552879A

Abstract

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 염 및 그의 유리 염기 또는 염을 포함하는 고체 형태와 관련된 제제화, 방법, 고체 형태 및 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 및 그의 염을 포함하는 고체 형태, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도

본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/923,972를 우선권 주장하며, 상기 가출원의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

1. 분야

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 염 및 그의 유리 염기 또는 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 이러한 염 및 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 다양한 장애를 치료, 예방, 및 관리하기 위한 이러한 염 및 고체 형태의 사용 방법이 또한 본원에 제공된다.

2. 배경기술

제약 화합물의 대안적 고체 형태가 약물 제품의 물리적 및 화학적 특성을 조정하거나 또는 향상시키기 위한 가능한 접근법으로서 부상하였다. 고체 형태에서의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있어, 다른 중요한 제약학적 특징 중에서도 특히 가공, 제제화, 안정성, 생체이용률, 저장, 취급 (예를 들어, 운송)에 있어서 이익 또는 결점을 제공할 수 있다는 것을 고려하면, 제약 화합물의 고체 형태의 식별 및 선택은 복합적이다. 유용한 제약 고체 형태는, 생성물 및 그의 투여 방식에 따라, 결정질 고체 및 무정형 고체를 포함한다. 무정형 고체는 장거리 구조 규칙성이 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 반면, 결정질 고체는 구조 주기성을 특징으로 한다. 제약 고체의 목적하는 부류는 구체적인 용도에 따라 달라지는데; 무정형 고체는 때때로, 예를 들어, 향상된 용해 프로파일에 근거하여 선택되는 반면, 결정질 고체는, 예를 들어, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성 때문에 바람직할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26]; [L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42] 참조).

특히, 화합물의 결정질 형태를 성공적으로 제조하는 방법은 물론이고, 심지어 이들이 존재하는지를 선험적으로 예측하는 것 조차도 가능하지 않다 (예를 들어, 문헌 [Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645] (결정 조작과 관련하여, 지침이 매우 정확하지 않고/거나 다른 외부 인자가 공정에 영향을 미치는 경우에, 그 결과를 예측할 수 없다); [Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879] (현재로서는 가장 단순한 분자라 하더라도 관찰가능한 다형체의 수를 컴퓨터를 사용하여 예측하는 것이 일반적으로 가능하지 않다); [Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319] ("Price"); 및 [Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23] (결정 구조를 예측하는 능력을 어느 정도의 신뢰도로 진술할 수 있으려면 상당한 학습과 수행이 여전히 필요하며, 다형체 형태는 더욱 그러하다) 참조).

특정한 활성 제약 성분의 염 형태의 유형이 활성 제약 성분의 특정 특성에 영향을 미칠 수 있다. 이들 특성은 용해도, 안정성, 및 생체이용률을 포함한다.

유리 염기 형태 및 염 형태 둘 다를 포함하는, 다양한 가능한 고체 형태가 주어진 제약 화합물의 물리적 및 화학적 특성에서의 잠재적인 다양성을 초래한다. 고체 형태의 발견 및 선택은 효과적이고, 안정적이며, 시장성이 있는 제약 제품의 개발에서 매우 중요하다.

3. 개요

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이라는 화학 명칭을 갖는 화합물 1을 포함하는 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태, 무정형 형태, 다형체 또는 그의 혼합물)가 본원에 제공된다:

고체 형태를 제조, 단리, 및 특징화하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 또는 형태 B이다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A 또는 형태 B이다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A이다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A이다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A이다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 본원에 제공된 바와 같은, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A이다.

화합물 1의 염이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 토실레이트 염, 말레에이트 염, 또는 베실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 염은 결정질이다. 한 실시양태에서, 염은 무정형이다.

본원에 제공된 고체 형태는 동물 또는 인간에게 사용하기 위한 제제의 제조를 위한 활성 제약 성분으로서 유용하다. 따라서, 본원의 실시양태는 최종 약물 물질로서의 이들 고체 형태의 용도를 포괄한다. 특정 실시양태는 최종 약물 제품의 제조, 가공, 제제화 및/또는 저장을 위해 필요한 개선된 특성, 예를 들어, 특히 분말 유동 특성, 압착 특성, 정제화 특성, 안정성 특성, 및 부형제 상용성 특성을 갖는 최종 투여 형태를 제조하는데 유용한 고체 형태를 제공한다. 본원의 특정 실시양태는 화합물 1을 포함하는 단일-구성요소 결정 형태, 다중-구성요소 결정 형태, 단일-구성요소 무정형 형태 및/또는 다중-구성요소 무정형 형태 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본원에 제공된 화합물 1을 포함하는 고체 형태의 유효 농도를 함유하며, 임의적으로 적어도 1종의 제약 담체를 포함하는, 적절한 경로 및 수단에 의한 투여를 위해 제제화된 제약 조성물이 또한 제공된다.

혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1을 포함하는 고체 형태를 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 혈액 악성종양을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 혈액 악성종양을 관리하기 위한 것이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL), 또는 골수이형성 증후군 (MDS)이다.

비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1을 포함하는 고체 형태를 단독으로 또는 리툭시맙과 조합하여 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 NHL을 관리하기 위한 것이다.

특정 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL)이다.

만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1을 포함하는 고체 형태를 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CLL을 관리하기 위한 것이다.

소 림프구성 림프종 (SLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1을 포함하는 고체 형태를 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 치료하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 예방하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 SLL을 관리하기 위한 것이다.

본원에 제공된 질환을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체 형태 또는 염이 또한 본원에 제공된다. 본원에 제공된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.

본원에 기재된 대상의 이들 및 다른 측면이 하기 상세한 설명을 참조할 때 명백해질 것이다.

4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제공한다.
도 3은 화합물 1의 유리 염기의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4는 화합물 1의 유리 염기의 형태 B의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 5는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 7은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온선 플롯을 제공한다.
도 8은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 SEM 영상을 제공한다.
도 9는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 10은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 11은 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 13은 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 15는 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 16은 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A의 대표적인 TGA 및 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 17은 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 18은 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 19는 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 DCS 온도기록도를 제공한다.
도 20은 화합물 1의 유리 염기의 무정형 출발 물질의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 22는 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A, B, C, 및 D의 오버레이 플롯을 제공한다.

5. 상세한 설명

5.1 정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에는, 달리 언급되지 않는 한, 본 섹션에서의 정의가 우선한다.

본원, 및 본 명세서 및 첨부 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 단수 지시대상 뿐만 아니라 복수 지시대상을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는" 및 "수반하는"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "수반하는"은 언급된 특색 또는 지칭된 바와 같은 구성요소의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색 또는 구성요소, 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는" 및 "수반하는"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도된다. 따라서, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 실시양태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "수반하는" 대신에 사용될 수 있다.

용어 "이루어진"은 대상이 그를 이루는 언급된 특색 또는 구성요소를 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외한, 임의의 다른 특색 또는 구성요소를 임의의 이어지는 인용의 범주로부터 배제한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 어느 하나를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트와 함께 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 획득되는 것과 등가의 약리학적 효과를 제공하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 또는 5% 이내의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 고려한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 특정한 고체 형태를 특징화하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값들의 범위, 예를 들어, 특정한 온도 또는 온도 범위, 예컨대, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기술하는 것; 질량 변화, 예컨대, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율로 나타낸 용매 또는 물 함량; 또는 피크 위치, 예컨대, 예를 들어, IR 또는 라만 분광분석법 또는 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치와 함께 사용되는 경우에, 값 또는 값들의 범위가 특정한 고체 형태를 여전히 기술하면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도까지 편차가 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 이와 관련하여 사용되는 경우에, 수치 값 또는 값들의 범위가 인용된 값 또는 값들의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, XRPD 피크 위치의 값은 특정한 XRPD 피크를 여전히 기술하면서 최대 ±0.2도 2θ만큼 달라질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 또는 값들의 범위 앞의 물결표 (즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "X선 분말 회절", "분말 X선 회절", "PXRD", 및 "XRPD"는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 우세하게 액체 또는 기체상 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고체 형태" 및 "고체 형태들"은 반고체를 포괄한다. 고체 형태는 결정질, 무정형, 부분 결정질, 부분 무정형, 또는 상기 형태들의 혼합물일 수 있다.

본원에 제공된 고체 형태는 다양한 결정화도 또는 격자 규칙성을 가질 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태는 임의의 특정한 결정화도 또는 격자 규칙성에 의해 제한되지 않으며, 0 - 100% 결정질일 수 있다. 결정화도를 결정하는 방법은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187 - 199]에 기재된 것들과 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태는 약 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 결정질이다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정질" 및 본원에 사용된 관련 용어는, 물질, 구성요소, 생성물, 또는 형태를 기술하기 위해 사용되는 경우에, 물질, 구성요소, 생성물, 또는 형태가, 예를 들어, X선 회절에 의해 결정 시 실질적으로 결정질이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)]; [The United States Pharmacopeia, 23^rd edition, 1843-1844 (1995)]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정 형태", "결정 형태들" 및 본원의 관련 용어는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 결정 형태는 단일-구성요소 결정 형태 및 다중-구성요소 결정 형태를 포함하며, 다형체, 용매화물, 수화물, 및 다른 분자상 복합체, 뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 공-결정, 염의 다른 분자상 복합체, 및 그의 다형체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 1종 이상의 무정형 형태(들) 및/또는 다른 결정 형태(들)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다.

화합물을 포함하는 "단일-구성요소" 고체 형태는 그 화합물로 본질적으로 이루어진다. 화합물을 포함하는 "다중-구성요소" 고체 형태는 고체 형태 내에 상당량의 1종 이상의 추가적인 화학종, 예컨대 이온 및/또는 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물을 포함하는 결정질 다중-구성요소 고체 형태는 결정 격자 내의 규칙적 위치에 비-공유 결합된 1종 이상의 화학종을 추가로 포함한다. 또 다른 예로, 특정 실시양태에서, 화합물을 포함하는 무정형 다중-구성요소 고체 형태는 1종 이상의 중합체(들)를 추가로 포함하고, 화합물은 중합체(들)를 포함하는 고체 매트릭스에 분산되어 있다.

물질의 결정 형태는 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 한정된 공간에서의, 예컨대, 예를 들어, 나노세공 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 주형 상에서의, 예컨대, 예를 들어, 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 공-결정 반대-분자의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 분쇄, 및 용매-적하 분쇄를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "다형체", "다형체 형태", "다형체들", "다형체 형태들", 및 본원의 관련 용어는 동일한 분자, 분자들 또는 이온들로 본질적으로 이루어진 2종 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 결정 형태와 마찬가지로, 상이한 다형체는 결정 격자 내 분자들 또는 이온들의 상이한 배열 또는 입체형태로 인해, 상이한 물리적 특성, 예컨대, 예를 들어, 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해 속도, 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성에서의 차이는 제약학적 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제화 및 제품 제조에서 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률의 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 투여 형태가 한 다형체로 구성된 경우에 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 신속히 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 역학적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따라 저장 시 부스러지는 정제) 또는 이들 둘 다 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 높은 습도에서 더 쉽게 파괴됨)에 기인할 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우에, 약간의 다형체 전이가 효력의 결여 또는, 다른 극단적인 경우에, 독성을 초래할 수 있다. 추가로, 결정의 물리적 특성이 가공에 있어서 중요할 수 있다 (예를 들어, 한 다형체가 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나 또는 불순물을 제거하는 여과 및 세척이 어려울 수 있고, 입자 형상 및 크기 분포가 다형체 간에 상이할 수 있음).

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "무정형", "무정형 형태", 및 본원에 사용된 관련 용어는 물질, 구성요소 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정 시 실질적으로 결정질이 아니라는 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 불규칙적 고체 형태, 즉, 장거리 결정질 규칙성이 존재하지 않는 고체 형태를 기술한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 1종 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 추가적인 구성요소 또는 성분 (예를 들어, 무정형 형태를 추가로 안정화시키는 역할을 할 수 있는 첨가제, 중합체, 또는 부형제)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 형태는 고용체일 수 있다.

물질의 무정형 형태는 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 가열, 용융 냉각, 급속 용융 냉각, 용매 증발, 급속 용매 증발, 탈용매화, 승화, 분쇄, 볼-밀링, 극저온-분쇄, 분무 건조, 및 동결 건조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은, 본원에 사용된 바와 같이, 용매를 함유하는 물질의 고체 형태를 지칭한다. 용어 "수화물" 및 "수화된"은, 용매가 물을 포함하는 것인 용매화물을 지칭한다. "용매화물의 다형체"는 특정한 용매화물 조성에 대해 1종 초과의 고체 형태가 존재함을 지칭한다. 유사하게, "수화물의 다형체"는 특정한 수화물 조성에 대해 1종 초과의 고체 형태가 존재함을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있는 물질의 고체 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 또한 염, 공-결정, 또는 분자상 복합체의 용매화물을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물" 및 "수화된"은 또한 염, 공-결정, 또는 분자상 복합체의 수화물을 지칭할 수 있다.

결정 형태 및 무정형 형태를 특징화하기 위한 기술은 열 중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC), X선 분말 회절측정법 (XRPD), 단결정 X선 회절측정법, 진동 분광분석법, 예를 들어, 적외선 (IR) 및 라만 분광분석법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 광학 현미경검사, 고온 스테이지 광학 현미경검사, 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특징적인 단위 셀 파라미터는, 비제한적으로, 단결정 회절 및 분말 회절을 포함한, X선 회절 및 중성자 회절과 같은 1종 이상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 기술은, 예를 들어, 1종 초과의 고체 상을 포함하는 샘플 내의 단일 상과 연관된 회절 피크를 분석하는데 사용될 수 있는 리트벨트 정련법과 같은 프로파일 정련법을 포함한다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 다른 방법은 단위 셀 인덱싱을 포함하며, 이를 통해 관련 기술분야의 통상의 기술자는 결정질 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 파라미터를 결정할 수 있다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 획득된다. 한 실시양태에서, DSC를 위한 경사율 (가열 속도)은 분당 약 10℃이다. 한 실시양태에서, 보다 정확한 DSC 시험을 위해서는 느린 가열 속도 예컨대 분당 0.5-2.0℃가 사용될 수 있다. DSC 시험에서 사용되는 샘플 팬은, 예를 들어, 알루미늄, 백금, 및 스테인레스 스틸 팬을 포함한다. 팬은 다양한 구성, 예를 들어, 개방형, 핀홀형, 또는 기밀형 팬을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, TGA를 위한 경사율은 분당 약 10℃이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태, 예를 들어, 결정 또는 무정형 형태는 실질적으로 순수하며, 즉, 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않으며, 중량 기준으로 약 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1% 미만의 1종 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 함유한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 또 다른 화학적 화합물, 고체 형태, 또는 조성물을 "실질적으로 함유하지 않는" 화학적 화합물, 고체 형태, 또는 조성물은 화합물, 고체 형태, 또는 조성물이, 특정 실시양태에서, 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 다른 화합물, 고체 형태, 또는 조성물을 함유한다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, "물리적으로 실질적으로 순수한" 고체 형태는 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 물리적으로 실질적으로 순수한 결정 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 1종 이상의 다른 고체 형태를 함유한다. 다른 고체 형태의 검출은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 방법, 예컨대, 비제한적으로, 회절 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광학적 분석에 의해 달성될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, "화학적으로 실질적으로 순수한" 고체 형태는 다른 화학적 화합물 (즉, 화학적 불순물)을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화학적으로 실질적으로 순수한 고체 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 1종 이상의 다른 화학적 화합물을 함유한다. 다른 화학적 화합물의 검출은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 방법, 예컨대, 비제한적으로, 화학적 분석 방법, 예컨대, 예를 들어, 질량 분광측정법 분석, 분광학적 분석, 열 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석에 의해 달성될 수 있다.

고체 형태는 특정한 고체 형태, 예컨대 본원에 제공된 결정 형태 고유의 구별되는 물리적 특징화 데이터를 나타낼 수 있다. 이들 특징화 데이터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 기술, 예컨대 예를 들어 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정, 열 중량측정 분석, 및 핵 자기 공명 분광분석법에 의해 획득될 수 있다. 이들 기술에 의해 제공된 데이터가 특정한 고체 형태를 식별하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 이들 특징화 기술 중 하나를 수행하고, 그에 의해 생성된 데이터가 특정한 고체 형태의 특징으로서 식별된, 본원에 제공된 참조 데이터와 "매치"되는지를 결정함으로써 고체 형태가 본원에 제공된 형태 중 하나인지를 결정할 수 있다. 참조 고체 형태의 데이터와 "매치"되는 특징화 데이터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 참조 고체 형태와 동일한 고체 형태에 상응하는 것으로 이해된다. 데이터가 "매치"되는지를 분석할 때, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 특정한 특징화 데이터 포인트가, 예를 들어, 실험 오차 및 일상적인 샘플간 분석 편차로 인해, 주어진 고체 형태를 여전히 기술하면서 합리적인 정도까지 달라질 수 있다는 것을 이해한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 유기 산을 포함한, 제약상 허용되는, 상대적으로 비-독성인 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적합한 산은 아세트산, 아디프산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 탄산, 시트르산, 시클람산, 디히드로겐인산, 2,5-디히드록시벤조산 (겐티스산), 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이소부티르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 모노히드로겐탄산, 모노히드로겐-인산, 모노히드로겐황산, 뮤신산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 수베르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 특정 실시양태에서, 적합한 산은 강산 (예를 들어, 약 1 미만의 pKa를 가짐), 예컨대, 비제한적으로, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, 톨루엔 술폰산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 피리딘-술폰산, 또는 다른 치환된 술폰산이다. 산성 특징을 보유하는 다른 상대적으로 비-독성인 화합물, 예컨대 아스파르트산 등과 같은 아미노산, 및 아스피린, 이부프로펜, 사카린 등과 같은 다른 화합물의 염이 또한 포함된다. 산 부가염은, 순수하게 또는 적합한 용매 중에서, 중성 형태의 화합물을 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 고체로서의 염은 결정질 또는 무정형 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 염은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있다.

도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에는, 도시된 구조에 더 큰 가중치가 부여되어야 한다는 것을 유념해야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 중단, 또는 장애, 질환 또는 병태의 원인(들) 자체의 완화 또는 근절을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "예방하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애, 질환 또는 병태의 발병, 재발 또는 확산을 지연 및/또는 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 병태에 걸리는 것을 막거나; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 병태에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하는"은 특정한 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서 그의 재발을 예방하는 것, 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 관해 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것, 환자의 사망률을 감소시키는 것, 및/또는 관리되는 질환 또는 병태와 연관된 증상의 중증도 감소 또는 회피를 유지하는 것을 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 화합물과 관련된 "유효량"이라는 용어는 장애, 질환 또는 병태, 또는 그의 증상을 치료, 예방, 또는 관리할 수 있는 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그, 한 실시양태에서 포유동물, 또 다른 실시양태에서 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "재발성"은 치료에 반응한 (예를 들어, 완전 반응을 달성한) 이후 진행이 있는 장애, 질환 또는 병태를 지칭한다. 치료는 1차 이상의 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었다. 또 다른 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 혈액 악성종양이다.

한 실시양태에서, "재발성" DLBCL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었던 DLBCL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 DLBCL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차 요법으로 치료되었던 DLBCL이다. 한 실시양태에서, 재발성 DLBCL은 이전에 2차 이상의 치료로 치료되었던 DLBCL이다.

한 실시양태에서, "재발성" FL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었던 FL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 FL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차 요법으로 치료되었던 FL이다. 한 실시양태에서, 재발성 FL은 이전에 2차 이상의 치료로 치료되었던 FL이다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "불응성"은 1차 이상의 요법을 포함할 수 있는 선행 치료에 반응하지 않았던 장애, 질환 또는 병태를 지칭한다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 이전에 1, 2, 3 또는 4차 요법으로 치료되었다. 한 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 이전에 2차 이상의 치료로 치료되었으며, 가장 최신의 전신 요법 포함 레지멘에 대해 완전 반응 (CR)이 아닌 반응을 갖는다. 일부 실시양태에서, 장애, 질환 또는 병태는 혈액 악성종양이다.

한 실시양태에서, "재발성 또는 불응성" CLL/SLL은 이전에 1차 이상의 요법으로 치료되었던 CLL/SLL을 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 1, 2, 3 또는 4차 요법으로 치료되었던 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 2차 이상의 요법으로 치료되었던 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로 치료되었던 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL은 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다.

암, 예를 들어, 혈액 악성종양과 관련하여, 억제는 특히 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비되는 인자의 억제, 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 둔화된 발생, 원발성 또는 속발성 종양의 저하된 발생, 둔화된 또는 저하된 중증도의 질환의 2차 효과, 정지된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 진행까지의 시간 (TTP), 증가된 무진행 생존 (PFS), 증가된 전체 생존 (OS)에 의해 사정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS는 화합물의 최초 용량으로부터 질환 진행의 최초 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 비율은 카플란-마이어 추정분석을 사용하여 산출된다. 무사건 생존 (EFS)은 치료 개시로부터 임의의 치료 실패, 예컨대 질환 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단, 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, 전체 반응률 (ORR)은 반응을 달성하는 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 완전 및 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합계를 의미한다. 한 실시양태에서, ORR은 최적의 반응 ≥ 부분 반응 (PR)을 보이는 환자의 백분율을 의미한다. 한 실시양태에서, 반응 지속기간 (DoR)은 반응의 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응의 최초 기록으로부터 진행성 질환의 최초 기록 또는 사망까지의 시간이다. 한 실시양태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 최초 기록으로부터 진행성 질환의 최초 기록 또는 사망까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 반응까지의 시간 (TTR)은 화합물의 최초 용량으로부터 반응의 최초 기록까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, TTR은 화합물의 최초 용량으로부터 반응 ≥ 부분 반응 (PR)의 최초 기록까지의 시간을 의미한다. 극단적으로, 완전 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 임상적으로 명백한 암의 발병을 완전히 예방하거나 또는 임상전의 명백한 암 병기의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 악성 세포로의 형질전환의 방지 또는 전암성 세포에서 악성 세포로의 진행의 정지 또는 역전이 또한 이러한 정의에 의해 포괄되도록 의도된다. 이는 암이 발생할 위험이 있는 자들의 예방적 치료를 포함한다.

특정 실시양태에서, NHL의 치료는 악성 림프종에 대한 국제 워크샵 기준 (문헌 [Cheson et al., J. Clin. Oncol., 2014, 32(27):3059-3068] 참조) 및 플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영 (FDG-PET) 스캔 해석을 위한 도빌(Deauville) 기준 (Itti et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2013, 40(9):1312-20; Meignan et al., Leuk Lymphoma, 2014, 55(1):31-37) ("루가노(Lugano) 기준")에 따라, 표 1-3에 제시된 반응 및 종점 정의를 사용하여 사정될 수 있다.

표 1. 부위 침범에 대한 기준.

CNS = 중추 신경계; CSF = 뇌척수액; CT = 컴퓨터 단층촬영; FDG = 플루오로데옥시글루코스; GI = 위장; MRI = 자기 공명 영상화; PET = 양전자 방출 단층촬영; N/A = 해당사항 없음.

^a PET/CT는 골수 침범의 결정에 적절하며, 림프절 이외의 다른 부위의 침범에 대해 매우 암시적인 것으로 간주될 수 있다. 필요에 따라, 이들 부위의 생검 확증이 고려될 수 있다.

표 2. 비-호지킨 림프종에 대한 루가노 반응 기준.

CMR = 완전 대사 반응; LDi = 병변의 최장 가로 직경; PPD = LDi와 수직 직경의 벡터곱; SDi = LDi에 수직인 최단 축; SPD = 다수의 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합계; N/A = 해당사항 없음.

^a 기준선에서의 골수 침범이 있으면 CR을 위해 요구됨

^b 높은 생리학적 흡수가 수반되거나 또는 비장 또는 골수 내에서의 활성화가 수반된 발다이어 고리 또는 림프절외 부위에서; (예를 들어 화학요법 또는 골수성 콜로니 자극 인자에 의해), 흡수가 정상 종격 및/또는 간보다 더 클 수 있다. 이러한 상황에서, CMR은 초기 침범 부위에서의 흡수가 주위 정상 조직보다 크지 않은 경우에 유추될 수 있다.

^c FDG-결합 림프종은 PET-CT에 의해 사정되는 반응을 가져야 한다. 일부 질환은 전형적으로 CT 단독으로 추적될 수 있다 (즉, 변연부 림프종).

^d PET는 조영-증강 진단 CT와 함께 수행되어야 하며, 동시에 또는 별도의 절차로 수행될 수 있다.

표 3. PET 5 포인트 등급 (5-PS).

^a 도빌 5-포인트 등급 (5PS)은 호지킨 림프종 (HL) 및 특정 유형의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 초기 병기결정 및 치료 반응의 사정 시에 FDG-PET/CT를 사용하는 임상 상용절차 및 임상 시험을 위한 국제적으로 권장되는 등급이다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 기준 (문헌 [Hallek, M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131(25), 2745-2760 (2018)] 참조)에 의해 사정될 수 있다 (표 4).

표 4. 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 치료 후의 반응 정의.

CR = 완전 관해 (모든 기준이 충족되어야 함); PD = 진행성 질환 (그룹 A 또는 그룹 B의 기준 중 적어도 1가지가 충족되어야 함); PR = 부분 관해 (PR을 위해서는, 그룹 A의 파라미터 중 적어도 2가지 및 그룹 B의 1가지의 파라미터가, 이전에 비정상적이었다면, 개선되어야 하고; 그룹 A 및 B 둘 다의 단 1가지 파리미터가 요법 전에 비정상적이었다면, 1가지만 개선되면 됨); SD = 안정 질환 (모든 기준이 충족되어야 하고; 전신 증상만으로는 PD가 정의되지 않음).

^a6개 이하의 림프절의 곱의 합계 (CT 스캔 및 임상 시험에서의 신체 검사에 의해 또는 일반 진료에서의 신체 검사에 의해 평가됨).

^b비장 크기는 < 13 cm이면 정상으로 간주된다. 정상 간의 크기에 대한 확고히 확립된 국제적 합의가 존재하지 않으며; 따라서, 간 크기는 임상 시험에서의 영상화 및 손으로의 촉진에 의해 평가되고 연구 프로토콜에서 사용된 정의에 따라 기록되어야 한다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료 반응은 동부 협동 종양학 학회 (ECOG) 수행 상태에 의해 사정될 수 있다 (표 5).

표 5. ECOG 수행 상태.

ECOG = 동부 협동 종양학 협회, 협회장: 로버트 코미스(Robert Comis), MD.

자료: Oken M, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 5(6):649-655 (1982).

특정 실시양태에서, 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, 예를 들어 FDG-PET (플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영)를 사용하여 영상화된 종양의 시각화, PET/CT (양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영) 스캔, 뇌 및 척추의 MRI (자기 공명 영상화), CSF (뇌척수액), 안과 검사, 유리체액 샘플링, 망막 사진, 골수 평가 및 다른 통상적으로 용인되는 평가 양식에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "공동-투여" 및 "조합하여"는 1종 이상의 치료 작용제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 또 다른 항암 작용제 또는 지지적 관리 작용제)를 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 어떠한 특정한 시간 제한 없이 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 동시에 세포에 또는 환자의 체내에 존재하거나 또는 동시에 그의 생물학적 효과 또는 치료 효과를 발휘한다. 한 실시양태에서, 치료 작용제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 작용제는 별도의 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다.

용어 "지지적 관리 작용제"는 또 다른 치료 작용제를 사용한 치료로부터의 유해 효과를 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.

5.2 염 및 화합물 1을 포함하는 고체 형태

특정 실시양태에서, 화합물 1을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다:

화합물 1은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이라는 화학 명칭을 갖는다. 화합물 1을 제조하는 방법은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 출원 번호 16/390,815에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 무수물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 비-용매화된 것이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 무정형이다.

제공된 고체 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방법, 예컨대, 비제한적으로, 단결정 X선 회절, X선 분말 회절 (PXRD), 현미경검사 (예를 들어, 광학 현미경검사, 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)), 열 분석 (예를 들어, 시차 주사 열량측정 (DSC), 열 중량측정 분석 (TGA), 및 고온-스테이지 현미경검사), 동적 증기 수착 (DVS), 분광분석법 (예를 들어, 적외선, 라만, 및 핵 자기 공명), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 특징화될 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태의 입자 크기 및 크기 분포는 레이저 광 산란 기술과 같은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다.

화합물 1의 염이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 히드로클로라이드 염이다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 푸마레이트 염이다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 토실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 말레에이트 염이다. 한 실시양태에서, 염은 화합물 1의 베실레이트 염이다.

어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 산이 화합물 1의 1개 이상의 염기성 질소와 회합된다. 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 화합물 1의 아제티딘 질소의 pKa는 약 7.7인 것으로 추정되고, 화합물 1의 모르폴린 질소의 pKa는 약 2.12인 것으로 추정된다.

본원에 제공된 고체 형태 및 염의 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및 질량 분광측정법과 같은 표준 분석 방법에 의해 결정될 수 있다.

어떠한 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 특정 고체 형태 및 염은 제약 및 치료 투여 형태에 적절한 물리적 특성, 예를 들어, 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 더욱이, 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 특정 고체 형태 및 염은 특정 고체 형태 및 염을 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 만드는, 특정한 공정 (예를 들어, 수득, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 정제화, 유동, 용해, 제제화, 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성 (예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태학, 절단, 점착성, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체-상태 반응성, 물리적 안정성, 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기재되었으며 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 고체-상태 분석 기술 (예를 들어, X선 회절, 현미경검사, 분광분석법 및 열 분석)을 포함한 특정한 화학적 분석 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본원에 제공된 특정 고체 형태 및 염은 적합한 제약학적 특성, 예를 들어, 제약 동역학, 제약 역학, 반감기, C_max, 및 생체이용률을 나타낸다. 이러한 특성은 통상의 기술자에게 공지된 검정을 사용하여 결정될 수 있다.

(a) 화합물 1의 유리 염기

일부 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기가 본원에 제공된다. 화합물 1의 유리 염기는 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 유리 염기의 다형체, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유리 염기의 탈수된 형태이다.

(i) 화합물 1의 유리 염기의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A는 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 중간 정도로 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 부분적으로 결정질이다.

형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 1에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 4.5, 11.4, 12.6, 13.3, 15.3, 15.9, 18.1, 19.1, 20.1, 20.9, 21.6, 22.6, 23.9, 25.4, 26.3, 28.1, 및 29.0° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 4.5, 15.3, 및 18.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.3 및 15.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 20.1 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 13.3, 15.3, 15.9, 18.1, 19.1, 20.1, 20.9, 21.6, 및 26.3° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 4.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 11.4, 및 12.6° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 11.4, 12.6, 13.3, 및 15.3° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 11.4, 12.6, 13.3, 15.3, 15.9, 및 18.1° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 획득된다.

형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 2에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 50℃로의 가열 시 약 1.3%의 중량 손실, 및 약 50℃에서 약 200℃로의 가열 시 약 1.4%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 2에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 68℃의 피크 온도를 갖는 제1 열적 사건 (흡열), 및 약 112℃의 피크 온도를 갖는 제2 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 2에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A는 화합물 1의 유리 염기를 물 중에서 슬러리화함으로써 (예를 들어, 약 40℃, 약 6일) 제조된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 유리 염기를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(ii) 화합물 1의 유리 염기의 형태 B

특정 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 B는 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 중간 정도로 결정질이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 부분적으로 결정질이다.

형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 3에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 4.5, 4.8, 9.6, 10.7, 11.4, 12.0, 13.3, 13.7, 14.9, 15.7, 17.3, 18.7, 19.0, 20.2, 20.7, 21.3, 21.4, 22.1, 22.9, 23.8, 24.5, 25.4, 26.2, 26.9, 및 28.2° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 4.8, 9.6, 및 14.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 18.7 및 22.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 20.7 및 21.4° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 4.8, 9.6, 14.9, 15.7, 17.3, 18.7, 19.0, 20.7, 21.3, 21.4, 22.1, 22.9, 및 28.2° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 대략 4.5, 4.8, 및 9.6° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 4.8, 9.6, 10.7, 및 11.4° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 4.8, 9.6, 10.7, 11.4, 13.3, 및 13.7° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.5, 4.8, 9.6, 10.7, 11.4, 13.3, 13.7, 14.9, 및 15.7° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 3에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

형태 B의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 4에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 225℃로의 가열 시 약 0.9%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 4에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 82℃의 피크 온도를 갖는 제1 열적 사건 (흡열), 약 107℃의 피크 온도를 갖는 제2 열적 사건 (흡열), 및 약 138℃의 피크 온도를 갖는 제3 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태로서, 도 4에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B는 용매/역용매 시스템으로부터 화합물 1의 유리 염기를 결정화함으로써 (예를 들어, 실온에서) 제조되며, 여기서 용매는 아세톤이고, 역용매는 물이다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B 및 화합물 1의 무정형 유리 염기를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(b) 화합물 1의 히드로클로라이드 염

일부 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염이 본원에 제공된다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 히드로클로라이드 염의 다형체, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 탈수된 형태이다.

일부 실시양태에서, 고체 형태 내 화합물 1 대 염산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 몰비는 약 1:2이다 (즉, 비스-히드로클로라이드 염). 또 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1:1이다 (즉, 모노-히드로클로라이드 염).

(i) 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A 내 화합물 1 대 염산의 몰비는 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 모노-히드로클로라이드 염이다.

한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 채널 수화물이다.

화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 5에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5, 16.3, 17.1, 17.3, 17.9, 18.2, 18.9, 19.2, 20.1, 20.4, 20.7, 21.7, 22.4, 23.0, 24.4, 24.8, 25.7, 27.5, 28.1, 29.1, 29.8, 30.2, 및 30.8° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 15.1, 16.3, 및 20.7° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 7.8 및 22.4° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 18.2, 18.9, 및 24.8° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 7.8, 15.1, 16.3, 17.9, 18.2, 18.9, 19.2, 20.4, 20.7, 21.7, 22.4, 및 24.8° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 4.2, 7.8, 및 11.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 및 15.1° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5, 및 16.3° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.2, 7.8, 11.1, 12.4, 15.1, 15.5, 16.3, 17.1, 및 17.3° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 5에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 6에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 200℃로의 가열 시 약 1.5%의 중량 손실, 및 약 200℃에서 약 230℃로의 가열 시 약 2.7%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 6에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 218℃의 피크 온도를 갖는 제1 열적 사건 (흡열), 및 약 227℃의 피크 온도를 갖는 제2 열적 사건 (발열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 6에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 융점은 결정화도 및 결정 구조 결함에 따라 달라질 수 있다.

화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온선 플롯이 도 7에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 0%에서 약 95%로의 상대 습도 (RH) 증가에 적용될 때 약 3.0%의 질량 증가를 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 7에 제시된 DVS 등온선 플롯과 매치되는 DVS 등온선 플롯을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A는 짧은 막대형 1차 입자의 결정 습성을 갖는다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 SEM 영상이 도 8에 제시되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A는 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A는 화합물 1 유리 염기 및 염산을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, DCM, DMAc, EtOH, EtOAc, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, MeOH, MEK, MTBE, 2-MeTHF, 니트로메탄, NMP, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 아세톤과 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 아세토니트릴과 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 2-PrOH와 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 또는 THF와 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v)이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 실온에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 50℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 1일 내지 약 7일의 시간 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 2일 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 7일 동안 수행된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(ii) 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B

특정 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B가 본원에 제공된다.

화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 9에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 6.7, 11.6, 13.5, 14.2, 14.6, 16.5, 17.2, 17.5, 18.1, 18.5, 19.6, 20.3, 21.1, 21.6, 21.9, 22.4, 23.2, 23.7, 24.2, 24.8, 26.1, 26.7, 27.0, 27.7, 28.2, 29.5, 및 30.2° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 17.5, 21.6, 및 24.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 21.1 및 27.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 14.6, 17.2, 및 20.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.7, 14.6, 17.2, 17.5, 19.6, 20.3, 21.1, 21.6, 21.9, 22.4, 24.8, 26.7, 27.0, 27.7, 및 29.5° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 6.7, 11.6, 및 13.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.7, 11.6, 13.5, 14.2, 및 14.6° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.7, 11.6, 13.5, 14.2, 14.6, 16.5, 및 17.2° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.7, 11.6, 13.5, 14.2, 14.6, 16.5, 17.2, 17.5, 및 18.1° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 9에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 10에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 175℃로의 가열 시 약 1.6%의 중량 손실, 및 약 175℃에서 약 230℃로의 가열 시 약 5.3%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 10에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 230℃의 피크 온도를 갖는 열적 사건 (발열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 10에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B는 화합물 1의 유리 염기 및 약 2 당량의 HCl을 아세토니트릴 중에서 슬러리화함으로써 (예를 들어, 약 5일 동안 실온에서) 제조된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B 및 화합물 1의 무정형 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(iii) 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 C

특정 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 C가 본원에 제공된다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴이 도 21에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 21에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(c) 화합물 1의 푸마레이트 염

일부 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염이 본원에 제공된다. 화합물 1의 푸마레이트 염은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 푸마레이트 염의 다형체, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 푸마레이트 염의 탈수된 형태이다.

일부 실시양태에서, 고체 형태 내 화합물 1 대 푸마르산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 몰비는 약 1:2이다 (즉, 비스-푸마레이트 염). 또 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1:1이다 (즉, 모노-푸마레이트 염).

(i) 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A 내 화합물 1 대 푸마르산의 몰비는 약 1:2이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 비스-푸마레이트 염이다.

한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 푸마레이트 염의 비용매화된 형태이다.

화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 11에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 11.7, 12.2, 12.8, 13.8, 14.5, 14.7, 15.0, 15.2, 16.6, 17.1, 17.3, 17.7, 17.9, 18.3, 19.0, 19.4, 20.1, 20.5, 20.7, 21.4, 22.3, 22.9, 23.2, 23.4, 23.7, 24.3, 24.7, 24.9, 25.8, 26.6, 및 27.1° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 22.3, 23.2, 및 23.4° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 17.9 및 25.8° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.7 및 18.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.7, 15.0, 17.9, 18.3, 19.4, 20.1, 22.3, 22.9, 23.2, 23.4, 및 25.8° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 11.7, 12.2, 및 12.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.7, 12.2, 12.8, 13.8, 및 14.5° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.7, 12.2, 12.8, 13.8, 14.5, 14.7, 및 15.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.7, 12.2, 12.8, 13.8, 14.5, 14.7, 15.0, 15.2, 및 16.6° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 11에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 12에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 150℃로의 가열 시 약 0.5%의 중량 손실, 및 약 150℃에서 약 205℃로의 가열 시 약 7.9%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 12에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 198℃의 피크 온도를 갖는 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 열적 사건은 용융에 상응한다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 12에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A는 화합물 1의 푸마레이트 염을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A는 화합물 1 유리 염기 및 푸마르산을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, DCM, EtOH, EtOAc, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, MeOH, MEK, MTBE, 2-MeTHF, 니트로메탄, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 아세톤과 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 아세토니트릴과 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 2-PrOH와 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 또는 THF와 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v)이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 실온에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 50℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 1일 내지 약 7일의 시간 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 2일 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 7일 동안 수행된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 푸마레이트 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(d) 화합물 1의 토실레이트 염

일부 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염이 본원에 제공된다. 화합물 1의 토실레이트 염은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 토실레이트 염의 다형체, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 토실레이트 염의 탈수된 형태이다.

일부 실시양태에서, 고체 형태 내 화합물 1 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 몰비는 약 1:2이다 (즉, 비스-토실레이트 염). 또 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1:1이다 (즉, 모노-토실레이트 염).

(i) 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A 내 화합물 1 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 모노-토실레이트 염이다.

한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 토실레이트 염의 비용매화된 형태이다.

화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 13에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 3.9, 6.8, 7.3, 7.8, 8.6, 10.9, 11.4, 12.1, 14.5, 15.4, 15.5, 15.7, 15.9, 16.4, 17.0, 17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 19.7, 20.6, 21.2, 22.6, 23.0, 23.4, 23.8, 24.7, 및 25.0° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 17.6, 18.0, 및 23.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 15.7 및 20.6° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 24.7 및 25.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 15.7, 16.4, 17.6, 18.0, 18.6, 20.6, 21.2, 23.4, 23.8, 24.7, 및 25.0° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 3.9, 6.8, 및 7.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 3.9, 6.8, 7.3, 7.8, 및 8.6° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 3.9, 6.8, 7.3, 7.8, 8.6, 10.9, 및 11.4° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 3.9, 6.8, 7.3, 7.8, 8.6, 10.9, 11.4, 12.1, 및 14.5° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 13에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 14에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 200℃로의 가열 시 약 1.0%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 14에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 189℃의 피크 온도를 갖는 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 열적 사건은 용융에 상응한다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 14에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A는 화합물 1의 토실레이트 염을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A는 화합물 1 유리 염기 및 p-톨루엔술폰산을 용매 중에서 슬러리화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, DCM, EtOH, EtOAc, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, MeOH, MEK, MTBE, 2-MeTHF, 니트로메탄, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 아세톤과 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v), 또는 2-PrOH와 물의 혼합물 (예를 들어, 95/5 v/v)이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 실온에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 50℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 1일 내지 약 7일의 시간 기간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 2일 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 슬러리화는 약 7일 동안 수행된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 토실레이트 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(ii) 화합물 1의 토실레이트 염의 추가의 형태

특정 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 B가 본원에 제공된다. 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴이 도 22에 제공되어 있다 (오버레이 플롯의 일부로서). 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 22에 제시된 바와 같은 형태 B에 대한 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 C가 본원에 제공된다. 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴이 도 22에 제공되어 있다 (오버레이 플롯의 일부로서). 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 22에 제시된 바와 같은 형태 C에 대한 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 D가 본원에 제공된다. 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴이 도 22에 제공되어 있다 (오버레이 플롯의 일부로서). 한 실시양태에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 22에 제시된 바와 같은 형태 D에 대한 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(e) 화합물 1의 말레에이트 염

일부 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염이 본원에 제공된다. 화합물 1의 말레에이트 염은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 말레에이트 염의 다형체, 용매화물 및 수화물, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 말레에이트 염의 탈수된 형태이다.

일부 실시양태에서, 고체 형태 내 화합물 1 대 말레산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 몰비는 약 1:2이다 (즉, 비스-말레에이트 염). 또 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1:1이다 (즉, 모노-말레에이트 염).

(i) 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 형태 A 내 화합물 1 대 말레산의 몰비는 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 모노-말레에이트 염이다. 한 실시양태에서, 형태 A 내 화합물 1 대 말레산의 몰비는 약 1:2이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 비스-말레에이트 염이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 모노-말레에이트 염 및 비스-말레에이트 염의 혼합물이다.

한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 말레에이트 염의 비용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 1의 말레에이트 염의 용매화물이다.

화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 15에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 6.0, 11.6, 11.9, 12.5, 13.3, 13.9, 15.2, 16.2, 17.0, 17.6, 17.7, 18.0, 18.4, 18.9, 19.3, 19.8, 20.0, 22.2, 22.4, 22.7, 23.1, 23.3, 23.6, 24.0, 24.4, 25.1, 25.6, 26.0, 및 26.9° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 17.6, 24.4, 및 26.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 18.0, 18.4, 및 19.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 19.8 및 24.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.9, 17.6, 18.0, 18.4, 19.3, 19.8, 24.0, 24.4, 25.1, 26.0, 및 26.9° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 6.0, 11.6, 및 11.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.0, 11.6, 11.9, 12.5, 및 13.3° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.0, 11.6, 11.9, 12.5, 13.3, 13.9, 및 15.2° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.0, 11.6, 11.9, 12.5, 13.3, 13.9, 15.2, 16.2, 및 17.0° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 15에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 16에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 150℃로의 가열 시 약 0.2%의 중량 손실, 및 약 150℃에서 약 185℃로의 가열 시 약 8.8%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 16에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 174℃의 피크 온도를 갖는 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 열적 사건은 용융에 상응한다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 16에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A는 화합물 1의 유리 염기 및 말레산을 아세토니트릴 중에서 슬러리화함으로써 (예를 들어, 약 5일 동안 실온에서) 제조된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 말레에이트 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

(f) 화합물 1의 베실레이트 염

일부 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염이 본원에 제공된다. 화합물 1의 베실레이트 염은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 고체 형태는 결정질 고체, 예컨대 화합물 1의 결정질 베실레이트 염의 다형체, 용매화물 및 수화믈, 뿐만 아니라 무정형 고체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 수화물이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 비-용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 탈용매화된 형태이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 무수 형태 (무수물)이다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 베실레이트 염의 탈수된 형태이다.

일부 실시양태에서, 고체 형태 내 화합물 1 대 벤젠술폰산의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 몰비는 약 1:2이다 (즉, 비스-베실레이트 염). 또 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1:1이다 (즉, 모노-베실레이트 염).

(i) 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A

특정 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A가 본원에 제공된다.

화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴이 도 17에 제공되어 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 하기 위치에 위치하는 피크 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27개, 또는 전부를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다: 6.9, 7.8, 8.5, 10.9, 11.3, 12.1, 13.2, 14.6, 15.1, 15.7, 16.2, 16.5, 16.9, 17.4, 17.9, 18.3, 19.3, 19.8, 20.5, 21.1, 21.9, 22.7, 23.8, 24.9, 25.1, 25.9, 26.7, 및 27.4° 2θ. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 3개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 5개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 7개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 9개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중에서 11개를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 전부를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 17.9, 18.3, 및 23.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 15.7 및 16.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 8.5 및 16.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.9, 8.5, 15.7, 16.2, 16.5, 16.9, 17.9, 18.3, 20.5, 21.1, 23.8, 및 25.1° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 대략 6.9, 7.8, 및 8.5° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.9, 7.8, 8.5, 10.9, 및 11.3° 2θ에서의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.9, 7.8, 8.5, 10.9, 11.3, 12.1, 및 13.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.9, 7.8, 8.5, 10.9, 11.3, 12.1, 13.2, 14.6, 및 15.1° 2θ에서의 피크를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 17에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 열 중량측정 분석 (TGA) 온도기록도가 도 18에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 약 25℃에서 약 150℃로의 가열 시 약 0.25%의 중량 손실을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 18에 제시된 TGA 온도기록도와 매치되는 TGA 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도가 도 19에 제공되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, DSC에 의해 특징화될 때, 약 164℃의 개시 온도를 갖는 열적 사건 (흡열)을 나타내는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 175℃의 피크 온도를 갖는다. 한 실시양태에서, 어떠한 특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 열적 사건은 용융에 상응한다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태로서, 도 19에 제시된 DSC 온도기록도와 매치되는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A는 용매 중 화합물 1의 유리 염기의 용액에 벤젠술폰산을 첨가하여, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A의 침전을 초래함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 한 실시양태에서, 용매는 MEK이다. 한 실시양태에서, 벤젠술폰산은 MEK 용액으로서 첨가된다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 유리 염기의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 형태 및 결정질 형태)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 무정형 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A 및 화합물 1의 베실레이트 염의 1종 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A 및 본원에 제공된 화합물 1의 염의 1종 이상의 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질)를 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.

5.3 사용 방법

한 실시양태에서, 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 B-세포 급성 골수성 백혈병이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 림프구성 백혈병이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 형질 세포 백혈병 (PCL)이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 비-호지킨 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 미만성 대 B-세포 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 T-세포 림프종이다. 한 실시양태에서, T-세포 림프종은 역형성 대세포 림프종 (ALCL)이다. 한 실시양태에서, T-세포 림프종은 세자리 증후군이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 변연부 림프종이다. 한 실시양태에서, 변연부 림프종은 비장 변연부 림프종 (SMZL)이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 호지킨 림프종이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군이다.

한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 새로 진단된 것이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성이다.

한 실시양태에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 한 실시양태에서, AML은 재발성 또는 불응성 AML이다. 한 실시양태에서, B-세포 AML은 새로 진단된 B-세포 AML이다. 한 실시양태에서, B-세포 AML은 재발성 또는 불응성 B-세포 AML이다.

한 실시양태에서, ALL은 새로 진단된 ALL이다. 한 실시양태에서, ALL은 재발성 또는 불응성 ALL이다.

한 실시양태에서, MM은 새로 진단된 MM이다. 한 실시양태에서, MM은 재발성 또는 불응성 MM이다. 한 실시양태에서, PCL은 새로 진단된 PCL이다. 한 실시양태에서, PCL은 재발성 또는 불응성 PCL이다.

한 실시양태에서, HL은 새로 진단된 HL이다. 한 실시양태에서, HL은 재발성 또는 불응성 HL이다.

한 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다.

한 실시양태에서, TCL은 새로 진단된 TCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 재발성 또는 불응성 TCL이다. 한 실시양태에서, ALCL은 새로 진단된 ALCL이다. 한 실시양태에서, ALCL은 재발성 또는 불응성 ALCL이다. 한 실시양태에서, 세자리 증후군은 새로 진단된 세자리 증후군이다. 한 실시양태에서, 세자리 증후군은 재발성 또는 불응성 세자리 증후군이다.

한 실시양태에서, BL은 새로 진단된 BL이다. 한 실시양태에서, BL은 재발성 또는 불응성 BL이다.

한 실시양태에서, MZL은 새로 진단된 MZL이다. 한 실시양태에서, MZL은 재발성 또는 불응성 MZL이다. 한 실시양태에서, SMZL은 새로 진단된 SMZL이다. 한 실시양태에서, SMZL은 재발성 또는 불응성 SMZL이다.

한 실시양태에서, MDS는 새로 진단된 MDS이다. 한 실시양태에서, MDS는 재발성 또는 불응성 MDS이다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 완전 반응, 부분 반응, 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간, 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 AML (예를 들어, B-세포 AML)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 ALL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MM이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 PCL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 NHL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 TCL (예를 들어, ALCL 또는 세자리 증후군)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 HL이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MZL (예를 들어, SMZL)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MDS이다.

한 실시양태에서, AML의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AML을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.

한 실시양태에서, AML의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AML을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.

한 실시양태에서, AML의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AML을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, AML은 B-세포 AML이다.

한 실시양태에서, ALL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, ALL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, ALL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ALL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MM의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MM을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MM의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MM을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MM의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MM을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, PCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, PCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, PCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, TCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.

한 실시양태에서, TCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.

한 실시양태에서, TCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, TCL은 ALCL이다. 한 실시양태에서, TCL은 세자리 증후군이다.

한 실시양태에서, BL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, BL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, BL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, HL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, HL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, HL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MZL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.

한 실시양태에서, MZL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.

한 실시양태에서, MZL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MZL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MZL은 SMZL이다.

한 실시양태에서, MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, MDS의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 단독으로 또는 리툭시맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, NHL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, NHL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, NHL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NHL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, NHL은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 원발성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 활성화 B-세포형 DLBCL (ABC-DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 배 중심 B-세포형 DLBCL (GCB-DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 미분류 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 원발성 종격 B-세포 유형 DLBCL (PMBL DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl-2 돌연변이 DLBCL이라고도 지칭되는, 이중유전자이상 DLBCL (DHIT DLBCL)이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 cMyc/Bcl2/Bcl6 재배열 DLBCL이라고도 지칭되는, 삼중유전자이상 DLBCL (THIT DLBCL)이다.

한 실시양태에서, NHL은 여포성 림프종 (FL)이다.

한 실시양태에서, NHL은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.

한 실시양태에서, NHL은 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL)이다.

특정 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 재발성 NHL이다. 한 실시양태에서, NHL은 불응성 NHL이다.

특정 실시양태에서, NHL 대상체는 완전 반응 (CR)을 달성한 후 진행의 방사선학적 증거를 갖는다. 특정 실시양태에서, NHL 대상체는 가장 최신의 전신 요법 포함 레지멘에 대해 CR이 아닌 반응을 달성하였고, 선행 줄기 세포 이식 (SCT)으로부터 12개월 이내에 활성 질환 또는 질환 진행 또는 재발의 방사선학적 증거를 갖는다.

특정 실시양태에서, NHL 대상체는 1차 이상의 요법에 실패하였고, 다른 요법에 대한 후보가 아니다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법을 받았고, 본원에 기재된 치료 방법 이외의 다른 임의의 요법에 대해 적격이 아니다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표준 항암 요법 후에 재발되었거나 또는 표준 항암 요법 시 진행 중에 있었다.

특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 실패하였다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법에 실패하였다.

한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 재발성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 재발성/불응성 DLBCL이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 독소루비신에 대해 불응성이다. 한 실시양태에서, DLBCL은 독소루비신에 대해 내성이 있다. 한 실시양태에서, DLBCL은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포시드, 벤다무스틴, 레날리도미드, 겜시타빈, 덱사메타손, 이포스파미드, 폴라투주맙, 또는 CAR-T 중 1종 이상에 대해 불응성이다.

한 실시양태에서, DLBCL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.

한 실시양태에서, DLBCL은 형질전환된 림프종이다. 또 다른 실시양태에서, DLBCL은 달리 명시되지 않은 (NOS) DLBCL이다.

한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 FL이다. 한 실시양태에서, FL은 재발성 FL이다. 한 실시양태에서, FL은 불응성 FL이다.

한 실시양태에서, FL은 1차 이상의 선행 치료로 치료된다. 한 실시양태에서, FL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.

한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 MCL이다. 한 실시양태에서, MCL은 재발성 MCL이다. 한 실시양태에서, MCL은 불응성 MCL이다.

한 실시양태에서, MCL은 1차 이상의 선행 치료로 치료된다. 한 실시양태에서, MCL은 2차 이상의 선행 치료로 치료된다.

한 실시양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 PCNSL이다. 한 실시양태에서, PCNSL은 재발성 PCNSL이다. 한 실시양태에서, PCNSL은 불응성 PCNSL이다.

특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 NHL이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 미만성 대 B-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 여포성 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 외투 세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, NHL은 새로 진단된 원발성 중추 신경계 림프종이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여보다 이전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에) 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여와 병용으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여 다음에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여된다.

특정 실시양태에서, 리툭시맙은 제조, 투여, 및 저장 정보에 관한 현지 승인된 라벨 또는 제약 매뉴얼에 따라 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 IV 주사 또는 IV 주입을 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 IV 주입을 통해 투여된다.

특정 실시양태에서, 리툭시맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 약 50 내지 약 1000 mg/m², 약 100 내지 약 750 mg/m², 약 250 내지 약 500 mg/m², 또는 약 300 내지 약 400 mg/m²의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 1일에 375 mg/m²의 양으로 투여된다.

한 실시양태에서, DLBCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, DLBCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, DLBCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, DLBCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, FL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, FL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, FL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, FL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, FL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, FL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, MCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, MCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, MCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, PCNSL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, PCNSL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, PCNSL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PCNSL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 DLBCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 FL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 FL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 MCL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 MCL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 PCNSL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 PCNSL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 루가노 반응 기준에 의해 결정된 완전 반응, 부분 반응, 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간, 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, NHL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 리툭시맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL)을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 단독으로 또는 오비누투주맙과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, "CLL/SLL" 또는 "CLL 및/또는 SLL"은 CLL, 또는 SLL, 또는 CLL 및 SLL을 의미한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 CLL 및 SLL을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 것이다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, CLL/SLL 대상체는 1차 이상의 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법에 실패하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 BTK 억제제에 대해 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 티라브루티닙이다.

한 실시양태에서, CLL/SLL은 새로 진단된 CLL/SLL이다. 한 실시양태에서, CLL/SLL은 재발성 또는 불응성 CLL/SLL (R/R CLL/SLL)이다.

한 실시양태에서, CLL은 돌연변이된 IGHV (이뮤노글로불린 중쇄 유전자)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 돌연변이가 없는 IGHV를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 TP53 (종양 단백질 53)에서의 1종 이상의 돌연변이를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 야생형 TP53을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 1종 이상의 세포유전 이상, 예를 들어, del(13q), del(11q), del(17p), tri12, t(6;17), del(11q22.3), t(11;14), del(18q), 및 t(14;19)를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, CLL은 del(17p)를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CLL은 리히터 형질전환을 특징으로 한다 (리히터 증후군으로도 공지됨).

한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여보다 이전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에) 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여와 병용으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염과 같은 작용제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 오비누투주맙)의 투여 다음에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 제조, 투여, 및 저장 정보에 관한 현지 승인된 라벨 또는 제약 매뉴얼에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 정맥내 (IV) 주사 또는 IV 주입을 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주사를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 IV 주입을 통해 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 75 mg 내지 약 125 mg, 1일에 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일에 약 900 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클의 제1일에 약 100 mg, 1차 28-일 사이클의 제2일에 약 900 mg, 및 1차 28-일 사이클의 제8일 및 제15일 및 2차 내지 6차 28-일 사이클의 제1일에 각각 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 1차 28-일 사이클의 제8일 및 제15일 및 2차 내지 6차 28-일 사이클의 제1일에 각각 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 오비누투주맙은 6회의 사이클 이상으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 2차 내지 12차 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 2차 내지 24차 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클에 본원에 기재된 바와 같이 투여되고, 질환의 진행까지 후속되는 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다.

한 실시양태에서, 새로 진단된 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 새로 진단되는 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단되는 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 새로 진단되는 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단되는 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL의 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재발성 또는 불응성 CLL/SLL을 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 기준에 의해 결정된 완전 반응, 부분 반응, 또는 안정 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 미세 잔존 질환 (MRD) 검출이 완전 반응 (CR)의 확증을 위해 골수 평가를 진행하는 대상체에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 미세 잔존 질환 (MRD) 음성을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 말초 혈액 및/또는 골수로 측정된다. 한 실시양태에서, MRD 음성은 최소 3개월 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간, 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, CLL/SLL을 갖는 환자에게 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 오비누투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 초과이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 미만이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 65세 초과이다.

5.4 제약 조성물 및 투여 경로

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 대상체에게 경구로, 국소로 또는 비경구로, 통상적인 제제의 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사제, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼으로 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 희석제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 물, 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여, 통상적으로 이용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물 중 화합물의 유효량은 경구 및 비경구 투여 둘 다에서 목적하는 효과를 발휘할 수준일 수 있다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산되어 용액 또는 현탁액으로서 경구로 투여된다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 피부경유로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈, 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 의료 종사자의 재량에 따르며, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 따라 달라질 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 추가적인 부형제 없이 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 유효량 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물로서, 여기서 제약상 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있는 것인 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.

조성물은 정제, 저작성 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐일 수 있는 투여 단위 또는 편리한 부피의 액체에 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 적합한 부형제와 혼합하고, 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 부형제는 불활성 분말화 물질 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 캡슐 충전물은 또한 습식 과립화에 의해 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다.

캡슐 제제화에서 분말이 핀에 점착되는 것을 방지하기 위해 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 붕해제는 습윤화되었을 때 팽윤되어 캡슐 슬러그를 파괴하고 화합물을 방출시키는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스, 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 이산화규소, 활석, 및 규산칼슘을 포함한 활택제가 또한 사용될 수 있다.

정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해, 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 그의 제제화는 통상적으로 화합물 뿐만 아니라, 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 혼입한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제의 역할을 할 수 있다.

정제 제제화에서 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤화되었을 때 팽윤되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출시키는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스, 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 이산화규소, 활석, 및 규산칼슘을 포함한 활택제가 또한 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로, 또는 정제의 용해 특성을 변형시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 제제화에서, 예를 들어, 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제제화될 수 있다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점이 약간 상승될 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 널리 사용되고 있다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 효과는 적절한 제제화에 의해 지연되거나 또는 연장될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 천천히 가용화되는 펠릿이 제조되어, 정제 또는 캡슐에, 또는 서방성-방출 이식형 장치로서 혼입될 수 있다. 기술은 또한 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 제조하고, 펠릿의 혼합물을 캡슐에 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간의 기간 동안 용해에 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제도, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염이 혈청에 천천히 분산되도록 하는 유성 또는 유화된 비히클에 그를 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 장기-작용성이 될 수 있다.

치료될 질환의 상태 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은, 단독으로 또는 공동으로, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 정맥내로 투여된다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 단일 용량 예컨대, 예를 들어, 단일 볼루스 주사, 또는 경구 캡슐, 정제 또는 환제로서; 또는 시간의 경과에 따라, 예컨대, 예를 들어, 시간의 경과에 따른 연속 주입 또는 시간과 경과에 따른 분할된 볼루스 용량으로서 전달될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 필요에 따라, 예를 들어, 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 겪을 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 겪을 때까지 반복적으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 1일 1회 (QD), 또는 다회의 1일 용량으로 분할되어 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID), 및 1일 4회 (QID) 투여될 수 있다. 추가로, 투여는 연속적 (즉, 연속 일수 동안 매일 또는 날마다) 투여, 간헐적, 예를 들어, 주기적 투여 (즉, 수일, 수주, 또는 수개월의 휴약기 포함)일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "매일"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염이, 예를 들어, 소정의 시간 기간 동안 날마다 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염이 적어도 7일 내지 52주의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지하고 시작하는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여 (예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안의 매일 투여, 그 후에 최대 1주 동안의 투여가 없는 휴지 기간), 또는 격일 투여이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "주기적"은 치료 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염이 매일 또는 연속적으로, 하지만 휴지 기간을 가지면서 투여되는 것을 의미하도록 의도된다.

일부 실시양태에서, 투여 빈도는 약 매일 용량 내지 약 매월 용량의 범위에 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회, 격일로 1회, 1주에 2회, 매주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 1일 4회 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 1회 이상의 7-일 치료 사이클로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 7-일 사이클의 제1일 내지 제5일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 7-일 사이클의 제1일 내지 제3일에 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 1회 이상의 14-일 치료 사이클로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 14-일 사이클의 제1일 내지 제7일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 14-일 사이클의 제1일 내지 제10일에 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 1회 이상의 28-일 치료 사이클로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 28-일 사이클의 제1일 내지 제21일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 28-일 사이클의 제1일 내지 제5일, 제8일 내지 제12일, 제15일 내지 제19일, 및 제22일 내지 제26일에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 28-일 사이클의 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 5일 동안 1일 1회 투여된 후, 2일의 휴지가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 3일 동안 1일 1회 투여된 후, 4일의 휴지가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 7일 동안 1일 1회 투여된 후, 7일의 휴지가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 10일 동안 1일 1회 투여된 후, 4일의 휴지가 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염은 21일 동안 1일 1회 투여된 후, 7일의 휴지가 이어진다.

특정 실시양태에서, 치료는 리툭시맙의 치료 유효량을 1회 이상의 치료 사이클로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 7일마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 8주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 1차 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 투여되고, 2차 내지 6차 28-일 사이클의 제1일에 투여된 다음에, 8주마다 1회 투여된다.

한 실시양태에서, 치료는 오비누투주맙의 치료 유효량을 1회 이상의 치료 사이클로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 7일마다 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 매주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클의 제1일, 제2일, 제8일, 및 제15일에 투여되고, 2차 내지 6차 28-일 사이클의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 2차 내지 12차 28-일 사이클의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 2차 내지 24차 28-일 사이클의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속되는 28-일 사이클의 제1일에 투여된다.

한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클의 제1일에 약 100 mg, 1차 28-일 사이클의 제2일에 약 900 mg, 및 1차 28-일 사이클의 제8일 및 제15일에 각각 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 1차 28-일 사이클의 제1일 및 제2일에 합하여 약 1000 mg, 및 1차 28-일 사이클의 제8일 및 제15일에 각각 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 2차 내지 6차 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 2차 내지 12차 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 2차 내지 24차 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 오비누투주맙은 질환의 진행까지 후속되는 28-일 사이클의 제1일에 약 1000 mg으로 투여된다.

본원에 기재된 임의의 치료 사이클은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30회 또는 그 초과의 사이클 동안 반복될 수 있다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 사이클은 1 내지 약 24회의 사이클, 약 2 내지 약 16회의 사이클, 또는 약 2 내지 약 4회의 사이클을 포함한다. 특정 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 치료 사이클은 1 내지 약 4회의 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염 및/또는 리툭시맙의 치료 유효량은 28일로 된 1 내지 13회의 사이클 동안 (예를 들어, 약 1년) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염 및/또는 리툭시맙의 치료 유효량은 28일로 된 1 내지 24회의 사이클 동안 (예를 들어, 약 2년) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염 및/또는 오비누투주맙의 치료 유효량은 28일로 된 1 내지 13회의 사이클 동안 (예를 들어, 약 1년) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 고체 형태 또는 염 및/또는 오비누투주맙의 치료 유효량은 28일로 된 1 내지 24회의 사이클 동안 (예를 들어, 약 2년) 투여된다. 특정 경우에, 주기적 요법은 사이클의 횟수로 제한되지 않으며, 질환 진행까지 요법이 계속된다. 특정 경우에, 사이클은 본원에 기재된 투여 기간 및/또는 휴지 기간의 지속기간을 다르게 하는 것을 포함할 수 있다.

6. 실시예

본 발명의 특정 실시양태가 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시된다.

사용된 약어:

6.1 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 1)의 합성

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 2:1의 디옥산-MeOH (75 mL) 중 (S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (5.00 g, 18.3 mmol) 및 2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (2.82 g, 18.30 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, B₁₀H₁₄ (4.92 g, 40.3 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 플라스크에 격막 및 니들 배기구 (압력)를 장착하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물이 주위 온도에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (4.23 g, 56%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]⁺.

(S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온: 건조 NMP (6 mL) 중 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (0.727 g, 1.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드 (0.275 mL, 3.35 mmol) 및 DIEA (0.617 mL, 3.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 주위 온도에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 격렬하게 혼합하면서, 0℃로 냉각된 H₂O (60 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 H₂O 및 Et₂O로 세척하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (0.600 g, 79%)로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]⁺.

(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 건조 DMSO (1.0 mL) 중 (S)-4-((4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 히드로클로라이드 (125 mg, 0.698 mmol) 및 DIEA (0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, DMSO (1 mL)로 희석하였다. 용액을 키랄 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (89 mg, 24%, 97% ee)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]⁺.

6.2 화합물 1을 사용하는 세포-기반 검정

하기는 예시적인 비-호지킨 림프종 (NHL) 세포주를 사용하여 화합물 1의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과를 결정하는데 사용될 수 있는 세포-기반 검정의 예이다.

SU-DHL-4 세포주를 사용하는 세포 증식 및 생존율 검정: 하기 예시적인 검정은 처리 120시간 후의 DLBCL 세포주, 예를 들어, SU-DHL-4 세포주 (도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) [DSMZ]: 카탈로그 번호 ACC-495)를 사용한다. SU-DHL-4의 시딩 밀도는 1536-웰 플레이트에서 검정 선형성을 보장하도록 최적화될 수 있다.

증가하는 농도 (0.5 nM 내지 10 μM)의 화합물 1을 각각 20-포인트 희석 방식 (불균등한 간격의 데이터 포인트)으로 음파 분배기 (EDC ATS-100)를 통해 비어있는 1536-웰 플레이트에 스팟팅하였다. DMSO 농도는 0.1% DMSO의 최종 검정 농도로 일정하게 유지하였다. 시험 전에, SU-DHL-4 세포를 10% FBS (태아 소 혈청: 하이클론(HyClone))를 함유하는 RPMI-1640 (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) - 1640) 배지에서 성장시키고, 배양 플라스크에서 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이어서, 세포를 5 μL 부피로 웰당 500개 세포로 희석하고, 화합물-스팟팅된 1536-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO₂ 하에 120시간 동안 성장하도록 하였다. 세포의 화합물에의 노출이 시작되는 시점 (t₀)에, 초기 생존 세포 수를 제조업체 (위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corporation))의 지침에 따라 1 vol:2 vol 비의 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo)® 발광 세포 생존율 검정을 통해, 생존 세포에 존재하는 아데노신-5'-트리포스페이트 (ATP)에 의해 발생된 발광의 수준을 정량화함으로써 사정하였다. 120시간 후에, 처리된 세포의 세포 생존율을 셀 타이터-글로® 및 발광에 대한 판독치를 통해 사정하였다. 모든 성장 억제 곡선을 액티비티 베이스(Activity Base) (캘리포니아주 알라메다 소재의 IDBS)를 사용하여 프로세싱하고 평가하였다. 세포 생존율 IC₅₀ 값은 4 파라미터 로지스틱 모델 (S자형 용량-반응 모델)을 사용하여 계산되었다:

y = (A+ ((B-A)/(1 + ((C/x)^D))))

여기서:

A = Y_Min

B = Y_Max

C = EC₅₀

D = 힐 기울기

IC₅₀ = Y = DMSO 대조군의 50%일 때의 화합물의 농도

Y = 발광 단위로서 측정된 세포 생존율, 및

x = 화합물의 농도.

화합물 1은 SU-DHL-4 세포 증식 검정에서 IC₅₀이 < 0.2 μM인 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

혈액학적 세포주를 사용하는 세포 증식 및 생존율 검정: 하기 예시적인 항증식 검정은 하기의 예시적인 혈액학적 세포주를 사용한다. 384-웰 유동 세포측정법 검정을 사용하여 본원에 기재된 화합물 1의 시험관내 성장 억제 활성을 평가하였다.

표 6. 혈액학적 세포주

ABC = 활성화 B-세포형; FBS = 태아 소 혈청; GCB = 배 중심 B-세포; IMDM = 이스코브 변형 둘베코 배지; NEAA = 비-필수 아미노산; RPMI = RPMI1640.

세포주를 384-웰 편평 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 0.00015 내지 10 μM의 범위의 증가하는 농도의 화합물 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 대조군을 사용하여 사정하였다. DMSO의 최종 농도는 0.1% (v/v)였다. 화합물 1 또는 DMSO의 첨가 및 120시간 동안의 인큐베이션 후에, 아넥신 V 및 생세포 불투과성 DNA 염료인 DRAQ7을 사용하여 유동 세포측정법 (아튠(Attune)®, 써모 피셔(Thermo Fisher))에 의해 세포 수 및 세포 사멸을 분석하였다. 포스파티딜세린은 아폽토시스 초기에 세포 막의 내부 층으로부터 외부 층으로 전위하고, 아넥신 V가 아폽토시스 세포의 표면 상에서 발견되는 노출된 포스파티딜세린에 결합한다. 생체 염료 DRAQ7은 무손상의 생세포에 의해서는 차단되고, 아폽토시스 또는 네크로시스의 결과로 사멸한 세포만을 염색한다.

이어서, 플로우 조(Flow Jo)_v10 소프트웨어를 사용하여 유동 세포측정법 데이터 분석을 수행하여 각각의 조건에 대해 생존 세포 (아넥신 V 및 DRAQ7 이중 음성 염색 세포)의 수 및 아폽토시스 세포 (아넥신 V 양성 세포)의 백분율을 결정하였다. 모든 농도에서의 생세포 수를 DMSO 대조군 (100%로 간주됨)에 대해 정규화하여 처리 후에 남아있는 생존 세포의 백분율을 계산하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 이어서, 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(억제제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행함으로써 IC₅₀ (50% 억제 농도) 및 E_max (달성된 최대 효능) 값을 계산하였다. 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 유사하게, 아폽토시스 분석을 위해서는, DMSO 대비 "초기" (아넥신 V 양성 및 DRAQ7 음성) 및 "후기" 아폽토시스 (아넥신 V 및 DRAQ7 양성) 세포 게이트 둘 다를 합한 아폽토시스의 백분율을 그래프패드 프리즘 7.03을 사용하여 그래프화하였다. 그래프패드 프리즘 7.03 상에서 log(효능제) 대 정규화된 반응 - 가변 기울기 분석을 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅 및 곡선하 면적 분석을 수행함으로써 아폽토시스 곡선으로부터 AUC, EC₅₀ (반수-최대 아폽토시스 반응을 발생시키는 화합물의 농도) 및 Y_max (달성된 아폽토시스의 최대 백분율) 값을 계산하였다.

혈액학적 세포주의 패널에 대한 용량-반응 증식 곡선 및 비-선형 곡선-피트 회귀를 사용하여 % 생존 세포에 대한 IC₅₀, AUC, 및 E_max (생존율에 대한 E_max는 저용량에서의 100과 고용량에서의 0 사이에서 달라지며, 이는 모든 생존 세포의 억제에 상응함)를 결정하고, 용량-반응 아폽토시스 곡선을 사용하여 % 아폽토시스에 대한 EC₅₀, AUC, 및 Y_max (아폽토시스에 대한 Y_max는 저용량에서의 0 내지 보다 고용량에서의 100에서 달라지며, 이는 모든 세포의 사멸에 상응함)를 결정하였다. 종양 세포를 화합물 1의 연속 희석물 (0.00015 내지 10 μM) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 대조군에 5일 동안 노출시켰다. 아넥신 V/7-아미노악티노마이신 D (7-AAD) 유동 세포측정법에 의해 모든 세포주에 대해 생존율 및 아폽토시스를 결정하였다. 화합물 1은 하기 표에 제시된 바와 같이, 시험된 거의 모든 혈액학적 세포주에서 항증식 활성 및/또는 아폽토시스 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

표 7. 혈액학적 세포주에서의 화합물 1의 항증식 활성 및 아폽토시스 효과

AUC = 곡선하 면적; IC₅₀ = 50% 억제 농도 (μM); E_max = 남아있는 종양 세포의 백분율로서 표시되는, 달성된 최대 종양 세포 제거 효능; EC₅₀ = 반수-최대 아폽토시스 반응을 발생시키는 화합물 농도 (μM); Y_max = 화합물 1의 최고 농도에서 계산된 대조군의 퍼센트.

6.3 분석 방법

전형적인 측정 조건이 하기에 제공된다:

X선 분말 회절 (XRPD)

리가쿠 스마트-랩(Rigaku Smart-Lab) X선 회절 시스템은 라인 소스 X선 빔을 사용하여 반사 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하구조로 구성되었다. X선 소스는 40 kV 및 44 ma에서 작동되는 Cu 장형 정밀 집속관이다. 이 소스는 샘플에서 큰 각도에서의 좁은 라인으로부터 작은 각도에서의 광폭 직사각형으로 변화하는 입사 빔 프로파일을 제공한다. 라인 X선 소스에 빔 컨디셔닝 슬릿을 사용하여, 최대 빔 크기가 라인을 따라 그리고 라인에 수직으로 양쪽 모두에서 10mm 미만이도록 보장한다. 브래그-브렌타노 기하구조는 수동 발산 및 수광 슬릿에 의해 제어되는 파라-집속 기하구조이며, 샘플 자체가 광학을 위한 집속 구성요소로서 작용한다. 브래그-브렌타노 기하구조의 고유 해상도는 부분적으로 회절계 반경 및 사용되는 수광 슬릿의 폭에 의해 좌우된다. 전형적으로, 리가쿠 스마트-랩은 0.1° 2θ 이하의 피크 폭을 제공하도록 작동된다. X선 빔의 축 방향 발산은 입사 및 회절 빔 경로 양쪽 모두에서 5.0-도 솔라 슬릿에 의해 제어된다.

분말 샘플을 낮은 백그라운드의 Si 홀더에서, 샘플 표면을 샘플 홀더의 기준 표면과 수평으로 편평하게 유지하도록 가벼운 수동식 압력을 사용하여 제조하였다. 각각의 샘플을 0.02° 2θ의 유효 스텝 크기로 분당 6° 2θ의 연속 스캔을 사용하여 2 내지 40° 2θ에서 분석하였다.

시차 주사 열량측정 (DSC)

DSC 분석은 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 기기를 사용하여 수행하였다. 기기 온도 보정은 인듐을 사용하여 수행하였다. DSC 셀을 각각의 분석 동안 분당 ~50 mL의 질소 퍼징 하에 유지하였다. 샘플을 표준 크림프 알루미늄 팬에 넣고, 분당 10℃의 속도로 25℃에서 350℃로 가열하였다.

열중량측정 (TG) 분석

TG 분석은 TA 인스트루먼츠 Q50 기기를 사용하여 수행하였다. 기기 저울을 M 등급 분동을 사용하여 보정하고, 온도 보정은 알루멜을 사용하여 수행하였다. 질소 퍼징은 저울에서 분당 ~40 mL였고, 가열로에서 분당 ~60 mL였다. 각각의 샘플을 미리 중량산정된 백금 팬에 넣고, 분당 10℃의 속도로 20℃에서 350℃로 가열하였다.

적외선 (IR) 분광분석법

IR 스펙트럼은 니콜렛(Nicolet) 6700 FT-IR 시스템으로 획득하였다. 샘플을 니콜렛 스마트 iTR 감쇠 전반사 장치를 사용하여 분석하였다.

라만 분광분석법

푸리에 변환 (FT) 라만 스펙트럼은 넥서스(Nexus) 라만 부속 모듈과 접속된 니콜렛 모델 6700 분광계로 수집하였다. 이 기기는 1024 nm에서 작동하는 Nd:YAG 레이저, CaF₂ 빔스플리터, 및 인듐 갈륨 비소 검출기로 구성된다. 스펙트럼의 데이터 수집 및 프로세싱 제어에 OMNIC 소프트웨어를 사용하였다. 샘플을 분석을 위해 3-인치 유리 NMR 관에 충진하였다.

핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법

¹H NMR 스펙트럼은 퍼듀 대학교(Purdue University)의 화학과에 배치된 브루커(Bruker) DRX-500 분광계로 수집하였다. 물질을 DMSO-d₆에 용해시켜 샘플을 제조하였다. 후속되는 스펙트럼 수집을 위해 용액을 여과하여 개별 5-mm NMR 관에 넣었다. DRX-500으로 수집된 온도 제어 (298K) ¹H NMR 스펙트럼은 499.89 MHz의 관찰 주파수에서 작동하는 5-mm 크리오프로브를 이용하였다.

DVS 분석

동적 증기 수착 (DVS)은 DVS 어드밴티지(DVS advantage) (서피스 메저먼트 시스템즈 리미티드(Surface Measurement Systems Ltd))를 사용하여 측정하였다. 샘플을 단계식 0 내지 95%의 표적화된 RH의 전체 사이클에서 등온 (25℃) 하에 시험하였다. 등온 시험을 위해, 챔버 온도는 수조에 의해 일정하게 25.0±1.0℃로 유지된다. 샘플 챔버 내의 상대 습도는 다양한 유량의 습윤 및 건조 질소의 상이한 유동을 조합함으로써 발생된다. 분석은 10% RH 증분으로 수행되었다. 샘플링 속도는 1 sec이고, 데이터 저장 속도는 20 sec이다. dm/dt (%) 값은 5 min의 dm/dt 윈도우, 10 min의 최소 안정성 지속 시간, 및 180 min의 최대 스테이지 시간으로 0.001로 설정되었다. 각각의 RH에 상응하는 샘플의 평형 중량을 기록하였다. RH에 대해 평형 수분 함량을 플롯팅함으로써 수착 등온선을 획득한다.

6.4 유리 염기 다형성 스크리닝

화합물 1 유리 염기 출발 물질의 배치를 특징화하였다. XRPD는 그것이 무정형임을 제시하였다. TGA는 200℃ 미만에서 7.3%의 중량 손실을 제시하였다. DSC는 150℃ 미만에서 여러 번의 약간의 흡열을 제시하였다. 무정형 화합물 1 유리 염기의 대표적인 XRPD 패턴이 도 20에 제시되어 있다.

화합물 1 유리 염기 출발 물질을 결정질 물질을 생성하려는 시도로 다양한 조건 하에 다양한 용매와 혼합하였다. 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다.

표 8. 화합물 1의 유리 염기의 다형체 스크린

a. AS = 역용매; E = 증발; NC = 결정화가 일어나지 않음; RT = 실온

b. NC = 비-결정질, LC = 낮은 결정화도, pk = 피크

2가지의 고유의 XRPD 패턴이 식별되었으며, 각각 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 및 형태 B로 지정된다. 2종의 형태를 XRPD, DSC, TG, 및 NMR에 의해 분석하였다. 데이터가 하기 표에 요약되어 있다.

표 9. 화합물 1의 유리 염기의 형태 A 및 형태 B의 특징화

6.5 제1 염 스크리닝

화합물 1 유리 염기 출발 물질을 결정질 염을 생성하려는 시도로 다양한 조건 하에 다양한 반대이온과 혼합하였다. 대략 15종의 상이한 반대이온이 염 스크린에서 사용되었으며, 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다.

표 10. 화합물 1의 염 스크리닝

a. AS = 역용매; P = 침전; RT = 실온; S/AS = 용매/역용매; SL = 슬러리; G = 분쇄; C = 냉각; E = 증발

b. NC = 비-결정질, LC = 낮은 결정화도; pk = 피크; A, B 등 = 형태

여러 물질이 식별되었으며, 이들은 새로운 상 형성을 암시하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 즉, 패턴이 화합물 1 유리 염기 또는 사용된 산으로부터 발생된 것이 아닌 피크를 함유한다. 이들 실험에서 사용된 산은 푸마르산, 염산, 말레산, 및 p-톨루엔술폰산이다.

새로운 상 형성을 암시하는 XRPD 패턴을 갖는 모든 샘플을 DSC, TG, 및 NMR에 의해 분석하였다. 그 결과가 하기 표에 요약되어 있다.

표 11. 화합물 1의 결정질 염의 특징화

6.6 제2 염 스크리닝

화합물 1 유리 염기의 배치를 XRPD, TGA, DSC, 및 DVS에 의해 특징화하였다. XRPD는 그것이 무정형임을 확인시켜 주었다. TGA는 분해 전에, 200℃ 미만에서 중량 손실의 여러 단계가 있다는 것을 제시하였다. 동적 증기 수착 (DVS) 연구로부터의 결과는 화합물 1 무정형 유리 염기가 75% RH 미만에서 비교적 높은 흡습성을 제시한다는 것을 입증하였다. 유리 염기는 건조 상태에서부터 90% RH까지 천천히 그리고 지속적으로 수분 (~6.0% wt)을 흡수하였다. 탈착 동안, 물 함량은 90% RH에서부터 건조 상태 (0% RH)까지 천천히 방출되었다. 수착/탈착은 2회의 전체 사이클 동안 거의 가역적이었다.

HCl 염

화합물 1의 결정질 HCl 염을 탐색하기 위해, 상이한 용매에 첨가된 염산을 사용하여 여러 실험을 수행하였다.

한 실험에서, 49.2 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1.0 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물은 거의 투명한 용액이 되었고, 이어서 0.8 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼탁한 현탁액이 관찰되었고, 이어서 0.2 mL의 물 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었다. 고체가 벽에 점착성이었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 10.5 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 EtOAc를 첨가하고, 이어서 0.2 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 16.6 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 EtOAc를 첨가하고, 이어서 0.05 mL의 물, 및 0.345 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 결정질 응집체가 형성되었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 25.6 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 아세톤을 첨가하고, 이어서 0.45 mL의 아세톤 중 0.1 N HCl을 첨가하였고, 혼합물은 혼탁하였다. 추가적으로, 0.07 mL의 물 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이 되었다. 용액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었다. 시드 현탁액을 도입하였고, 침전이 관찰되었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 26.1 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 아세톤 및 0.07 mL의 물 중 0.1 N HCl을 첨가하고, 이어서 0.45 mL의 아세톤 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이었다. 용액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 벽과 액체 사이의 액체/공기 계면 바로 위의 바이알 벽 주위에서 결정이 성장하였다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 44.2 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 2 mL의 EtOAc를 첨가하고, 이어서 0.9 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 결정질 응집체가 형성되었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하여, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었고, 추가로 TGA 및 DSC에 의해 특징화하였다. TGA 프로파일은 가열 시, 분해 전에, 중량 손실의 다수의 스테이지를 제시하였다: 100℃ 미만에서 1.8%, 100 → 200℃에서 2.1%, 및 용융 온도 가까이에서 1.5%. DSC 스펙트럼은, 고체의 용융으로 인한 상대적으로 낮은 온도 (<100℃)에서의 광폭 흡열 피크, 및 각각 204.9℃ 및 213.0℃의 개시 및 피크 온도를 갖는 작은 흡열 피크에 이어서, 아마도 분해로 인한 발열 피크를 제시하였다. 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일은 고체가 90% RH 미만에서 중간 정도로 흡습성이라는 것을 제시하였다. HCl 염은 건조 상태에서부터 90% RH까지 천천히 그리고 지속적으로 수분 (~2.9% wt)을 흡수하였다. 탈착 동안, 물 함량은 90에서부터 건조 상태 0% RH까지 천천히 방출되었다. 수착/탈착은 2회의 전체 사이클 동안 거의 가역적이었다. NMR은 염 형성 및 미량의 잔류 용매로 인한 화학적 이동을 제시하였다.

한 실험에서, 53.9 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 2 mL의 EtOAc를 첨가하고, 이어서 100 μL의 물 중 0.1 N HCl, 및 1.0 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 점착성 현탁액이었다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 결정질 응집체가 형성되었다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 26.5 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 아세톤, 이어서 0.52 mL의 아세톤 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액을 유지하였다. 용액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 용액 중에 그리고 바닥에서 결정이 성장하였다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하여, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 26.2 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 먼저 1 mL의 EtOAc를 첨가한 다음, 0.02 mL의 물을 첨가하고, 이어서 0.52 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁해졌다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다. 이는 35℃의 진공 오븐에서 건조 후에도 동일한 결정 형태를 유지하였다.

한 실험에서, 상기 여러 실험으로부터 생성된 고체 입자를 함께 4-mL 유리 바이알에 넣고, 이어서 1 mL의 물을 첨가하였다. 현탁액을 덮어서, 평형화를 위해 1주에 걸쳐 실온에 두었다. 슬러리화 후에 고체 형태가 형태 A로서 남아있었고, 이어서 TGA, DSC, 및 DVS에 의해 특징화하였다. TGA 프로파일은 가열 시, 분해 전에, 중량 손실의 다수의 스테이지를 제시하였다: 100℃ 미만에서 0.7%, 및 용융 온도 가까이에서 3.9%. DSC 스펙트럼은, 고체의 용융으로 인한 각각 196.4℃ 및 212.6℃의 개시 및 피크 온도를 갖는 광폭 흡열 피크에 이어서, 아마도 분해로 인한 발열 피크를 제시하였다. DVS 프로파일은 상기에 논의된 선행 실험 (44.2 mg 규모)으로부터의 샘플과 유사하였다.

한 실험에서, 26.2 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 MEK를 첨가하고, 이어서 0.02 mL의 물 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 이어서 0.49 mL의 MEK 중 0.105 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 즉각적으로 혼탁해졌다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였고, 고체 샘플을 또한 TGA 및 DSC에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다.

한 실험에서, 26.2 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 MEK를 첨가하고, 이어서 0.49 mL의 MEK 중 0.105 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 이어서 0.02 mL의 물 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 즉각적으로 혼탁해졌다. 고체 입자를 XRPD에 의해 조사하였고, 고체 샘플을 또한 TGA 및 DSC에 의해 조사하였으며, 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A인 것으로 결정되었다. TGA 프로파일은 가열 시, 분해 전에, 중량 손실의 다수의 스테이지를 제시하였다: 100℃ 미만에서 0.8%, 및 용융 온도 가까이에서 3.7%. DSC 스펙트럼은, 고체의 용융으로 인한 각각 219.7℃ 및 233.8℃의 개시 및 피크 온도를 갖는 광폭 흡열 피크에 이어서, 아마도 분해로 인한 발열 피크를 제시하였다.

한 실험에서, 1.07 g의 화합물 1 유리 염기를 유리 비커에 칭량하여 넣고, 25 mL의 EtOAc를 첨가하고, 이어서 20 mL의 EtOAc 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었다. 초기 고체는 XRPD에 의해 무정형이었고, 추가로 1시간 동안 슬러리화하면 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 되었다. 샘플을 밤새 진공 오븐에서 건조시키고, 이어서 물 중에서 재-슬러리화하였고, 최종 생성물은 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A였다.

한 실험에서, 0.455 g의 화합물 1 유리 염기를 유리 비커에 칭량하여 넣고, 5 mL의 MEK를 첨가하고, 이어서 9.0 mL의 MEK 중 0.1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 혼탁하였다. 현탁액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었다. 초기 고체는 XRPD에 의해 결정질 형태 A였다.

특정한 이론에 의해 제한되지는 않지만, 이들 실험에서 형태 A에 대해 관찰된 융점의 개시 및 피크 온도의 변동은 결정화도, 결정 결함, 및 무정형의 함량 정도와 같은 인자 때문이다.

2XHCl 염

한 실험에서, 45.5 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 0.9 mL의 아세톤을 첨가하였다. 혼합물은 투명해졌고, 이어서 1.8 mL의 아세톤 중 0.1 N HCl을 도입하였다. 혼합물은 투명한 용액을 유지하였다. 용액을 저속 증발을 위해 흄 후드에 넣었고, 용액 중에 그리고 바닥에서 결정이 성장하였다. 이 실험으로부터 수득된 고체 형태의 XRPD (도 21)는 모노-히드로클로라이드 염 형태 A와 상이하였으며, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 C로 지정된다. 고체는 또한 TGA, DSC, 및 DVS의 상이한 프로파일을 나타냈다. TGA 프로파일은 가열 시, 분해 전에, 중량 손실의 다수의 스테이지를 제시하였다: 100℃ 미만에서 3.8%, 및 추가로 100 → 200℃에서 4.0%. DSC 스펙트럼은, 고체의 용융으로 인한 상대적으로 낮은 온도 (<125℃)에서의 광폭 흡열 사건, 및 각각 138.0℃ 및 151.6℃의 개시 및 피크 온도를 갖는 또 다른 흡열 피크에 이어서, 아마도 분해로 인한 발열 피크를 제시하였다. 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일은 고체가 90% RH 미만에서 고도로 흡습성이라는 것을 제시하였다. 고체 샘플은 건조 상태에서부터 80% RH까지 천천히 그리고 지속적으로 수분 (~8.0% wt)을 흡수하였고, 그 후 80% RH에서부터 90% RH까지 급속 증가 (~6.7%)가 이어졌다. 탈착 동안, 물 함량은 90에서부터 80% RH까지 급속히 방출되었고 (~7.0%), 이어서 상대 습도가 건조 상태 (0% RH)로 감소되는 동안 나머지 물 함량이 지속적으로 제거되었다.

베실레이트 염

한 실험에서, 24.3 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 1 mL의 MEK를 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 0.5 mL의 MEK 중 0.1 N 벤젠술폰산을 첨가하였다. 즉각적으로 침전이 발생하였다. 결정질 물질이 현미경에 의해 관찰되었으며, XRPD에 의해 결정질 물질, 즉, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A로 확증되었다.

한 실험에서, 255.3 mg의 화합물 1 유리 염기를 4-mL 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 5 mL의 아세톤을 첨가하였다. 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 이어서 5.0 mL의 MEK 중 0.1 N 벤젠술폰산을 첨가하였다. 즉각적으로 침전이 발생하였다. 결정질 물질이 현미경에 의해 관찰되었으며, XRPD에 의해 확증되었다 (도 17). 고체를 또한 TGA 및 DSC를 사용한 열 분석 둘 다에 의해 특징화하였다. TGA 프로파일 (도 18)은, 가열 시, 150℃ 이하에서 중량 손실이 매우 미미하다는 것 (0.25%)을 제시하였다. DSC 스펙트럼 (도 19)은 고체의 용융으로 인한 각각 164.5℃ 및 175.4℃의 개시 및 피크 온도를 갖는 흡열 피크를 제시하였다.

6.7 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 제조 및 다형성 스크리닝

화합물 1의 히드로클로라이드 염을 3가지 실험에서 화합물 1의 유리 염기로부터 제조하였다. 먼저, 2가지의 소규모 (0.1 g 규모) 실험을 수행하였다 (1일 동안 아세톤 중에서 슬러리화 및 1일 동안 THF 중에서 슬러리화). 이들 실험으로부터의 생성물은 둘 다 히드로클로라이드 염 다형체 형태 A인 것으로 확증되었다. 화학량론을 결정하기 위해, 샘플 둘 다를 탄소, 수소, 질소, 및 클로라이드 함량에 대해 시험하였다. 원소 데이터 (제시되지 않음)는 1:1의 API:산 염과 일치하였다. 이어서, 히드로클로라이드 염을 10 g 규모로 제조하고 (2일 동안 아세톤 중에서 슬러리화), 추가로 특징화하였다. 특징화 데이터가 하기 표에 요약되어 있다.

표 12. 대규모 화합물 1 HCl 염의 특징화

a. 1:1 염에 대한 이론적 값

화합물 1 HCl 염 고체를 다형체를 생성하려는 시도로 다양한 조건 하에 다양한 용매와 혼합하였다. 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다. 단 1종의 다형체 (화합물 1 HCl 염의 형태 A)가 이 연구에서 식별되었다.

표 13. 화합물 1 히드로클로라이드 염의 다형체 스크리닝

a. AS = 역용매; NC = 결정화가 일어나지 않음; RH = 상대 습도; RT = 실온; E = 증발

b. NC = 비-결정질; pks = 피크들; A, B 등 = 형태

6.8 화합물 1의 푸마레이트 염의 제조 및 다형성 스크리닝

한 연구에서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A를 아세톤 및 헥산을 수반하는 침전 실험으로부터 제조하였다. 고체를 5시간 이내에 결정화하고, 2일 동안 실온에서 교반되도록 하였다.

또 다른 연구에서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 여러 실험으로 화합물 1의 유리 염기로부터 제조하였다. 먼저, 여러 소규모 실험을 수행하였다. 저급 결정질 물질이 주위 온도에서 수행된 슬러리화로부터 수득되었다 (250 mg 규모, 1일 동안 실온에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화, 또는 6일 동안 실온에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화). 고도의 결정질 물질이 슬러리화 온도를 증가시킴으로써 수득되었고, 생성물은 푸마레이트 염 다형체 형태 A인 것으로 확증되었다 (30 mg 규모, 1일 동안 50℃에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화). 실험을 보다 대규모로 반복하였고 (3.2 g 규모, 3일 동안 50℃에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화), 생성된 물질을 추가로 특징화하였다. 특징화 데이터가 하기 표에 요약되어 있다.

표 14. 대규모 화합물 1 푸마레이트 염의 특징화

화합물 1 푸마레이트 염 고체를 다형체를 생성하려는 시도로 다양한 조건 하에 다양한 용매와 혼합하였다. 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다. 단 1종의 다형체 (화합물 1 푸마레이트 염의 형태 A)가 이 연구에서 식별되었다.

표 15. 화합물 1 푸마레이트 염의 다형체 스크리닝

a. AS = 역용매; E = 증발; NC = 결정화가 일어나지 않음; RH = 상대 습도; RT = 실온

b. NC = 비-결정질; pks = 피크들; A, B 등 = 형태

6.9 화합물 1의 토실레이트 염의 제조 및 다형성 스크리닝

한 연구에서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A를 아세톤 및 헥산을 수반하는 침전 실험으로부터 제조하였다. 고체를 5시간 이내에 결정화하고, 2일 동안 실온에서 교반되도록 하였다.

또 다른 연구에서, 화합물 1의 토실레이트 염을 여러 실험으로 화합물 1의 유리 염기로부터 제조하였다. 먼저, 1가지의 소규모 실험을 수행하였다 (250 mg 규모, 1일 동안 실온에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화). 생성물은 토실레이트 염 다형체 형태 A인 것으로 확증되었다. 실험을 보다 대규모로 반복하였고 (3.4 g 규모, 3일 동안 실온에서 아세토니트릴 중에서 슬러리화), 생성된 물질을 추가로 특징화하였다. 특징화 데이터가 하기 표에 요약되어 있다.

표 16. 대규모 화합물 1 토실레이트 염의 특징화

화합물 1 토실레이트 염 고체를 다형체를 생성하려는 시도로 다양한 조건 하에 다양한 용매와 혼합하였다. 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다. 2종의 다형체가 이 연구에서 식별되었다: 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A (제1 염 스크리닝과 동일한 형태) 및 화합물 1의 토실레이트 염의 신규 형태 D. 형태 D는 비-결정질 물질과의 혼합물로서 한 실험에서만 수득되었다. 토실레이트 염 다형체 형태 A, B, C, 및 D의 오버레이 플롯이 도 22에 제시되어 있다.

표 17. 화합물 1 토실레이트 염의 다형체 스크리닝

b. NC = 비-결정질; pks = 피크들; A, B 등 = 형태

6.10 형태의 평가

(a) 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 평가

흡습성: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A를 DVS에 의해 특징화하였다 (도 7). 이는 매우 낮은 습도에서 물을 흡수하기 시작하였다. 물 수착은 약 1 mol의 물에 상응하는 약 3.0% w/w의 흡수로 모든 습도에서 지속적으로 (거의 선형으로) 계속 발생하였다. 흡착된 물은 탈착 상에서 방출되었으며, 건조 상에서 약간의 히스테리시스가 관찰되었다. 고체 형태는 DVS 후에 형태 A로서 남아있었다.

전단 민감성: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A를 1분 동안 700 및 1100 lb 하에 압축시키고, XRPD에 의해 분석하였다. 고체 형태는 동일하게 남아있었으며, 약간의 광폭 회절 피크를 가졌다.

고체 상태 안정성: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 고체 상태 안정성을 가속 안정성 사정 프로그램 (ASAP)을 사용하여 평가하였다. 최대 2주 동안 60-80℃ 및 0-80% RH에서의 강제 분해 저장 조건이 사용되었다. 2x ICH 조건 하에서의 광스트레스 연구를 또한 고체 상태에서 수행하였다. 고체 샘플을 화학적 안정성 및 키랄 안정성 둘 다에 대해 분석하였다. 연구 종료 시, 화합물의 결정질 형태를 XRPD에 의해 검증하였다. 가장 엄격한 조건 80℃/70% RH 하에서의 10일 후에 대조군과 대비하여 결정질 형태의 변화가 관찰되지 않았다. 안정성 연구의 결과가 하기 표에 요약되어 있다.

표 18. 상이한 저장 조건에서의 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 고체 상태 안정성

검정에서, 80℃/0% RH 조건의 1주 및 2주 후를 제외하고는, 유의하지 않은 변화 (<5%)가 관찰되었다. 80℃/0% RH에서의 검정의 손실은 유리 염기 + HCl에 상응하는 분자량을 갖는 분해 산물의 성장에 기인하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 염은 다른 조건 하에 검정 및 분해 산물과 관련하여 안정하게 남아있었다. 광안정성 조건 하에서의 검정에서 변화는 <4%이었다. 추가적으로, 모든 조건에 걸쳐 키랄 순도에서도 유의하지 않은 변화가 관찰되었는데, 고습 조건 하에 최대 0.2%의 변화가 있었다. 이들 ASAP 안정성 결과는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A가 안정한 것으로 간주될 수 있다는 것을 확증하였다.

결정 습성: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 SEM 영상은 짧은 막대형 1차 입자 뿐만 아니라 응결체를 제시한다 (도 8).

장기 고체 상태 안정성: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A (HDPE 용기 내 이중 LDPE 백에 포장됨)를 25℃/60% RH, 30℃/65% RH, 및 40℃/75% RH 저장 조건에서 최대 3개월 저장하였다. 하기 표에 열거된 안정성 데이터가 25℃/60% RH, 30℃/65% RH, 및 40℃/75% RH 조건에서 3개월 동안 저장된 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 안정성을 입증한다. 따라서, 25℃에서 또는 그 미만에서 저장될 때의 12개월의 재시험 기간이 제안된다.

표 19. HDPE 용기 내 이중 LDPE 백에 들어있는 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 안정성 결과

1. 황색 분말

2. 형태 A와 일치

(b) 화합물 1의 다른 형태의 평가

화합물 1 유리 염기 무정형, 토실레이트 형태 A, 베실레이트 형태 A, 및 푸마레이트 형태 A (뿐만 아니라 HCl 형태 A)의 고체 상태 안정성을 스트레스 저장 조건 하에 평가하였다. 고체 샘플을 화학적 안정성 및 키랄 안정성 둘 다에 대해 분석하였다. 연구 종료 시, 화합물 1의 결정질 형태를 XRPD에 의해 검증하였다. 안정성 연구의 결과가 하기 표에 요약되어 있다.

표 20. 유리 염기 및 염 형태의 고체 상태 안정성

화합물 1 유리 염기 무정형, HCl 형태 A, 푸마레이트 형태 A, 및 토실레이트 형태 A의 여러 용매에서의 용해도를 추정하였다. 실험은 칭량된 분량의 고체에 시험 용매를 분취량으로 첨가함으로써 수행되었다. 용해가 발생했는지의 여부는 각각의 용매 분취량의 첨가 후에 육안 검사에 의해 판단되었다. 용해도 수치는 샘플을 용해시키기 위해 사용된 용매의 총량을 샘플의 중량으로 나누어 계산하였다. 실제 용해도는 계산된 수치보다 더 클 수 있는데, 이는 너무 큰 용매 분취량의 사용 때문이거나 또는 느린 용해 속도 때문이다. 용해가 실험 동안 발생하지 않았다면, 용해도 수치는 "미만"으로 표시된다. 용해가 제1 용매 분취량의 첨가 시에 발생하였다면, 용해도 수치는 "이상"으로 표시된다. 그 결과가 하기 표에 열거되어 있다.

표 21. 유리 염기 및 염 형태의 추정 용해도

본원에 제공된 실시양태는 제공된 실시양태의 몇몇 측면의 예시로서 의도된 실시예에 제공된 구체적 실시양태에 의해 그 범주가 제한되어서는 안되며, 기능적으로 등가의 모든 실시양태가 본 개시내용에 의해 포괄된다. 사실상, 본원에 제시되고 기재된 것들 이외의 본원에 제공된 실시양태의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.

다수의 참고문헌이 인용되어 있으며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

화합물 1을 포함하는 고체 형태:
제1항에 있어서, 화합물 1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태.
제2항에 있어서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 A로서, 대략 4.5, 15.3, 및 18.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제3항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 13.3 및 15.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제4항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 20.1 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제3항에 있어서, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제2항에 있어서, 화합물 1의 유리 염기의 형태 B로서, 대략 4.8, 9.6, 및 14.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제7항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 18.7 및 22.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제8항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 20.7 및 21.4° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제7항에 있어서, 도 3에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태.
제11항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 A로서, 대략 15.1, 16.3, 및 20.7° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제12항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 7.8 및 22.4° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제13항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 18.2, 18.9, 및 24.8° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제12항에 있어서, 도 5에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제11항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 형태 B로서, 대략 17.5, 21.6, 및 24.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제16항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 21.1 및 27.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제17항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 14.6, 17.2, 및 20.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제16항에 있어서, 도 9에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1의 푸마레이트 염을 포함하는 고체 형태.
제20항에 있어서, 화합물 1의 푸마레이트 염의 형태 A로서, 대략 22.3, 23.2, 및 23.4° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제21항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 17.9 및 25.8° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제22항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 11.7 및 18.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제21항에 있어서, 도 11에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태.
제25항에 있어서, 화합물 1의 토실레이트 염의 형태 A로서, 대략 17.6, 18.0, 및 23.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제26항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 15.7 및 20.6° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제27항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 24.7 및 25.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제26항에 있어서, 도 13에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1의 말레에이트 염을 포함하는 고체 형태.
제30항에 있어서, 화합물 1의 말레에이트 염의 형태 A로서, 대략 17.6, 24.4 및 26.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제31항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 18.0, 18.4, 및 19.3° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제32항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 19.8 및 24.0° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제31항에 있어서, 도 15에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태.
제35항에 있어서, 화합물 1의 베실레이트 염의 형태 A로서, 대략 17.9, 18.3, 및 23.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
제36항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 15.7 및 16.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제37항에 있어서, XRPD 패턴이 대략 8.5 및 16.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
제36항에 있어서, 도 17에 제시된 XRPD 패턴과 매치되는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
화합물 1의 염:
제40항에 있어서, 히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 토실레이트 염, 말레에이트 염, 또는 베실레이트 염인 염.
제40항 또는 제41항에 있어서, 결정질 염인 염.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
제44항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL), 또는 골수이형성 증후군 (MDS)인 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 악성종양을 치료하는 방법으로서, 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 고체 형태 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한 고체 형태 또는 염.
제46항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 호지킨 림프종 (HL), T-세포 림프종 (TCL), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 변연부 림프종 (MZL), 또는 골수이형성 증후군 (MDS)인 고체 형태 또는 염.