TW201600518A - 阿利沙坦酯結晶及其製備方法及含有該結晶的藥物組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種新的阿利沙坦酯結晶，該結晶具有不帶靜電、流動性好、穩定性高等特點。並在此基礎上進一步提供了一種用於高血壓及其併發症治療的阿利沙坦酯藥物組合物，該藥物組合物含有本發明所述的阿利沙坦酯結晶，該藥物組合物具有穩定性高的特點，提高了臨床用藥的安全性。

Description

阿利沙坦酯結晶及其製備方法及含有該結晶的藥物組合物
本發明係屬於藥物化學領域，特別的，本發明涉及一種阿利沙坦酯結晶及其製備方法及含有該結晶的藥物組合物。
阿利沙坦酯（CAS：947331-05-7），化學名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑，中國專利CN200610023991.0中首次公開了其結構式，並披露了其在製備高血壓藥物中的應用。與同類型其他降壓產品（如氯沙坦）相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降壓效果優等特點。
對藥物進行多晶型研究，尋找優勢晶型，是藥物研究過程中的重要內容，也是實現藥品質量控制的重要技術環節之一。據統計，絕大多數藥物存在多晶型現象，藥物的多晶型直接影響藥品的理化性質（如熔點、溶解度、溶出性質和穩定性等）及臨床療效，由於具體晶型的獲得具有極大的不可預知性，所以對於同一藥物的不同晶型，其理化性質也難以預知。
中國專利CN200710094131.0公開了一種阿利沙坦酯晶型及製備方法，該晶型具有穩定性高的特點，但是，該晶型存在靜電現象，流動性不佳，在粉碎後尤為明顯，該晶型在生產過程易產生粉塵，造成車間污染，另外也會影響後續生產中的投料和混合。
中國專利CN200710094021.4和CN201110289695.6分別公開了不同的阿利沙坦酯製備方法，經發明人重複發現，依據所述方法得到的阿利沙坦酯晶型與中國專利CN200710094131.0公開的晶型一致。
發明人從解決現有技術存在的不足出發，首先嘗試尋找一種方法，得到了一種無靜電現象、流動性好、穩定性高的阿利沙坦酯結晶，在對所得結晶進一步研究後令人驚奇的發現，所得阿利沙坦酯結晶為一種未曾報導的晶型，並具有很高的穩定性，符合後續生產的要求，該新晶型的發現為阿利沙坦酯製劑提供了更多的原料選擇。
本發明的第一個目的在於克服現有技術的缺點，提供一種阿利沙坦酯結晶，該結晶具有不帶靜電、流動性好、穩定性高等特點。
本發明所述阿利沙坦酯結晶的X-射線粉末衍射譜圖(XRD譜圖) (X-ray diffraction Spectrum) 中，在2θ角為6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度均穩定在高值（5%及5%以上），該組峰可以在重複試驗中穩定出現，屬於本發明新晶型的特徵峰。
所述阿利沙坦酯結晶的XRD譜圖中，在2θ角為17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度均穩定在較高值（1.5%和5%之間），該組峰可能受到樣品、儀器及檢測條件等的影響而發生波動，可重複性相對前述特徵峰低。
所述阿利沙坦酯結晶的XRD譜圖中，在2θ角為9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度較低（1.5%以下），該類峰容易受到樣品、儀器及檢測條件等的影響而發生較大波動，可重複性最低。
通過重複實驗並對所得樣品進行檢測，通過對所得XRD譜圖的比對，發現重複實驗所得樣品均具有如下衍射峰，其2θ值和d（Å）值的誤差範圍為±0.2：
所述阿利沙坦酯結晶的DSC譜圖(Differential Scanning Calorimetry analysis)如圖3所示，具體的，該譜圖顯示在159±3o C處具有吸熱峰。
所述阿利沙坦酯結晶的TG譜圖(Thermal Gravity Analysis)如圖4所示。可以看出，所述阿利沙坦酯結晶不含結晶溶劑，為非溶劑合物。
本發明的另一目的在於提供一種阿利沙坦酯結晶的製備方法，採用混合溶劑製備，更具體的，所述製備方法包含如下步驟：
(1) 將阿利沙坦酯加熱溶解於由溶劑A和溶劑B組成的混合溶劑中；
(2) 通過降溫析出晶體；
(3) 將溶劑體系緩慢降溫至0~15o C進一步析晶；
(4) 分離、乾燥得到阿利沙坦酯結晶。
所述步驟(1)中，溶劑用量以基本溶清為準；溶劑A選自C3-C4醇或其對應的乙酸酯，優選仲丁醇、異丙醇、乙酸異丙酯；溶劑B選自C5-C7鏈狀烷烴，優選正庚烷；所述溶劑A與溶劑B的體積比為0.5~1.5：1。
相較於現有技術公開的阿利沙坦酯晶型，本發明提供的阿利沙坦酯結晶具有更好的流動性，且無靜電現象，使得產品的稱量、轉運更為方便，也可以有效縮短與輔料的混合時間。
在穩定性研究過程中我們驚喜的發現，本發明所述結晶具有穩定性高的特點，具體的，在影響因素試驗中，所述結晶在高溫、高濕、光照條件下均可以穩定存在，無明顯降解現象發生，符合儲存及後續生產的要求。
本發明的再一目的在於提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有本發明所述的阿利沙坦酯結晶；進一步的，所述藥物組合物含有質量百分比為0.01%到99%本發明所述的阿利沙坦酯結晶。
本發明提供的阿利沙坦酯結晶具有流動性好、穩定性高等特點，使得其更適合於進一步製備成藥物組合物，在許多方面，如製劑均勻度、穩定性等優於現有技術公開的藥物組合物。具體的，所述藥物組合物包含但不限於片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑等，優選的，所述藥物組合物為片劑，含有阿利沙坦酯結晶、崩解劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑。所述崩解劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑均為本領域常用的藥用輔料。具體的，所述崩解劑可選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉等中的一種或多種的混合物；所用崩解劑的量以本領域公知的能實現崩解效果的量為准。所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、澱粉漿、明膠等中的一種或多種的混合物。當加入粘合劑時，所用粘合劑的量以本領域公知的能實現粘合效果的量為准。所述填充劑選自乳糖、甘露醇、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或多種的混合物，所用填充劑的量以本領域公知的能實現填充效果的量為准。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇等中的一種或多種的混合物，所用潤滑劑的量以本領域公知的能實現潤滑效果的量為准。
所述藥物組合物也均為本領域常用的製備方法製備得到。具體的，所述製備方法包括但不限於乾法製粒、濕法製粒、直壓、粉末填充、噴霧乾燥、流化床製粒等。
本發明所述阿利沙坦酯藥物組合物可用於高血壓及其併發症的治療。如前所述，本發明所述阿利沙坦酯藥物組合物優於現有技術公開的藥物組合物，因而在用於高血壓及其併發症的治療時，具有更好的臨床治療效果和更低的用藥風險，較佳地，所述阿利沙坦酯藥物組合物可用於輕、中度原發性高血壓的治療。所述高血壓併發症指代由高血壓引起的病症，包括：心臟併發症，如左心室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等；腦卒中，如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、高血壓腦病等；高血壓性腎損害，如進展緩慢的小動脈性腎硬化症、惡性小動脈性腎硬化症、慢性腎功能衰竭等；眼科疾病，如視網膜動脈硬化、眼底改變等。
本發明相對於現有技術具有如下的優點及有益效果：
(1) 提供了一種新的阿利沙坦酯結晶，該結晶為一種新的阿利沙坦酯晶型，具有無靜電現象、流動性好、穩定性高等特點，為阿利沙坦酯產品的生產提供了一種新的選擇。
(2) 提供了一種適用於工業化生產阿利沙坦酯結晶的方法，使用該方法可以高效、穩定的製備本發明所述的阿利沙坦酯結晶。
(3) 提供了一種用於高血壓及其併發症治療的阿利沙坦酯藥物組合物，該藥物組合物含有本發明所述的阿利沙坦酯結晶，該藥物組合物具有穩定性高的特點，提高了臨床用藥的安全性。
下面結合實施例和各圖示對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
本發明XRD譜圖採用如下設備及測試條件檢測：
檢測設備：Rigaku MiniFlex 600 X 射線衍射儀；
測試條件：銅靶，電壓40KV，電流15mA，掃描步長0.02o ，掃描速度5 步/分鐘，角度範圍：3o ~60o ，狹縫：Soller(inc.) 2.5deg、HIS10.0 mm、DS0.625 deg、SS 13.0 mm、Soller(rec.)2.5 deg、RS 13.0 mm。
本發明DSC譜圖採用如下設備及測試條件檢測：
檢測設備：德國NETZSCH公司DSC 204F1差示掃描量熱儀；
檢測條件：N2 氣氛（純度≥99.99%，20 ml/min）；掃描程序：室溫~180o C；升溫速率：10o C/min。
本發明TG譜圖採用如下設備及測試條件檢測：
檢測設備：德國NETZSCH公司TG209熱重分析儀；
檢測條件：氣氛：空氣，20mL/min；掃描程序：室溫~700o C；升溫速率：10o C/min。
本發明實施例1~4中的原料(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯)按照中國專利CN200680000397.8實施例12公開的方法製備。
實施例1：
稱取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500 ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；
向剩餘物（即阿利沙坦酯粗品）中加入33ml 異丙醇和66ml正庚烷，加熱至76o C攪拌2h。降溫至60o C後攪拌1h，再將體系緩慢冷卻至0o C，繼續攪拌3 h。過濾，濾餅用正庚烷洗滌。40o C下真空乾燥8小時後得到15.3 g阿利沙坦酯（純度99.3%），其XRD譜圖如圖1所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，其DSC譜圖如圖3所示。與已公開的晶體相比，所獲得的晶體不存在明顯的靜電現象。
實施例2：
稱取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500 ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；
向剩餘物（即阿利沙坦酯粗品）中加入60ml 異丙醇，回流溶清後，加入50ml正庚烷，再次溶清後將攪拌降溫至40o C，體系開始有晶體析出，繼續攪拌1h，將體系緩慢冷卻至10o C，攪拌1h，過濾，濾餅用正庚烷洗滌，40o C下真空乾燥8小時後得到14.3 g阿利沙坦酯（純度98.6%），其XRD譜圖如圖5所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實施例1一致。
實施例3：
稱取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500 ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；
向剩餘物（即阿利沙坦酯粗品）中加入100ml 乙酸異丙酯，回流溶清後，加入100ml正庚烷，再次溶清後將攪拌降溫至60o C，體系開始有晶體析出，繼續攪拌3h，將體系緩慢冷卻至10o C，攪拌12h，過濾，濾餅用正庚烷洗滌，40℃下真空乾燥8小時後得到14.2 g阿利沙坦酯（純度98.5%），其XRD譜圖如圖6所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實施例1一致。
實施例4：
稱取25g 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，加入到500 ml三頸燒瓶中，加入甲醇200ml，回流9h，減壓蒸餾除去甲醇，得到阿利沙坦酯粗品；
向剩餘物（即阿利沙坦酯粗品）中加入52ml 仲丁醇，回流溶清後，加入40ml正庚烷，再次溶清後將攪拌降溫至55o C，體系開始有晶體析出，繼續攪拌1h，將體系緩慢冷卻至10℃，攪拌12h，過濾，濾餅用正庚烷洗滌，45o C下真空乾燥12小時後得到14.6 g 阿利沙坦酯（純度97.8%）。所得產品XRD譜圖如圖7所示，其主要衍射峰的峰值如下表所示，DSC譜圖與實施例1一致。
實施例5：
對實施例1~4所得資料進行歸納整理。
本領域公知，在對晶體X-射線粉末衍射情況研究時，對於穩定為強衍射的峰，其受到樣品、儀器及檢測條件等的影響較小，多為特徵峰；而對於衍射強度越弱的峰，其受到樣品、儀器及檢測條件等的影響越大，則其在對應譜圖中重複出現的概率也相應越低。
具體的，經過統計發現：所述阿利沙坦酯結晶的XRD譜圖中，在2θ角為6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度均穩定在高值（5%及5%以上），該組峰可以重複試驗中穩定出現，屬於本發明晶型的特徵峰。
所述阿利沙坦酯結晶的XRD譜圖中，在2θ角為17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度均穩定在較高值（1.5%和5%之間），該組峰可能受到樣品、儀器及檢測條件等的影響而發生波動，可重複性相對前述特徵峰低。
所述阿利沙坦酯結晶的XRD譜圖中，在2θ角為9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1處出現衍射峰，誤差範圍為±0.2。所述峰的相對強度較低（1.5%以下），該類峰容易受到樣品、儀器及檢測條件等的影響而發生較大波動，可重複性最低。
更具體的，通過對實施例1~4所得樣品XRD譜圖的比對，發現實施例1~4的樣品均具有如下衍射峰，其2θ值和d（Å）值的誤差範圍為±0.2：
實施例6：
依據專利CN200710094131.0公開的方法製備阿利沙坦酯，直接得到細小鬆散的結晶粉體（簡稱文獻結晶），分別用固定漏斗法測定粉體休止角；用量筒敲擊法測定粉體堆密度，結果如下表所示：
從以上數據可以看出，本發明製備得到的阿利沙坦酯結晶較專利CN200710094131.0公開的結晶具有更良好的流動性，體現為新晶型樣品的休止角小於專利文獻結晶，而堆密度大於專利文獻結晶。
實施例7：
對實施例1方法所得阿利沙坦酯結晶進行影響因素試驗，採用常規方法分別考察結晶在高溫、高濕及光照條件下的穩定性，結果如下表所示：
綜合上述光照試驗、高濕試驗、高溫試驗得出以下結論，實施例1方法所得的阿利沙坦酯結晶在影響因素實驗各條件下性狀穩定，產品純度沒有顯著變化，符合儲存及後續生產的要求。
同樣，在對實施例2、實施例3、實施例4所得樣品進行的影響因素實驗中發現，實施例2、3、4所得阿利沙坦酯結晶的光照試驗、高濕試驗、高溫試驗資料結果與實施例1方法所得結晶一致。
實施例8：
採用以實施例1方法所得的阿利沙坦酯結晶，製備含有阿利沙坦酯的片劑。
將上述處方中的原料藥與交聯聚維酮、微晶纖維素、羥丙甲纖維素充分混合後通過濕法製粒，乾燥得到內相顆粒；將內相顆粒與微晶纖維素、硬脂酸鎂混合得到藥物組合物，壓制後得到含有阿利沙坦酯片劑。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
圖1係本發明實施例1所得阿利沙坦酯結晶XRD譜圖。 圖2係本發明實施例1所得阿利沙坦酯結晶XRD譜圖局部放大圖。 圖3係本發明實施例1所得阿利沙坦酯結晶DSC譜圖。 圖4係本發明實施例1所得阿利沙坦酯結晶TG譜圖。 圖5係本發明實施例2所得阿利沙坦酯結晶XRD譜圖。 圖6係本發明實施例3所得阿利沙坦酯結晶XRD譜圖。 圖7係本發明實施例4所得阿利沙坦酯結晶XRD譜圖。

Claims (11)

  1. 一種阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的XRD譜圖在2θ角為6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7處有衍射峰，誤差範圍為±0.2。
  2. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的XRD譜圖在2θ角為17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8處有衍射峰，誤差範圍為±0.2。
  3. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的XRD譜圖在2θ角為9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1處有衍射峰，誤差範圍為±0.2。
  4. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的XRD譜圖的具有如下表所示的衍射峰，其2θ值和d（Å）值誤差範圍為±0.2：
  5. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的XRD譜圖如圖1、圖5、圖6、圖7中任意一張圖所示。
  6. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的DSC譜圖在159±3o C處具有吸熱峰。
  7. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶為非溶劑合物。
  8. 如請求項1所述之阿利沙坦酯結晶，其特徵在於所述結晶的DSC譜圖如圖3所示。
  9. 一種如請求項1至8中任一項所述之阿利沙坦酯結晶的製備方法，其特徵在於所述製備方法包含如下步驟：         (1) 將阿利沙坦酯加熱溶解於由溶劑A和溶劑B組成的混合溶劑中；         (2) 通過降溫析出晶體；         (3) 將溶劑體系緩慢降溫至0~15o C進一步析晶；         (4) 分離、乾燥得到阿利沙坦酯結晶；         所述步驟(1)中，溶劑A為C3-C4醇或其對應的乙酸酯；溶劑B為C5-C7鏈狀烷烴。
  10. 如請求項9所述之阿利沙坦酯結晶的製備方法，其特徵在於所述溶劑A為仲丁醇、異丙醇、乙酸異丙酯中的一種，所述溶劑B為正庚烷，所述溶劑A與溶劑B的體積比為0.5~1.5：1。
  11. 一種阿利沙坦酯藥物組合物，所述藥物組合物含請求項1至8中任一項所述的阿利沙坦酯結晶。
TW104119535A 2014-06-20 2015-06-17 Crystallization of Alesartan Ester and its preparation method and pharmaceutical composition containing the same TWI532734B (zh)

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