RU2662816C2 - Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662816C2 RU2662816C2 RU2017101600A RU2017101600A RU2662816C2 RU 2662816 C2 RU2662816 C2 RU 2662816C2 RU 2017101600 A RU2017101600 A RU 2017101600A RU 2017101600 A RU2017101600 A RU 2017101600A RU 2662816 C2 RU2662816 C2 RU 2662816C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- allisartan
- crystalline form
- crystalline
- solvent
- isoproxil
- Prior art date
Links
- XMHJQQAKXRUCHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 XMHJQQAKXRUCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 41
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 53
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 1 - [(isopropoxy) -carbonyloxy] methyl Chemical group 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical class [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции аллисартана изопроксила для лечения гипертензивных заболеваний. Технический результат: получена новая кристаллическая форма аллисартана изопроксила, обладающая хорошей подвижностью и высокой стабильностью. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности, оно относится к кристаллическому аллисартана изопроксилу, к способу его получения и к фармацевтической композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аллисартана изопроксил (CAS: 947331-05-7), с химическим наименованием: 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты и торговым наименованием Ксинлитан, представляет собой антагонист рецепторов знгиотензина II нового типа. В патенте КНР CN 200610023991.0 впервые раскрыта его химическая структура его применение в получении антигипертензивных лекарственных средств. По сравнению с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, лозартаном) того же типа, аллисартана изопроксил демонстрирует такие преимущества, как низкая токсичность и превосходный антигипертензивный эффект.
Исследование полиморфизма лекарственных средств с целью получения наилучшей кристаллической формы является важной частью в процессе исследования лекарственных средств, а также одним из важных технологических шагов по контролю качества лекарственных средств. Согласно статистическим данным, подавляющее большинство лекарственных средств обладают полиморфизмом, который непосредственно влияет на физико-химические свойства (например, температуру плавления, растворимость, характеристики растворения и стабильность) и клиническую эффективность. Поскольку получение конкретной кристаллической формы является очень непредсказуемым, трудно предсказать физико-химические свойства для различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного средства.
В патенте КНР CN 200710094131.0 раскрыт кристаллический аллисартана изопроксил и способ его получения. Указанный кристаллический аллисартана изопроксил характеризуется высокой стабильностью, но с электростатическим эффектом и плохой подвижностью, становящейся еще хуже после измельчения, легко приводит к образованию пыли в процессе производства, что вызывает загрязнение, а также влияет на подачу и смешивание в последующем производственном процессе.
В патентах КНР CN 200710094021.4 и CN 201110289695.6 по отдельности раскрыты различные способы получения аллисартана изопроксила, автор изобретения неоднократно обнаруживал, что кристаллическая форма аллисартана изопроксила соответствует описанной в патенте КНР CN 200710094131.0.
В целях устранения недостатков существующих технологий, изобретатель в первую очередь пытался найти способ получения кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью и высокой стабильностью. При дальнейших исследованиях полученных кристаллов изобретатель с удивлением обнаружил, что полученный кристаллический аллисартана изопроксил представляет собой кристаллическую форму, неизвестную ранее, обладает высокой стабильностью, и отвечает дальнейшим производственным требованиям. Новый кристалл обеспечивает более широкий выбор исходных веществ для получения аллисартана изопроксила.
Краткое описание изобретения
Первая задача настоящего изобретения заключается в устранении недостатков существующих технологий, обеспечении кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д.
Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет высокое значение (5% и выше), и указанные пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.
Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракций (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.
Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.
Посредством повторных испытаний образца и сравнения спектров пРСА образцов, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и 
составляет ±0,2:
Спектр ДСК указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 3. В частности, спектр демонстрирует эндотермический пик при 159±3°C.
Спектр ТГ указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 4. Как можно видеть, указанный кристаллический аллисартана изопроксил не содержит растворитель для кристаллизации, поэтому он является несольватированным.
Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения кристаллического аллисартана изопроксила способом смешивания растворителей; более конкретно, указанный способ получения состоит из следующих этапов:
1) Растворяют аллисартана изопроксил в смешанном растворителе, состоящем из растворителя А и растворителя В при нагревании.
2) Кристалл осаждают путем снижения температуры.
3) Медленно охлаждают систему растворителей до 0~15°C с дальнейшей кристаллизацией.
4) Получают кристаллический аллисартана изопроксил путем разделения и сушки.
На указанной стадии 1) следует использовать количество растворителя, обеспечивающее растворения до осветления; растворитель А выбран из группы, состоящей из C3-C4 спиртов или их соответствующих ацетатов, предпочтительно 2-бутанола, изопропилового спирта, изопропилацетата; растворитель В выбран из группы, состоящей из C5-C7-алканов, предпочтительно н-гептана; объемное соотношение указанных растворителя А и растворителя В составляет 0,5:1~1,5:1.
По сравнению с кристаллической формой аллисартана изопроксила, полученной с помощью раскрытых существующих технологий, кристалл согласно настоящему изобретению имеет лучшую мобильность, отсутствие электростатического эффекта, делает взвешивание и перенос продукта более удобным, а также эффективно сокращает время смешивания с вспомогательными веществами.
В ходе исследования стабильности мы с удовлетворением обнаружили, что указанный кристалл обладает высокими характеристиками стабильности; в частности, указанный кристалл может оставаться стабильным при высокой температуре, высокой влажности и в условиях освещения при изучении влияющих факторов, при этом не произошло никакой очевидной деградации, что может соответствовать требованиям хранения и последующего производства.
Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей указанный кристаллический аллисартана изопроксил; кроме того, указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,01% до 99% (масс. %) указанного кристаллического аллисартана изопроксила.
Предложенный согласно настоящему изобретению кристаллический аллисартана изопроксил обладает хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д., поэтому он лучше подходит для дальнейшего получения фармацевтической композиции, которая во многих аспектах, например однородность и стабильность лекарственного средства, превосходит раскрытые при существующих технологиях. В частности, указанные фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории и т.д.; предпочтительно фармацевтическая композиция таблеток содержит кристаллический аллисартана изопроксил, разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент. Разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент представляют собой широко используемые в указанной области фармацевтические вспомогательные вещества. В частности, разрыхлитель может быть выбран из одного из кроскармеллозы натрия, сухого крахмала, сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинированного крахмала и т.д., или смеси двух или более; количество разрыхлителя может быть тем же, что и известное в практике области фармацевтики для достижения эффекта разрыхления. Связующее вещество может быть выбрано из одного из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, повидона, крахмальной пасты, желатина и т.д., или смеси двух или более. При добавлении связующего вещества его количество должно быть тем же, что и известное в данной Области техники для достижения эффекта связывания. Наполнитель может быть выбран из одного из лактозы, маннита, декстрина, крахмала, предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция и т.д. или смеси двух или более из них. Количество наполнителя должно быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта наполнителя.
Указанный смазывающий агент выбран из одного из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, порошка талька, ПЭГ и т.д., или смеси из двух или более. Количество смазывающего вещества может быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта смазывания.
Указанные фармацевтические композиции получают согласно общепринятому в области фармацевтики способу. В частности, способы получения включают, но не ограничиваются ими, сухое гранулирование, влажное гранулирование, прямое прессование, наполнение порошком, сушка распылением, способ высушивания распылением, гранулирование с псевдоожиженным слоем и т.д.
Композицию аллисартана изопроксила можно применять против артериальной гипертензии и ее осложнений. Как было указано ранее, композиция согласно настоящему изобретению превосходит раскрытые композиции в существующих технологиях, поэтому она может достичь лучшего клинического лечебного эффекта, но с более низким риском. Предпочтительно указанную композицию аллисартана изопроксила можно применять для лечения легкой и умеренной гипертензии. Осложнения гипертензии относятся к заболеваниям, вызванным гипертензией, включая сердечно-сосудистые осложнения, такие как гипертрофия левого желудочка, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; инсульт, такой как геморрагический инсульт, ишемический инсульт, гипертоническая энцефалопатия; гипертоническое повреждение почек, такое как медленное прогрессирование артериолонефросклероза, злокачественный артериолонефросклероз, хроническая почечная недостаточность; офтальмологические заболевания, такие как артериосклероз сетчатки глаза, изменение глазного дна.
По сравнению с имеющимися технологиями, настоящее изобретение обладает следующими преимуществами и положительными эффектами:
1. Предложен новый кристаллический аллисартана изопроксил, который является новой кристаллической формой с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью, и обеспечивает еще один вариант выбора для лекарственного средства на основе аллисартана изопроксила.
2. Предложен новый способ промышленного получения кристаллического аллисартана изопроксила, который позволяет получать указанный кристаллический аллисартана изопроксил стабильно и эффективно.
3. Предложена композиция аллисартана изопроксила, применяемая при гипертензии и ее осложнениях, которая содержит кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению с высокой стабильностью и повышает безопасность в клинической практике.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.
Фиг. 2 Частично увеличенный спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.
Фиг. 3 Спектр ДСК кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.
Фиг. 4 Спектр ТГ кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере.
Фиг. 5 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 2.
Фиг. 6 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 3.
Фиг. 7 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 4.
Подробное описание примеров
Настоящее изобретение далее подробно описано в сочетании с прилагаемыми чертежами и примерами, но подробное описание примеров не ограничивается этим.
При получении спектра пРСА применяли следующее оборудование и условия анализа:
Оборудование для анализа: Рентгеновский дифрактометр Rigaku MiniFlex 600
Условия анализа: медная мишень, напряжение 40 кВ, сила тока 15 мА, шаг сканирования 0,02°, скорость сканирования 5 шагов в минуту, диапазон углов: 3°~60°, Щель: Soller (вход.) 2,5 град., высота щели 10,0 мм, щель расходимости 0,625 град., противорассеивающая щель 13,0 мм, Soller (запис.) 2,5 град., приемная щель 13,0 мм
При получении спектра ДСК применяли следующее оборудование и условия анализа:
Оборудование для анализа: Дифференциальный сканирующий калориметр DSC 204F1, изготовленный NETZSCH, Германия
Условия анализа: Атмосфера N2 (чистота ≥99,99%, 20 мл/мин); программа сканирования: комнатная температура ~180°C; скорость нагрева: 10°C/мин
При получении спектра ТГ применяли следующее оборудование и условия анализа:
Оборудование для анализа: Термогравиметрический анализатор G209, изготовленный NETZSCH, Германия
Условия анализа: воздушная атмосфера, 20 мл/мин; программа сканирования: комнатная температура ~700°C; скорость нагрева: 10°C/мин
Исходный материал, 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый сложный эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты, в примерах 1~4 получен в соответствии со способом, описанным в примере 12, в патенте КНР CN 200680000397.8.
Пример 1
Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.
Добавляют 33 мл изопропанола и 66 мл н-гептана в остаток (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают до 76°C и перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до 60°C и перемешивают в течение 1 ч. Медленно охлаждают систему до 0°C, продолжают перемешивать в течение 3 часов. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 15,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 99,3%), спектр пРСА которого показан на фиг. 1. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА показан на фиг. 2. По сравнению с опубликованным кристаллом, указанный кристалл не обладает очевидным электростатическим эффектом.
Пример 2
Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола, затем нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов. Удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.
Добавляют 60 мл изопропанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 50 мл н-гептана; после повторного осветления раствора охлаждают до 40°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 1 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,6%), спектр пРСА которого показан на фиг. 5. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.
Пример 3
Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.
Добавляют 100 мл изопропилового эфира уксусной кислоты к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора, затем добавляют 100 мл н-гептана. После повторного осветления раствора охлаждают до 60°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 3 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,2 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,5%), спектр пРСА которого показан на фиг. 6. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.
Пример 4
Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-аллисартан изопроксил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.
Добавляют 52 мл 2-бутанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 40 мл н-гептана; После повторного осветления раствора охлаждают до 55°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 12 ч при 45°C, получают 14,6 г аллисартана изопроксила (чистота 97,8%), спектр пРСА которого показан на фиг. 7. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.
Пример 5
Данные примеров 1~4 были обобщены и проанализированы.
В данной области техники хорошо известно, что при рентгеноструктурном исследовании кристаллов высокая стабильность выраженного дифракционного пика в меньшей степени зависит от приборов и условий анализа, большая часть таких пиков является характеристическими пиками; в случае дифракционного пика с низкой интенсивностью, чем больше влияние оказывают образцы, приборы и условия анализа, тем меньше вероятность их повторного появления в соответствующем спектре.
В частности, путем статистического анализа было обнаружено, что кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах пРСА. Указанные пики стабильно имеют высокое значение (5% и выше 5%), и эти пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.
Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.
Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.
В частности, путем сравнения спектров пРСА образцов, полученных в примерах 1~4, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и 
составляет ±0,2:
Пример 6
Угол естественного откоса мелкого сыпучего порошка аллисартана изопроксила, полученного в соответствии со способом согласно патенту КНР CN 200710094131.0 (называемого литературным кристаллом), измеряли способом фиксированной воронки. Определяли насыпную плотность способом ударов цилиндра, и полученные результаты приведены в следующей таблице:
Как видно из приведенных выше данных, кристаллический аллисартана изопроксил, полученный согласно настоящему изобретению, обладает лучшей подвижностью, чем раскрытый в патенте CN 200710094131.0, что отражается тем, что угол естественного откоса новой кристаллической формы меньше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники, а его насыпная плотность выше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники.
Пример 7
Исследование стабильности указанного кристалле в примере 1 проводят в условиях высокой температуры, высокой влажности и освещенности для изучения влияющих факторов. Результаты показаны в следующей таблице:
Результаты испытаний при высокой температуре (60°C)
Результаты испытаний при высокой влажности (25°C, относительная влажность 92,5%, насыщенный раствор нитрата калия)
Результаты испытания на фотостабильность (4500 люкс±500 люкс)
В соответствии с вышеуказанными исследованиями фотостабильности, исследованиями при высокой влажности и высокой температуре, сделаны следующие выводы:
Кристаллический аллисартана изопроксил, полученный в примере 1, остается стабильным при различных условиях влияющих факторов, и в чистоте продукта не происходит существенных изменений, что соответствует требованиям хранения и последующего производства.
Аналогичным образом, кристаллические формы аллисартана изопроксила, полученные в примере 2, примере 3 и примере 4, имеют тот же результат, что и пример 1, в исследовании фотостабильности, исследовании при высокой влажности и высокой температуре.
Пример 8
Получение таблеток, содержащих кристаллический аллисартана изопроксила по способу из примера 1.
Полностью смешивают АФИ с сшитым повидоном, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой и затем осуществляют влажную грануляцию. Сушат с получением внутригранулярных гранул, смешивают внутригранулярные гранулы с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния с получением фармацевтической композиции и затем получают таблетки аллисартана изопроксила путем сжатия.
Приведенный выше пример представляет собой предпочтительный пример настоящего изобретения, но его подробное описание не ограничивается приведенными примерами; другие изменения, модификации, замены, комбинации, упрощения, не отступающие от сущности и принципа настоящего изобретения, рассматриваются как эквивалентные замены, и должны быть включены в объем охраны настоящего изобретения.
Claims (17)
1. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила, характеризующаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА.
2. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32.1 и 34,8 на спектрах пРСА.
3. Кристаллический аллисартана изопроксил по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9.6, 10.0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах пРСА.
4. Кристаллический аллисартана изопроксил по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и 
составляет ±0,2:
5. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что спектр пРСА указанной кристаллической формы показан на фиг. 1, фиг. 5, фиг. 6 или фиг. 7.
6. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что спектр ДСК указанной кристаллической формы демонстрирует эндотермический пик при 159±3°С.
7. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению является несольватированной.
8. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что спектр ДСК указанной кристаллической формы показан на фиг. 3.
9. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма аллисартана изопроксила получена согласно способу, включающему следующие этапы:
1) растворяют аллисартана изопроксил в растворителе А и растворителе В при нагревании;
2) кристалл осаждают путем снижения температуры;
3) медленно охлаждают систему растворителей, состоящую из растворителя А и растворителя В, до 0~15°C с дальнейшей кристаллизацией;
4) получают кристаллический аллисартана изопроксил путем разделения и сушки; на указанной стадии 1) растворитель А выбран из группы, состоящей из С3-С4 спиртов или их соответствующих ацетатов; растворитель В выбран из группы, состоящей из С5-С7-алканов.
10. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по п. 9, отличающаяся тем, что указанный растворитель А должен представлять собой один из 2-бутанола, изопропилового спирта или изопропилацетата, указанный растворитель В представляет собой н-гептан, объемное отношение указанных растворителя А и растворителя В составляет 0,5:1~1,5:1.
11. Фармацевтическая композиция аллисартана изопроксила для лечения гипертензивных заболеваний, содержащая кристаллический аллисартана изопроксил по любому из пп. 1-8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410281060.5 | 2014-06-20 | ||
| CN201410281060 | 2014-06-20 | ||
| PCT/CN2015/080914 WO2015192722A1 (zh) | 2014-06-20 | 2015-06-05 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017101600A RU2017101600A (ru) | 2018-07-23 |
| RU2017101600A3 RU2017101600A3 (ru) | 2018-07-23 |
| RU2662816C2 true RU2662816C2 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=54934855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017101600A RU2662816C2 (ru) | 2014-06-20 | 2015-06-05 | Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10100039B2 (ru) |
| EP (1) | EP3159336B1 (ru) |
| JP (1) | JP6307634B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170040794A (ru) |
| CN (1) | CN106188012B (ru) |
| CA (1) | CA2949155C (ru) |
| MX (1) | MX368783B (ru) |
| RU (1) | RU2662816C2 (ru) |
| TW (1) | TWI532734B (ru) |
| WO (1) | WO2015192722A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115974848B (zh) * | 2017-10-24 | 2024-04-02 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物 |
| CN118546100B (zh) * | 2024-07-26 | 2024-09-27 | 山东信立泰药业有限公司 | 回收阿利沙坦酯废渣中三苯基甲醚合成四氮唑的方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017733C1 (ru) * | 1988-01-07 | 1994-08-15 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Производные имидазола |
| EP1988090A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | Imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use therrof |
| EP2103610A1 (en) * | 2006-12-06 | 2009-09-23 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | The salts of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use therrof |
| EP2157089A1 (en) * | 2007-06-07 | 2010-02-24 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | The therapeutic uses of imidazol-5-carboxylic acid derivatives |
| EP2213669A1 (en) * | 2007-10-11 | 2010-08-04 | Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline imidazol-5-carboxylic acid derivate |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2707012B2 (ja) * | 1991-12-06 | 1998-01-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| JP2004175788A (ja) * | 2002-09-13 | 2004-06-24 | Mitsubishi Pharma Corp | ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］プリンビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶 |
| WO2006001266A1 (ja) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ２－アリールプリン誘導体の製造方法 |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| CN101195615B (zh) * | 2006-12-06 | 2013-03-27 | 深圳市信立泰资产管理有限公司 | 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 |
| CN101596189A (zh) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物 |
| JP2010077070A (ja) * | 2008-09-26 | 2010-04-08 | Tokuyama Corp | イミダゾール誘導体の精製方法 |
| JP2011105685A (ja) * | 2009-11-20 | 2011-06-02 | Astellas Pharma Inc | フェネチルアミン化合物の結晶 |
| JP5643844B2 (ja) * | 2010-02-05 | 2014-12-17 | サイノファーム タイワン リミテッド | トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の製造方法 |
| CN103012377A (zh) * | 2011-09-27 | 2013-04-03 | 江苏艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法 |
| CN103930419B (zh) * | 2011-09-30 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
| CN103193626B (zh) * | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
| CN103965171A (zh) | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种阿利沙坦酯的制备方法 |
-
2015
- 2015-05-25 CN CN201510271632.6A patent/CN106188012B/zh active Active
- 2015-06-05 MX MX2016017141A patent/MX368783B/es active IP Right Grant
- 2015-06-05 CA CA2949155A patent/CA2949155C/en active Active
- 2015-06-05 JP JP2016574074A patent/JP6307634B2/ja active Active
- 2015-06-05 US US15/320,449 patent/US10100039B2/en active Active
- 2015-06-05 WO PCT/CN2015/080914 patent/WO2015192722A1/zh active Application Filing
- 2015-06-05 RU RU2017101600A patent/RU2662816C2/ru active
- 2015-06-05 KR KR1020177000498A patent/KR20170040794A/ko active Search and Examination
- 2015-06-05 EP EP15809449.0A patent/EP3159336B1/en active Active
- 2015-06-17 TW TW104119535A patent/TWI532734B/zh active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017733C1 (ru) * | 1988-01-07 | 1994-08-15 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Производные имидазола |
| EP1988090A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | Imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use therrof |
| EP2103610A1 (en) * | 2006-12-06 | 2009-09-23 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | The salts of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use therrof |
| EP2157089A1 (en) * | 2007-06-07 | 2010-02-24 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | The therapeutic uses of imidazol-5-carboxylic acid derivatives |
| EP2213669A1 (en) * | 2007-10-11 | 2010-08-04 | Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline imidazol-5-carboxylic acid derivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201600518A (zh) | 2016-01-01 |
| EP3159336A1 (en) | 2017-04-26 |
| RU2017101600A (ru) | 2018-07-23 |
| EP3159336A4 (en) | 2017-11-15 |
| TWI532734B (zh) | 2016-05-11 |
| RU2017101600A3 (ru) | 2018-07-23 |
| JP2017518351A (ja) | 2017-07-06 |
| EP3159336B1 (en) | 2019-08-07 |
| MX2016017141A (es) | 2017-08-07 |
| WO2015192722A1 (zh) | 2015-12-23 |
| CA2949155A1 (en) | 2015-12-23 |
| CN106188012B (zh) | 2018-11-30 |
| US20170152243A1 (en) | 2017-06-01 |
| CA2949155C (en) | 2022-05-31 |
| KR20170040794A (ko) | 2017-04-13 |
| JP6307634B2 (ja) | 2018-04-04 |
| CN106188012A (zh) | 2016-12-07 |
| US10100039B2 (en) | 2018-10-16 |
| MX368783B (es) | 2019-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019137699A (ja) | ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 | |
| DK3045175T3 (en) | POLYMORPHE FORMS OF 3- (4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDROISOINDOL-2-YL) -PIPERIDIN-2,6-DION | |
| JP2020183408A (ja) | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 | |
| KR20160121544A (ko) | N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n''-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 | |
| KR20220008273A (ko) | 암 치료를 위한 raf 억제제로서의 n-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태 | |
| WO2016118858A1 (en) | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof | |
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| JP2020500925A (ja) | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法 | |
| EP4374925A2 (en) | Polymorphic forms of rad1901-2hcl | |
| JP2023503833A (ja) | タファミジスの結晶形及びその調製方法及びその使用 | |
| RU2662816C2 (ru) | Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция | |
| WO2013126394A1 (en) | Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione | |
| JP2023542816A (ja) | 化合物ｘ７塩酸塩の結晶及びその調製方法と用途 | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| TWI336695B (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
| EP4370513A1 (en) | Mandelate form of 1-(4-(((6-amino-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one | |
| JP2021532133A (ja) | ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形 | |
| JP2022553706A (ja) | 低酸素誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形 | |
| EP1996575A2 (en) | Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof | |
| TW201636346A (zh) | 二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型 | |
| WO2013078973A1 (zh) | 一种大粒径达沙替尼及其制备和应用 | |
| SK562010A3 (sk) | Alpha crystalline form of Imatinib mesylate with new habit and method for its preparation and use |