JP6307634B2 - アリサルタン・イソプロキシル結晶、その製造方法及び該結晶を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は医薬品化学分野に属し、特に、本発明はアリサルタン・イソプロキシル結晶、製造方法及び該結晶を含む医薬組成物に関する。

アリサルタン・イソプロキシル（ＣＡＳ：９４７３３１−０５−７）は、化学名が２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステルであり、商品名が信立坦であり、新規なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、中国特許第ＣＮ２００６１００２３９９１．０号ではその構造式、及び血圧降下剤の製造における応用が開示されている。同類のその他の血圧降下製品（例えばロサルタン）に比べて、アリサルタン・イソプロキシルは毒性が低く、血圧降下効が高い等の特徴を有する。

薬物について多結晶形研究を行って、好ましい結晶形を見つけることは、薬物研究における重要な内容であり、医薬品の品質制御を実現するのに重要な工程の一つでもある。統計によれば、多数の薬物には多結晶形の現象が存在し、薬物の多結晶形が医薬品の物理的及び化学的性質（例えば融点、溶解度、溶出性や安定性等）及び臨床的効果に直接影響を及ぼし、具体的な結晶形の製造が正確に制御できないため、同一薬物の異なる結晶形についても、物理的及び化学的性質の予測が困難である。

中国特許第ＣＮ２００７１００９４１３１．０号ではアリサルタン・イソプロキシル結晶形及び製造方法が開示されており、該結晶形は高安定性の特徴を有するが、静電気現象が存在し、流動性特に粉砕後の流動性が悪く、それによって、生産過程において粉塵を発生させやすく、工場を汚染し、また後続生産での投入や混合に悪影響を及ぼす。

中国特許第ＣＮ２００７１００９４０２１．４号及び第ＣＮ２０１１１０２８９６９５．６号では、それぞれ異なるアリサルタン・イソプロキシルの製造方法が開示されており、発明者により再現した結果、前記方法で得られたアリサルタン・イソプロキシル結晶形は中国特許第ＣＮ２００７１００９４１３１．０号に開示されている結晶形と一致することが見出される。
発明者は従来技術に存在する欠点を解決するために、静電気現象がなく、流動性に優れ、安定性が高いアリサルタン・イソプロキシル結晶を製造できる方法を見つけ、更に得た結晶を更に研究した結果、得たアリサルタン・イソプロキシル結晶は報告されたことのない結晶形であり、更に高安定性を有し、後続生産の要求を満たすことを見出し、該新規結晶形の発見はアリサルタン・イソプロキシルの製剤用の原料を増加する。

本発明の第一目的は、従来技術の欠点を克服して、静電気を帯電せず、流動性に優れ、安定性が高い等の特徴を有するアリサルタン・イソプロキシル結晶を提供することにある。

本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル結晶は、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＤスペクトル）において、２θ角が６．９、８．０、１３．８、２０．１、２１．１、２２．２、２４．０、２７．７の位置で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度がいずれも高い値（５％及び５％以上）に安定し、該グループのピークは繰り返した試験で安定的に発生するから、本発明の新規結晶形の特徴的なピークである。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＸＲＤスペクトルにおいて、２θ角が１７．４、１８．９、１９．３、１９．６、２１．５、２２．６、３２．１、３４．８で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度がいずれも高い値（１．５％と５％の間）に安定し、該グループのピークはサンプル、装置や測定条件等の影響を受けて変動する可能性があるが、再現性が前記特徴的なピークより低い。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＸＲＤスペクトルにおいて、２θ角が９．６、１０．０、１３．２、１４．４、１５．９、１８．２、２４．５、２５．０、２８．９、２９．９、３０．３、３５．１の位置で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度が低く（１．５％以下）、該ピークはサンプル、装置や測定条件等の影響を受けやすいから変動が大きく、再現性が最も低い。

繰り返して実験し且つ得たサンプルを測定し、得たＸＲＤスペクトルを比較したところ、繰り返して実験して得たサンプルは、いずれも下記回折ピークがあり、２θ値とｄ（Å）値の誤差範囲が±０．２である。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＤＳＣスペクトルは図３に示され、具体的には、該スペクトルにおいて、１５９±３℃で吸熱ピークがある。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＴＧスペクトルは図４に示される。図４から分かるように、前記アリサルタン・イソプロキシル結晶は結晶化溶媒を含まないことから、非溶媒和物である。

本発明の別の目的は、混合溶媒を使用して製造するアリサルタン・イソプロキシル結晶の製造方法を提供することであり、より具体的には、前記製造方法は、
１）アリサルタン・イソプロキシルを加熱して、溶媒Ａと溶媒Ｂからなる混合溶媒に溶解するステップと、
２）低温で結晶を析出させるステップと、
３）溶媒系の温度を徐々に０〜１５℃に下げて更に結晶化させるステップと、
４）分離して乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル結晶を得るステップとを備える。

前記ステップ１）では、溶媒使用量については、清澄化するまで溶解することが基準であり、溶媒Ａは、Ｃ３−Ｃ４アルコール又はそのアセテートから選ばれ、好ましくは二級ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピルであり、溶媒Ｂは、Ｃ５−Ｃ７鎖状アルカンから選ばれ、好ましくはｎ−ヘプタンであり、前記溶媒Ａと溶媒Ｂの体積比は０．５〜１．５：１である。

従来技術において開示されたアリサルタン・イソプロキシル結晶形に比べて、本発明が提供するアリサルタン・イソプロキシル結晶は、更に優れた流動性を有し、且つ静電気現象がなく、そのため製品の秤量、輸送が容易になり、更に添加物との混合時間を効果的に短縮させる。

安定性を研究した結果、本発明の前記結晶は高安定性の特徴を有することが見出され、具体的には、影響要素について試験したところ、前記結晶は高温、高湿度、光照射のいずれの条件でも安定的に存在でき、顕著な分解現象がなく、そのため保存や後続生産による要求を満たす。

本発明の更なる目的は、本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル結晶を０．０１質量％−９９質量％含む医薬組成物を提供することである。

本発明が提供するアリサルタン・イソプロキシル結晶は、流動性に優れ、安定性が高い等の特徴を有し、医薬組成物の製造に適し、様々な点、例えば製剤の均一度、安定性等では従来技術で開示された医薬組成物より優れる。具体的には、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、座薬等を含むがこれらに制限されず、好ましくは、前記医薬組成物はアリサルタン・イソプロキシル結晶、崩解剤、接着剤、充填剤、潤滑剤を含む錠剤である。前記崩解剤、接着剤、充填剤、潤滑剤はいずれも本分野によく使用される一般的な医薬品添加物である。具体的には、前記崩解剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥澱粉、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン等のうちの１種又は複数種の混合物であり、崩解剤の使用量として、本分野で周知する崩解効果を実現可能な量が好ましい。前記接着剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、デンプン糊、ゼラチン等のうちの１種又は複数種の混合物である。接着剤を添加する場合、接着剤の使用量として、本分野で周知する接着効果を実現可能な量が好ましい。前記充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストリン、澱粉、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、充填剤の使用量として、本分野で周知する充填効果を実現可能な量が好ましい。前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール等のうちの１種又は複数種の混合物であり、潤滑剤の使用量として、本分野で周知する潤滑効果を実現可能な量が好ましい。

前記医薬組成物は本分野でよく使用される製造方法で製造される。具体的には、前記製造方法として、乾式造粒、湿式造粒、直接プレス、粉末充填、噴霧乾燥、流動床造粒等を含むが、これらに制限されない。

本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は高血圧及びその合併症の治療に用いられ得る。以上に述べたとおり、本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は従来技術で開示された医薬組成物より優れ、したがって、高血圧及びその合併症の治療に用いると、臨床効果が高く使用安全性が高く、好ましくは、前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は軽度、中度本態性高血圧症の治療に用いる。前記高血圧合併症とは、高血圧による疾患を含み、例えば、心臓合併症例えば左心室肥大、狭心症、心筋梗塞、心不全等；脳卒中例えば出血性脳卒中、虚血性脳卒中、高血圧性脳症等；高血圧腎障害例えば良性細動脈腎硬化症、悪性細動脈腎硬化症、慢性腎不全等；目の病気例えば網膜動脈硬化、眼底変化等が含まれる。

従来技術に比べて、本発明は下記利点及び有益な効果を有する。
１、静電気現象がなく、流動性に優れ、安定性が高い等の特徴を有する新規なアリサルタン・イソプロキシル結晶を提供し、アリサルタン・イソプロキシル製品を生産するのに新しい選択を提供する。
２、本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル結晶を効率よく且つ安定的に製造できる工業化生産に適するアリサルタン・イソプロキシル結晶の製造方法を提供する。
３、本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル結晶を含んで、高安定性の特徴を有し、臨床上の薬品安全性を向上させる、高血圧及びその合併症の治療用のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供する。

実施例１で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＸＲＤスペクトルである。 実施例１で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＸＲＤスペクトルの部分拡大図である。 実施例１で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＤＳＣスペクトルである。 実施例１で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＴＧスペクトルである。 実施例２で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＸＲＤスペクトルである。 実施例３で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＸＲＤスペクトルである。 実施例４で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形のＸＲＤスペクトルである。

以下は実施例と図面を参照して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の実施形態はこれに制限されない。

ＸＲＤスペクトルは下記装置及び測定条件で検出する：
測定装置：Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００ Ｘ線回折装置
テスト条件：銅ターゲット、電圧４０ＫＶ、電流１５ｍＡ、走査ステップサイズ０．０２^o、走査速度５ステップ／分間、角度範囲：３^o〜６０^o、スリット：Ｓｏｌｌｅｒ（ｉｎｃ．）２．５ｄｅｇ、ＨＩＳ １０．０ｍｍ、ＤＳ ０．６２５ ｄｅｇ、ＳＳ １３．０ ｍｍ、Ｓｏｌｌｅｒ（ｒｅｃ．） ２．５ ｄｅｇ、ＲＳ １３．０ ｍｍ

ＤＳＣスペクトルは下記装置及びテスト条件で測定する：
測定装置：ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社製のＤＳＣ ２０４Ｆ１示差走査熱量計
測定条件：Ｎ₂雰囲気（純度≧９９．９９％、２０ｍｌ／ｍｉｎ）；走査プログラム：室温〜１８０℃
上昇温度速度：１０ ℃／ｍｉｎ

ＴＧスペクトルは下記装置及びテスト条件で測定する：
測定装置：ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社製のＴＧ２０９熱重量分析計
測定条件：雰囲気：空気、２０ｍＬ／ｍｉｎ；走査プログラム：室温〜７００℃
上昇温度速度：１０℃／ｍｉｎ

実施例１〜４の原料である（２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステル）は中国特許第ＣＮ２００６８００００３９７．８号の実施例１２で開示された方法によって製造される。

実施例１
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステル２５ｇを秤量して、５００ｍｌの三つ口フラスコに投入し、メタノール２００ｍｌを投入して９ｈ還流し、減圧蒸留してメタノールを除去し、アリサルタン・イソプロキシル粗製品を得る。

残留物（すなわちアリサルタン・イソプロキシル粗製品）にイソプロパノール３３ｍｌとｎ−ヘプタン６６ｍｌを添加して、７６℃に加熱して２ｈ撹拌した。温度を６０℃に下げた後に１ｈ撹拌し、更に系を緩慢に０℃まで冷却させ、更に３ｈ撹拌した。濾過して、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄した。４０℃で８時間真空乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル（純度９９．３％）を１５．３ｇ得て、そのＸＲＤスペクトルは図１に示され、主な回折ピークのピーク値は下表に示され、ＤＳＣスペクトルは図２に示される。開示された結晶に比べて、得た結晶は顕著な静電気現象がなかった。

実施例２
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステルを２５ｇ秤量して、５００ｍｌの三つ口フラスコに投入し、メタノール２００ｍｌを加えて、９ｈ還流し、減圧蒸留してメタノールを除去し、アリサルタン・イソプロキシル粗製品を得た。

残留物（すなわちアリサルタン・イソプロキシル粗製品）にイソプロパノール６０ｍｌを添加し、還流して清澄化するまで溶解した後、ｎ−ヘプタン５０ｍｌを添加し、再び清澄化するまで溶解後に、撹拌して温度を４０℃に下げ、系に結晶が析出し始めると、更に１ｈ撹拌して、系を緩慢に１０℃に冷却させ、１ｈ撹拌して、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で８時間真空乾燥させ、アリサルタン・イソプロキシル（純度９８．６％）を１４．３ｇ得て、そのＸＲＤスペクトルは図５に示され、主な回折ピークのピーク値は下表に示され、ＤＳＣスペクトルは実施例１と一致する。

実施例３
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステルを２５ｇ秤量して、５００ｍｌの三つ口フラスコに投入し、メタノール２００ｍｌを添加し、９ｈ還流して、減圧蒸留してメタノールを除去し、アリサルタン・イソプロキシル粗製品を得た。

残留物（すなわちアリサルタン・イソプロキシル粗製品）に酢酸イソプロピル１００ｍｌを添加し、還流して清澄化するまで溶解後、ｎ−ヘプタン１００ｍｌを添加し、更に清澄化するまで溶解後に、撹拌して温度を６０℃に下げ、系に結晶が析出し始めると、更に３ｈ撹拌し、系を緩慢に１０℃に冷却させ、１２ｈ撹拌して、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して、４０℃で８時間真空乾燥させて、アリサルタン・イソプロキシル（純度９８．５％）を１４．２ｇ得て、そのＸＲＤスペクトルは図６に示され、主な回折ピークのピーク値は下表に示され、ＤＳＣスペクトルは実施例１と一致する。

実施例４
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステルを２５ｇ秤量して、５００ｍｌの三つ口フラスコに投入し、メタノール２００ｍｌを添加し、９ｈ還流して、減圧蒸留してメタノールを除去し、アリサルタン・イソプロキシル粗製品を得た。

残留物（すなわちアリサルタン・イソプロキシル粗製品）に二級ブタノール５２ｍｌを添加し、還流清澄化するまで溶解後、４０ｍｌのｎ−ヘプタンを添加し、更に清澄化するまで溶解後、撹拌して温度を５５℃に下げ、系に結晶が析出し始めると、更に１ｈ撹拌し、系を緩慢に１０℃に冷却させ、１２ｈ撹拌し、濾過して、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、４５℃で１２時間真空乾燥させて、アリサルタン・イソプロキシル（純度９７．８％）を１４．６ｇ得た。得た製品のＸＲＤスペクトルは図７に示され、主な回折ピークのピーク値は下表に示され、ＤＳＣスペクトルは実施例１と一致する。

実施例５
実施例１〜４で得たデータを整理する。

本分野で周知するように、結晶のＸ線粉末回折を研究したとき、強い回折として安定しているピークは、サンプル、装置や測定条件等による影響が少なく、特徴的なピークである場合が多く、ピークは回折強度が低いほど、サンプル、装置や測定条件等による影響が大きくなり、対応したスペクトルにおいて繰り返して発生する確率も低くなる。

具体的には、統計した結果、前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＸＲＤスペクトルにおいて、２θ角が６．９、８．０、１３．８、２０．１、２１．１、２２．２、２４．０、２７．７の位置で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度がいずれも高い値（５％及び５％以上）に安定し、該組ピークは繰り返した試験では安定的に発生し、本発明の結晶形の特徴的なピークである。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＸＲＤスペクトルにおいて、２θ角が１７．４、１８．９、１９．３、１９．６、２１．５、２２．６、３２．１、３４．８の位置で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度がいずれも高い値（１．５％と５％の間）に安定し、該グループのピークはサンプル、装置や測定条件等による影響を受けて変動する可能性があり、再現性が前記特徴的なピークより低い。

前記アリサルタン・イソプロキシル結晶のＸＲＤスペクトルにおいて、２θ角が９．６、１０．０、１３．２、１４．４、１５．９、１８．２、２４．５、２５．０、２８．９、２９．９、３０．３、３５．１の位置で回折ピークが発生し、誤差範囲が±０．２である。前記ピークの相対強度が低く（１．５％以下）、該ピークはサンプル、装置や測定条件等による影響を受けて変動しやすく、再現性が最も低い。

より具体的には、実施例１〜４で得たサンプルのＸＲＤスペクトルを比較したところ、実施例１〜４のサンプルはいずれも下記回折ピークを有し、２θ値とｄ（Å）値の誤差範囲が±０．２であることを見出す。

実施例６
特許第ＣＮ２００７１００９４１３１．０号で開示された方法によってアリサルタン・イソプロキシルを製造し、微細で非緻密な結晶粉末（文献結晶と略称する）を得て、それぞれ漏斗法で粉末の休止角を測定し、メスシリンダー法で粉末の嵩密度を測定し、結果を下表に示す：

以上のデータから明らかなように、本発明で製造されたアリサルタン・イソプロキシル結晶は、特許第ＣＮ２００７１００９４１３１．０号で開示された結晶に比べて、優れた流動性を有し、具体的な表現として新規結晶形サンプルの休止角が特許文献結晶より小さく、嵩密度が特許文献結晶より大きい。

実施例７
実施例１の方法で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶について、影響要素試験を行い、常法によってそれぞれ結晶の高温、高湿度及び光照射の条件での安定性を観察し、結果を下表に示す：

上記の光照射試験、高湿度試験、高温試験を組み合わせて、実施例１の方法で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶は影響要素についての実験の各条件下で性状が安定し、製品の純度に大きな変化がなく、保存や後続生産による要求を満たすことが分かる。

同様に、実施例２、実施例３、実施例４で得たサンプルについて行った影響要素の実験を行った結果、実施例２、３、４で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶形は光照射試験、高湿度試験、高温試験のデータ結果が実施例１の方法で得た結晶と一致することが分かる。

実施例８
実施例１の方法で得たアリサルタン・イソプロキシル結晶を使用して、アリサルタン・イソプロキシルを含む錠剤を製造した。

上記処方における医薬品有効成分と架橋ポビドン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを十分に混合した後、湿式造粒して、乾燥させて内相粒子を得て、内相粒子と微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムとを混合して医薬組成物を得て、プレスしてアリサルタン・イソプロキシルを含む錠剤を得た。

上記実施例は本発明の好適な実施形態であるが、本発明の実施形態は上記実施例により制限されず、本発明の主旨や原理を脱逸せずに行った変化、修飾、替代、組合せ、簡略化は、いずれも同等置換として、本発明の保護範囲に属する。

Claims (11)

1. アリサルタン・イソプロキシル結晶形であって、ＸＲＤスペクトルには２θ角が６．９、８．０、１３．８、２０．１、２１．１、２２．２、２４．０、２７．７の位置で回折ピークがあり、誤差範囲が±０．２であることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
2. ＸＲＤスペクトルには、更に２θ角が１７．４、１８．９、１９．３、１９．６、２１．５、２２．６、３２．１、３４．８の位置で回折ピークがあり、誤差範囲が±０．２であることを特徴とする請求項１に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
3. ＸＲＤスペクトルには、更に２θ角が９．６、１０．０、１３．２、１４．４、１５．９、１８．２、２４．５、２５．０、２８．９、２９．９、３０．３、３５．１の位置で回折ピークがあり、誤差範囲が±０．２であることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
4. ＸＲＤスペクトルには、下表に示される回折ピークがあり、２θ値とｄ（Å）値の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
   
5. ＸＲＤスペクトルは下記図１、図５、図６、図７のいずれかに示されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
   [図１]
   [図５]
   [図６]
   [図７]
   
6. ＤＳＣスペクトルには、１５９±３℃で吸熱ピークがあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
7. 非溶媒和物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
8. ＤＳＣスペクトルは図３に示されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形の製造方法であって、
   １）アリサルタン・イソプロキシルを加熱して、Ｃ３−Ｃ４アルコール又はそのアセテートである溶媒ＡとＣ５−Ｃ７鎖状アルカンの溶媒Ｂからなる混合溶媒に溶解するステップと、
   ２）低温で結晶を析出させるステップと、
   ３）溶媒系の温度を徐々に０〜１５℃に下げて更に結晶化させるステップと、
   ４）分離して乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル結晶を得るステップとを備えることを特徴とする製造方法。
10. 前記溶媒Ａは二級ブタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピルのうちの１種、前記溶媒Ｂはｎ−ヘプタンであり、前記溶媒Ａと溶媒Ｂの体積比は０．５〜１．５：１であることを特徴とする請求項９に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形の製造方法。
11. アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル結晶形を含むアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。