JP2021535145A - 有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法 - Google Patents
有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021535145A JP2021535145A JP2021510755A JP2021510755A JP2021535145A JP 2021535145 A JP2021535145 A JP 2021535145A JP 2021510755 A JP2021510755 A JP 2021510755A JP 2021510755 A JP2021510755 A JP 2021510755A JP 2021535145 A JP2021535145 A JP 2021535145A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- iia
- pibrentasvir
- mixture
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VJYSBPDEJWLKKJ-NLIMODCCSA-N methyl n-[(2s,3r)-1-[(2s)-2-[6-[(2r,5r)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl]-5-[6-fluoro-2-[(2s)-1-[(2s,3r)-3-methoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]pyrrolidin-2-yl]-5-fluoro-1h-benzimidazol-2 Chemical compound COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)OC)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC2=CC(F)=C([C@@H]3N([C@H](CC3)C=3C(=CC=4N=C(NC=4C=3)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)OC)F)C=3C=C(F)C(N4CCC(CC4)C=4C=CC(F)=CC=4)=C(F)C=3)C=C2N1 VJYSBPDEJWLKKJ-NLIMODCCSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 229950007513 pibrentasvir Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 123
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 209
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 597
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 116
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 33
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- CAXZNRBDCSSKBX-HOTGVXAUSA-N (1s,4s)-1,4-bis(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)butane-1,4-diol Chemical compound C1([C@@H](O)CC[C@H](O)C=2C(=CC(Cl)=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F CAXZNRBDCSSKBX-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 3
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 Methylbutyl Chemical group 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 11
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 *c(cc([C@](CC[C@](c(cc(c(Cl)c1)[N+]([O-])=O)c1F)O)O)c(F)c1)c1Cl Chemical compound *c(cc([C@](CC[C@](c(cc(c(Cl)c1)[N+]([O-])=O)c1F)O)O)c(F)c1)c1Cl 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CAXZNRBDCSSKBX-IYBDPMFKSA-N (1S,4R)-1,4-bis(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)butane-1,4-diol Chemical compound ClC1=C(N(=O)=O)C=C([C@@H](O)CC[C@H](C2=C(F)C=C(Cl)C(N(=O)=O)=C2)O)C(F)=C1 CAXZNRBDCSSKBX-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZWNCWJPJSKCTL-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(O)=O HZWNCWJPJSKCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N (r)-alpha,alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)[C@H]1CCCN1 OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOXIZFLFGARGMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)butane-1,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)CCC(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)=C1F DOXIZFLFGARGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIWCJIMKAWXAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-di(propan-2-yl)piperazine Chemical compound CC(C)N1CCN(C(C)C)CC1 NZIWCJIMKAWXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCSLDTWFXGGDT-LOYHVIPDSA-N 1-[4-[(2r,5r)-2,5-bis(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)pyrrolidin-1-yl]-2,6-difluorophenyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC([C@@H]2N([C@H](CC2)C=2C(=CC(Cl)=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)C=2C=C(F)C(N3CCC(CC3)C=3C=CC(F)=CC=3)=C(F)C=2)=C1F YWCSLDTWFXGGDT-LOYHVIPDSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- IQFWNVBJEZXPAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC(F)=C1N1CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IQFWNVBJEZXPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AHCXCFSRGIJIRM-HVQZGMPCSA-N 6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl]-5-[6-fluoro-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]pyrrolidin-2-yl]-5-fluoro-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(C=2C(=CC(=CC=2F)N2[C@H](CC[C@@H]2C=2C(=CC=3N=C(NC=3C=2)[C@H]2NCCC2)F)C=2C(=CC=3N=C(NC=3C=2)[C@H]2NCCC2)F)F)CC1 AHCXCFSRGIJIRM-HVQZGMPCSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKQTROFIGOBGB-PXWJKWRZSA-N NC(C1)C(Cl)=CC(F)=C1[C@H](CC[C@H](c(cc(c(Cl)c1)[N+]([O-])=O)c1F)O)O Chemical compound NC(C1)C(Cl)=CC(F)=C1[C@H](CC[C@H](c(cc(c(Cl)c1)[N+]([O-])=O)c1F)O)O KKKQTROFIGOBGB-PXWJKWRZSA-N 0.000 description 1
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001295 Putative ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001006 Putative helicase Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012483 derivatization solution Substances 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MLSQGNCUYAMAHD-ITNVBOSISA-N glecaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2OC3=NC4=CC=CC=C4N=C3C(F)(F)/C=C/CO[C@@H]3CCC[C@H]3OC(=O)N[C@H](C(N1C2)=O)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2(C)CC2)C[C@H]1C(F)F MLSQGNCUYAMAHD-ITNVBOSISA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQJFJRGZSZKPTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O.COC(N)=O PQJFJRGZSZKPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000007485 viral shedding Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明はピブレンタスビルの組成物、その医薬品、その製造方法及びその製造中間体に関する。本発明はC型肝炎の治療に有用なNS5A阻害剤であるピブレンタスビルの医薬品、有効成分となる原薬、中間体及び製法に関する。
Description
本発明はC型肝炎の治療に有用なNS5A阻害剤であるピブレンタスビル(pibrentasvir)の医薬品、有効成分となる原薬、中間体及び製法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)はフラビウイルス科(Flaviviridae)のヘパシウイルス属(Hepacivirus)に属するRNAウイルスである。エンベロープを持つHCVビリオンは、単一の連続したオープンリーディングフレームで公知の全てのウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む。このオープンリーディングフレームは約9500塩基を含み、約3000アミノ酸からなる単一の大きなポリプロテインをコードする。このポリプロテインはコアタンパク質と、エンベロープタンパク質E1及びE2と、膜結合タンパク質p7と、非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5Bを含む。
慢性HCV感染症は肝硬変や肝細胞癌等の進行性肝疾患に進展する。慢性C型肝炎はペグインターフェロンアルファをリバビリンと併用して治療することができる。しかし、多くの使用者は副作用に悩まされ、体内からのウイルス排出は不完全であることが多いため、有効性と忍容性は実質的に制限されている。このため、ピブレンタスビルとグレカプレビル(glecaprevir)の固定用量配合剤であるマヴィレット(Mavyret)等の新規なHCV感染症治療薬が求められている。
有効成分となるピブレンタスビルの製造方法は米国特許第8,937,150号の実施例3.52と、Wagner,R.et al.J.Med.Chem.2018,61(9),4052−4066に記載されており、その開示内容を本願に援用する。
しかし、この有効成分のグラム量での発見又は開発の進捗は、適正製造規範を満足する市販品で使用するために原薬を商業的規模で製造するには必ずしも十分ではない。有効成分を市販品で使用するには不純物プロファイルが非常に低くなければならないだけでなく、量産性に適う量でなければならない。つまり、最終的に有効成分を生産できるとしても、例えば中間体の製造と精製に2週間かかるならば、同一中間体を1週間で製造できる別の方法に比較すると、工業的生産に理想的であるとは言えない。
Wagner,R.et al.J.Med.Chem.2018,61(9),4052−4066
HCV薬の需要が増すにつれ、患者の要望と商業的需要を充足するように有効成分を効率的に製造することが必要になっている。現状では、ピブレンタスビルを生産するには費用も時間もかかる。そこで、ピブレンタスビルの製造方法を改善するために中間体の純度又は収率を高め、患者の要望と商業的需要の充足性を実質的に高めることが望ましい。
1実施形態において、本開示は一側面では式(IIa):
所定の態様において、式(IIa)の化合物は固体形態である。他の態様において、式(IIa)の化合物は結晶形態である。結晶形態の化合物(IIa)は、1.5406ÅのCu−Kα1線を用いて約25℃で測定した場合に、2θ=11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターンを有することができる。化合物(IIa)における1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンと化合物(II)
別の実施形態では、(1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオールである化合物(I)の製造方法が提供される。前記方法は、化合物(IIa)を化合物(I)
所定の態様において、化合物(I)の製造方法は、化合物(I)及び(II)
他の態様において、化合物(I)の製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。
更に他の態様において、化合物(I)の製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。
所定の態様において、化合物(I)の製造方法は、化合物(III)
他の態様において、化合物(I)の製造方法は、化合物(IIa)をリサイクルして更に化合物(I)を形成する工程を含む。前記方法は、化合物(III)を還元し、化合物(I)及び(II)の混合物を形成する工程と、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む。
1実施形態では、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法が提供される。前記方法は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。
1態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。前記方法は更に、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含むことができる。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(IIa)をリサイクルして化合物(III)を得る工程を含む。前記方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む。所定の態様において、前記方法は更に、化合物(I)をピブレンタスビルに変換する工程を含むことができる。
1実施形態では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の所定の態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の別の態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記方法は更に、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の1態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は、
1実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供される。前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。
原薬を含有する医薬品の1態様において、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記不純物は化合物(xi)であり、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記原薬は0.80重量%以下の化合物(xi)である前記不純物を含有する。
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記不純物は化合物(xi)であり、化合物(xi)はクロマトグラフィーによる分析の前に化合物(xii)
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む方法により製造される。
原薬を含有する医薬品の更に別の態様において、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離することにより、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
本開示は一側面では、NS5A阻害剤であるピブレンタスビル:
前記ピブレンタスビルの製造方法は、適正製造規範に準じて原薬を商業的規模で製造するのに適している。本願に記載する方法は、商業的規模の製造に適した実質的に純粋な有効成分を得るために望ましい量産性の改善を維持しながら、不純物プロファイルが非常に低いピブレンタスビルを提供する。
本開示は一側面では化合物(IIa)
本願に記載する方法は、商業的規模の製造に適した実質的に純粋な有効成分を得るために量産性の改善をもたらす。規制要件を満たすように厳密な純度標準に準拠すると共に経済的に実現可能な方法を使用して目的の製品を製造する必要がある。経済的実現可能性は、原料のコスト、製造工程収率、製造工程スループット及び総合成時間等の多数の因子に左右される。
以下の詳細な説明は、他の当業者が特定の用途の要件に最適となり得るように多数の形態で本開示を応用・利用できるように、他の当業者に本開示、その原理及びその実地応用を熟知させることのみを目的とする。以下の説明とその具体例は例証の目的に過ぎない。従って、本開示は本特許出願に記載する実施形態に制限されず、種々の変形が可能である。
定義
先ず留意すべき点として、本明細書と特許請求の範囲において単数形の不定冠詞と定冠詞を使用する場合には、文脈からそうでないことが明白である場合を除き、複数の意味を含む。従って、例えば、「化合物」と言う場合には、単一の化合物に加え、1又は複数の同一又は異なる化合物も意味し、「薬学的に許容される基剤」と言う場合には、単一の薬学的に許容される基剤に加え、1又は複数の同一又は異なる薬学的に許容される基剤も意味し、他の用語についても同様である。
先ず留意すべき点として、本明細書と特許請求の範囲において単数形の不定冠詞と定冠詞を使用する場合には、文脈からそうでないことが明白である場合を除き、複数の意味を含む。従って、例えば、「化合物」と言う場合には、単一の化合物に加え、1又は複数の同一又は異なる化合物も意味し、「薬学的に許容される基剤」と言う場合には、単一の薬学的に許容される基剤に加え、1又は複数の同一又は異なる薬学的に許容される基剤も意味し、他の用語についても同様である。
本明細書と特許請求の範囲で使用する場合には、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味である。
ある分子部分における炭素原子数を接頭辞「Cx−Cy」で示す場合があるが、ここで、xはこの置換基における最小炭素原子数であり、yは最大炭素原子数である。従って、例えば、「C1−C6アルキル」とは、炭素原子数1〜6のアルキル置換基を意味し、「C1−C3アルキル」とは、炭素原子数1〜3のアルキル置換基を意味する。同様に、例えば、本願で使用する「C6−C10アリール」とは、フェニル又は環炭素原子数6〜10の二環式アリールを意味する。
本願で使用する「アルキル」なる用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖の基を意味する。アルキル基の代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル及び1,2,2−トリメチルプロピルが挙げられる。
本願で使用する「アリール」なる用語は、炭化水素環の1個以上が芳香族である単環式炭化水素環、二環式縮合炭化水素環系又は三環式縮合炭化水素環系の基を意味する。二環式アリールとは、ナフチル、又はフェニルがC3−C6単環式シクロアルキルと縮合したもの、又はフェニルがC4−C6単環式シクロアルケニルと縮合したものである。二環式アリール及び三環式アリールは環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分と結合している。アリール基の代表例としては、フェニル、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
本願で使用する「ヘテロアリール」なる用語は、1個以上のヘテロ原子を含む芳香環基、又は1個以上のヘテロアリール環を含む環系を意味する。単環式ヘテロアリールは五員環又は六員環である。五員環は2個の二重結合を含む。五員環はO又はSから選択されるヘテロ原子1個を含むものでもよいし、窒素原子1個、2個、3個又は4個と、任意に酸素又は硫黄原子1個を含むものもよい。六員環は3個の二重結合と、窒素原子1個、2個、3個又は4個を含む。単環式ヘテロアリール基の代表例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、1,3−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールがフェニルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式シクロアルキルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式シクロアルケニルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式ヘテロアリールと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式複素環と縮合したものから構成される。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル及び5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルが挙げられる。
本願で使用する「医薬品」なる用語は一般に、1種以上の治療剤(例えば低分子)を含有する組成物を意味する。医薬品は治療剤を必要とする対象(例えばヒト対象)に投与するのに適している。例えば、医薬品は1種以上の治療剤と、緩衝剤及び/又は賦形剤を含有することができる。
本願で使用する「原薬」なる用語は、治療剤(例えば低分子)を含有する組成物であって、医薬品となるためには更に加工が必要なものを意味する。例えば、原薬は治療剤を含むことができるが、治療目的で投与するには適しておらず、医薬品となるためには更に加工が必要である。
本願で使用する「不純物」なる用語は、具体的に本願に記載する不純物に加え、製造工程で使用された試薬若しくは溶媒や、製造工程で使用された中間体等の製造工程由来不純物、又は製造工程で合成された化合物の分解物等の分解物を意味する。
化合物について本願で使用する「実質的に純粋」なる用語は、97重量%超の前記化合物、好ましくは98重量%超の前記化合物、より好ましくは99重量%超の前記化合物を含有する製剤又は組成物を意味する。
ピブレンタスビルは以下の反応スキームに示すように製造することができる。スキーム1に示すように、化合物(III)のキラル還元により、夫々化合物(I)及び(II)であるS,S−ジオールとR,S−ジオールの混合物が得られる。化合物(I)及び(II)の混合物は、HPLC法Bにより測定した場合に少なくとも約80%の化合物(I)を含有することができる。他の態様において、前記混合物は、HPLC法Bにより測定した場合に少なくとも約85%の化合物(I)を含有する。更に他の態様において、前記混合物は、HPLC法Bにより測定した場合に少なくとも約90%の化合物(I)を含有する。
化合物(I)をピブレンタスビルの合成に使用する。化合物(I)及び(II)の混合物を精製し、化合物(I)対(II)の比を高める。化合物(I)及び(II)を分離するには、Wagner,R.et al.J.Med.Chem.2018,61(9),4052−4066に記載されているようにカラムクロマトグラフィーを使用してもよいが、クロマトグラフィーはコストがかかり、スループットが低いため、製造規模には理想的ではない。製造規模では、固液分離により分離を行うと、より簡便で経済的である。
本出願人は驚いたことに1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンと化合物(II)の複合体である化合物(IIa)
化合物(IIa)は固体形態とすることができる。化合物(IIa)は結晶形態とすることもできる。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンと化合物(II)の比は約1:1である。1態様において、化合物(IIa)は、1.5406ÅのCu−Kα1線を用いて約25℃で測定した場合に、2θ=11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターンを有する。別の態様において、化合物(IIa)は、1.5406ÅのCu−Kα1線を用いて約25℃で測定した場合に、2θ=11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0±0.1°にピークを含む粉末X線回折パターンを有する。更に別の態様において、化合物(IIa)は、1.5406ÅのCu−Kα1線を用いて約25℃で測定した場合に、2θ=11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0°にピークを含む粉末X線回折パターンを有する。化合物(IIa)は、実質的に図1に示すような粉末X線回折パターンを有する。
化合物(IIa)の結晶構造を解析した処、パラメーターは実施例のセクションに記載する通りであることが分かった。1態様において、化合物(IIa)は空間群P−1、単位胞a値約7.3Å、単位胞b値約7.5Å、及び単位胞c値約11.2Åを有する三斜晶系の格子型である。別の態様において、化合物(IIa)は空間群P−1、単位胞a値約7.3Å、単位胞b値約7.5Å、単位胞c値約11.2Å、単位胞の角度α約92.4°、単位胞の角度β約102.7°、及び単位胞の角度γ約91.8°を有する三斜晶系の格子型である。別の態様において、化合物(IIa)は空間群P−1、単位胞a値約7.3Å、単位胞b値約7.5Å、単位胞c値約11.2Å、単位胞の角度α約92.4°、単位胞の角度β約102.7°、単位胞の角度γ約91.8°、及び単位胞の体積約601.6Å3を有する三斜晶系の格子型である。
化合物(IIa)は、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えることにより化合物(II)から製造することができる。例えば、化合物(II)を適切な溶媒に溶解することができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエンとテトラヒドロフランの混液が挙げられる。次に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2.]オクタンを純液又は適切な溶媒の溶液として加えることができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエン/テトラヒドロフランが挙げられる。化合物(IIa)は、化合物(I)及び(II)の混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えることにより前記混合物から製造することもできる。化合物(I)及び(II)の混合物を適切な溶媒に溶解することができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエンとテトラヒドロフランの混液が挙げられる。所定の態様では、混合物中の化合物(II)の量に対して1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの量を決定することができる。例えば、化合物(I)及び(II)の混合物中に存在する化合物(II)の量に対して1.5モル当量以下の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えることができる。他の態様では、1.4モル当量以下の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することができる。更に他の態様では、約1.0〜1.5モル当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することができる。更に他の態様では、約1.3〜1.5モル当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することができる。
化合物(I)及び(II)の混合物に加える1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの量は、ピブレンタスビルの合成用に単離される化合物(I)の量と収率に影響を与える。例えば、化合物(I):(II)の84:16混合物をトルエン:テトラヒドロフラン(84:16)比の混液に溶解し、表1に示すような種々の量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンで処理することができる。表1の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの当量は化合物(I及びII)の粗混合物を形成するために還元した化合物(III)のモル数に対する数値である。溶液から化合物(IIa)が沈殿し、濾液から分離する。その後、実施例2に記載するように化合物(I)を濾液から単離する。一般に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの当量を上げるにつれて化合物(I)の収率は低下し、化合物(I):(II)の比で表される純度は上昇する。本出願人は、化合物(I及びII)の粗混合物を形成するために還元した化合物(III)のモル数に対して0.23当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用すると、ピブレンタスビルの純度を犠牲にせずにピブレンタスビルの収率を最大にする最適な操作条件となることを見出した。1態様では、化合物(III)のモル数に対して約0.13〜0.33当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用する。別の態様では、化合物(III)のモル数に対して約0.18〜0.28当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用する。更に別の態様では、化合物(III)のモル数に対して約0.23当量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用する。
化合物(II)の他の複合体も化合物(I)から分離できると考えられる。例えば、化合物(II)を他のジアミンと複合体化させることができる。ジアミンの例としては、限定されないが、本願に援用するToda et al.,Chemistry Letters,1986,1905−1908に記載されているものが挙げられる。ジアミンの具体例としては、1,4−ジメチルピペラジン、1,4−ジ(プロパン−2−イル)ピペラジン、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン及びピラジンが挙げられ、夫々複合体化合物(IIb、IIc、IId及びIIe)を形成する。
1実施形態において、化合物(I)の製造方法は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。1態様において、前記方法は化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。こうして、ピブレンタスビルの合成に使用するために化合物(I)を精製する。
化合物(IIa)を化合物(I)から分離するのは当業者に公知のどのような方法でもよい。1態様では、化合物(IIa)を沈殿させることにより化合物(IIa)を化合物(I)から分離する。例えば、化合物(I)及び(II)の混合物を適切な溶媒に溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えることができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエン/テトラヒドロフラン、ヘプタン/テトラヒドロフラン、ヘプタン/2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル及びアセトンが挙げられる。化合物(IIa)は化合物(I)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンから形成される複合体よりも溶けにくいため、化合物(IIa)は溶液から優先的に沈殿する。濾過により化合物(IIa)を化合物(I)から分離すると、化合物(I)を含有する濾液が得られる。濾液はHPLC法Bにより測定した場合に、化合物(II)に対する化合物(I)の相対百分率が少なくとも90面積%である。他の態様において、濾液はHPLC法Bにより測定した場合に、化合物(II)に対する化合物(I)の相対百分率が少なくとも92面積%である。
化合物(IIa)を沈殿させる方法が、化合物(I)及び(II)の混合物を精製するのに有利な方法である。こうして、濾液中の化合物(II)に対する化合物(I)の比を高め、精製された化合物(I)を単離できるようにする。例えば、適切な溶媒に溶媒交換し、化合物(I)を沈殿させることにより、化合物(I)を濾液から単離することができる。濾液をイソプロピルアルコールに溶媒交換した後にHClと水を加えると、固体の化合物(I)が沈殿するので、濾過により単離することができる。形成された化合物(I)を単離し、HPLC法Bにより測定すると、少なくとも92面積%の化合物(I)と8面積%以下の化合物(II)を含有している。他の態様において、単離した化合物(I)は、HPLC法Bにより測定した場合に、少なくとも95面積%の化合物(I)と5面積%以下の化合物(II)を含有する。更に他の態様において、単離した化合物(I)は、HPLC法Bにより測定した場合に、少なくとも98面積%の化合物(I)と2面積%以下の化合物(II)を含有する。更に他の態様において、単離した化合物(I)は、HPLC法Bにより測定した場合に、少なくとも99面積%の化合物(I)と1面積%以下の化合物(II)を含有する。化合物(I)の面積%は、100×(化合物(I)の面積%)/(化合物(I)の面積%+化合物(II)の面積%)として計算される。化合物(II)の面積%は、100×(化合物(II)の面積%)/(化合物(I)の面積%+化合物(II)の面積%)として計算される。単離された化合物(I)は、少なくとも99面積%の(S,S)エナンチオマーと1面積%以下の(R,R)エナンチオマーで表されるエナンチオマー純度を有する。他の態様において、化合物(I)は、少なくとも99.9面積%の(S,S)エナンチオマーと0.1面積%以下の(R,R)エナンチオマーとして表されるエナンチオマー純度を有する。化合物(I)のエナンチオマー純度はHPLC法Bを使用して求められる。
所定の態様において、化合物(I)の形成方法は、化合物(III)を還元し、化合物(I)及び(II)の混合物を形成する工程と、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。他の態様において、化合物(I)の形成方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む。実施例9に記載するように、又はImai,S.et al.Tetrahedron,2016,72(44),6948−6954若しくはKopach,M.et al.Org.Process Res.Dev.2010,14(5),1229−1238に記載されている方法等の酸化法を使用して化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)とすることができる。化合物(III)への酸化によるピブレンタスビルの製造方法では化合物(IIa)をリサイクルすることができる。実施例1に記載する条件を使用して化合物(III)をキラル還元すると、化合物(I)及び(II)の混合物が得られる。化合物(IIa)をリサイクルすると、廃棄物が減り、化合物(I)の生産が増加し、製造工程の効率が上がると共にコストを節約できる。ピブレンタスビルの製造方法で化合物(IIa)を形成・分離することにより、化合物(I)の純度を上げると、下流の中間体の収率が改善すると共に、下流の中間体に必要な精製量を減らすことにより処理も改善する。化合物(IIa)の発見は、製造工程の上流の収率と純度を上げて製造工程の全体的な効率と操作性を改善することにより、ピブレンタスビルの製造に進歩をもたらす。
本願に記載する方法により製造された化合物(I)は、HPLC法Aにより測定した場合に少なくとも92%の純度を有する。所定の態様において、前記純度は少なくとも95%である。他の態様において、前記純度は少なくとも97%である。更に他の態様において、前記純度は少なくとも98%である。更に他の態様において、前記純度は少なくとも99%である。1態様において、本願に記載する方法により製造された化合物(I)は、HPLC法Bにより測定した場合に、約92〜99面積%の化合物(I)と1〜8面積%の化合物(II)を含有する。他の態様において、本願に記載する方法により製造された化合物(I)は、約95〜99面積%の化合物(I)と1〜5面積%の化合物(II)を含有する。別の態様において、本願に記載する方法により製造された化合物(I)は、約98〜99面積%の化合物(I)と1〜2面積%の化合物(II)を含有する。
実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。1態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は更に、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程を含む。別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む。別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含む。
ピブレンタスビルの製造方法は更に、化合物(III)への酸化により化合物(IIa)をリサイクルする工程を含むことができる。例えば、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含むことができる。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(I)を化合物(V)に変換する工程を含む。スキーム2に示すように、化合物(I)を化合物(V)に変換することができる。非限定的な例としてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドで処理することにより化合物(I)を化合物(IV)に変換する。その後、非限定的な例としてN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下に高温にて化合物(IV)を3,5−ジフルオロ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)アニリンで処理してピロリジン環形成を促すと、化合物(V)が得られる。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(I)を化合物(V)に変換する工程と、化合物(V)を化合物(VI)に変換する工程を含む。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(I)を化合物(V)に変換する工程と、化合物(V)を化合物(VI)に変換する工程と、化合物(VI)を化合物(VII)に変換する工程を含む。スキーム3に示すように、非限定的な例としてトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)等のパラジウム触媒と、キサントホス(Xantphos)等のキラル二座配位子と、非限定的な例としてCs2CO3等の塩基の存在下で化合物(V)を2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルとカップリングすると、化合物(VI)が得られる。適切な水素化条件下で化合物(VI)のニトロ基を対応する第1級アミンに還元した後、環化させると、化合物(VII)のベンゾイミダゾールが得られる。
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(I)を化合物(V)に変換する工程と、化合物(V)を化合物(VI)に変換する工程と、化合物(VI)を化合物(VII)に変換する工程と、化合物(VII)をピブレンタスビルに変換する工程を含む。当業者に公知の酸性条件下で化合物(VII)のboc窒素保護基を除去すると、化合物(VIII)が得られ、更にこれを(2S,3R)−3−メトキシ−2((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸とカップリングすると、ピブレンタスビルが得られる。
1実施形態では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも95重量%のピブレンタスビルと、5重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記組成物は、少なくとも96重量%のピブレンタスビルと、4重量%以下の前記不純物を含有する。1態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記組成物は、97〜99.9重量%のピブレンタスビルと、0.1〜3重量%の前記不純物を含有する。他の態様において、前記組成物は、少なくとも98重量%のピブレンタスビルと、2重量%以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、98〜99重量%のピブレンタスビルと、0.1〜2重量%の前記不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記組成物は、少なくとも99重量%のピブレンタスビルと、1重量%以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、99〜99.9重量%のピブレンタスビルと、0.01〜1.0重量%の前記不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記組成物は、少なくとも99.9重量%のピブレンタスビルと、0.1重量%以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、99.9〜99.99重量%のピブレンタスビルと、0.01〜0.1重量%の前記不純物を含有することができる。ピブレンタスビルの重量%は、HPLC法Dを使用して求めることができる。前記不純物の重量%は、HPLC法Cを使用して求めることができる。化合物(xi)である前記不純物の重量%は、HPLC法Eを使用して求めることができる。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の1態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含む方法により製造される。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の別の態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む方法により製造される。
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の1態様において、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を形成する工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
1態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は下記からなる群から選択される。
1態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は少なくとも98重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は2重量%以下であり、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x及びxi)からなる群から選択される。他の態様において、前記組成物は少なくとも99重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は1重量%以下である。更に他の態様において、前記組成物は少なくとも99.9重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は0.1重量%以下である。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(i)である。所定の態様において、前記組成物は0.50重量%以下の化合物(i)を含有する。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(ii)である。所定の態様において、前記組成物は0.50重量%以下の化合物(ii)を含有する。
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(iii)である。所定の態様において、前記組成物は0.50重量%以下の化合物(iii)を含有する。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(iv)である。所定の態様において、前記組成物は0.25重量%以下の化合物(iv)を含有する。
1態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(v)である。所定の態様において、前記組成物は0.35重量%以下の化合物(v)を含有する。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(vi)である。所定の態様において、前記組成物は0.15重量%以下の化合物(vi)を含有する。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(vii)である。所定の態様において、前記組成物は0.15重量%以下の化合物(vii)を含有する。
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(viii)である。所定の態様において、前記組成物は0.50重量%以下の化合物(viii)を含有する。
1態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(ix)である。所定の態様において、前記組成物は0.15重量%以下の化合物(ix)を含有する。
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(x)である。所定の態様において、前記組成物は0.10重量%以下の化合物(x)を含有する。
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(xi)である。所定の態様において、前記組成物は0.10重量%以下の化合物(xi)を含有する。
化合物(xi)はあまり安定ではないため、化合物(xi)の分析は難しい。分析目的では、化合物(xi)を求核剤で誘導体化し、より安定な化合物を形成してから分析する。イソシアネート基と反応して安定な化合物を形成するのに適したものであれば、どのような求核剤を誘導体化工程で利用してもよい。求核剤の例としては、限定するものではないが、アルコール類とアミン類が挙げられる。アルコール類(Ra−OH)とアミン類(RbRcNH)は化合物(xi)と反応すると、式(XIII):
Rは−ORa又は−NRbRcであり;
RaはC1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;
Rbは水素、C1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール、5〜10員ヘテロアリールであり;
RcはC1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールである。
1態様では、アミンRbRcNH[式中、Rbは水素、C1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;RcはC1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールである。]を化合物(xi)と反応させ、式(XIII)[式中、Rは−NRbRcであり;Rbは水素、C1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールであり;RcはC1−C6アルキル、−CH2−(C6−C10アリール)、C6−C10アリール又は5〜10員ヘテロアリールである。]の誘導体化化合物を形成する。別の態様では、アミンRbRcNH[式中、Rbは水素、C1−C6アルキル又は−CH2−(C6−C10アリール)であり;RcはC1−C6アルキル又は−CH2−(C6−C10アリール)である。]を化合物(xi)と反応させ、式(XIII)[式中、Rは−NRbRcであり;Rbは水素、C1−C6アルキル又は−CH2−(C6−C10アリール)であり;RcはC1−C6アルキル又は−CH2−(C6−C10アリール)である。]の誘導体化化合物を形成する。更に別の態様では、アミンRbRcNH[式中、Rbは水素又はC1−C6アルキルであり;RcはC1−C6アルキルである。]を化合物(xi)と反応させ、式(XIII)[式中、Rは−NRbRcであり;Rbは水素又はC1−C6アルキルであり;RcはC1−C6アルキルである。]の誘導体化化合物を形成する。別の態様では、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びジベンジルアミンからなる群から選択されるアミンを化合物(xi)と反応させる。
1態様では、ジエチルアミンを化合物(xi)と反応させ、誘導体化化合物(xii)
1実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記原薬は、97〜99.9重量%のピブレンタスビルと、0.1〜3重量%の不純物を含有する。他の態様において、前記原薬は、少なくとも98重量%のピブレンタスビルと、2重量%以下の不純物を含有する。前記原薬は、98〜99重量%のピブレンタスビルと、0.1〜2重量%の不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記原薬は、少なくとも99重量%のピブレンタスビルと、1重量%以下の不純物を含有する。前記原薬は、99〜99.9重量%のピブレンタスビルと、0.01〜0.1重量%の不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記原薬は、少なくとも99.9重量%のピブレンタスビルと、0.1重量%以下の不純物を含有する。
1実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x及びxi)からなる群から選択される。
1態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬はピブレンタスビルと不純物を含有しており、前記原薬は少なくとも97重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は3重量%以下であり、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x及びxi)からなる群から選択される。1態様において、前記原薬は少なくとも98重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は2重量%以下である。他の態様において、前記原薬は少なくとも99重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は1重量%以下である。更に他の態様において、前記原薬は少なくとも99重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は1重量%以下である。更に他の態様において、前記原薬は少なくとも99.9重量%のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は0.1重量%以下である。
1実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物(xi)である。所定の態様において、前記原薬は0.80重量%以下の化合物(xi)を含有する。他の態様において、化合物(xi)はクロマトグラフィーによる分析の前に化合物(xii)に変換される。
1態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含む方法により製造される。
1態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む方法により製造される。
1態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも97重量%のピブレンタスビルと、3重量%以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物(I)及び(II)の混合物を準備する工程と、前記混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加える工程と、化合物(IIa)を沈殿させる工程と、化合物(IIa)を化合物(I)から分離する工程と、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程と、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程と、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
本願に記載する発明をより十分に理解できるように、以下に実施例を記載する。本願に記載する合成例は本願に記載する化合物、多形体、医薬組成物及び方法を例証するために提示するものであり、如何なる点においてもそれらの範囲を制限するものと解釈すべきではない。
当業者に周知の慣用略語を随所で使用するが、その意味は以下の通りである。DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;THF:テトラヒドロフラン;及びキサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
当業者に周知の他の略語も随所で使用するが、その意味は以下の通りである。APCI:大気圧化学イオン化;atm:大気圧;ESI:エレクトロスプレーイオン化;g:グラム;h:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;L:リットル;μL:マイクロリットル;M:モル;μm:マイクロメートル;mg:マイクログラム;min:分;mL:ミリリットル;mmol:ミリモル;MS:質量分析法;NMR:核磁気共鳴法;PXRD:粉末X線回折法;psi:重量ポンド毎平方インチ;及びrt:室温。
特に指定しない限り、全試薬は商用等級とし、入手時の状態でそれ以上精製せずに使用した。不活性雰囲気下で実施した反応には市販の無水溶媒を使用した。その他の全ての場合では、特に指定しない限り、試薬等級の溶媒を使用した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60(35〜70μm)で実施した。薄層クロマトグラフィーはプレコートシリカゲルF−254プレート(厚さ0.25mm)を使用して実施した。1H NMRスペクトルはAgilent 400MHzNMR分光光度計又はBruker 700MHz分光光度計で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は内部標準としてテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、即ちCHCl3(δ7.27)に対する百万分率(ppm)として報告した。多重度は一重項(s)、二重項(d)、二重項の二重項の二重項(ddd)、二重項の二重項の二重項の二重項(dddd)、四重項の二重項の二重項(ddq)、三重項の二重項の二重項(ddt)、四重項の二重項(dq)、二重項の三重項の二重項(dtd)、七重項(hept)、三重項(t)、二重項の二重項の三重項(tdd)、四重項の三重項(tq)、四重項(q)、二重項の四重項(qd)、三重項の四重項(qt)、五重項(quin)、多重項(m)及び広幅(br)として表記した。質量分析はFinnigan SSQ7000(ESI)質量分析計又はAPCI質量分析計を使用して実施した。
粉末X線回折(PXRD)分析は以下のように実施した。アルミ試料板に試料粉末を薄く広げ、顕微鏡スライドガラスで軽く均すことによりPXRD分析用試料を作製した。次にアルミ試料板をXRG3000回折計(Inel社,Artenay,フランス)の回転試料台にセットし、周囲条件下で回折データを取得した。XRG3000回折計に湾曲型位置敏感型検出器と平行ビーム光学系を配置し、銅陽極X線管(1.5kWファインフォーカス)を40kV及び30mAで駆動して作動させた。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターを利用して単色Kα1線(λ=1.540562Å)を取り出した。減衰させたダイレクトビームを1°間隔で使用して回折計を較正した。シリコン粉末回折線位置参照標準(NIST 640c)を使用して較正をチェックした。計器はSymphonixソフトウェア(Inel社,Artenay,フランス)とMDI Jadeソフトウェア(バージョン9.0,Materials Data社,Livermore,CA)を使用してコンピューター制御した。実施例1はCuファインフォーカスX線管を40kV及び30mAで駆動し、Cu−Kα1線(1.5406Å)を用いて約25℃で測定した。
HPLC法A
HPLC法Aを使用して化合物(I)の純度を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Supelco Ascentis Express C18,2.7μmカラム(150mm×4.6mm)又は同等物を使用して試料を分析した。0.1%(v/v)H3PO4水溶液(A)と75:25(v/v)アセトニトリル:メタノール(B)のグラジエントシステムを流速1.3mL/分で使用した(0→18.0分:30→70%Bの直線グラジエント;18.0→23.0分:70→90%Bの直線グラジエント;23.0→25.0分:90%B;25.0→26.0分:90→30%Bの直線グラジエント;26.0→30.0分:30%B)。注入量は5μLを使用し、波長210nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法Aを使用して化合物(I)の純度を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Supelco Ascentis Express C18,2.7μmカラム(150mm×4.6mm)又は同等物を使用して試料を分析した。0.1%(v/v)H3PO4水溶液(A)と75:25(v/v)アセトニトリル:メタノール(B)のグラジエントシステムを流速1.3mL/分で使用した(0→18.0分:30→70%Bの直線グラジエント;18.0→23.0分:70→90%Bの直線グラジエント;23.0→25.0分:90%B;25.0→26.0分:90→30%Bの直線グラジエント;26.0→30.0分:30%B)。注入量は5μLを使用し、波長210nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法B
HPLC法Bを使用して化合物(I)及び(II)の相対量を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Daicel Chiralpak AD−H,5μmカラム(250mm×4.6mm)又は同等物を使用して試料を分析した。ヘキサン(86%)(A)と0.1%トリフルオロ酢酸含有エタノール(14%)(B)のアイソクラティックシステムを流速1.0mL/分で使用した(35分間)。波長220nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法Bを使用して化合物(I)及び(II)の相対量を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Daicel Chiralpak AD−H,5μmカラム(250mm×4.6mm)又は同等物を使用して試料を分析した。ヘキサン(86%)(A)と0.1%トリフルオロ酢酸含有エタノール(14%)(B)のアイソクラティックシステムを流速1.0mL/分で使用した(35分間)。波長220nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法C
HPLC法Cを使用してピブレンタスビル中の不純物の量を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Waters Cortecs C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。25mM酢酸アンモニウム(pH4.5)緩衝液(A)と62:38アセトニトリル:イソプロピルアルコール(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→2.0分:57%A;2.0→35.0分:57→50%Aの直線グラジエント;35.0→50.0分:50→15%Aの直線グラジエント;50.0→55.0分:15.0%A;55.0→55.1分:15→57%Aの直線グラジエント;55.1→60.0分:57%A)。25mM酢酸アンモニウム(pH4.5)緩衝液は、酢酸アンモニウム(3.85g)を水(2L)に加え、酢酸でpHを4.5±0.05に調整することにより調製した。注入量は15μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法Cを使用してピブレンタスビル中の不純物の量を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Waters Cortecs C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。25mM酢酸アンモニウム(pH4.5)緩衝液(A)と62:38アセトニトリル:イソプロピルアルコール(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→2.0分:57%A;2.0→35.0分:57→50%Aの直線グラジエント;35.0→50.0分:50→15%Aの直線グラジエント;50.0→55.0分:15.0%A;55.0→55.1分:15→57%Aの直線グラジエント;55.1→60.0分:57%A)。25mM酢酸アンモニウム(pH4.5)緩衝液は、酢酸アンモニウム(3.85g)を水(2L)に加え、酢酸でpHを4.5±0.05に調整することにより調製した。注入量は15μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は40℃に設定した。
HPLC法Cによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料を50:50(v/v)アセトニトリル:水に約500μg/mLの濃度で溶解することにより調製した。
ピブレンタスビルに対する選択不純物の相対溶出順は、先に溶出するピークから後に溶出するピークの順に化合物(x)、(iii)、(vii)、(iv)、(ix)、(v)、(i)、(ii)、(viii)及び(vi)である。ピブレンタスビルの試料中の各不純物の重量%を計算することにより個々の不純物濃度を求める。
HPLC法D
HPLC法Dを使用して試料中のピブレンタスビルの重量%を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Waters Cortecs C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。1%(v/v)テトラヒドロフラン含有25mM酢酸アンモニウム(A)と84.5:14.5:1アセトニトリル:イソプロピルアルコール:テトラヒドロフラン(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→13.0分:47%A;13.0→13.1分:47→10%Aの直線グラジエント;13.1→16.0分:10%A;16.0→16.1分:10→47%Aの直線グラジエント;16.1→20.0分:47%A)。1%テトラヒドロフラン含有25mM酢酸アンモニウムは、酢酸アンモニウム緩衝液99体積部をテトラヒドロフラン1体積部と混合することにより調製した。酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム(3.85g)を水(2L)に加えることにより調製した。84.5:14.5:1アセトニトリル:イソプロピルアルコール:テトラヒドロフランは、アセトニトリル84.5体積部と、イソプロピルアルコール14.5体積部と、テトラヒドロフラン1体積部を混合することにより調製した。注入量は20μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は30℃に設定した。
HPLC法Dを使用して試料中のピブレンタスビルの重量%を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Waters Cortecs C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。1%(v/v)テトラヒドロフラン含有25mM酢酸アンモニウム(A)と84.5:14.5:1アセトニトリル:イソプロピルアルコール:テトラヒドロフラン(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→13.0分:47%A;13.0→13.1分:47→10%Aの直線グラジエント;13.1→16.0分:10%A;16.0→16.1分:10→47%Aの直線グラジエント;16.1→20.0分:47%A)。1%テトラヒドロフラン含有25mM酢酸アンモニウムは、酢酸アンモニウム緩衝液99体積部をテトラヒドロフラン1体積部と混合することにより調製した。酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム(3.85g)を水(2L)に加えることにより調製した。84.5:14.5:1アセトニトリル:イソプロピルアルコール:テトラヒドロフランは、アセトニトリル84.5体積部と、イソプロピルアルコール14.5体積部と、テトラヒドロフラン1体積部を混合することにより調製した。注入量は20μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は30℃に設定した。
HPLC法Dによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料を50:50(v/v)アセトニトリル:水に約500μg/mLの濃度で溶解することにより調製した。試料中のピブレンタスビルの重量%を計算することにより試料中のピブレンタスビルの量を求めた。
HPLC法E
HPLC法Eを使用し、化合物(xii)への誘導体化を介して試料中の不純物(xi)の重量%を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Poroshell 120EC−C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。25mM酢酸アンモニウム緩衝液(A)と90:10アセトニトリル:イソプロピルアルコール(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→25.0分:62→57%Aの直線グラジエント;25.0→50.0分:57→45%Aの直線グラジエント;50.0→65.0分:45.0→10%Aの直線グラジエント;65.0→78.0分:10.0%A;78.0→78.1分:10→62%Aの直線グラジエント;78.0→85.0分:62.0%A)。25mM酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム(9.64g)を水(5L)に加えることにより調製した。90:10アセトニトリル:イソプロピルアルコールは、アセトニトリル(4.5L)をイソプロピルアルコール(0.5L)と混合することにより調製した。注入量は10μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は36℃に設定し、試料トレイは5℃に設定した。
HPLC法Eを使用し、化合物(xii)への誘導体化を介して試料中の不純物(xi)の重量%を求めた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をUV検出器に接続して使用し、Poroshell 120EC−C18,2.7μmカラム(150mm×3.0mm)又は同等物を使用して試料を分析した。25mM酢酸アンモニウム緩衝液(A)と90:10アセトニトリル:イソプロピルアルコール(B)のグラジエントを流速0.5mL/分で使用した(0→25.0分:62→57%Aの直線グラジエント;25.0→50.0分:57→45%Aの直線グラジエント;50.0→65.0分:45.0→10%Aの直線グラジエント;65.0→78.0分:10.0%A;78.0→78.1分:10→62%Aの直線グラジエント;78.0→85.0分:62.0%A)。25mM酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム(9.64g)を水(5L)に加えることにより調製した。90:10アセトニトリル:イソプロピルアルコールは、アセトニトリル(4.5L)をイソプロピルアルコール(0.5L)と混合することにより調製した。注入量は10μLを使用し、波長254nmで取得するようにUV検出を設定し、カラム温度は36℃に設定し、試料トレイは5℃に設定した。
誘導体化溶液(0.1%ジエチルアミン含有アセトニトリル溶液)は、ジエチルアミン(5.0mL)を5000mL容メスフラスコに加え、規定体積までアセトニトリルで希釈し、よく混合することにより調製した。HPLC法Eによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料(約200mg)を500mL容メスフラスコに入れ、誘導体化溶液(250mL)を加え、60分間混合することにより調製する。精製水(200mL)を加えた後、20分間混合する。混合物を精製水で規定体積まで希釈し、フラスコを振盪する。この溶液を適当な遠心管に分注し、約2880g(例えば4000rpm)で約10分間遠心する。透明な上清をHPLC法Eにより分析する。ピブレンタスビルに対する化合物(xii)の相対保持時間は約1.09である。
分かりやすくするために、特定の実施例はグラム量で記載した。しかし、反応の規模を比例的に拡大してもよく、従って、実施例で1.34gと記載している場合に当業者は1.340kgを使用することができ、その他の場合についても同様である。
[実施例1](1R,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
第1の反応器にジフェニル[(2R)−ピロリジン−2−イル]メタノール(0.024g)と、ホウ酸トリメチル(0.015mL)と、トルエン(0.393mL)を仕込み、得られた溶液を25℃で3時間攪拌した。窒素導入口を備えた別のジャケット付反応器に1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン(0.200g)とトルエン(2.4mL)を仕込み、混合物を25℃で攪拌した。第1の反応器の内容物をジャケット付反応器に移し、内部温度−5℃に達するまで反応器を冷却した。得られた混合物を1M BH3−THF(0.924mL)で3時間かけてゆっくりと処理し、0℃まで昇温し、72時間攪拌した。反応が完了したら、メタノール(0.808mL)をゆっくりと加えた。メタノール添加の完了後、反応器の温度を25℃まで上げた。HPLC法Bを使用して粗生成物を定量した処、ジアステレオマー比は84:16(S,S:R,S)であり、エナンチオマー比は99.78:0.22(S,S:R,R)であることが分かった。次に溶液を1M HCl(0.800mL)、5%(w/v)NaHCO3(0.800mL)、及び5%(w/v)NaCl(0.800mL)で順次洗浄した。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.012g)を84:16(v/v)トルエン:テトラヒドロフラン混液(0.1mL)に溶解し、有機層に加えた。得られた懸濁液を16時間攪拌した後、濾過した。濾液を実施例2で使用するために保存した。固形分を乾燥し、標記化合物を得た。HPLC法Bによるジアステレオマー比は7.7:92.3(S,S:R,S)であった。1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ8.15(d,J=6.7Hz,1H),7.78(d,J=9.5Hz,1H),5.79−5.68(m,1H),4.88−4.78(m,1H),2.61(s,6H),1.80−1.72(m,1H),1.66−1.58(m,1H)。13C NMR(175MHz,DMSO−d6)δ159.80(d,J=255.5Hz),144.00(d,J=3.0Hz),133.94(d,J=16.3Hz),125.32(d,J=4.2Hz),125.25(d,J=5.3Hz),118.86(d,J=28.1Hz),65.27,46.82,33.26。融点:188〜192℃。MS(ESI)m/z458.9935(M+Na)+。
第1の反応器にジフェニル[(2R)−ピロリジン−2−イル]メタノール(0.024g)と、ホウ酸トリメチル(0.015mL)と、トルエン(0.393mL)を仕込み、得られた溶液を25℃で3時間攪拌した。窒素導入口を備えた別のジャケット付反応器に1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン(0.200g)とトルエン(2.4mL)を仕込み、混合物を25℃で攪拌した。第1の反応器の内容物をジャケット付反応器に移し、内部温度−5℃に達するまで反応器を冷却した。得られた混合物を1M BH3−THF(0.924mL)で3時間かけてゆっくりと処理し、0℃まで昇温し、72時間攪拌した。反応が完了したら、メタノール(0.808mL)をゆっくりと加えた。メタノール添加の完了後、反応器の温度を25℃まで上げた。HPLC法Bを使用して粗生成物を定量した処、ジアステレオマー比は84:16(S,S:R,S)であり、エナンチオマー比は99.78:0.22(S,S:R,R)であることが分かった。次に溶液を1M HCl(0.800mL)、5%(w/v)NaHCO3(0.800mL)、及び5%(w/v)NaCl(0.800mL)で順次洗浄した。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.012g)を84:16(v/v)トルエン:テトラヒドロフラン混液(0.1mL)に溶解し、有機層に加えた。得られた懸濁液を16時間攪拌した後、濾過した。濾液を実施例2で使用するために保存した。固形分を乾燥し、標記化合物を得た。HPLC法Bによるジアステレオマー比は7.7:92.3(S,S:R,S)であった。1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ8.15(d,J=6.7Hz,1H),7.78(d,J=9.5Hz,1H),5.79−5.68(m,1H),4.88−4.78(m,1H),2.61(s,6H),1.80−1.72(m,1H),1.66−1.58(m,1H)。13C NMR(175MHz,DMSO−d6)δ159.80(d,J=255.5Hz),144.00(d,J=3.0Hz),133.94(d,J=16.3Hz),125.32(d,J=4.2Hz),125.25(d,J=5.3Hz),118.86(d,J=28.1Hz),65.27,46.82,33.26。融点:188〜192℃。MS(ESI)m/z458.9935(M+Na)+。
以下のように結晶状の生成物を調製した。16.1:83.9(R,S):(S,S)−ジオールである粗ジオール(50g)を2−メチルテトラヒドロフラン(250mL)とヘプタン(250mL)で調液した溶液にジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(2.05g)を一度に加えた。得られた低濃度スラリーを70℃まで加熱して固形分を溶解させた後、50℃まで冷却し、94:6(R,S):(S,S)−ジオールである高濃度(R,S)−ジオール(50mg)を種晶として添加した。得られたスラリーを20℃まで冷却し、2時間維持した後、5℃まで冷却し、一晩維持した。このスラリーを濾過し、捕捉された固形分を2−メチルテトラヒドロフラン:ヘプタン(1:1)で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。ジアステレオマー比は87:13(R,S:S,S)であった。
粉末X線回折(PXRD)パターンを図1に示す。CuファインフォーカスX線管を40kV及び30mAで駆動し、Cu−Kα1線(1.5406Å)を用いて約25℃で測定した場合に、ピーク(±0.2)を含む回折パターンは、表2に記載するピークを含む。
(1R,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの更に他の選択されたピークのリストを表2cに記載する。
MoKa線を使用してBruker APEX2回折計で単結晶データを取得した。結晶を低温窒素ガス流で100°Kまで冷却した。ωスキャンを0.77Aの最高分解能まで使用してデータを取得した。水素以外の全原子は異方的に精密化した。水素原子はライディング位置で精密化した。最終的なフィット値はR=4.8%及びRw=11.4%であった。単結晶XRDを使用して結晶構造を解析した。非対称単位には分子の半分のみが含まれている。ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン分子は結晶学的反転中心の周りに配置されているため、不規則である。結晶学的情報を表3に示す。
[実施例2](1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール
実施例1からの最終濾液を採取して分析した処、ジアステレオマー比は92.9:7.1(S,S:R,S−ジオール)であった。実施例1からの最終濾液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコール(2.68g)に溶解した後、減圧濃縮した。イソプロピルアルコール(1.34g)を残渣に加え、得られた混合物を珪藻土プラグで濾過した。濾液を反応器に移し、内部温度45℃まで昇温した。内部温度を45℃に保ちながら、反応器内に1M HCl(1.0g)を滴下した。次に、内部温度を45℃に保ちながら、反応器内に蒸留水(1.2g)を滴下した。水の滴下の完了後、混合物を0℃まで冷却した。固形分を濾過し、低温(5℃)の1:1(w/w)イソプロピルアルコール:水混液(0.60g)で洗浄した。固形分を45℃のオーブンで16時間減圧乾燥し、標記化合物を得た。HPLC法Bによるジアステレオマー比は95.6:4.4(S,S:R,S)であった。HPLC法Bによると、(R,R)エナンチオマーは検出されなかった。1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ8.13(d,J=6.8Hz,2H),7.77(d,J=9.5Hz,2H),5.72(dd,J=4.9,3.3Hz,2H),4.86(t,J=4.5Hz,2H),1.89−1.54(m,4H)。13C NMR(176MHz,DMSO−d6)δ159.77(d,J=255.8Hz),143.92(d,J=3.1Hz),133.90(d,J=16.3Hz),125.30(d,J=8.9Hz),125.25(d,J=4.3Hz),118.84(d,J=28.0Hz)。MS(ESI)m/z458.9956(M+Na)+。
実施例1からの最終濾液を採取して分析した処、ジアステレオマー比は92.9:7.1(S,S:R,S−ジオール)であった。実施例1からの最終濾液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコール(2.68g)に溶解した後、減圧濃縮した。イソプロピルアルコール(1.34g)を残渣に加え、得られた混合物を珪藻土プラグで濾過した。濾液を反応器に移し、内部温度45℃まで昇温した。内部温度を45℃に保ちながら、反応器内に1M HCl(1.0g)を滴下した。次に、内部温度を45℃に保ちながら、反応器内に蒸留水(1.2g)を滴下した。水の滴下の完了後、混合物を0℃まで冷却した。固形分を濾過し、低温(5℃)の1:1(w/w)イソプロピルアルコール:水混液(0.60g)で洗浄した。固形分を45℃のオーブンで16時間減圧乾燥し、標記化合物を得た。HPLC法Bによるジアステレオマー比は95.6:4.4(S,S:R,S)であった。HPLC法Bによると、(R,R)エナンチオマーは検出されなかった。1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ8.13(d,J=6.8Hz,2H),7.77(d,J=9.5Hz,2H),5.72(dd,J=4.9,3.3Hz,2H),4.86(t,J=4.5Hz,2H),1.89−1.54(m,4H)。13C NMR(176MHz,DMSO−d6)δ159.77(d,J=255.8Hz),143.92(d,J=3.1Hz),133.90(d,J=16.3Hz),125.30(d,J=8.9Hz),125.25(d,J=4.3Hz),118.84(d,J=28.0Hz)。MS(ESI)m/z458.9956(M+Na)+。
[実施例3]ジメタンスルホン酸(1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル
実施例2(1.00g)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.956mL)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.446mL)を加えた。得られた混合物を0℃で90分間攪拌した後、約4分の1の体積になるまで非加熱下に減圧濃縮した。ヘキサン(30mL)を加え、得られた固形分を濾取し、水洗(30mL)し、風乾し、標記化合物(1.34g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(d,J=6.7Hz,2H),7.93(d,J=9.8Hz,2H),5.88−5.81(m,2H),3.22(s,6H),2.21−1.88(m,4H)。
実施例2(1.00g)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.956mL)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.446mL)を加えた。得られた混合物を0℃で90分間攪拌した後、約4分の1の体積になるまで非加熱下に減圧濃縮した。ヘキサン(30mL)を加え、得られた固形分を濾取し、水洗(30mL)し、風乾し、標記化合物(1.34g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(d,J=6.7Hz,2H),7.93(d,J=9.8Hz,2H),5.88−5.81(m,2H),3.22(s,6H),2.21−1.88(m,4H)。
[実施例4]1−{4−[(2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン
実施例3(0.60g)と3,5−ジフルオロ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)アニリン(0.31g)の無水アセトニトリル(5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.176mL)を加え、反応混合物を75℃で36時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(25mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。層分離し、水層を酢酸エチル(25mL)で洗浄した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→20%酢酸エチル含有ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.364g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.89(d,J=9.7Hz,2H),7.76(d,J=7.1Hz,2H),7.29−7.22(m,2H),7.10−7.03(m,2H),5.98(d,J=11.8Hz,2H),5.55(d,J=6.8Hz,2H),3.08−2.90(m,4H),2.61−2.36(m,5H),1.86−1.57(m,4H)。
実施例3(0.60g)と3,5−ジフルオロ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)アニリン(0.31g)の無水アセトニトリル(5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.176mL)を加え、反応混合物を75℃で36時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(25mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。層分離し、水層を酢酸エチル(25mL)で洗浄した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→20%酢酸エチル含有ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.364g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.89(d,J=9.7Hz,2H),7.76(d,J=7.1Hz,2H),7.29−7.22(m,2H),7.10−7.03(m,2H),5.98(d,J=11.8Hz,2H),5.55(d,J=6.8Hz,2H),3.08−2.90(m,4H),2.61−2.36(m,5H),1.86−1.57(m,4H)。
[実施例5](2S,2’S)−2,2’−{[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[(5−フルオロ−2−ニトロ−4,1−フェニレン)カルバモイル]}ジ(ピロリジン−1−カルボン酸)ジ−tert−ブチル
実施例4(0.360g)と、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.273g)と、Cs2CO3(0.497g)と、キサントホス(53mg)を1,4−ジオキサン(6mL)で調液した混合物をN2置換により脱気した。トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(0.014g)を加え、混合物をN2置換した。反応容器を密閉し、混合物を100℃で90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→40%酢酸エチル含有ヘプタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.29g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.63―10.38(m,2H),8.02―7.58(m,4H),7.29―7.20(m,2H),7.12―7.00(m,2H),6.05(d,J=12.2Hz,2H),5.56―5.47(m,2H),4.34―4.18(m,2H),3.45―3.32(m,4H),3.06―2.89(m,4H),2.59―2.39(m,3H),2.26―2.10(m,2H),1.97―1.75(m,8H),1.73―1.57(m,4H),1.41―1.24(m,18H);MS(APCI)m/z1064.2(M+H)+。
実施例4(0.360g)と、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.273g)と、Cs2CO3(0.497g)と、キサントホス(53mg)を1,4−ジオキサン(6mL)で調液した混合物をN2置換により脱気した。トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(0.014g)を加え、混合物をN2置換した。反応容器を密閉し、混合物を100℃で90分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→40%酢酸エチル含有ヘプタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.29g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.63―10.38(m,2H),8.02―7.58(m,4H),7.29―7.20(m,2H),7.12―7.00(m,2H),6.05(d,J=12.2Hz,2H),5.56―5.47(m,2H),4.34―4.18(m,2H),3.45―3.32(m,4H),3.06―2.89(m,4H),2.59―2.39(m,3H),2.26―2.10(m,2H),1.97―1.75(m,8H),1.73―1.57(m,4H),1.41―1.24(m,18H);MS(APCI)m/z1064.2(M+H)+。
[実施例6](2S,2’S)−2,2’−{[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−6,2−ジイル)]}ジ(ピロリジン−1−カルボン酸)ジ−tert−ブチル
実施例5(0.38g)をテトラヒドロフラン(2.5mL)とエタノール(2.5mL)で調液した溶液にPt2O(0.030g)を加えた。反応フラスコにN2をフラッシュし、混合物を1気圧H2下で90分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。残渣にトルエン(4mL)と酢酸(0.20mL,3.5mmol)を加え、得られた混合物を70℃で3時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→10%メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.22g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.40−12.06(m,2H),7.46−7.37(m,1H),7.30(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),7.27−7.13(m,3H),7.09−6.89(m,3H),5.95−5.76(m,3H),5.63−5.44(m,2H),4.89(d,J=8.0Hz,1H),4.85−4.77(m,1H),3.58−3.43(m,2H),3.40−3.31(m,2H),3.02−2.77(m,5H),2.56−2.49(m,2H),2.29−2.10(m,1H),2.02−1.71(m,8H),1.70−1.52(m,4H),1.41−0.89(m,18H);MS(ESI)m/z967.2(M+H)+。
実施例5(0.38g)をテトラヒドロフラン(2.5mL)とエタノール(2.5mL)で調液した溶液にPt2O(0.030g)を加えた。反応フラスコにN2をフラッシュし、混合物を1気圧H2下で90分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。残渣にトルエン(4mL)と酢酸(0.20mL,3.5mmol)を加え、得られた混合物を70℃で3時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)で分液した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。0→10%メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.22g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.40−12.06(m,2H),7.46−7.37(m,1H),7.30(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),7.27−7.13(m,3H),7.09−6.89(m,3H),5.95−5.76(m,3H),5.63−5.44(m,2H),4.89(d,J=8.0Hz,1H),4.85−4.77(m,1H),3.58−3.43(m,2H),3.40−3.31(m,2H),3.02−2.77(m,5H),2.56−2.49(m,2H),2.29−2.10(m,1H),2.02−1.71(m,8H),1.70−1.52(m,4H),1.41−0.89(m,18H);MS(ESI)m/z967.2(M+H)+。
[実施例7]6,6’−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{5−フルオロ−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール}
実施例6(2.46g)と2N HClの1,4−ジオキサン(25.4mL)溶液を室温で2時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を3:1ジクロロメタン/イソプロパノールと1N NaOH水溶液で分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(1.78g)を得た。
実施例6(2.46g)と2N HClの1,4−ジオキサン(25.4mL)溶液を室温で2時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を3:1ジクロロメタン/イソプロパノールと1N NaOH水溶液で分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(1.78g)を得た。
[実施例8]((2S,2’S,3R,3’R)−((2S,2’S)−2,2’−(6,6’−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバミン酸ジメチル
(2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.33g)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.92mL)溶液にHATU(0.600g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、実施例7(0.55g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.92mL)溶液を加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。水を加え、得られた沈殿を濾取し、減圧乾燥した。0→3.5%メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.538g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.43−12.00(m,2H),7.41−7.34(m,2H),7.34−7.28(m,2H),7.27−7.16(m,3H),7.13−6.96(m,5H),5.93−5.79(m,2H),5.61−5.41(m,2H),5.12−5.03(m,2H),4.21(q,J=8.0Hz,2H),3.85−3.70(m,3H),3.50(s,3H),3.49(s,3H),3.47−3.36(m,1H),3.29−3.05(m,4H),3.04−2.83(m,6H),2.59−2.49(m,2H),2.23−1.52(m,14H),1.27−1.16(m,1H),1.06−0.86(m,6H);MS(ESI)m/z1113.4(M+H)+。
(2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.33g)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.92mL)溶液にHATU(0.600g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、実施例7(0.55g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2.92mL)溶液を加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。水を加え、得られた沈殿を濾取し、減圧乾燥した。0→3.5%メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.538g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.43−12.00(m,2H),7.41−7.34(m,2H),7.34−7.28(m,2H),7.27−7.16(m,3H),7.13−6.96(m,5H),5.93−5.79(m,2H),5.61−5.41(m,2H),5.12−5.03(m,2H),4.21(q,J=8.0Hz,2H),3.85−3.70(m,3H),3.50(s,3H),3.49(s,3H),3.47−3.36(m,1H),3.29−3.05(m,4H),3.04−2.83(m,6H),2.59−2.49(m,2H),2.23−1.52(m,14H),1.27−1.16(m,1H),1.06−0.86(m,6H);MS(ESI)m/z1113.4(M+H)+。
[実施例9]1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン
化合物(III)への化合物(IIa)のリサイクル:実施例1(5.17g)を酢酸エチル(49.9mL)と1N HCl(50mL)で分液した。粗化合物(II)を含有する酢酸エチル有機層を更に以下のように処理した。重炭酸ナトリウム(2.505g)と0.5M KBr水溶液(11.18mL)の混合物に漂白剤(38.8g)を加えた。上記からの粗化合物(II)と2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシラジカル(TEMPO,0.204g)を酢酸エチル(49.9mL)中に含有する酢酸エチル有機層をこの混合物にゆっくりと加えた。反応液を30分間攪拌後、濾過した。捕捉された固形分を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、風乾して粗ジオンを得、ジオキサン(58mL)に溶解した。混合物を100℃まで加熱し、室温まで一晩冷却し、濾過し、ジオキサン(10mL)で洗浄し、水洗(10mL)した後、乾燥し、標記化合物を得た。
化合物(III)への化合物(IIa)のリサイクル:実施例1(5.17g)を酢酸エチル(49.9mL)と1N HCl(50mL)で分液した。粗化合物(II)を含有する酢酸エチル有機層を更に以下のように処理した。重炭酸ナトリウム(2.505g)と0.5M KBr水溶液(11.18mL)の混合物に漂白剤(38.8g)を加えた。上記からの粗化合物(II)と2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシラジカル(TEMPO,0.204g)を酢酸エチル(49.9mL)中に含有する酢酸エチル有機層をこの混合物にゆっくりと加えた。反応液を30分間攪拌後、濾過した。捕捉された固形分を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、風乾して粗ジオンを得、ジオキサン(58mL)に溶解した。混合物を100℃まで加熱し、室温まで一晩冷却し、濾過し、ジオキサン(10mL)で洗浄し、水洗(10mL)した後、乾燥し、標記化合物を得た。
本出願人の発明の他の利点も本特許出願を通読することにより当業者に想到されよう。
当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は例証に過ぎず、以下の特許請求の範囲とその等価物により定義される本開示の範囲を制限するものとみなすべきではない。記載した実施形態の種々の変更及び変形も当業者に想到されよう。このような変更及び変形としては、限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関するもの、又は本開示の使用のこのような変更及び変形のあらゆる組合せが挙げられ、本開示の趣旨と範囲を逸脱しない限り、このような変更及び変形も可能である。
Claims (29)
- 式(IIa)の前記化合物が固体形態である、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIa)の前記化合物が結晶形態である、請求項1に記載の化合物。
- 1.5406ÅのCu−Kα1線を用いて約25℃で測定した場合に、2θ=11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項3に記載の化合物。
- 更に、化合物(IIa)を沈殿させる工程を含む、請求項7に記載の方法。
- 更に、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 更に、化合物(IIa)を沈殿させる工程を含む、請求項13に記載の方法。
- 更に、化合物(I)を含有する濾液から固体の化合物(IIa)を分離する工程を含む、請求項14に記載の方法。
- 更に、化合物(IIa)を酸化させ、化合物(III)を形成する工程を含む、請求項15に記載の方法。
- 更に、化合物(I)をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記方法が更に、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記原薬が、0.80重量%以下の化合物(xi)である前記不純物を含有する、請求項24に記載の医薬品。
- 前記方法が更に、化合物(III)をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項28に記載の医薬品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862724399P | 2018-08-29 | 2018-08-29 | |
US62/724,399 | 2018-08-29 | ||
PCT/US2019/048688 WO2020047182A1 (en) | 2018-08-29 | 2019-08-29 | Process for manufacturing pibrentasvir active drug substance |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021535145A true JP2021535145A (ja) | 2021-12-16 |
Family
ID=69644658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021510755A Pending JP2021535145A (ja) | 2018-08-29 | 2019-08-29 | 有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210171506A1 (ja) |
EP (1) | EP3843712A4 (ja) |
JP (1) | JP2021535145A (ja) |
CN (1) | CN112638368A (ja) |
AU (1) | AU2019331459A1 (ja) |
BR (1) | BR112021003724A2 (ja) |
CA (1) | CA3110519A1 (ja) |
MX (1) | MX2021002283A (ja) |
WO (1) | WO2020047182A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9394279B2 (en) * | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US8937150B2 (en) * | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
WO2018093717A1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating hcv infection |
-
2019
- 2019-08-29 CA CA3110519A patent/CA3110519A1/en active Pending
- 2019-08-29 AU AU2019331459A patent/AU2019331459A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-29 WO PCT/US2019/048688 patent/WO2020047182A1/en unknown
- 2019-08-29 CN CN201980056643.9A patent/CN112638368A/zh active Pending
- 2019-08-29 JP JP2021510755A patent/JP2021535145A/ja active Pending
- 2019-08-29 MX MX2021002283A patent/MX2021002283A/es unknown
- 2019-08-29 EP EP19854385.2A patent/EP3843712A4/en not_active Withdrawn
- 2019-08-29 US US17/267,885 patent/US20210171506A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-29 BR BR112021003724-1A patent/BR112021003724A2/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112021003724A2 (pt) | 2021-05-25 |
WO2020047182A1 (en) | 2020-03-05 |
AU2019331459A1 (en) | 2021-03-18 |
EP3843712A1 (en) | 2021-07-07 |
CN112638368A (zh) | 2021-04-09 |
US20210171506A1 (en) | 2021-06-10 |
MX2021002283A (es) | 2021-05-27 |
EP3843712A4 (en) | 2022-08-17 |
CA3110519A1 (en) | 2020-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2009070314A2 (en) | Crystalline form of sitagliptin | |
EP3177616B1 (en) | Novel routes of synthesis for the preparation of suvorexant | |
AU2018371771A1 (en) | Solid state form of Valbenazine | |
JP2017505286A (ja) | ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 | |
KR20200131241A (ko) | 2종의 4-{[(2s)-2-{4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
JP2024037802A (ja) | (s)-tert-ブチル4,5-ジアミノ-5-オキソペンタノエートの調製プロセス | |
WO2016020406A1 (en) | Novel routes of synthesis for the preparation of suvorexant | |
CN115298199A (zh) | 环孢菌素衍生物的制备 | |
Glenny et al. | Improved synthetic methods to mixed-donor thiacrown ethers | |
JP2021535145A (ja) | 有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法 | |
US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
CN111051289A (zh) | 被保护的l-肌肽衍生物、l-肌肽以及结晶性l-肌肽锌络合物的制造方法 | |
WO2006123767A1 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
JP6761564B2 (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬のl−プロリン化合物、およびl−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
CN107602454B (zh) | 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
CN112334454B (zh) | 环保的烯烃水合反应 | |
RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
JPWO2002048153A1 (ja) | Gm−95物質の製法 | |
US20220259217A1 (en) | Processes and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds | |
KR100933172B1 (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
JP7430297B2 (ja) | N-アルキルアミノ酸、およびn-アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法 | |
EP4360660A1 (en) | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent | |
EP4375283A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
US20050154052A1 (en) | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate | |
Fryszkowska et al. | Studies towards the synthesis of bicyclomycin precursors: Synthesis of N, N′‐disubstituted 2, 5‐diketopiperazines in solution and on solid phase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220826 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230912 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240409 |