CN112062769B - 催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法 - Google Patents

催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，是以氨基烯酰胺类化合物为原料在氧化剂和钯催化剂作用下，在溶剂中，一氧化碳气氛下，于50~150oC搅拌10~30小时；反应结束后冷却至室温，减压除去反应溶剂，所得粗产品进行二氧化硅柱层析纯化，即得五并七元高哌嗪酮衍生物。本发明方法中，羰基化反应活性高，选择性高，副产物少，反应条件温和，操作过程简单；气体参与反应，产物纯化分离成本低，适合大量生产。

Description

催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的 方法
技术领域
本发明涉及一种五并七元氮杂环化合物的合成方法，尤其涉及一种催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
五并七元高哌嗪酮衍生物广泛存在于药物分子，天然产物中，是一类重要的活性分子骨架，具有很高的应用价值。五并七元高哌嗪酮衍生物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R（Directing Group）为甲基、苄基、H等；R’为H、甲基、苯基等；R”为甲基、苄基、芳环等。
对于五并七元高哌嗪酮衍生物的合成一直具有挑战性。通过进行分子骨架的逆合成分析，可以通过烯烃的Wacker环化再进行羰基化反应，可以高效的构建这类五并七元环状化合物。基于此，通过简单的酸胺缩合方法将二氨基团引入4-戊烯酸底物中，得到氨基烯酰胺类化合物，随后氨基对烯烃的Wacker环化反应再进行羰基化反应，可以高效高选择性的得到该类杂环化合物。由于二胺对金属极强的配位作用，传统Wacker羰基化反应中用到的氯化铜氧化剂在该体系中并不能高效的实现底物转化，因此，我们通过调变氧化剂和催化剂能够实现来反应的顺利转化。
发明内容
本发明的目的是是针对现有技术制备五并七元高哌嗪酮衍生物存在的问题，提供一种催化氧化催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法。
本发明以氨基烯酰胺类化合物为原料，在氧化剂和钯催化剂作用下，在溶剂中，一氧化碳气氛下，于50~150oC（优选100oC）搅拌10~30小时（优选20小时）；反应结束后冷却至室温，减压除去反应溶剂，所得粗产品进行二氧化硅柱层析纯化，即得到五并七元高哌嗪酮衍生物。其合成通式如下：
Figure 671337DEST_PATH_IMAGE002
通式中，R（Directing Group）为甲基、苄基、H等；R’为H、甲基、苯基等；R”为甲基、苄基、芳环等。
所述氨基烯酰胺类化合物为N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，2-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-甲氧基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，4-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，4-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，3-甲基N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环己烯基甲酰胺，N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环戊烯基甲酰胺，4-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺，4-苄基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺，N-（2-（4-甲基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（4-甲氧基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（4-溴苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苄氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（甲氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苯氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺。
所述钯催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdBr2、PdI2、Pd/C，钯催化剂的用量为氨基烯酰胺类化合物摩尔量的0.5~5 %。
所述氧化剂为有机氧化剂、无机氧化剂、O2。无机氧化剂主要有醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、醋酸银、碳酸银、氧化银、过氧化氢等；有机氧化剂有过氧化叔丁醇、过硫酸钾、苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌等。氧化剂与氨基烯酰胺类化合物的摩尔比为1:1~2:1，优选1.2:1~1.5:1。
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、叔戊醇、三氟乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷，甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等中的任意一种或两种以上的组合。
本发明的合成方法相对现有技术具有以下优点：
1、气体参与反应，产物纯化过程简单易操作，可以降低分离成本；
2、 反应活性高，选择性高，适合大量生产；
3、 反应原料简单易得，反应条件温和，简单易操作。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法作进一步说明。
实施例1、化合物2a的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE003
在25ml的反应管中，依次加入N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1 mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于50℃条件下反应30小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物；进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2a，收率96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 4.72(dd, J = 14.7, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 15.6, 10.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J =15.5, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.8, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz,1H), 2.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.12, 166.26, 149.87, 143.76, 132.49, 130.13, 129.57, 128.88, 127.33,126.26, 124.17, 121.18, 60.90, 53.67, 49.04, 39.00, 21.92. HRMS (ESI) Calcdfor C19H18N2O2Na [M+Na] + 329.1266, Found 329.1262。
实施例2、化合物2b的合成
Figure 791740DEST_PATH_IMAGE004
在25 ml的反应管中，依次加入2-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1 mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于150℃条件下反应10小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2b，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.33-7.23(m, 5H), 4.69 (ddd, J = 14.9, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 15.6, 10.5,1.4 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 15.6, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 14.8,10.5, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.75(s, 3H), 1.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.01, 166.06, 160.45,143.76, 142.12, 131.52, 129.45, 127.17, 126.21, 122.02, 120.41, 106.88,60.48, 55.77, 53.54, 49.13, 39.01, 21.99. HRMS (ESI) Calcd for C20H20N2O2Na [M+Na] + 343.1422, Found 343.1417。
实施例3、化合物2c的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在25 ml的反应管中，依次加入5-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应20小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2c，收率88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H),7.50-7.42 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 4H), 4.70 (ddd, J = 14.9, 5.0, 1.5 Hz, 1H),4.00 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.7, 5.0 Hz, 1H), 3.44 (ddd,J = 14.8, 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.2 Hz,1H), 1.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.78, 165.09 (d, J = 3.4 Hz),164.41 (d, J = 247.0 Hz), 145.37, 145.35, 132.36 (d, J = 8.6 Hz), 129.58,127.36, 126.24, 122.89 (d, J = 8.4 Hz), 119.93 (d, J = 23.7 Hz), 110.87 (d, J= 23.5 Hz), 60.77, 53.51, 49.08, 39.19, 22.02; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.04 (m). HRMS (ESI) Calcd for C19H17FN2O2Na [M+Na] + 347.1172, Found347.1161。
实施例4、化合物2d的合成
Figure 961690DEST_PATH_IMAGE006
在25 ml的反应管中，依次加入5-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（0.5mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2d，收率86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 4.69 (dd, J =14.8, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.5, 4.1Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.3, 10.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.93(d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.60, 165.22,151.44, 143.69, 138.86, 129.60, 128.70, 127.39, 126.26, 125.48, 121.90,60.78, 53.52, 48.92, 39.13, 21.90. HRMS (ESI) Calcd for C19H17ClN2O2Na [M+Na] +363.0876, Found 363.0872。
实施例5、化合物2e的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在25 ml的反应管中，依次加入5-甲氧基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1 mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（5mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2e，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 14.7, 4.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80(dd, J = 15.5, 4.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.3, 10.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J =14.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 170.01, 166.06, 160.45, 143.76, 142.12, 131.52, 129.45, 127.17,126.21, 122.02, 120.41, 106.88, 60.48, 55.77, 53.54, 49.13, 39.01, 21.99.HRMS (ESI) Calcd for C20H20N2O3Na [M+Na] + 359.1372, Found 359.1368。
实施例6、化合物2f的合成
Figure 560162DEST_PATH_IMAGE008
在25 ml的反应管中，依次加入4-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.1mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2f，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H),7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 4.69 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H),4.00 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.6, 4.9 Hz, 1H), 3.44 (dd,J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H),1.70 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.66, 165.58 (d, J = 251.5 Hz),165.20, 152.29 (d, J = 9.2 Hz), 143.63, 129.56, 127.35, 126.30 (d, J = 9.4Hz), 126.22, 126.16 (d, J = 2.1 Hz), 116.67 (d, J = 23.3 Hz), 108.81 (d, J =24.2 Hz), 60.66 (d, J = 2.4 Hz), 53.53, 48.89, 39.09, 21.86; 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -105.40. HRMS (ESI) Calcd for C19H17FN2O2Na [M+Na] + 347.1172, Found347.1154。
实施例7、化合物2g的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在25 ml的反应管中，依次加入4-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（2mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2g，收率92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H),7.51-7.48 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H),4.69 (ddd, J = 14.8, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 15.7, 10.4, 1.5 Hz,1H), 3.83 (ddd, J = 15.7, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.8, 10.4, 1.6Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.7 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.59, 165.22, 151.46, 143.71, 138.87, 129.61,129.56, 128.72, 127.39, 126.26, 125.49, 121.90, 60.79, 53.53, 48.95, 39.15,21.91. HRMS (ESI) Calcd for C19H17ClN2O2Na [M+Na] + 363.0876, Found 363.0867。
实施例8、化合物2h的合成
Figure 640113DEST_PATH_IMAGE010
在25 ml的反应管中，依次加入3-甲基N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2h，收率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 3H), 4.75 (ddd, J = 14.9, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.01(dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.6, 3.8 Hz, 2H), 3.48-3.39 (m,2H), 2.86 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 169.90, 166.29, 146.52, 143.77, 135.05, 132.33, 130.87, 129.50,128.95, 127.19, 126.24, 121.97, 61.73, 53.51, 46.67, 38.59, 19.55, 18.82.HRMS (ESI) Calcd for C20H20N2O2Na [M+Na] + 343.1422, Found 343.1414。
实施例9、化合物2i的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环己烯基甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2i，收率98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30-7.22 (m,4H), 4.52 (ddd, J = 14.8, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.5, 10.0, 1.8Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 15.4, 3.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 14.8, 9.9, 1.8 Hz,1H), 2.87 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.32-2.16 (m, 4H),1.87-1.67 (m, 4H), 1.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.07, 169.12,157.83, 143.73, 130.24, 129.46, 127.17, 126.25, 62.02, 53.82, 46.09, 38.51,22.26, 21.89, 21.15, 20.17, 19.72. HRMS (ESI) Calcd for C19H22N2O2Na [M+Na] +333.1579, Found 333.1572。
实施例10、化合物2j的合成
Figure 416571DEST_PATH_IMAGE012
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环戊烯基甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（5mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2j，收率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.47 (ddd, J = 14.8, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 15.4, 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.90 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.43-2.36 (m,2H), 1.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.92, 169.86, 166.15, 143.74,140.30, 129.49, 127.22, 126.27, 59.56, 53.86, 46.05, 38.83, 27.37, 26.95,25.96, 19.66。
实施例11、化合物2k的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在25 ml的反应管中，依次加入4-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（0.5 mol%）和1,4-二氧六环/H2O（5 mL， 10/1），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2k，收率91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.94-3.88 (m,1H), 3.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H),2.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.42 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.54, 170.57, 143.50, 129.39, 127.08,126.17, 58.93, 52.30, 50.70, 39.22, 33.39, 29.30, 21.85。
实施例12、化合物2l的合成
Figure 824549DEST_PATH_IMAGE014
在25 ml的反应管中，依次加入4-苄基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2l，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 14.7, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H),3.05-2.96 (m, 2H), 2.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.05 (ddd, J= 17.0, 10.2, 1.9 Hz, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.58, 170.43, 143.43, 135.54, 130.08, 129.55, 128.87, 127.44,127.26, 126.29, 62.40, 52.09, 50.83, 40.49, 39.53, 30.04, 29.62. HRMS (ESI)Calcd for C21H22N2O2Na [M+Na] +357.1579, Found 357.1574。
实施例13、化合物2m的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（4-甲基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.1mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2m，收率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 14.7, 4.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz,1H), 3.76 (dd, J = 15.4, 3.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.2, 10.7 Hz, 1H), 3.14(d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.79, 165.83, 149.67, 141.04, 136.76, 132.15,129.93, 129.83, 128.54, 125.79, 123.78, 120.93, 60.59, 53.38, 48.70, 38.68,21.66, 20.87。
实施例14、化合物2n的合成
Figure 475979DEST_PATH_IMAGE016
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（4-甲氧基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1 mmol），苯醌（1.5mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2n，收率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz,1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 15.4, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.3, 10.6Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.17, 166.12, 158.40, 149.84, 136.69, 132.37,130.11, 128.76, 127.32, 124.05, 121.10, 114.71, 60.80, 55.51, 53.82, 48.90,38.86, 21.87。
实施例15、化合物2o的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（4-溴苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2o，收率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.73 (dd, J= 14.7, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.6,4.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H),2.90 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.05,166.22, 149.71, 142.62, 132.62, 132.53, 130.06, 128.93, 127.96, 124.19,121.15, 120.77, 60.79, 53.48, 49.01, 38.87, 21.94; HRMS (ESI) Calcd forC19H17BrN2O2Na [M+Na] +407.0371, Found 407.0366。
实施例16、化合物2p的合成
Figure 410437DEST_PATH_IMAGE018
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（苄氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（2mmol），PdCl2（5mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2p，收率78%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 4.89 (d, J =14.5 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 3.41 (dd,J = 15.5, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 10.7Hz, 1H), 2.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.35, 166.05, 149.93, 137.05, 132.36, 130.18, 129.00, 128.78, 128.57,128.06, 124.11, 121.09, 60.79, 51.84, 49.55, 48.60, 38.62, 21.76; HRMS (ESI)Calcd for C20H20N2O2Na [M+Na] + 343.1422, Found 343.1414。
实施例17、化合物2q的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（甲氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2q，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.19 (s,3H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.49, 168.06, 148.81, 142.83, 133.05, 131.37,130.50, 130.28, 130.20, 129.12, 127.04, 124.56, 123.64, 121.64, 70.90, 45.15,35.44, 26.29。
实施例18、化合物2r的合成
Figure 607063DEST_PATH_IMAGE020
在25 ml的反应管中，依次加入N-（2-（苯氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺（1mmol），苯醌（1.2 mmol），PdCl2（1mol%）和1,4-二氧六环（5 mL），随后反应管用CO气体置换5次，于100℃条件下反应24小时，反应结束后冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环得到粗品产物，进一步经过二氧化硅柱层析分离，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯（体积比：1/1），得到纯品化合物2r，收率87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39-34 (m,2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 3.12-3.05 (m,2H), 1.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.77, 167.45, 148.71, 142.85,141.37, 132.96, 131.36, 131.07, 130.29, 130.06, 129.16, 129.11, 128.06,127.26, 127.17, 126.28, 124.59, 121.70, 70.86, 45.87, 26.24。

Claims (9)

1.催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，是以氨基烯酰胺类化合物为原料，在氧化剂和钯催化剂作用下，在有机溶剂中，一氧化碳气氛下，于50~150oC搅拌10~30小时；反应结束后冷却至室温，减压除去反应溶剂，所得粗产品进行二氧化硅柱层析纯化，即得到五并七元高哌嗪酮衍生物；其合成通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，R、R’、 R”对应于氨基烯酰胺类化合物的取代基；
所述氨基烯酰胺类化合物为N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，2-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，5-甲氧基-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，4-氟-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，4-氯-N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，3-甲基N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环己烯基甲酰胺，N-（2-（苯氨基）乙基）-2-丙烯基环戊烯基甲酰胺，4-甲基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺，4-苄基-N-（2-（苯氨基）乙基）-4-戊烯酰胺，N-（2-（4-甲基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（4-甲氧基苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（4-溴苯氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苄氨基）乙基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（甲氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺，N-（2-（苯氨基）苯基）-2-丙烯基苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：所述金属钯催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdBr2、PdI2、Pd/C。
3.如权利要求2所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：所述钯催化剂的用量为氨基烯酰胺类化合物摩尔量的0.5~5 %。
4.如权利要求1所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：所述氧化剂为有机氧化剂、无机氧化剂。
5.如权利要求4所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：无机氧化剂为醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、醋酸银、碳酸银、氧化银、过氧化氢、过硫酸钾、O2。
6.如权利要求4所述催、化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：有机氧化剂为过氧化叔丁醇、苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
7.如权利要求1所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：氧化剂与氨基烯酰胺类化合物的摩尔比为1:1~2:1。
8.如权利要求1所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇、甲醇、叔戊醇、三氟乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷，甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或两种以上的组合。
9.如权利要求1所述催化氧化氨基烯烃胺羰基化制备五并七元高哌嗪酮衍生物的方法，其特征在于：所述二氧化硅柱层析纯化中，采用的石油醚/乙酸乙酯洗脱。
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Trapping of N‑Acyliminium Ions with Enamides: An Approach to Medium-Sized Diaza-Heterocycles;Lucile Andna 等;《Org. Lett.》;20180523;第20卷;第3430-3433页 *

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