CN113651750B - 一种盐酸倍他司汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸倍他司汀的合成方法，该方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2‑羟乙基吡啶和有机溶剂。加料完毕，在40～150℃下反应至结束。反应液冷却至室温，加水，抽滤回收过渡金属催化剂，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用乙醇溶解，通入干燥氯化氢，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到产品。本发明使用的过渡金属催化剂为市售试剂，活性较高，无需另行制备，可以重复使用；本发明还有反应原料价廉易得、反应路线较短、操作简便、环境友好、安全性较好、产品收率及纯度较高、易于工业化生产等优点。

Description

一种盐酸倍他司汀的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸倍他司汀的合成方法，属于医药与化工技术领域。
背景技术
盐酸倍他司汀，化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐，作为一种组胺H1受体弱激动剂、H3受体强拮抗剂，对H2受体几乎没有作用，是具有高效、低毒副作用特性的第二代抗组胺药物。盐酸倍他司汀是由意大利佛曼蒂(Formenti)制药集团开发的一种药物，1970年于欧洲注册上市，在临床上作为一种血管扩张药，主要用于美尼尔综合症，血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、脑供血不足、脑动脉硬化等，对于不稳定心绞痛以及高血压所致的直立性眩晕、耳鸣等亦有效。
目前，盐酸倍他司汀的合成路线主要有四种：
第一种是2-羟乙基吡啶在氢氧化钾或氢氧化钠作用下，在100℃脱水2h，得到2-乙烯基吡啶，以及少量的副产物2-甲基吡啶；然后2-乙烯基吡啶与甲胺盐酸盐在水溶液中回流，加成得到倍他司汀；之后在异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀，总收率80％。该方法的优点是原辅材料价廉易得，工艺成熟稳定，产率较高，应用价值较好，但反应操作较为繁琐，反应温度较高，且有一定的反应副产物需要分离纯化。所述反应式如式1所示：
Figure GDA0003965107970000011
第二种是2-羟乙基吡啶溴化得到2-溴乙基吡啶，然后与甲胺反应，得到倍他司汀，再与盐酸成盐，制备得到盐酸倍他司汀，总收率达到86％。该反应的溶剂可以回收使用，反应收率较高，工艺较为成熟，适合工业化生产，但需要用到有毒且易挥发的溴化氢，有一定的安全隐患，反应后处理产生大量含溴废水，易造成环境污染。所述反应式如式2所示：
Figure GDA0003965107970000021
第三种是以2-吡啶乙胺与甲醇，在镍铜固载铁氧催化剂作用下，在二甲苯溶液中回流24h，进行N-烷基化反应，制备倍他司汀，收率达79％。该催化剂催化活性较强，对空气和水分稳定，同时由于具有磁性易于从反应混合物中分离，并可在不明显失活的情况下回收重复使用。但该催化剂制备繁琐，原料价格较高，反应时间较长，不适合工业化生产。所述反应式如式3所示：
Figure GDA0003965107970000022
第四种是以2-叠氮乙基吡啶为原料，甲醇为甲基化试剂，在Ru(Ⅱ)络合物催化下，制备倍他司汀，收率达66％。该反应使用了不易制备、且易爆的叠氮化物作为原料，收率中等，不适合工业化生产。所述反应式如式4所示：
Figure GDA0003965107970000023
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提供一种盐酸倍他司汀的合成方法。
该方法以2-羟乙基吡啶和甲胺为原料，在过渡金属催化剂作用下，在碱性试剂存在下，于有机溶剂中加热反应，得到倍他司汀，再与干燥氯化氢气体成盐，制备得到盐酸倍他司汀。
本发明采用的技术方案是：
一种盐酸倍他司汀的合成方法，所述的方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2-羟乙基吡啶和有机溶剂。加料完毕，在40～150℃下反应至结束。反应液冷却至室温，加水，抽滤回收过渡金属催化剂，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用乙醇溶解，通入干燥氯化氢，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀。所述反应式如式5所示：
Figure GDA0003965107970000031
所述的过渡金属催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/Fe3O4、Pd/MgO、Ni-Al型镍粉、Ni-Zn型镍粉或纳米镍粉中的一种。
所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、碳酸钾、次磷酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
所述的甲胺为甲胺盐酸盐或40％甲胺水溶液中的一种。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
所述的过渡金属催化剂的用量为2-羟乙基吡啶质量的0.5％～5％。
所述的2-羟乙基吡啶、甲胺、碱性试剂的物质的量之比为1.0:1.0～2.0:1.0～3.0。
所述的有机溶剂与2-羟乙基吡啶的质量比为5～25:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明使用的过渡金属催化剂为市售试剂，活性较高，无需另行制备，可以重复使用；本发明还有反应原料价廉易得、反应路线较短、操作简便、环境友好、安全性较好、产品收率及纯度较高、易于工业化生产等优点。
附图说明
图1是本发明的盐酸倍他司汀的核磁氢谱图
图2是本发明的盐酸倍他司汀的核磁碳谱图
图3是本发明的盐酸倍他司汀的红外光谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在室温下，依次将0.06g 5％Pd/C，15.90g(0.15mol)碳酸钠，8.10g(0.12mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和280mL甲苯。加料完毕，加热至110℃，反应15h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.12g。收率为91.4％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2
在室温下，依次将0.12g 5％Pd/C，15.90g(0.15mol)碳酸钠加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入13.7mL(0.16mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和210mL甲苯。加料完毕，加热至90℃，反应18h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀18.99g。收率为90.8％，HPLC纯度为98.9％。
实施例3
在室温下，依次将0.25g纳米镍粉，13.60g(0.20mol)甲酸钠，8.10g(0.12mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和280mL苯。加料完毕，加热至80℃，反应16h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.27g。收率为92.1％，HPLC纯度为98.8％。
实施例4
在室温下，依次将0.25g纳米镍粉，13.60g(0.20mol)甲酸钠加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入13.7mL(0.16mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和210mL苯。加料完毕，加热至80℃，反应18h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.50g。收率为93.2％，HPLC纯度为98.7％。
实施例5
在室温下，依次将0.18g 1％Pd/Al2O3，8.40g(0.10mol)碳酸氢钠，6.75g(0.10mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和55mL氯苯。加料完毕，加热至130℃，反应12h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.77g。收率为94.5％，HPLC纯度为99.1％。
实施例6
在室温下，依次将0.18g 5％Pd/Fe3O4，11.00g(0.125mol)次磷酸钠，6.75g(0.10mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和290mL二苯醚。加料完毕，加热至150℃，反应10h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.60g。收率为93.7％，HPLC纯度为98.6％。
实施例7
在室温下，依次将0.62g 5％Pd/C，13.82g(0.10mol)碳酸钾加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入17.1mL(0.20mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和65mL N,N-二甲基甲酰胺。加料完毕，加热至150℃，反应6h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀18.66g。收率为89.2％，HPLC纯度为98.4％。
实施例8
在室温下，依次将0.31g 5％Pd/C，5.00g(0.125mol)氢氧化钠加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入17.1mL(0.20mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和110mL二甲基亚砜。加料完毕，加热至150℃，反应8h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.33g。收率为92.4％，HPLC纯度为98.1％。
实施例9
在室温下，依次将0.06g 10％Pd/MgO，14.03g(0.25mol)氢氧化钾加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入13.7mL(0.16mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和290mL二甲苯。加料完毕，加热至140℃，反应10h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.69g。收率为94.1％，HPLC纯度为98.3％。
实施例10
在室温下，依次将0.12g Ni-Al型镍粉，17.00g(0.25mol)甲酸钠，12.15g(0.18mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和280mL甲苯。加料完毕，加热至100℃，反应17h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.37g。收率为92.6％，HPLC纯度为98.5％。
实施例11
在室温下，依次将0.25g Ni-Zn型镍粉，20.40g(0.3mol)甲酸钠，12.15g(0.18mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和210mL苯。加料完毕，加热至40℃，反应20h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.46g。收率为93.0％，HPLC纯度为98.1％。
实施例12
在室温下，依次将0.18g纳米镍粉，8.80g(0.1mol)次磷酸钠，9.45g(0.14mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和140mL二甲苯。加料完毕，加热至140℃，反应14h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀18.47g。收率为88.3％，HPLC纯度为98.2％。
实施例13
在室温下，依次将0.18g纳米镍粉，20.73g(0.15mol)碳酸钾加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入11.9mL(0.14mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2-羟乙基吡啶和140mL二甲苯。加料完毕，加热至120℃，反应16h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.14g。收率为91.5％，HPLC纯度为98.7％。1H NMR(400MHz,D2O)δ:8.64(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),8.48(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.89(t,J＝6.8Hz,1H,ArH),3.45(s,4H,2CH2),2.71(s,3H,CH3)ppm.13C NMR(100MHz,D2O)δ:150.85,147.46,141.73,127.63,126.05,46.74,33.03,29.53ppm.IR(KBr):ν＝3422,2949,2720,1612,1468,1281,1163,1016,775cm-1。
盐酸倍他司汀的HPLC分析条件为：高效液相色谱仪(Agilent 1200Series)；色谱柱型号为LlChrospher 60RP-select B(5μL)；流动相为乙腈与纯化水，体积比为70:30；流速为1mL/min，进样量为20μL；检测器为紫外光度检测器，波长为260nm；样品用乙腈溶解稀释后(0.44mg/mL)进样。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例作各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练的技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (7)

1.一种盐酸倍他司汀的合成方法，该方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2-羟乙基吡啶和有机溶剂；加料完毕，在40～150℃下反应至结束；反应液冷却至室温，加水，抽滤回收过渡金属催化剂，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂；残留物用乙醇溶解，通入干燥氯化氢气体，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到产品；所述的过渡金属催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/Fe3O4、Pd/MgO、Ni-Al型镍粉、Ni-Zn型镍粉或纳米镍粉中的一种；反应方程式为：
Figure FDA0004034598050000011
2.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、碳酸钾、次磷酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的甲胺为甲胺盐酸盐或40％甲胺水溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的过渡金属催化剂的用量为2-羟乙基吡啶质量的0.5％～5％。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的2-羟乙基吡啶、甲胺、碱性试剂的物质的量之比为1.0:1.0～2.0:1.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂与2-羟乙基吡啶的质量比为5～25:1。
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