CN108117512A - 一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法，克服了现有技术在缩合反应中采用甲苯作为溶剂，毒性较大，以及缩合反应和成盐反应采用两种不同的溶剂，增加了生产成本且反应溶剂不可回收，增大了反应溶剂残留风险和对环境污染的问题，特征是采用缩合反应、成盐反应和精制反应制得盐酸倍他司汀成品，从缩合反应到精制反应都以异丙醇为溶剂，有益效果是，由于减少了溶剂的种类，操作简便，同时减少了溶剂残留的风险和产品溶剂残留的检验成本，并由于应用单一溶剂，反应溶剂可以回收并反复应用，降低了生产成本，减少了反应溶剂对环境带来的污染，满足了工业化生产的需要，由于经过洁净区微生物限度控制，最终产品符合生产药物制剂的原料药标准。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法。
背景技术
盐酸倍他司汀，英文名称为Betabistine Hydrochloride，化学名称为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐，是一种血管扩张药，对脑血管、冠脉及周围毛细血管，特别是椎底动脉系统有较明显的扩张作用，能显著增加脑、心及周围毛细血管的血流量，对改善冠状动脉系统的供血不足有显著的疗效。
现有技术中，申请号为CN201510661983.8的发明申请公开了一种盐酸倍他司汀的制备方法，该发明以2-甲基吡啶为起始原料，经过加成、脱水、缩合、成盐四个步骤反应制得盐酸倍他司汀。该发明公开的制备方法存在的问题是：
第一，根据该发明的权利要求书和说明书的描述，该发明在缩合反应中采用甲苯作为溶剂，其毒性较大，在生产过程中对操作人员的危害较大，并且用药后药品的溶剂残留也会对人体健康产生较大的风险。
第二，根据该发明的权利要求书和说明书的描述，该发明缩合反应和成盐反应两个步骤采用两种不同的溶剂，尤其是在成盐反应中采用异丙醇和乙醇的混合溶剂作为反应溶剂，虽然其说明书说可以提高盐酸倍他司汀的质量，但经过本申请人多年的试验与不断改进可知，通过控制缩合反应的产物倍他司汀游离碱的纯度及成盐反应温度，在单一的异丙醇作为溶剂的条件下，并增加一步异丙醇重结晶的精制过程，完全可以生产出符合中国药典及欧洲药典的盐酸倍他司汀原料药，而申请号为CN201510661983.8的发明申请应用异丙醇和乙醇混合溶剂作为反应溶剂，不仅增加了生产操作过程及生产成本，而且反应溶剂不可回收，因此也增大了溶剂残留风险，同时也增加了反应溶剂对环境的污染。
第三，根据该发明说明书的描述，该发明经过加成反应、脱水反应、缩合反应和成盐反应四个步骤制得盐酸倍他司汀，但是，没有经过洁净区的精制反应，它的最终产品不能成为生产药物制剂的原料药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足之处与缺陷，提供不仅生产操作过程简便，而且能够以较低的成本得到良好的收率及高纯度的一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法。
本发明产品化合物结构式如下：
本发明所述制备方法采用如下三个步骤：
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶和盐酸甲胺水溶液，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液，冷却至20℃以下，用氯仿洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加氢氧化钠水溶液，搅拌40分钟后静止,将上清液用氯仿提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，剩余物减压蒸馏，收集115～130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱；
第二步骤，成盐反应：将倍他司汀游离碱及反应用异丙醇加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用洗涤用异丙醇洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品；
第三步骤，精制反应：将盐酸倍他司汀粗品及异丙醇加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，外包，得盐酸倍他司汀成品；
其中，在第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量比为1，所述异丙醇的重量比为0.61，所述盐酸甲胺水溶液的浓度为50％，由盐酸甲胺溶于纯化水中构成，其中所述盐酸甲胺的重量比为0.87～0.93，所述氢氧化钠水溶液的浓度为43％，由氢氧化钠溶于纯化水中构成，其中氢氧化钠的重量比为0.57～0.59，所述洗涤用氯仿和提取用氯仿均为600～660kg，在第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量比为1，所述反应用异丙醇的重量比为4，洗涤用异丙醇的重量比为0.4，氯化氢气体的重量比为2～2.4，在第三步骤精制反应中，所述以盐酸倍他司汀粗品的重量比为1，异丙醇的重量比为10～15。
在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为300.0kg，所述异丙醇的重量为182.1kg，所述浓度为50％的盐酸甲胺水溶液的重量为520.0kg，蒸馏出异丙醇水溶液约180kg，所述浓度为43％氢的氧化钠水溶液的重量为318.1kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为180.0kg，所述反应用异丙醇的重量为720.0kg，洗涤用异丙醇的重量为72.0kg，所述氯化氢气体的重量为360.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为140.0kg，所述异丙醇的重量为1400.0kg。
在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为350.0kg，所述异丙醇的重量为212.5kg，所述浓度为50％的盐酸甲胺水溶液的重量为624.8kg，蒸馏出异丙醇水溶液约200.0kg，所述浓度为43％氢的氧化钠水溶液的重量为473.7kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为200.0kg，所述反应用异丙醇的重量为800.0kg，洗涤用异丙醇的重量为80.0kg，所述氯化氢气体的重量为440.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为160.0kg，所述异丙醇的重量为1920.0kg。
在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为4000.0kg，所述异丙醇的重量为242.8kg，所述浓度为50％的盐酸甲胺水溶液的重量为745.0kg，蒸馏出异丙醇水溶液约240.0kg，所述浓度为43％氢的氧化钠水溶液的重量为757.9kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为220.0kg，所述反应用异丙醇的重量为880.0kg，洗涤用异丙醇的重量为88.0kg，所述氯化氢气体的重量为520.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为180.0kg，所述异丙醇的重量为2520.0kg。
与现在技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明起始于缩合反应，以异丙醇为溶剂，大大减少了生产过程中及产品中溶剂残留的风险；
(2)本发明从起始的缩合反应到最终的精制反应都以异丙醇为溶剂，减少了溶剂种类的应用，不仅减少了最终产品溶剂残留的风险，也减少了最终产品溶剂残留的检验成本，并由于单一溶剂的应用，可以通过验证实验及检验，且反应溶剂通过蒸馏回收可以反复应用，不仅缩减了生产的成本，而且减少了反应溶剂对环境带来的污染，满足了工业化生产的需要。
(3)本发明经过缩合反应、成盐反应和精制反应三个步骤制得盐酸倍他司汀成品，由于产品经过洁净区微生物限度控制，使最终产品符合生产药物制剂的原料药标准，如附表1～表3所示，经过长期稳定性实验结果表明，本发明产品的含量为98.6～99.9％，有关物质单一杂质为0.03～0.1％，总杂为0.04～0.2％，，符合中国及欧洲药典标准。
附图说明
图1是本发明的反应路线图，
图2是本发明的制备方法流程图。
具体实施方式
具体实施方式1
如图1所示，本发明的反应路线包括缩合反应、成盐反应和精制反应，其中缩合反应是在异丙醇中加入2-乙烯基吡啶和盐酸甲胺经缩合得到倍他司汀游离碱；成盐反应是游离碱在异丙醇中通入氯化氢气体得盐酸倍他司汀粗品；精制反应是盐酸倍他司汀粗品在异丙醇中重结晶得盐酸倍他司汀成品，该成品为白色或类白色结晶性粉末。
如图2所示，本发明的制备方法采用如下三个步骤：
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶和盐酸甲胺水溶液，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液，冷却至20℃以下，用氯仿洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加氢氧化钠水溶液，搅拌40分钟后静止,将上清液用氯仿提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，进行氯仿回收，剩余物减压蒸馏，收集115～130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱，收率45～65％；
第二步骤，成盐反应：将倍他司汀游离碱及异丙醇加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用异丙醇洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品，收率85～98％；
第三步骤，精制反应：将盐酸倍他司汀粗品及异丙醇加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内的结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，出洁净区，外包，得盐酸倍他司汀成品，精制收率85～95％；
其中，在第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量比为1，所述异丙醇的重量比为0.61，所述盐酸甲胺水溶液的浓度为50％，由盐酸甲胺溶于纯化水中构成，其中所述盐酸甲胺的重量比为0.87～0.93，所述氢氧化钠水溶液的浓度为43％，由氢氧化钠溶于纯化水中构成，其中氢氧化钠的重量比为0.57～0.59，所述洗涤用氯仿和提取用氯仿均为600～660kg，在第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量比为1，所述反应用异丙醇的重量比为4，洗涤用异丙醇的重量比为0.4，氯化氢气体的重量比为2～2.4，在第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量比为1，异丙醇的重量比为10～15。
具体实施方式2
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇182.1kg加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶300.0kg和浓度为50％盐酸甲胺水溶液520.0kg，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液约180kg，冷却至20℃以下，用氯仿600～660kg，洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加浓度为43％氢氧化钠水溶液318.1kg，搅拌40分钟后静止,将上清液用氯仿600～660kg，提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，剩余物减压蒸馏，收集115-130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱，收率45～65％；
第二步骤，成盐反应：将游离碱180.0kg及异丙醇720.0kg加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体360.0kg至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用异丙醇72.0kg洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品，收率85～98％；
第三步骤，精制反应：盐酸倍他司汀粗品140.0kg及异丙醇1400.0kg加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，出洁净区，外包，得盐酸倍他司汀成品，精制收率85～95％。
具体实施方式3
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇212.5kg加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶350.0kg和浓度为50％盐酸甲胺水溶液624.8kg，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液约200.0kg，冷却至20℃以下，用氯仿600～660kg，洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加浓度为43％氢氧化钠水溶液473.7kg，搅拌40分钟后静止,将上清液用氯仿600～660kg，提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，剩余物减压蒸馏，收集115～130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱，收率45～65％；
第二步骤，成盐反应：将游离碱200.0kg及异丙醇800.0kg加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体440.0kg至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用异丙醇80.0kg洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品，收率85～98％；
第三步骤，精制反应：盐酸倍他司汀粗品160.0kg及异丙醇1920.0kg加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，出洁净区，外包，得盐酸倍他司汀成品，精制收率85-95％。
具体实施方式4
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇242.8kg加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶400.0kg和浓度为50％盐酸甲胺水溶液745.0kg，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液约240.0kg，冷却至20℃以下，用氯仿600～660kg，洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加浓度为43％氢氧化钠水溶液757.9kg，搅拌40分钟后静止，将上清液用氯仿600～660kg，提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，剩余物减压蒸馏，收集115～130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱，收率45～65％；
第二步骤，成盐反应：将游离碱220.0kg及异丙醇880.0kg加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体520.0kg至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用异丙醇88.0kg洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品，收率85-98％；
第三步骤，精制反应：盐酸倍他司汀粗品180.0kg及异丙醇2520.0kg加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，出洁净区，外包，得盐酸倍他司汀成品，精制收率85～95％。
附表1～表3为本发明131001批、131002批和131101批盐酸倍他司汀长期稳定性实验结果。
附表1 131001批盐酸倍他司汀长期稳定性实验结果
备注：×：不检查。
附表2 131002批盐酸倍他司汀长期稳定性实验结果
备注：×：不检查。
附表3 131101批盐酸倍他司汀长期稳定性实验结果
备注：×：不检查。
Claims (4)
1.一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用如下三个步骤：
第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下，同时滴加2-乙烯基吡啶和盐酸甲胺水溶液，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏出异丙醇水溶液，冷却至20℃以下，用氯仿洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加氢氧化钠水溶液，搅拌40分钟后静止,将上清液用氯仿提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，剩余物减压蒸馏，收集115～130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱；
第二步骤，成盐反应：将倍他司汀游离碱及反应用异丙醇加入反应罐中，用冰盐水冷至15℃以下，通入氯化氢气体至PH=2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用洗涤用异丙醇洗涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品；
第三步骤，精制反应：将盐酸倍他司汀粗品及异丙醇加入溶解罐，加热回流55～65分钟，压滤至洁净区内结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，外包，得盐酸倍他司汀成品；
其中，在第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量比为1，所述异丙醇的重量比为0.61，所述盐酸甲胺水溶液的浓度为50%，由盐酸甲胺溶于纯化水中构成，其中所述盐酸甲胺的重量比为0.87～0.93，所述氢氧化钠水溶液的浓度为43%，由氢氧化钠溶于纯化水中构成，其中氢氧化钠的重量比为0.57～0.59，所述洗涤用氯仿和提取用氯仿均为600～660kg，在第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量比为1，所述反应用异丙醇的重量比为4，洗涤用异丙醇的重量比为0.4，氯化氢气体的重量比为2～2.4，在第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量比为1，异丙醇的重量比为10～15。
2.根据权利要求1所述的一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法，其特征在于，在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为300.0kg，所述异丙醇的重量为182.1kg，所述浓度为50%的盐酸甲胺水溶液的重量为520.0kg，蒸馏出异丙醇水溶液约180kg，所述浓度为43%氢的氧化钠水溶液的重量为318.1kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为180.0 kg，所述反应用异丙醇的重量为720.0 kg，洗涤用异丙醇的重量为72.0kg，所述氯化氢气体的重量为360.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为140.0kg，所述异丙醇的重量为1400.0kg。
3.根据权利要求1所述的一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法，其特征在于，在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为350.0kg，所述异丙醇的重量为212.5kg，所述浓度为50%的盐酸甲胺水溶液的重量为624.8kg，蒸馏出异丙醇水溶液约200.0kg，所述浓度为43%氢的氧化钠水溶液的重量为473.7kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为200.0 kg，所述反应用异丙醇的重量为800.0kg，洗涤用异丙醇的重量为80.0kg，所述氯化氢气体的重量为440.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为160.0kg，所述异丙醇的重量为1920.0kg。
4.根据权利要求1所述的一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法，其特征在于，在所述第一步骤缩合反应中，所述2-乙烯基吡啶的重量为4000.0kg，所述异丙醇的重量为242.8kg，所述浓度为50%的盐酸甲胺水溶液的重量为745.0kg，蒸馏出异丙醇水溶液约240.0kg，所述浓度为43%氢的氧化钠水溶液的重量为757.9kg，在所述第二步骤成盐反应中，所述倍他司汀游离碱的重量为220.0kg，所述反应用异丙醇的重量为880.0kg，洗涤用异丙醇的重量为88.0kg，所述氯化氢气体的重量为520.0kg，在所述第三步骤精制反应中，所述盐酸倍他司汀粗品的重量为180.0kg，所述异丙醇的重量为2520.0kg。
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| CN113651750A (zh) * | 2021-09-26 | 2021-11-16 | 台州学院 | 一种盐酸倍他司汀的合成方法 |
Citations (2)
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| US3410861A (en) * | 1965-08-17 | 1968-11-12 | Unimed Inc | Production of beta-(2-or 4-pyridyl alkyl)-amines |
| CN105175319A (zh) * | 2015-10-15 | 2015-12-23 | 江苏宝众宝达药业有限公司 | 一种盐酸倍他司汀的制备方法 |
-
2018
- 2018-03-02 CN CN201810174699.1A patent/CN108117512A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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