CN105175319A - 一种盐酸倍他司汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸倍他司汀的制备方法。其特征在于，以2-甲基吡啶为起始原料，经过加成、脱水、缩合、成盐四步反应制得盐酸倍他司汀。本方法操作简便，无危险、毒害反应，所制备的盐酸倍他司汀外观为亮白色，纯度达到99.99%以上。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸倍他司汀及其中间体的制备，具体涉及脱水反应制备2-乙烯基吡啶时，氢氧化钠＋无水硫酸镁混合脱水剂的使用；缩合反应制备2-甲胺乙基吡啶时，甲苯和盐酸一甲胺水溶液两相体系的应用；成盐反应制备盐酸倍他司汀时，异丙醇＋乙醇混合溶剂的使用。
背景技术
盐酸倍他司汀化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐，临床上用作血管扩张药物，以往生产制备过程中，脱水反应过程中，由于大量氢氧化钠的使用，导致2-羟乙基吡啶大量成盐，加大了原料的消耗。在缩合反应中，目前工艺多采用盐酸一甲胺水溶液与2-乙烯基吡啶缩合来制备2-甲胺乙基吡啶，水容易与2-乙烯基吡啶发生加成，加大了原料损耗，而且影响了最终产品的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一盐酸倍他司汀的制备方法，不仅收率较高，而且产品质量也好。为达到上述目的，主要采用以下技术方案：
（1）加成反应：将甲醛和2-甲基吡啶在高压釜中，120-125℃反应12小时，经过减压蒸馏得到2-羟乙基吡啶；
（2）脱水反应：将羟乙基吡啶、氢氧化钠、无水硫酸镁在90-100℃反应2小时，经过减压蒸馏得到2-乙烯基吡啶；
（3）缩合反应：将2-乙烯基吡啶溶于甲苯、在108-110℃温度下滴加一甲胺盐酸盐水溶液，经过中和、分层、脱溶、减压蒸馏得到2-甲氨乙基吡啶；
（4）成盐反应：用异丙醇和乙醇混合溶剂溶解2-甲氨乙基吡啶，通入氯化氢气体，经过抽滤或离心、干燥得到盐酸倍他司汀。
本发明合成路线如下：
经过多年的优化，盐酸倍他司汀合成路线已经成熟稳定。本发明在采用成熟合成路线的基础上，主要对制备工艺进行优化，不仅提高了收率，而且制备出高质量的盐酸倍他司汀，以满足市场对产品质量越来越高的要求。
脱水反应过程中，由于大量氢氧化钠的使用，导致2-羟乙基吡啶大量成盐，加大了原料的消耗。本发明采用氢氧化钠和无水硫酸镁混合脱水剂，不仅减少了氢氧化钠的使用，而且脱水效果更好，提高了中间体2-乙烯基吡啶的收率。在缩合反应中，目前工艺多采用盐酸一甲胺水溶液与2-乙烯基吡啶缩合来制备2-甲胺乙基吡啶，水容易与2-乙烯基吡啶发生加成，加大了原料损耗，而且影响了最终产品的质量。本发明采用甲苯和盐酸一甲胺水溶液两相反应体系，使反应更加温和，副产物更少，减少了原料的损耗也提高了粗品的质量。在成盐反应制备盐酸倍他司汀时，目前多采用异丙醇作溶剂，本发明采用异丙醇＋乙醇混合溶剂，得到的盐酸倍他司汀质量更高。
本发明的优点在于：（1）采用了复合脱水剂，使脱水效果更好，提高了中间体的收率；（2）采用了甲苯和盐酸一甲胺水溶液两相反应体系，反应更加温和，降低了副反应程度，不仅减少了原料的损耗，而且提高了粗品的纯度；（3）采用了混合溶剂成盐结晶，提高了产品的品质。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
（1）加成反应：将150g的40%浓度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内，用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉，开启搅拌和加热，在120-125℃反应12小时，反应体系冷却至室温后出料，先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去，然后减压蒸馏产物，收集（150℃，20mmHg）组分，得到产物2-羟乙基吡啶129g，收率约65%。
（2）脱水反应：将123g的2-羟乙基吡啶、74g氢氧化钠、49g无水硫酸镁加入反应瓶内，加热至95-100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液进行减压蒸馏，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）组分，得到产物2-乙烯基吡啶84g，收率约80%。
（3）缩合反应：将80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反应瓶内，搅拌状态下升温至108-110℃，将205g的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中，滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温，将30%浓度的205g氢氧化钠溶液加入反应体系，搅拌5分钟后分层，有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集（108-110℃，8mmHg)组分,得到产物2-甲胺乙基吡啶73g，收率约70%。
（4）成盐反应：将70g的2-甲胺乙基吡啶、315g混合溶剂（220g异丙醇＋95g乙醇）加入反应瓶，在20-25℃下通入干燥的氯化氢气体，当PH=2时停止通氯化氢气体，过滤得到白色固体产品，将产品放入正空烘箱内40℃烘干12小时，得产品盐酸倍他司汀102g，收率在95%左右。
实施例2.
（1）加成反应：将600g的40%浓度的甲醛水溶液和744g的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内，用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉，开启搅拌和加热，在120-125℃反应12小时，反应体系冷却至室温后出料，先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去，然后减压蒸馏产物，收集（150℃，20mmHg）组分，得到产物2-羟乙基吡啶532g，收率约67%。
（2）脱水反应：将492g的2-羟乙基吡啶、296g氢氧化钠、196g无水硫酸镁加入反应瓶内，加热至95-100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液进行减压蒸馏，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）组分，得到产物2-乙烯基吡啶340g，收率约81%。
（3）缩合反应：将320g的2-乙烯基吡啶、1600g甲苯溶液加入反应瓶内，搅拌状态下升温至108-110℃，将820g的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中，滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温，将30%浓度的820g氢氧化钠溶液加入反应体系，搅拌5分钟后分层，有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集（108-110℃，8mmHg)组分,得到产物2-甲胺乙基吡啶304g，收率约73%。
（4）成盐反应：将280g的2-甲胺乙基吡啶、1260g混合溶剂（880g异丙醇＋380g乙醇）加入反应瓶，在20-25℃下通入干燥的氯化氢气体，当PH=2时停止通氯化氢气体，过滤得到白色固体产品，将产品放入正空烘箱内40℃烘干12小时，得产品盐酸倍他司汀412g，收率在96%左右。
实施例3.
（1）加成反应：将60Kg的40%浓度的甲醛水溶液和74.4Kg的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内，用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉，开启搅拌和加热，在120-125℃反应12小时，反应体系冷却至室温后出料，先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去，然后减压蒸馏产物，收集（150℃，20mmHg）组分，得到产物2-羟乙基吡啶52.5Kg，收率约66%。
（2）脱水反应：将49.2Kg的2-羟乙基吡啶、29.6Kg氢氧化钠、19.6Kg无水硫酸镁加入反应釜内，加热至95-100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液进行减压蒸馏，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）组分，得到产物2-乙烯基吡啶33.5Kg，收率约80%。
（3）缩合反应：将32Kg的2-乙烯基吡啶、160Kg甲苯溶液加入反应釜内，搅拌状态下升温至108-110℃，将82Kg的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中，滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温，将30%浓度的82Kg氢氧化钠溶液加入反应体系，搅拌5分钟后分层，有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集（108-110℃，8mmHg)组分,得到产物2-甲胺乙基吡啶30Kg，收率约72%。
（4）成盐反应：将28Kg的2-甲胺乙基吡啶、126Kg混合溶剂（88Kg异丙醇＋38Kg乙醇）加入反应瓶，在20-25℃下通入干燥的氯化氢气体，当PH=2时停止通氯化氢气体，过滤得到白色固体产品，将产品放入正空烘箱内40℃烘干12小时，得产品盐酸倍他司汀40.7Kg，收率在95%左右。
Claims (5)
1.一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
（1）脱水反应：在2-羟乙基吡啶脱水制备2-乙烯基吡啶时，脱水剂采用氢氧化钠和无水硫酸镁作为脱水剂，其中氢氧化钠占脱水剂重量60%，无水硫酸镁占40%；
（2）缩合反应：在制备2-甲胺乙基吡啶时，采用甲苯和盐酸一甲胺水溶液两相反应体系；一甲胺盐酸盐2.0当量投料（折纯），甲苯溶剂量为2-乙烯基吡啶的5倍重量；
（3）成盐反应：在成盐反应时，采用异丙醇＋乙醇混合溶剂，其中异丙醇和乙醇重量含量比分别为70%和30%；溶剂的使用量为物料重量的4.5倍。
2.根据权利要求1中所述的一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于步骤（1）中脱水反应中，采用氢氧化钠与无水硫酸镁作为脱水剂。
3.根据权利要求1中所述的一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于步骤（2）中缩合反应中，以甲苯和一甲胺盐酸盐水溶液两相反应体系的应用。
4.根据权利要求1中所述的一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于步骤（3）中成盐反应中，以异丙醇和乙醇混合溶剂作为成盐溶剂。
5.根据权利要求1中所述的一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于盐酸倍他司汀的制备方法化学反应式为：
。
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