CN104387371A - 2-((2-甲基-3-吲哚基)甲基)苯并咪唑衍生物及其合成 - Google Patents
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Abstract
以吲哚羧酸衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料发生环合反应，生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物的方法。以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料在缩合剂作用下加热或者在微波辐射下环合生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物，其化学结构如下。式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以是H，F，Cl，Br，CF3，CCl3，CN，N(CH3)2，N(C2H5)2，NO2，SO3H，CH2R’，OR’，NHR’，COR’，COOR’，CONHR’；其中R’为H，CH3，CH2CH3，COCH3，F，Cl，Br，CF3，CCl3。该反应条件较温和，操作较简便，产率较高。
Description
技术领域：
本发明属于新型吲哚苯并咪唑衍生物及其合成方法，以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料发生环合反应，生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
背景技术：
杂环化合物是有机化学重要的组成部分，是一类非常重要的有机化合物，其在生物化工、日化、医药、材料等诸多方面具有广泛的应用，如吲哚衍生物舒尼替尼(sunitinib)具有良好抗肿瘤作用，苯并咪唑衍生物咪唑斯汀和阿司咪唑具有治疗过敏性鼻炎的作用。含有吲哚连接的苯并咪唑片段的药物研究已成为医药研发十分活跃的领域之一。近年来，有文献报道了一些有关吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物的合成、特性及生物活性。许多研究表明，含有吲哚或苯并咪唑结构片段的化合物具有有效的抗癌活性，因此亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑作为抗癌药物具有可开发潜力，其应用前景。本发明在参考前人合成方法(王陆瑶，田敏，李晓娟，史真，微波辐射下几种特殊的2-取代苯并咪唑的合成，化学通报，2005，86：w033)基础上，合成了一系列新型亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
发明内容：
本发明提供了亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑的新合成方法，其中的某些产物为重要的药物合成中间体或者药物先导化合物。
本发明所涉及的化合物具有如下结构通式：
式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以是-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CCl3，-CN，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-NO2，-SO3H，-CH2R’，-OR’，-NHR’，-COR’，-COOR’，-CONHR’；其中R’为-H，-CH3，-CH2CH3，-COCH3，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CCl3。
本发明方法是以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料在缩合剂作用下加热或者在微波辐射下环合生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：在三口烧瓶中先加入50毫升二甲基甲酰胺，然后依次加入4-甲基邻苯二胺7.9克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，缓慢升温至150℃，回流反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得到褐色固体，用无水乙醇重结晶，过滤，滤液旋蒸，干燥后得5-甲基-2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑10.4克，产率为86％。
实施例2：在三口烧瓶中先加入50毫升二甲基甲酰胺，然后依次加入4-甲基邻苯二胺7.9克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，置于微波反应器中，在400W功率下反应15分钟，再加入5毫升三乙胺，微波辐射反应2分钟。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得到褐色固体，用无水乙醇重结晶，得5-甲基-2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑11.2克，产率为93％。
实施例3：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯11.0克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，升温至160℃，反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体。产物用无水乙醇重结晶，得2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑-5-甲酸乙酯11.3克，产率77％。
实施例4：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯11.0克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，置于微波反应器中，在480W功率下反应16分钟，再加入5毫升三乙胺，微波辐射反应2分钟。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得到褐色固体，用无水乙醇重结晶，得2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑-5-甲酸乙酯12.6克，产率为86％。
实施例5：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入4-甲基邻苯二胺11.5克，2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸9.7克，羰基二咪唑7.1克，缓慢升温至130℃，回流反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体，用无水乙醇重结晶，得5-甲基-2-(2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑14.1克，产率76.7％。
实施例6：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入4-甲基邻苯二胺11.5克，2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸9.7克，羰基二咪唑7.1克，置于微波反应器中，在480W功率下反应16分钟，再加入5毫升三乙胺，微波辐射反应2分钟。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体，用无水乙醇重结晶，得5-甲基-2-(2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑15.2克，产率82.7％。
实施例7：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯16.9克，2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸9.7克，羰基二咪唑7.1克，缓慢升温至130℃，回流反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体，用无水乙醇重结晶，得2-(2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑-5-甲酸乙酯15.3克，产率70.0％。
实施例8：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯16.9克，2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸9.7克，羰基二咪唑7.1克，置于微波反应器中，在480W功率下反应13分钟，再加入5毫升三乙胺，微波辐射反应2分钟。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体，用无水乙醇重结晶，得2-(2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑-5-甲酸乙酯17.4克，产率79.9％。
Claims (6)
1.新型吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法，以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料，在较高沸点溶剂中或者不使用溶剂、缩合剂作用下，用加热或者微波照射的方法使其脱水环合生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物，反应式如下所示：
。
2.如权利要求1中方法所述，式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为：H，F，Cl，Br，CF3，CCl3，CN，N(CH3)2，N(C2H5)2，NO2，SO3H，CH2R’，OR’，NHR’，COR’，COOR’，CONHR’；其中R’为H，CH3，CH2CH3，COCH3，F，Cl，Br，CF3，CCl3。
3.如权利要求1中方法所述，反应中2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物与邻苯二胺及其衍生物的物料摩尔比为1∶0.5至1∶50；2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物与溶剂的质量比为1∶1至1∶100；2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物与缩合剂的质量比为1∶0.1至1∶10。
4.如权利要求1中方法所述，其特征在于，较高沸点溶剂为乙二醇，乙二醇一甲酯，乙二醇二甲酯，乙二醇一乙酯，乙二醇二乙酯，硝基乙烷，二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺，二甲亚砜，丙二醇，丙三醇，二甘醇，二苯基醚。
5.如权利要求1中方法所述，加热进行反应时反应时间为0.5～24小时，反应温度为80～250℃，或者微波辐射进行反应时反应时间为1～100分钟。
6.如权利要求1中方法所述，其特征在于，缩合剂为：N，N′-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺，多聚磷酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1，1′-羰基二(1，2，4-三氮唑)，4-二甲氨基吡啶，1，1′-羰基二吡咯，4，5-二氰基咪唑，氰代磷酸二乙酯，4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315262A (zh) * | 2015-11-28 | 2016-02-10 | 青岛科技大学 | 吲哚-3-羧酸苯并咪唑-2-甲酯衍生物及其合成 |
| CN105585559A (zh) * | 2016-01-26 | 2016-05-18 | 青岛科技大学 | 2-(((1h-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1h-苯并咪唑类衍生物及其制备 |
| CN106220611A (zh) * | 2016-08-08 | 2016-12-14 | 青岛科技大学 | 2‑(1h‑吲哚‑3‑基)‑1h‑苯并咪唑衍生物的新制备方法 |
| CN107021959A (zh) * | 2017-05-02 | 2017-08-08 | 青岛科技大学 | 一类新型吲哚衍生物及其体外抗肿瘤活性 |
-
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- 2014-10-20 CN CN201410583377.4A patent/CN104387371A/zh active Pending
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|---|
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