CN105585559A - 2-(((1h-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1h-苯并咪唑类衍生物及其制备 - Google Patents

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康从民
刘益州
王新颖
焦林如
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Abstract

一种由下述通式表示的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物:其中,式中取代基R1、R7可以为-H,-CH3,-CH2CH3,-CHCH=CH2,-CH2Ph,-COCH3,p-CH3-C6H4-SO2-;R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以为-H,-CH3,-CH2CH3,-CHCH=CH2,-CH2Ph,-COCH3,-CF3,-CCl3,-CN,-NHCH3,-NO2,-OCH3,-CH2NH2,-COOCH3,-CONHCH3。本发明方法是以吲哚-3-甲醇及其衍生物和2-卤甲基苯并咪唑及其衍生物或以3-卤甲基吲哚及其衍生物和苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物为反应物,在适当的溶剂和催化剂的条件下,经一步反应生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物。该系列化合物的制备如下:

Description

2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物及其制备
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及到2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
吲哚和苯并咪唑类化合物由于具有天然化合物的活性而在医药、农药、染料等领域应用广泛,为此也成为杂环化合物研究的热点,前景发展十分广阔。许多研究还表明,含有吲哚和苯并咪唑结构片段的化合物具有良好的抗肿瘤活性,如吲哚衍生物舒尼替尼(Sunitinib)、莫替沙尼(Motesanib)和苯并咪唑衍生物多韦替尼(Dovitinib)等都是目前已经上市的有效的抗癌药物。
文献(ShaukatA,MirzaHM,AnsariAH,etal.Benzimidazolederivatives:synthesis,leishmanicidaleffectiveness,andmoleculardockingstudies[J].MedicinalChemistryResearch,2013,22(8):3606-3620.)报道了一类具有较高的抗肿瘤活性的含吲哚-苯并咪唑结构化合物的合成,但是迄今为止,吲哚-苯并咪唑类化合物种类极少,醚键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其制备方法在国内外文献未见报道。
舒尼替尼(Sunitinib)、莫替沙尼(Motesanib)和多韦替尼(Dovitinib)的结构
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物及其制备方法。本发明采用的技术方案如下:
一种由下述通式表示的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物:
其中,式中取代基R1、R7可以为氢,甲基,乙基,丙基,烯丙基,苄基,甲酰基,乙酰基,甲磺酰基,苯磺酰基,对甲苯磺酰基;R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以为氢,甲基,乙基,丙基,烯丙基,苄基,磺酰基,苯磺酰基,对甲苯磺酰基,氟代甲基,氟代乙基,氟代丙基,氯代甲基,氯代乙基,氯代丙基,氰基,甲氨基,二甲氨基,乙胺基,二乙胺基,硝基,磺氨基,甲氧基,氨甲基,乙酰基,甲氧羰基,氨基甲酰基,N-甲基氨基甲酰基。
本发明方法是以吲哚-3-甲醇及其衍生物和2-卤甲基苯并咪唑及其衍生物或以3-卤甲基吲哚及其衍生物和苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物为反应物;四氢呋喃、硝基甲烷、丙酮、二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等为溶剂;碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶等为催化剂,一步反应生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物。
根据本发明,该系列化合物的制备方法如下:
其中,式中的X基团为氯、溴或碘。
具体实施方式
现将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明,仅仅是示例性的说明,通过下述实施例将有助于理解本发明,但所举实例并不限制本发明的范围。
实施例1:向50ml三口瓶中加入1.19g1-苄基吲哚-3-甲醇,10ml四氢呋喃,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.83g2-氯甲基苯并咪唑的四氢呋喃溶液10ml,升温至60℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应4h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.15g2-(((1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率62.7%。
实施例2:向50ml三口瓶中加入1.19g1-苄基吲哚-3-甲醇,10ml二恶烷,开启搅拌,室温下缓慢滴加含1.06g2-氯甲基-5-硝基苯并咪唑的二恶烷溶液10ml,升温至80℃,加入碳酸钾粉末1.0g,反应4h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.11g2-(((1-苄基-1H-吲哚-3-基)氧基)甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑,产率53.9%。
实施例3:向50ml三口瓶中加入0.94g1-烯丙基吲哚-3-甲醇,10mlN,N-二甲基甲酰胺,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.82g2-氯甲基-5-甲基苯并咪唑的N,N-二甲基甲酰胺溶液10ml,升温至100℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应5h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.15g2-(((1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1H-苯并咪唑,产率69.5%。
实施例4:向50ml三口瓶中加入0.97g5-硝基吲哚-3-甲醇,10ml丙酮,开启搅拌,室温下缓慢滴加含1.06g2-氯甲基苯并咪唑的丙酮溶液10ml,升温至55℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应4h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.03g2-(((5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率64.0%。
实施例5:向50ml三口瓶中加入0.81g4-甲基吲哚-3-甲醇,10ml四氢呋喃,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.98g2-氯甲基-5-甲氧基苯并咪唑的四氢呋喃溶液10ml,升温至60℃,加入1.0g碳酸钾粉末,回流反应6h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得0.84g5-甲氧基-2-(((4-甲基-1H-吲哚-3-基)氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率52.3%。
实施例6:向50ml三口瓶中加入1.05g1-甲基-3-氯甲基-5-甲氧基吲哚,10ml丙酮,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.74g苯并咪唑-2-甲醇的丙酮溶液10ml,升温至60℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应5h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得0.96g2-(((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率59.8%。
实施例7:向50ml三口瓶中加入1.35g1-苄基-3-氯甲基-4-甲基吲哚,10ml硝基甲烷,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.74g苯并咪唑-2-甲醇的硝基甲烷溶液10ml,升温至80℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应4h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.25g2-(((1-苄基-4-甲基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率65.6%。
实施例8:向50ml三口瓶中加入1.35g1-苄基-3-氯甲基-7-甲基吲哚,10ml硝基甲烷,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.97g5-硝基苯并咪唑-2-甲醇的硝基甲烷溶液10ml,升温至80℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应4h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.35g2-(((1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑,产率63.4%。
实施例9:向50ml三口瓶中加入1.06g3-氯甲基-7-硝基吲哚,10ml乙腈,开启搅拌,室温下缓慢滴加含0.81g7-甲基苯并咪唑-2-甲醇的乙腈溶液10ml,升温至60℃,加入1.0g碳酸钾粉末,反应7h。待反应完毕,过滤,滤液浓缩,经柱色谱层析方法分离得1.14g7-甲基-2-(((7-硝基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑,产率53.5%。

Claims (11)

1.一种由下述通式表示的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物:
其中,式中取代基R1、R7可以为氢,甲基,乙基,丙基,烯丙基,苄基,甲酰基,乙酰基,甲磺酰基,苯磺酰基,对甲苯磺酰基;R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以为氢,甲基,乙基,丙基,烯丙基,苄基,磺酰基,苯磺酰基,对甲苯磺酰基,氟代甲基,氟代乙基,氟代丙基,氯代甲基,氯代乙基,氯代丙基,氰基,甲氨基,二甲氨基,乙胺基,二乙胺基,硝基,磺氨基,甲氧基,氨甲基,乙酰基,甲氧羰基,氨基甲酰基,N-甲基氨基甲酰基。
2.根据权利要求1中所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物,其制备方法的特征在于:
在催化剂催化下,反应物吲哚-3-甲醇及其衍生物和2-卤甲基苯并咪唑及其衍生物在一定温度的溶剂中反应生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物,或者反应物3-卤甲基吲哚及其衍生物和苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物在一定温度的溶剂中反应生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物。
3.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,式中的X基团为氯、溴或碘。
4.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,反应所用的溶剂可以为四氢呋喃,硝基甲烷,丙酮,二恶烷,N,N-二甲基甲酰胺,乙腈。
5.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,反应所用的催化剂可以为碳酸钾,碳酸钠,三乙胺,吡啶。
6.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,吲哚-3-甲醇及其衍生物与2-卤甲基苯并咪唑及其衍生物的物料摩尔比为1:0.5~10。
7.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,吲哚-3-甲醇及其衍生物与催化剂的物料摩尔比为1:1~40。
8.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,3-卤甲基吲哚及其衍生物与苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物的物料摩尔比为1:0.5~10。
9.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,3-卤甲基吲哚及其衍生物与与催化剂的物料摩尔比为1:1~40。
10.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,反应时间为2至12小时。
11.根据权利要求2所述的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于,反应温度为10至100℃。
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