CN1072926A - D-(-)-[4-r]-苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸的制备方
法。D-(-)-苯甘氨酸和D-(-)-对羟基苯甘氨酸
是氨苄青霉素、氨苄头孢菌素及羟氨苄青霉素、羟氨
苄头孢菌素等抗菌药物的半合成中间体，应用范围
广。本发明系先制得外消旋N-乙酰苯廿氨酸衍生
物，再用播种法拆分制得；或先用乙醛酸与易分解的
铵盐、活泼的酰胺基化合物或低碳链腈缩合，再与
Description
本发明属于氨基羧酸的制备方法。
D-（-）-苯甘氨酸和D-（-）-对羟基苯甘氨酸是氨苄青霉素、氨苄头孢菌素及羟氨苄青霉素、羟氨苄头孢菌素等抗菌药物的半合成中间体，以往的方法是先采用苯甲醛、氰化物路线制得DL-（±）-苯甘氨酸，再用生物拆分方法或化学拆分法拆分，
该工艺存在以下缺点：（1）苯甲醛价格高;（2）氰化物有剧毒;（3）转化率较低。
本发明的目的是提供一种更简易、合理的制取方法，其转化率高，成本较低。
本发明是这样实现的。第一条路线：首先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，再将其制成氨盐，在水或乙醇水溶液中用播种法拆分，乙醇水溶液中乙醇含量最好不超过50%。外消旋苯甘氨酸的铵盐与溶液的重量比为0.3-7∶1为宜，与加入的晶种D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸铵的重量比最好为5-30∶1，溶液温度最好控制在5-100℃之间。得到的拆分付产物对应体L-（+）-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的铵盐在碱性条件下进行外消旋化，结晶得DL-（±）-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的外消旋混合物，再反复拆分。外消旋N-乙酰苯甘氨酸也可以直接在氨水中用播种法拆分。
上述制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的方法，用乙醛酸在酸性条件下与易分解的铵盐（如醋酸铵，或碳酸铵等）或活泼的酰胺基化合物（如乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯等），或低碳链腈（如乙腈，或丙腈，或丁腈等）缩合，缩合产物再与
反应制得，乙醛酸的浓度为30-80%，反应温度控制在8-30℃，其反应式为：
最后将得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有机溶剂进行重结晶得到纯品。该有机溶剂可以是乙酸乙酯或乙醇丙酮等。为了进一步提高转化率，第二步反应中最好加入分散剂，如冰醋酸，醋酐等，最好为醋酐，醋酐加入量一般为30-100g/mol。制取外消旋N-乙酰苯甘氨酸还可用第二种方法，即苯甲醛与尿素直接缩合制得苯海因环，也可用已有技术的方法等。
第二条路线：可通过改变外消旋N-乙酰苯甘氨酸的制法，取得高转化率和低成本。即采用上述外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第一种制法，拆分可用微生物拆分法，即用具有生物活性的酶催化外消旋苯甘氨衍生物的水解的方法;或用化学拆分法，即用具有光学活性的酸与DL-苯甘氨酸反应分出D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸-C-R，并水解的方法;最好采用上述的播种拆分法。
O
本发明与现有技术相比，第一条路线至少可使转化率由原来的35%提高到70%以上，甚至可达85%;产品旋光纯度达95%以上，甚至可达100%;并可提高生产能力，省去了拆分剂，大大降低成本。第二条路线制取法至少使转化率提高到82%以上，且反应时间较短，成本低，易于工业化生产。
以下是本发明的6个实施例：
实施例：
1、在250ml烧杯中加入63g（0.5mol）60%的乙醛酸水溶液，剧烈搅拌下加入98%的浓硫酸140ml，温度不超过30℃，然后加入20g（0.5mol）乙腈，保温30min后，加入醋酐26g，温度保持在15-30℃之间。
向装有机械搅拌器和温度计的500ml三颈瓶中加入190ml苯，冷至15℃以下。将上述反应混合物滴入并剧烈搅拌，加完后，升温至20-30℃，保温搅拌12小时，然后在30℃以下将酸相倾入400ml水中，冷却至10℃以下，静置、过滤、干燥得粗晶81g，产率83.9%，（以乙醛酸计），用水或乙酸乙酯重结晶得纯品DL-（±）-N-乙酰苯甘氨酸，m.p，194℃。
取上述纯净的DL-（±）-N-乙酰苯甘氨酸42g，加入20ml 15-30%的氨水，反应后蒸干得固体，即为DL-（±）-N-乙酰苯甘氨酸铵盐，产率100%。
取8.0g上述铵盐，加入0.56g D-（-）苯甘氨酸铵盐（晶种），溶于7-15ml水和乙醇的混合溶液中，冷却析出固体1.25g，D-（-）-苯甘氨酸铵盐，旋光纯度94.6%。
向上述溶液中加入DL-（±）-苯甘氨酸铵盐1.25g，加热溶解，冷却至室温，得晶体L-（+）-苯甘氨酸铵盐1.20g，旋光纯度100%。
取10gL（+）-苯甘氨酸铵盐溶于10ml水中，加入5ml30%的氢氧化钠溶液，加热至30-50℃，冷却析出9.8g，DL（±）苯甘氨酸铵盐。
取拆分所得的D-（-）-苯甘氨酸铵盐（e.e.94.6%）7g，加入20ml15%的盐酸酸化，加热回流2h，冷却后，用10%NaOH调PH至5，析出的晶体在水中纯结晶，得D-（-）-苯甘氨酸4.2g，旋光纯度96%，收率85%。
本方法合成产率高（83.9%），拆分效率高，得到的D-（-）苯甘氨酸光学纯度高（96%）。
2、合成DL（±）-N-乙酰苯甘氨酸同例1。
取20gDL（±）-N-乙酰苯甘氨酸，加入10%NaOH30ml，加热回流，冷却后，用10%HCl调PH至5，结晶过滤得13.15g DL（±）-苯甘氨酸，水解转化率98%。
取上述外消旋混和物9.75g，在室温下加入15g，L-（+）樟脑磺酸。搅拌1.5小时，过滤，晶体用苯洗涤，干燥得18.2g，D（-）苯甘氨酸L-（+）樟脑磺酰胺。
10gD（-）-苯甘氨酸-L-（+）樟脑磺酰胺，加入30ml15%NaOH溶液，回流1h，用10%HCl滴PH值至5，结晶过滤得2.5gD-（-）-苯甘氨酸，旋光纯度82%。
本法合成产率高，无毒。
3、在1000ml的烧瓶中加入0.55mol经冷却的氯化铵饱和溶液，100ml浓氨水和0.55mol氰化钠水溶液（50ml），用冰水冷却，加入100ml甲醇，在剧烈搅拌下滴加5.3g（0.5mol）苯甲醛，室温搅拌6h。冷却后，反应混合物在30-40℃水浴中减压蒸出氨和部分水，然后加入30ml浓盐酸，回流3h，此混和液减压蒸馏，残余物用沸水浴加热20min，用甲醇萃取两次，冷却，过滤，向滤液中加入二乙胺调PH至9，析出DL-（±）苯甘氨酸结晶，过滤，干燥得48g粗DL-（±）-苯甘氨酸，用乙醇-水重结晶得纯晶44.8gDL-苯甘氨酸，收率59%。
取纯净的DL-（±）苯甘氨酸21g，加入12ml15-30%的氨水，反应后蒸干得DL-苯甘氨酸的铵盐，取此铵盐10g加入0.7gD-（-）-苯甘氨酸的铵盐（晶种）溶于8-18ml水和乙醇的混合溶剂中，冷却析出1.42gD-（-）苯甘氨酸铵盐。
8gD-（-）苯甘氨酸铵盐加入25ml15%的盐酸酸化，加热回流2h，冷却后用15%NaOH滴PH至5，析出6.3g D-（-）-苯甘氨酸，旋光纯度96%，收率86%。
L-（+）-苯甘氨酸铵盐的析出及外消旋化同例1。
该工艺拆分效率高，成本较低。
4、D-（-）-对羟基苯甘氨酸的制备
60g40%的乙醛酸水溶液加入到70ml水中把75g醋酸铵和45g苯酚在搅拌下加入乙醛酸水溶液中，混和物在15-40℃间搅拌15h，反应结束后，冷却至20℃以下，过滤，用水和乙醇洗滤饼，得到外消旋对羟基苯甘氨酸30g，产率54%（以乙醛酸计）m.P.225-227℃。
20gDL-对羟基苯甘氨酸加入10ml15-30%的氨水，反应后蒸干得24gDL-（±）-对羟基苯甘氨酸铵盐。
取8.8gDL（±）-对羟基苯甘氨酸铵盐和0.4gD-（-）-对羟基苯甘氨酸铵盐（晶种）溶于5-8ml水和4-10ml乙醇的混合液中，冷却析出固体0.84gD（-）-对羟基苯甘氨酸铵盐，旋光纯度96%。
取7.7gD（-）-对羟基苯甘氨酸铵盐（旋光纯度96%）加入15%盐酸5ml。加热回流2h，冷却后用10%NaOH调PH至5，析出0.48g晶体，即为D-（-）-对羟基苯甘氨酸，光学纯度98%，收率90%。
向析出D（-）对羟基苯甘氨酸铵盐的溶液中加入DL-（±）-对羟基苯甘氨酸铵盐0.84g，加热溶解，冷至室温后，结晶析出固体0.8g，即为L-（+）-对羟基苯甘氨酸铵盐，光学纯度100%。
L-（+）对羟基苯甘氨酸盐10g溶于10ml水中，加入6ml30%的氢氧化钠溶液，加热至30-50℃，冷却析出9.6g固体，为DL-（±）-对羟基苯甘氨酸铵盐。
本法合成产率高，操作安全，拆分效率高，得到的产品光学纯度高。
5、DL-（±）-对羟基苯甘氨酸的制备同例4。
取DL-（±）-对羟基苯甘氨酸10g，在室温下加入14gL-（+）-樟脑磺酸，搅拌1.5h，过滤，滤饼用稀苯酚溶液洗涤，干燥得17.6gD-（-）对羟基苯甘氨酸-L-（+）樟脑磺酰胺。
上述酰胺的水解同例1，得到2.0gD-（-）对羟基苯甘氨酸，光学纯度80%。
本法分成D-（-）对羟基苯甘氨酸，合成产率高，操作安全。
6、0.55mol氯化铵饱和溶液，100ml浓氨水和0.55mol氰化钠的水溶液加入反应器，冷却加入100ml乙醇，剧烈搅拌下滴61g对一羟基苯甲醛，室温搅拌7.5h，冷却后，蒸除氨和部分水，然后加入30ml浓盐酸，回流3h，减压蒸馏，残余物用沸水浴加热30min，用乙酸萃取两次冷却，过滤，向滤液中加入二乙胺调整PH至7，析出对羟基苯甘氨酸晶体，过滤，干燥得45g粗DL-（±）-对羟基苯甘氨酸，用乙醇-水（1∶1）重结晶，干燥得纯晶40.2g DL-（±）对羟基苯甘氨酸，产率48.3%。
得到的DL-对羟基苯甘氨酸的拆分同例4。
本法合成D-（-）-对羟基苯甘氨酸，拆分效率高，得到的产品光学纯度高。
Claims (10)
1、一种D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸的制备方法，其特征是先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，再将其直接在氨水中，或将其制成的铵盐在水或乙醇水溶液中，用播种法拆分，得到D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物，用酸水解，即得到D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸，R为H或OH。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是外消旋苯甘氨酸的铵盐与加入的晶种D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸铵的重量比为5-30∶1，与溶剂的重量比为0.3-7∶1，溶液温度控制在5-100℃之间，得到的对应体L-（+）-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的铵盐在碱性条件下进行外消旋化，结晶制得DL-（±）-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的外消旋混合物，再反复拆分。
3、根据权利要求2所述的乙醇水溶液，其特征是乙醇含量不超过50%。
4、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的方法是：用乙醛酸在酸性条件下与易分解的铵盐，或活泼的酰胺基化合物，或低碳链腈缩合，缩合产物再与
反应制得，乙醛酸的浓度为30-80%，反应温度控制在8-30℃，最后将得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有机溶剂进行重结晶，得到纯晶。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于易分解的铵盐为醋酸铵或碳酸铵，所说的活泼的酰胺基化合物为乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯，所说的低碳链腈为乙腈，或丙腈，或丁腈。
6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第二步反应中加入分散剂。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征是分散剂为醋矸，加入量为30-100g/mol。
8、一种D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸的制备方法，其特征是先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，方法是用乙醛酸在酸性条件下与易分解的铵盐，或活泼的酰胺基化合物，或低碳链腈缩合，缩合产物与
反应制得，乙醛酸的浓度可以为30-80%，反应温度为8-30℃，将得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有机溶剂进行重结晶得到纯晶，再将纯晶用生物拆分法或化学拆分法拆分，生物拆分法即用具有生物活性的酶催化外消旋苯甘氨酸衍生物的水解的方法，化学拆分法即用具有光学活性的酸与DL-苯甘氨酸反应分出D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸-C-R，水解
即得D-（-）-[4-R]-苯甘氨酸，R为H或OH。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所说的易分解的铵盐为醋酸铵，或碳酸铵，所说的活泼的酰胺基化合物为乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯，所说的低碳链腈为乙腈，或丙腈，或丁腈。
10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征是在制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第二步反应中加入了分散剂醋酐，加入量为30-100g/mol。
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| CN 92102863 CN1072926A (zh) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | D-(-)-[4-r]-苯甘氨酸的制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8940928B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-01-27 | Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of synthesizing levorotatory p-hydroxyphenylglycine compounds |
-
1992
- 1992-11-19 CN CN 92102863 patent/CN1072926A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8940928B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-01-27 | Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of synthesizing levorotatory p-hydroxyphenylglycine compounds |
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