CN1300108C - 1－甲基－2－胺乙基吡咯烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，首先生成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、接着生成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈，最后生成1-甲基-2-胺乙基吡咯烷。本发明的合成方法原料易得、合成路线短、工艺简单安全、收率高、成本低，容易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法。
背景技术
分子式如上式所示的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷是一种用途很广的医药中间体，氮上的氢被取代后可制成一系列新药，这类药大多是5-HT受体，可以治疗失眠、头痛、抑郁和精神分裂等。相关的资料如下：
文献报道的完整合成目标产物的路线有一条，是Rui Y等(US20040039044)以2-羟甲基吡咯烷为原料，经过BOC保护，甲磺酸酯化，氰化，还原四步合成，由于所用的原料2-羟甲基吡咯烷合成成本较高(脯氨酸还原)，另一种原料氰化钠为剧毒无机盐，使用时对设备的安全性要求很高，而且废液处理麻烦，对环境污染严重。能得到较为接近的中间体有两条，第一条是包括Edward L等(J.Am.Chem.Soc.1991，113：9286-9292)用脯氨酸为原料经过甲酰化，还原，氯化，氰化等制得1-甲基-2-乙腈基四氢吡咯，这个方法的缺点和US20040039044所示的路线一样，原料成本和安全性限制了其工业化生产；另一条为赵丽华等(化学试剂，2001，23：58-59)以1，4-二氯丁烯为原料，经过腈化、水解，酯化，甲氨环化，还原等制得1-甲基-2-羟乙基-吡咯烷，氨解后估计能得到目标产物。但是缺点是这路线太长造成最后的总收率过低，而且同样要用到氰化钠。
制作(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯的方法有以下两种：1、H.Bredereck等(Ber.94.2278)和J.R.Carson等(US 3.957.818)这两个专利技术中，以1-甲基-2-吡咯烷酮和氰基乙酸酯为原料，在光气和醇钠的催化作用下进行合成制得。2、Roth等(Helv.54.720)这个专利技术中，以1-甲基-2-吡咯烷酮为原料，先和P2S5反应硫代1-甲基-2-吡咯烷酮，然后再与溴代腈乙酸酯反应制得。以上两种方法中，方法1需要使用剧毒气体光气、对设备的要求较高；为了提高收率，需要过量使用光气，因此后续步骤中处理过量的光气比较麻烦。方法2所使用的原料2-溴代-腈基乙酸酯，是较为罕见的化学原料必须自己制备，而且反应必须分步进行，反应条件复杂，反应成本较高。
由(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯为原料制备1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的方法尚无相关文献报道。
发明内容
针对现有技术中存在的原料成本过高、毒性大，工艺路线长等不足之处，本发明提供一种原料易得、合成路线短、工艺简单安全、收率高、成本低，容易实现工业化生产的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，依次包括以下步骤：
1)、生成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯：
1-甲基-2-吡咯烷酮在反应釜内升温至60～110℃，再加入硫酸二酯进行反应，反应温度控制在60～110℃，反应时间为1.5～3.5h，1-甲基-2-吡咯烷酮、硫酸二酯的摩尔比为1∶1～1.5；
上述反应结束后，将釜内温度降温至-10～10℃，再加入醇钠进行反应，反应温度控制在-10～10℃，反应时间为0.5～1.5h，醇钠中钠的摩尔量是1-甲基-2-吡咯烷酮的1～1.25倍；
上述反应结束后，将釜内温度调节至0～20℃，再加入腈基乙酸酯进行反应，反应温度控制在-10～20℃，反应时间为2.5～5.5h，1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯摩尔比为1∶1～2；反应结束后，再依次经过快速冷却、过滤；
2)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮、1～5M的酸液混合后进行水解脱羧反应，所述反应温度为混合液的回流温度(＞90℃)，反应时间为24～96h，(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮的摩尔比为4～5.5∶1；反应结束后，再依次经过中和、萃取、洗涤、浓缩，最终制成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物；
3)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，于高压釜中在催化剂的作用下进行连续加氢反应，直至反应不再吸氢为止，所述高压釜内压力保持在1～2MPa；所述催化剂的用量是(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物重量的5～7％；反应结束后，再依次经过过滤、精馏。
整体合成过程如下式所示(步骤2中所使用的1-甲基-2-吡咯烷酮忽略不计)：
此式中，符号2代表1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，符号3代表腈基乙酸酯，符号4代表(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯，符号5代表(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈，符号1代表1-甲基-2-胺乙基吡咯烷。
其中，步骤1)的具体合成过程如下式所示：
符号a代表步骤1)中第一小步骤所得产物；符号b代表步骤1)中第二小步骤所得产物。
作为本发明的一种改进：步骤2)的水解脱羧反应中还加入相转移催化剂，所述相转移催化剂的量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯重量的1～2％。
作为本发明的进一步改进：步骤3)连续加氢前，先向高压釜内通入用于置换釜内空气的氨气，使得釜内压力值升至0.1～0.2MPa。
作为本发明的进一步改进：步骤1)中所用的硫酸二酯是硫酸二甲酯、或硫酸二乙酯；腈基乙酸酯是腈基乙酸甲酯、或腈基乙酸乙酯。
作为本发明的进一步改进：步骤2)中所述酸液为有机酸、无机酸中的至少一种；有机酸可选择醋酸、或对甲苯磺酸；无机酸可选择盐酸、或硫酸。
作为本发明的进一步改进：步骤3)中连续加氢反应时的反应温度控制在50～70℃。
作为本发明的进一步改进：步骤3)中所用的催化剂为雷诺镍。
作为本发明的进一步改进：步骤2)中的中和步骤，使用5～10％的碱液进行中和；萃取步骤使用的溶剂为二氯甲烷、甲苯、或苯。
本发明的步骤(1)中使用硫酸二酯代替传统工艺使用的剧毒气体光气与腈基乙酸酯进行反应，虽然硫酸二酯也是剧毒化学药品，但是由于其沸点较高，在低于其沸点的温度下反应使用起来比光气方便，安全性也较高，过量的硫酸二酯经过碱液水解即可除去，因此反应只需要在普通的通风橱里即可进行。反应结束后，加入少量的水冷却即能析出低纯度粗品，水洗过滤即可得到纯度较高的粗品，如果再进一步进行重结晶可得到高纯度产物。
步骤(2)中必须加入一定量的1-甲基-2-吡咯烷酮，是为了防止(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯在酸液中水解生成1-甲基-2-吡咯烷酮，从而影响产物收率；加入相转移催化剂的作用是增强酸液的溶解能力加快反应速度。
步骤(3)使用雷诺外镍为催化剂，加入一定量的氨能抑制仲胺的生成，反应压力在1～2MPa，反应温度60℃，反应结束后，过滤得到的是NMP和1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷的混合物；精馏收集后得到1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷，气相色谱分析浓率大于99％
综上所述，本发明以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯(腈基乙酸甲酯、腈基乙酸乙酯等)为原料，经三步反应制得1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷，原料易得，路线短，工艺简单安全，成本低，总收率能达到62.2％(86.1％×79.0％×91.4％)，容易实现工业化生产。
具体实施方式
步骤1)、(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸甲酯的制备
实施例1、1L三口烧瓶接机械搅拌，冷凝管(顶部接恒压滴液漏斗)，温度计。将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，即(79.2g，0.8mol)加入烧瓶，加热使烧瓶内温度上升到80℃，将硫酸二甲酯(126g，1.0mol)滴入烧瓶内，控制加热使反应温度不高于90℃，加毕，保温80～90℃反应2.5h，得到溶液。
撤去加热装置，将上述溶液用冰水冷却，使釜内温度降到-10～10℃，使用恒压液漏斗滴加金属钠(23.0g1.0mol)与甲醇(500ml)反应制成的甲醇钠溶液，加毕控温在-10～10℃，反应1.5小时。
控制反应釜内温度在10～20℃，向釜内滴加腈基乙酸甲酯(118.8g，1.2mol)，滴加完毕，控温在10～20℃反应4h，冷却到常温后加入100ml的水，然后在冰箱中急冷，过滤，用50ml×2的水淋洗滤饼，得到白色固体粗品，可直接用于下一步反应，用甲醇重结晶得针状晶体124g，收率86.1％，Mp：112～113℃(文献值109～110℃)。
实施例2、硫酸二甲酯的量改为NMP量1倍，即0.8mol，100.8g。其余反应条件同实施例1，最终所得收率为80.5％。
实施例3、硫酸二甲酯的量改为NMP量1.1倍，即0.88mol，110.88g。其余反应条件同实施例1，最终所得收率为84.7％。
实施例4、硫酸二甲酯的量改为NMP量1.5倍，即1.2mol，189g。其余反应条件同实施例1，最终所得收率为86.3％。
实施例5、腈基乙酸甲酯的用量改为NMP量的1.1倍，即0.88mol，87.12g。其余反应条件同实施例1，最终所得收率为72.8％。
实施例6、腈基乙酸甲酯的用量改为NMP量的1.8倍，即1.44mol，142.56g。其余反应条件同实施例1，最终所得收率为86.0％。
实施例7、以硫酸二乙酯代硫酸二甲酯，乙醇钠代替甲醇钠，其余反应条件同实施例1，最终所得收率为67％。
实施例8、以腈基乙酸乙酯代替腈基乙酸甲酯，其它反应条件同例1，得到白色晶体64.0g，收率41.0％，mp：123～124℃。
步骤2)(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈的制备
实施例9、500ml三口烧瓶装上磁力搅拌器，温度计，冷凝管，加入水(300ml)、对甲苯磺酸(52g，0.3mol)、(1-甲基-吡咯烷基)-2-亚基-腈基乙酸甲酯(108g，0.6mol)和NMP(15g，0.15mol)，加热回流，反应时间为48h，反应结束，冷却到50℃，滴加5％的氢氧化钠溶液到反应液中性，50℃下搅拌0.5h，冷到室温用150ml×3的二氯甲烷萃取，用100ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪上脱去二氯甲烷得到粗品86g，此粗品为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为67％，NMP含量约31％，收率为78.7％。
实施例10、NMP用量改为12.4g(0.125mol)，反应时间改为90h，其它反应条件同实施例9，处理后得到混合粗品83g，色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为65％，NMP含量约30％，收率为73.7％
实施例11、NMP用量改为11g(0.11mol)，反应时间改为30h，其它反应条件同实施例9，得到混合粗品76g，色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为66％，NMP含量约31％，收率为68.5％。
实施例12、将水(300ml)、对甲苯磺酸(52g，0.3mol)改成浓度为1M的硫酸溶液，其它反应条件同实施例9，处理后得到混合粗品30g，色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为45％，NMP含量约55％，收率为18.4％。
实施例13在实施例9反应条件的基础上，加入1.5g叔丁基溴化铵。色谱跟踪，当反应进行30h时，原料已完全水解，处理后得混合粗品85g，色谱分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量约为68％，NMP含量约31％，收率为79.0％。
步骤3)、1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的的合成
实施例14、
将制得的粗品(86g，(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈含量67％)加入高压釜内(500ml)，加入5g催化剂雷诺镍，先通入氨气转换釜内空气，并令釜内压力升到0.2MPa(按理想气体算得摩尔量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈量的10～15％)，然后通氢气使釜内压力在1～2MPa之间，升温至60℃，反应吸氢加快，不断补充氢气至反应不再吸氢为止，反应时间约为3h。反应结束后，过滤除去催化剂，滤液直接进行减压精馏，收集(61～62℃/18mmHg)57.0g，色谱分析含量高于97％，收率为91.4％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (7)
1、一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于，以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，依次包括以下步骤：
1)、生成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯：
1-甲基-2-吡咯烷酮在反应釜内升温至60～110℃，再加入硫酸二酯进行反应，反应温度控制在60～110℃，反应时间为1.5～3.5h，所述1-甲基-2-吡咯烷酮、硫酸二酯的摩尔比为1∶1～1.5；
上述反应结束后，将釜内温度降温至-10～10℃，再加入醇钠进行反应，反应温度控制在-10～10℃，反应时间为0.5～1.5h，所述醇钠中钠的摩尔量是1-甲基-2-吡咯烷酮的1～1.25倍；
上述反应结束后，将釜内温度调节至0～20℃，再加入腈基乙酸酯进行反应，反应温度控制在-10～20℃，反应时间为2.5～5.5h，所述1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯摩尔比为1∶1～2；反应结束后，再依次经过快速冷却、过滤；
2)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮、1～5M的酸液混合后进行水解脱羧反应，所述反应温度为混合液的回流温度，反应时间为24～96h，(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮的摩尔比为4～5.5∶1；反应结束后，再依次经过中和、萃取、洗涤、浓缩，制成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物；
3)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，于高压釜中在催化剂的作用下进行连续加氢反应，所述高压釜内压力保持在1～2MPa，反应时间为2～4h；所述催化剂的用量是(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物重量的5～7％；反应结束后，再依次经过过滤、精馏。
2、根据权利要求1所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤2)的水解脱羧反应中还加入相转移催化剂，所述相转移催化剂的重量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯重量的1～2％。
3、根据权利要求2所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤3)连续加氢前，先向高压釜内通入用于置换釜内空气的氨气，使得釜内压力值升至0.1～0.2MPa。
4、根据权利要求3所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述硫酸二酯是硫酸二甲酯、或硫酸二乙酯；腈基乙酸酯是腈基乙酸甲酯、或腈基乙酸乙酯。
5、根据权利要求4所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤3)中连续加氢反应的反应温度控制在50～70℃。
6、根据权利要求5所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤3)中所述催化剂为雷诺镍。
7、根据权利要求6所述的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于：步骤2)中的中和步骤，使用5～10％的碱液进行中和；萃取步骤使用的溶剂为二氯甲烷、甲苯、或苯。
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