CN114195710A - 一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹啉类胺甲基化合物制备的叠缩工艺,医药中间体合成领域。将溴代喹啉1和N‑甲基吡咯烷酮混合,然后加入氰化亚铜和催化剂,升温至100‑120℃加热反应;反应结束,降至室温反应体系中加入醇溶剂和氨水,然后加入雷尼镍,催化氢化反应,处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。本发明原料来源简单、操作简便,收率高,绿色环保,适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备,便于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域,特别涉及一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法。
背景技术
喹啉类胺基化合物是一类重要的化学砌块,广泛分布在自然界中,是多种天然产物和药物合成的重要中间体。喹啉类化合物具有多种生理活性,如抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等。此外,还可应用于某些功能材料中,如燃料、发光材料等。
目前,合成喹啉类胺基化合物存在如下几种策略:喹啉甲基取代基进行卤代胺解法,喹啉甲醛还原胺化,或喹啉α-叠氮还原方法。
最简洁实用的合成方法为氰基喹啉还原法,而制备氰基喹啉关键中间体,一般是采用氰基和卤代喹啉发生SNAr取代。卤代喹啉和氰基发生取代,生成氰基喹啉中间体,再经还原反应,得到喹啉甲胺。反应方程式如下:
该路线相对简洁,通过氰基试剂,将甲基(增加一个碳)和氨基一步引入,符合原子经济学的范畴。但目前报道的方法存在明显的缺陷,尤其是氰基取代反应收率不高,严重限制了本方法产业化应用。
专利WO2014/099837A1中报道了4-氰基喹啉制备方法:将4-溴喹啉和2eq氰化亚铜,NMP溶剂中180℃反应3h,反应结束。将反应体系冷却至室温,处理后得到产物,收率仅为43%。导致大量物料损耗和三废产生,而且具有安全风险的试剂氰化亚铜为2当量(氰化亚铜大鼠经口LD50:1265mg/kg,氰化钾急毒大鼠经口LD50:5mg/Kg),既不经济又对环境安全造成影响。
因此,开发绿色环保,安全经济的生产路线,具有重大的社会价值和经济价值。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明公开了一种喹啉甲胺的叠缩制备工艺,以卤代喹啉为原料,经过氰基取代,氢化还原得到胺甲基产物,氰基取代和氰基还原可以叠缩操作,实现绿色环保和操作经济性。同时,通过催化剂的使用,能将第一部分反应180℃高温降到100-120℃操作,降低了能耗,也提高了操作的安全性。
原料来源简单、操作简便、反应连续、原子经济性、环境友好的方法。本发明通过在氰基取代还原策略上,进行优化调整,旨在提供一种绿色高效的制备方法,操作简便,收率高,适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备,便于工业化放大生产。
本发明所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,包括如下步骤:
第一步,取代反应
将溴代喹啉1和N-甲基吡咯烷酮混合,然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂,升温至100-120℃加热反应;反应结束,降至室温,得到腈基喹啉2中间体;
第二步,还原反应
将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合,接着加入氨水和雷尼镍,催化氢化反应,处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
采用反应方程式表示如下:
进一步地,在上述技术方案中,第一步:氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1-2:1,优选摩尔比为1.05-1.2:1。实验中发现:将氰化亚铜当量从2.0eq、1.5eq、1.25eq下降到1.05eq,发现反应均能完全反应。采用近乎等当量氰化亚铜大大减少环境有害试剂使用量,物料经济性和环境安全性大幅提高。
进一步地,在上述技术方案中,加入0.1-0.2eq碘化亚铜,可有效活化反应,使反应温度明显下降,降低能耗和增加工艺安全性。
进一步地,在上述技术方案中,第一步:N-甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2-4:1,优选体积重量比为2:1。采用较少溶剂,大幅提高反应负载量,减轻了工艺三废量。
进一步地,在上述技术方案中,第一步:反应时间为4-8小时。优选条件下,反应时间在120℃下5-6h也能反应完。
进一步地,在上述技术方案中,第一步反应不用后处理,只需要降至室温,加入下一步反应的溶剂和试剂就能顺利反应,大大简化来本步骤,增加了操作便利性,具有良好的经济性。
WO2014/099837A1中后处理:反应液降至室温,将12V/m水加入反应体系内,搅拌有固体析出(体系中大量盐类),过滤,滤饼加入15V/m二氯甲烷和3V/m氨水,充分搅拌过滤(该步固体黏性很强、不易抽滤),反复洗涤(合计有机溶剂达到60V/m,都难以完全洗涤干净)。滤液分液,有机相无水硫酸钠干燥、抽滤,浓缩,得到产品。该后处理方法操作不便,而且收率较低。
本申请优化后方案:反应液降至室温,体系很粘稠,常规后处理也很麻烦。运用叠缩反应思路,采用甲醇和氨水能非常好溶解该物料,这样可以省掉后处理,直接进行下一步反应。省时高效,经济环保,最大程度利用物料,减少后处理中物料损耗。
进一步地,在上述技术方案中,第二步:氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1:0.4-1.0。
进一步地,在上述技术方案中,第二步:催化氢化反应温度为20-30℃。
进一步地,在上述技术方案中,所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,典型操作步骤为:将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜,在N-甲基吡咯烷酮中120℃反应4-8小时;反应结束,自然降至室温,得到氰基喹啉2溶液;采用甲醇和浓氨水混合体系,在雷尼镍存在下,催化氢化还原反应过夜;反应液过滤,浓缩;二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,硅胶柱层析分离,得到胺甲基喹啉3或其盐。
发明技术优势
本发明方法取代反应中,第一步反应后处理时,有机相使用量减少3/4(60V/m vs15V/m),工艺更加环保和经济。催化剂的加入,能显著降低反应温度,降低能耗。叠缩反应的应用,省去第一步反应的后处理,省时高效,经济环保。
改进后合成工艺整体具有高取代收率,高还原收率,绿色环保,而且适用于不同位置的取代,方法适用范围广。
具体实施例
实施例1
氮气保护下,将5.0g 5-溴喹啉加入20mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入3.23g(1.5eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜,升温至120℃反应4-6小时,自然降至室温。
将80mL甲醇和20mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍2.0g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(10mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1)得到灰白色固体3.1g,收率81.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.86(d,J=4.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,1H),7.47(t,1H),7.30(t,1H),4.28(t,2H).LC-MS(ESI):m/z[M]+:158.2。
实施例2
氮气保护下,将2.5g 5-溴喹啉加入7.5mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入1.29g(1.2eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜,升温至110℃反应4-6小时,自然降至室温。
将30mL甲醇和7.5mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍1.25g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(20mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体1.44g,收率75.8%。
实施例3
氮气保护下,将5.0g 5-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入2.36g(1.1eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜,升温至110℃反应4-6小时,自然降至室温。
将50mL甲醇和12mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍2.5g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(10mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体2.8g,收率73.7%。
实施例4
氮气保护下,将10.0g 3-溴喹啉加入30mL N-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入6.0g(1.4eq)氰化亚铜和1.37g(0.15eq)碘化亚铜,升温至120℃反应4-6小时,自然降至室温。
将160mL甲醇和40mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍4.5g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(20mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体5.92g,收率77.9%。核磁数据与文献(J.Agric.Food Chem.2009,57,2849–2855)一致。
实施例5
氮气保护下,将2.5g 4-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入1.61g(1.5eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜,升温至115℃反应4-6小时,自然降至室温。
将40mL甲醇和10mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍0.75g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(5mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体1.55g,收率81.6%。核磁数据和文献(Angew Chem Int Ed,2007,46,8266-8269)一致。
实施例6
氮气保护下,将15.0g 4-溴喹啉加入30mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入8.07g(1.25eq)氰化亚铜和2.75g(0.2eq)碘化亚铜,升温至110℃反应4-6小时,自然降至室温。
将150mL甲醇和37mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍6.0g,用氢气置换3次,室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(20mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体8.8g,收率77.2%。
实施例7
氮气保护下,将5.0g 4-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入2.65g(1.05eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜,升温至105℃反应4-6小时,自然降至室温。
将40mL甲醇和10mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍2.1g,用氢气置换3次,20℃常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(10mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到灰白色固体2.76g,收率72.6%。
实施例8
氮气保护下,将2.0g 7-溴喹啉加入5mL N-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入1.07g(1.25eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜,升温至115℃反应4-6小时,自然降至室温。
将24mL甲醇和6mL浓氨水加入到上述反应体系中,搅拌至溶解,再加入雷尼镍1.2g,用氢气置换3次,20℃常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全,反应液过滤,甲醇(5mL×3)洗,减压旋干,硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10/1),产物组分浓缩,加入盐酸乙酸乙酯溶液打浆,过滤,干燥得到灰白色固体盐酸盐1.36g,收率73.0%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.88(d,J=4.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(d,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,1H),3.99(t,2H).LC-MS(ESI):m/z[M]+:158.2。
对比例1
将10g 4-溴喹啉加入40mLN-甲基吡咯烷酮,搅拌至原料完全溶解,然后缓慢加入8.6g(2.0eq)氰化亚铜,180℃加热回流3小时。反应完毕(TLC确认),自然降至室温。冷室温,加入120mL水,体系变的非常粘稠,形成大量絮状物,过滤困难。用600mL二氯甲烷反复萃洗絮状物,合并浓缩,过柱纯化,得到产物4-腈基喹啉3.4g,收率45.7%。
将4-腈基喹啉2.0g溶解在50mL甲醇中,加入80mg 10%钯碳催化剂,氢气置换,室温搅拌反应18小时,滤去催化剂,浓缩蒸干,柱层析纯化,二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂,最终收集得到产物4-胺甲基喹啉0.70g,收率34%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种喹啉类胺甲基化合物叠缩制备工艺,其特征在于,包括如下步骤:
第一步,取代反应
将溴代喹啉1和N-甲基吡咯烷酮混合,然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂,升温至100-120℃加热反应;反应结束,降至室温,得到腈基喹啉2中间体;
第二步,还原反应
将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合,接着加入浓氨水和雷尼镍,催化氢化反应,处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
2.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第一步中,氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1-2:1。
3.根据权利要求2所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第一步中,氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1.05-1.2:1。
4.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第一步中,碘化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为0.1-0.2:1。
5.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第一步中,N-甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2-4:1。
6.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第一步中,反应时间为4-8小时。
7.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第二步中,氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1:0.4-1.0。
8.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于:第二步中,催化氢化反应温度为20-30℃。
9.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法,其特征在于,典型操作步骤为:将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜,在N-甲基吡咯烷酮中120℃反应4-8小时;反应结束,自然降至室温,得到氰基喹啉2中间体;采用甲醇和浓氨水混合体系,在雷尼镍存在下,催化氢化还原反应过夜;反应液过滤,浓缩;二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,硅胶柱层析分离,得到胺甲基喹啉3或其盐。
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