CN114195710A - 一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法 - Google Patents

一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹啉类胺甲基化合物制备的叠缩工艺，医药中间体合成领域。将溴代喹啉1和N‑甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和催化剂，升温至100‑120℃加热反应；反应结束，降至室温反应体系中加入醇溶剂和氨水，然后加入雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。本发明原料来源简单、操作简便，收率高，绿色环保，适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备，便于工业化放大生产。

Description

一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，特别涉及一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法。
背景技术
喹啉类胺基化合物是一类重要的化学砌块，广泛分布在自然界中，是多种天然产物和药物合成的重要中间体。喹啉类化合物具有多种生理活性，如抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等。此外，还可应用于某些功能材料中，如燃料、发光材料等。
目前，合成喹啉类胺基化合物存在如下几种策略：喹啉甲基取代基进行卤代胺解法，喹啉甲醛还原胺化，或喹啉α-叠氮还原方法。
最简洁实用的合成方法为氰基喹啉还原法，而制备氰基喹啉关键中间体，一般是采用氰基和卤代喹啉发生SNAr取代。卤代喹啉和氰基发生取代，生成氰基喹啉中间体，再经还原反应，得到喹啉甲胺。反应方程式如下：
Figure BDA0003421403250000011
该路线相对简洁，通过氰基试剂，将甲基(增加一个碳)和氨基一步引入，符合原子经济学的范畴。但目前报道的方法存在明显的缺陷，尤其是氰基取代反应收率不高，严重限制了本方法产业化应用。
专利WO2014/099837A1中报道了4-氰基喹啉制备方法：将4-溴喹啉和2eq氰化亚铜，NMP溶剂中180℃反应3h，反应结束。将反应体系冷却至室温，处理后得到产物，收率仅为43％。导致大量物料损耗和三废产生，而且具有安全风险的试剂氰化亚铜为2当量(氰化亚铜大鼠经口LD50:1265mg/kg，氰化钾急毒大鼠经口LD50:5mg/Kg)，既不经济又对环境安全造成影响。
因此，开发绿色环保，安全经济的生产路线，具有重大的社会价值和经济价值。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明公开了一种喹啉甲胺的叠缩制备工艺，以卤代喹啉为原料，经过氰基取代，氢化还原得到胺甲基产物，氰基取代和氰基还原可以叠缩操作，实现绿色环保和操作经济性。同时，通过催化剂的使用，能将第一部分反应180℃高温降到100-120℃操作，降低了能耗，也提高了操作的安全性。
原料来源简单、操作简便、反应连续、原子经济性、环境友好的方法。本发明通过在氰基取代还原策略上，进行优化调整，旨在提供一种绿色高效的制备方法，操作简便，收率高，适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备，便于工业化放大生产。
本发明所述喹啉胺甲基化合物其通式为：
Figure BDA0003421403250000021
取代位置可处于喹啉的2-8位。
本发明所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，包括如下步骤：
第一步，取代反应
将溴代喹啉1和N-甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂，升温至100-120℃加热反应；反应结束，降至室温，得到腈基喹啉2中间体；
第二步，还原反应
将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合，接着加入氨水和雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0003421403250000022
进一步地，在上述技术方案中，第一步：氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1-2：1，优选摩尔比为1.05-1.2：1。实验中发现：将氰化亚铜当量从2.0eq、1.5eq、1.25eq下降到1.05eq，发现反应均能完全反应。采用近乎等当量氰化亚铜大大减少环境有害试剂使用量，物料经济性和环境安全性大幅提高。
进一步地，在上述技术方案中，加入0.1-0.2eq碘化亚铜，可有效活化反应，使反应温度明显下降，降低能耗和增加工艺安全性。
进一步地，在上述技术方案中，第一步：N-甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2-4：1，优选体积重量比为2：1。采用较少溶剂，大幅提高反应负载量，减轻了工艺三废量。
进一步地，在上述技术方案中，第一步：反应时间为4-8小时。优选条件下，反应时间在120℃下5-6h也能反应完。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应不用后处理，只需要降至室温，加入下一步反应的溶剂和试剂就能顺利反应，大大简化来本步骤，增加了操作便利性，具有良好的经济性。
WO2014/099837A1中后处理：反应液降至室温，将12V/m水加入反应体系内，搅拌有固体析出(体系中大量盐类)，过滤，滤饼加入15V/m二氯甲烷和3V/m氨水，充分搅拌过滤(该步固体黏性很强、不易抽滤)，反复洗涤(合计有机溶剂达到60V/m，都难以完全洗涤干净)。滤液分液，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩，得到产品。该后处理方法操作不便，而且收率较低。
本申请优化后方案：反应液降至室温，体系很粘稠，常规后处理也很麻烦。运用叠缩反应思路，采用甲醇和氨水能非常好溶解该物料，这样可以省掉后处理，直接进行下一步反应。省时高效，经济环保，最大程度利用物料，减少后处理中物料损耗。
进一步地，在上述技术方案中，第二步：氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1：0.4-1.0。
进一步地，在上述技术方案中，第二步：催化氢化反应温度为20-30℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，典型操作步骤为：将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜，在N-甲基吡咯烷酮中120℃反应4-8小时；反应结束，自然降至室温，得到氰基喹啉2溶液；采用甲醇和浓氨水混合体系，在雷尼镍存在下，催化氢化还原反应过夜；反应液过滤，浓缩；二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到胺甲基喹啉3或其盐。
发明技术优势
本发明方法取代反应中，第一步反应后处理时，有机相使用量减少3/4(60V/m vs15V/m)，工艺更加环保和经济。催化剂的加入，能显著降低反应温度，降低能耗。叠缩反应的应用，省去第一步反应的后处理，省时高效，经济环保。
改进后合成工艺整体具有高取代收率，高还原收率，绿色环保，而且适用于不同位置的取代，方法适用范围广。
具体实施例
实施例1
Figure BDA0003421403250000041
氮气保护下，将5.0g 5-溴喹啉加入20mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入3.23g(1.5eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至120℃反应4-6小时，自然降至室温。
将80mL甲醇和20mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.0g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(10mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到灰白色固体3.1g，收率81.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.86(d,J＝4.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,1H),7.47(t,1H),7.30(t,1H),4.28(t,2H).LC-MS(ESI):m/z[M]+:158.2。
实施例2
氮气保护下，将2.5g 5-溴喹啉加入7.5mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.29g(1.2eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
将30mL甲醇和7.5mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍1.25g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体1.44g，收率75.8％。
实施例3
氮气保护下，将5.0g 5-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入2.36g(1.1eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
将50mL甲醇和12mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.5g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(10mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体2.8g，收率73.7％。
实施例4
Figure BDA0003421403250000051
氮气保护下，将10.0g 3-溴喹啉加入30mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入6.0g(1.4eq)氰化亚铜和1.37g(0.15eq)碘化亚铜，升温至120℃反应4-6小时，自然降至室温。
将160mL甲醇和40mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍4.5g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体5.92g，收率77.9％。核磁数据与文献(J.Agric.Food Chem.2009,57,2849–2855)一致。
实施例5
Figure BDA0003421403250000052
氮气保护下，将2.5g 4-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.61g(1.5eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至115℃反应4-6小时，自然降至室温。
将40mL甲醇和10mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍0.75g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(5mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体1.55g，收率81.6％。核磁数据和文献(Angew Chem Int Ed,2007,46,8266-8269)一致。
实施例6
氮气保护下，将15.0g 4-溴喹啉加入30mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入8.07g(1.25eq)氰化亚铜和2.75g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
将150mL甲醇和37mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍6.0g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体8.8g，收率77.2％。
实施例7
氮气保护下，将5.0g 4-溴喹啉加入10mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入2.65g(1.05eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至105℃反应4-6小时，自然降至室温。
将40mL甲醇和10mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.1g，用氢气置换3次，20℃常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(10mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体2.76g，收率72.6％。
实施例8
Figure BDA0003421403250000061
氮气保护下，将2.0g 7-溴喹啉加入5mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.07g(1.25eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至115℃反应4-6小时，自然降至室温。
将24mL甲醇和6mL浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍1.2g，用氢气置换3次，20℃常压氢化反应12-16小时。TLC检测反应完全，反应液过滤，甲醇(5mL×3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产物组分浓缩，加入盐酸乙酸乙酯溶液打浆，过滤，干燥得到灰白色固体盐酸盐1.36g，收率73.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.88(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(d,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,1H),3.99(t,2H).LC-MS(ESI):m/z[M]+:158.2。
对比例1
将10g 4-溴喹啉加入40mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入8.6g(2.0eq)氰化亚铜，180℃加热回流3小时。反应完毕(TLC确认)，自然降至室温。冷室温，加入120mL水，体系变的非常粘稠，形成大量絮状物，过滤困难。用600mL二氯甲烷反复萃洗絮状物，合并浓缩，过柱纯化，得到产物4-腈基喹啉3.4g，收率45.7％。
将4-腈基喹啉2.0g溶解在50mL甲醇中，加入80mg 10％钯碳催化剂，氢气置换，室温搅拌反应18小时，滤去催化剂，浓缩蒸干，柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，最终收集得到产物4-胺甲基喹啉0.70g，收率34％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种喹啉类胺甲基化合物叠缩制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，取代反应
将溴代喹啉1和N-甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂，升温至100-120℃加热反应；反应结束，降至室温，得到腈基喹啉2中间体；
第二步，还原反应
将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合，接着加入浓氨水和雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
2.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1-2：1。
3.根据权利要求2所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1.05-1.2：1。
4.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，碘化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为0.1-0.2：1。
5.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，N-甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2-4：1。
6.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，反应时间为4-8小时。
7.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第二步中，氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1：0.4-1.0。
8.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第二步中，催化氢化反应温度为20-30℃。
9.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于，典型操作步骤为：将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜，在N-甲基吡咯烷酮中120℃反应4-8小时；反应结束，自然降至室温，得到氰基喹啉2中间体；采用甲醇和浓氨水混合体系，在雷尼镍存在下，催化氢化还原反应过夜；反应液过滤，浓缩；二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到胺甲基喹啉3或其盐。
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